異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮的製作方法

2023-05-08 12:05:21 2

專利名稱：異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮的製作方法
技術領域：
本發明一般涉及異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮，包括含有所述異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮的藥物組合物、診斷藥盒、分析標準物或藥劑，並涉及使用所述的異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮作為治療劑的方法。本發明同時也涉及製備這些新化合物的中間體和方法。
所報導的吲哚並咔唑有幾個共同的特徵。具體地，每一種都包含三個五元環，所有五元環均包括一個氮部分；星形孢菌素(由鏈酶菌種得到)和K-252a每個還包含通過兩個N-糖苷鍵連接的糖部分。對K-252a和星形孢菌素作為治療藥劑的用途進行了廣泛的研究。吲哚並咔唑通常是親脂的，這使得其與生物膜連接時相對容易，且其不同於蛋白質物質，它們顯示更長的體內半衰期。
儘管K-252a通常是通過發酵方法從培養介質中得到，但已經實現其天然(+)異構體和非天然異構體(-)的全合成，其中糖上的三個手性碳具有相反的構型，(參見Wood等，美國化學會志(J.Am.chem.Soc.)11710413，1995，和WIPO Publication WO 97/07081)。然而這種合成沒有實際的商業應用意義。
除由K-252a和星形孢菌素所代表的吲哚並咔唑生物鹼之外，已製備出合成的有機小分子，其具有生物活性，通稱為稠合吡咯並咔唑(參見U.S.Patent Nos.5,475,110；5,591,855；5,594,009；5,705,511；和5,616,724)。
也已知稠合異四氫萘酮，其是不含吲哚的分子，可以通過化學從頭合成(參見U.S.Patent No.5,808,060和WIPO Publication WO97/21677)。也有某些雙吲哚馬來醯亞胺大環衍生物的報導(例如參見U.S.Patent Nos.5,710,145；5,672,618；5,552,369和5,545,636)。吲哚並吡咯並咔唑的糖衍生物也有報導(參見WIPO PublicationWO98/07433)。但仍需要具有優異性能的新穎的吡咯並咔唑和異四氫萘酮衍生物。本發明就是涉及該問題，以及其它重要的目的。
本發明的又一目的是提供藥物組合物，該組合物對trk激酶、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)激酶、血管內皮生長因子受體(VEGFR)激酶、NGF刺激的trk磷酸化作用或營養因子應答細胞有活性，其中組合物包含可藥用載體和治療有效量的至少一種本發明的化合物，或本發明化合物的可藥用鹽。
本發明的再一目的是提供一種治療或預防與trk激酶、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)激酶，血管內皮生長因子受體(VEGFR)激酶、NGF刺激的trk磷酸化作用或營養因子應答細胞的異常活性有關的疾病，其中該方法包括給予需要該種治療或預防的對象治療有效量的至少一種本發明的化合物。
本發明的另一目的是提供一種方法，用於抑制體液樣品中的trk激酶，血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)激酶、血管內皮生長因子受體(VEGFR)激酶、NGF刺激的trk磷酸化作用，或用於增強營養因子應答細胞的活性，其中該方法包括用治療有效量的至少一種本發明的化合物處理體液樣品。
本發明的又一目的是提供一種藥盒或容器，其包含有效用作診斷劑、標準物或藥劑的量的至少一種本發明的化合物。
在以下的詳細描述中，所述的這些和其它目的顯而易見，並由發明人的發現實現了所述目的，發明人的發現是分子式I的化合物
其立體異構形式、立體異構形式的混合物或其可藥用鹽是有效的激酶抑制劑，其中A、B、C、D、E、F、G、Q、X、W、Y、R2、R3、R4及R5定義如下。
a)H、1～6個碳的取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基或取代或未取代的雜芳基烷基；b)-C(＝O)R7，其中R7選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的碳環基及取代或未取代的雜環基；c)-OR8，其中R8選自H和具有1～6個碳的烷基；d)-C(＝O)NHR8、-NR9R10、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pOR8、-O(CH2)pOR8及-O(CH2)pNR9R10，其中p為1～4；而且其中1)R9和R10，各自獨立選自H、1～6個碳的未取代的烷基和取代的芳基；或2)R9和R10一起形成一個連接基團-(CH2)2-X1-(CH2)2-，其中X1選自-O-，-S-，及-CH2-；R1A同R1；R2、R3、R4和R5各自獨立選自a)H、芳基、碳環、雜環、-CN、CF3、-NO2、-OH、-OR7、Br、I、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、F、Cl、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11，其中R11是羧基的羥基除去後，胺基酸的殘餘部分；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝OR)12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11或-CH＝NNR12R12A；其中R12選自H、1～6個碳的烷基、-OH、1～6個碳的烷氧基、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝S)NR9R10、-O(CH2)pNR9R10、-O(CH2)pOR8、具有6～10個碳的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環基烷基和取代或未取代的碳環基；R12A與R12相同；d)-S(O)yR12、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR11，其中y為0、1或2；e)1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基以及2～8個碳的炔基，其中1)每一個烷基、烯基或炔基都未被取代；或2)用選自下列基團中的1～3個基團取代每一個烷基、烯基或炔基6～10個碳的芳基、雜環基、芳基烷氧基、雜環烷氧基、羥基烷氧基、烷基氧烷氧基、羥基烷基硫基、烷氧基-烷基硫基、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、-OH、-OR7、-X2(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X2(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pCO2R7、-X2(CH2)pS(O)yR7、-X2(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NHR12、O-四氫吡喃基，-NR9R10、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-CO2R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-C(＝O)R12、-CH2OR8、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11及5～7個碳的單糖，其中單糖的每一個羥基可獨立地未被取代，或由H、1～4個碳的烷基、2～5個碳的烷基羰基氧基或1～4個碳的烷氧基取代；X2是O、S或NR8；Q選自-NR6、-O-和-S-；R6選自H、-SO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基；且1)每一個烷基、烯基或炔基都未被取代；或2)如上述e)中有關R2、R3、R4及R5的定義，每一個烷基、烯基或炔基被獨立地取代；Y選自a)未取代的1～3個碳的亞烷基；b)用R13取代的1～3個碳的亞烷基，其中R13選自R12、1～4個碳的硫代烷基、滷素、1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基，其中i)1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基的每一個都未被取代；或ii)如上述e)中有關R2、R3、R4及R5的定義，1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基的每一個都獨立地被取代；以及c)選自-CH＝CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(R6)2-、-C＝C(R13)2、-C(＝O)-、-C(＝NOR12)-、-C(OR12)R12、-C(＝O)CH(R6)-、-CH(R6)C(＝O)-、-C(＝NOR12)CH(R6)-、-CHR8C(＝NOR12)-、-C(＝O)N(R8)-、-N(R8)C(＝O)-、-CH2Z-、-ZCH2-及-CH2ZCH2-的官能團、其中Z選自-C(R12)-、-O-、-S-、-CO2R12、-C(＝NOR12)-及-N(R13)-；A1和A2選自H、H；H、OR12；H、-SR12；H、N(R12)2；以及一個基團，其中的由A1和A2一起形成一個選自＝O、＝S和NR12的部分；以及B1和B2選自H、H；H、OR12；H、-SR12；H、N(R12)2；以及一個基團，其中B1和B2一起形成一個選自＝O、＝S和NR12的部分；條件是A1和A2或B1和B2的至少一對形成＝O。
在本發明的另一個優選實施方案中，提供了一個新穎的分子式為XXII化合物 或其一種立體異構體或其可藥用鹽，其中環D選自在a-b為雙鍵的苯基和環己烯；環B和F，相互獨立，其每一個與連接到其上的碳原子選自a)一種6元環的碳環，其中的1～3個碳原子可被雜原子置換；和b)一種5元環碳環，其中
1)一個碳原子可被一個氧、氮或硫原子置換；2)兩個碳原子可被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子或兩個氮原子置換；或3)三個碳原子可被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子或一個硫原子和兩個氮原子取代；G-X-W選自a)-(A1A2)C-N(R1)-C(B1B2)-；b)-CH(R1A)-C(＝O)-N(R1)；及c)-N(R1)-C(＝O)-CH(R1A)-；R1選自a)H、1～6個碳的取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基或取代或未取代的雜芳基烷基；b)-C(＝O)R7，其中R7選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的碳環基和取代或未取代的雜環基；c)-OR8，其中R8選自H和具有1～6個碳的烷基；d)-C(＝O)NHR8、-NR9R10、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pOR8、-O(CH2)pOR8及-O(CH2)pNR9R10，其中p為1～4；而且其中1)R9和R10各自獨立地選自H、1～6個碳的未取代的烷基、取代的烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；或2)R9和R10一起形成一個連接基團-(CH2)2-X1-(CH2)2-，其中X1選自-O-、-S-和-CH2-；R1A同R1；R2、R3、R4和R5各自獨立地選自a)H、芳基、碳環基、雜環基、-CN、CF3、-NO2、-OH、-OR7、Br、I、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、F、Cl、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11，其中R11是羧基的羥基除去後，胺基酸的殘餘部分；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝OR)12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11或-CH＝NNR12R12A；其中R12選自H、1～6個碳的烷基、-OH、1～6個碳的烷氧基、-OC(＝O)R7/-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝S)NR9R10、-O(CH2)pNR9R10、-O(CH2)pOR8、具有6～10個碳的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環基烷基以及取代或未取代的碳環基；R12A與R12相同；d)-S(O)yR12、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR11，其中y為0、1或2；e)1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基以及2～8個碳的炔基，其中1)每一個烷基、烯基或炔基都未被取代；或2)用選自下列基團中的1～3個基團取代每一個烷基、烯基或炔基6～10個碳的芳基、雜環基、芳基烷氧基、雜環烷氧基、羥基烷氧基、烷基氧-烷氧基、羥基烷基硫基、烷氧基-烷基硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-X2(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X2(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pCO2R7、-X2(CH2)pS(O)yR7、-X2(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NHR12、O-四氫吡喃基、-NR9R10、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-CO2R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-C(＝O)R12、-CH2OR8、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11及5～7個碳的單糖，其中單糖的每一個羥基獨立地未被取代或被H、1～4個碳的烷基、2～5個碳的烷基羰基氧或1～4個碳的烷氧基取代；X2是O、S或NR8；Q選自-NR6、-O-和-S-；R6選自H、-SO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基；及1)每一個烷基、烯基或炔基都未被取代；或2)如上述e)中有關R2、R3、R4及R5的定義，每一個烷基、烯基或炔基被獨立地取代；Y選自a)未取代的1～3個碳的亞烷基；a)用R13取代的1～3個碳的亞烷基，其中R13選自R12、1～4個碳的硫代烷基、滷素、1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基，其中i)每一個1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基都未被取代；或ii)如上述e)中有關R2、R3、R4及R5的定義，每一個1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基獨立地被取代；以及b)選自-CH＝CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(R6)2-、-C＝C(R13)2、-C(＝O)-、-C＝N(R13)-、-C(＝NOR12)-、-C(OR12)R12、-C(＝O)CH(R6)-，-CH(R6)C(＝O)-、-C(＝NOR12)CH(R6)-、-CHR8C(＝NOR12)-、-C(＝O)N(R8)-、-N(R8)C(＝O)-、-CH2Z-、-ZCH2-及-CH2ZCH2-、其中Z選自-C(R12)-、-O-、-S-、-CO2R12、-C(＝NOR12)-及-N(R12)-；A1和A2選自H、H；H、OR12；H、-SR12；H、-N(R12)2；以及一個基團，其中A1和A2一起形成一個選自＝O、＝S和NR12的部分；及B1和B2選自H、H；H、OR12；H、-SR12；H、-N(R12)2；以及一個基團，其中B1和B2一起形成一個選自＝O、＝S和NR12的部分；
條件是A1和A2或B1和B2的至少一對形成＝O。
在具有化學式I化合物的特定的優選實施方案中，R1、R2和R5是H。在特定的進一步優選的實施方案中，-G-X-Y-是CH2N(R1)C(＝O)、C(＝O)N(R1)CH2或C(＝O)N(R1)C(＝O)。
在其它的優選實施方案中，環B和F，各自獨立，是取代或未取代的苯基或吡啶基。在其它的優選實施方案中，Q是-NR6，其中R6代表H和取代或未取代的低級烷基。在特定的另一優選實施方案中，Y是未取代的1～3個碳的亞烷基、-C(＝O)-、-CH2O-、-S-、-O-或-CH＝CH-。
在其它的優選實施方案中，表示異構的稠合吡咯並咔唑的化學式為 在特定的進一步的優選實施方案中，表示異構的稠合吡咯並咔唑的化學式為
在這些化學式特定的優選實施方案中，R1、R2和R5是H。在其它的優選實施方案中，A1和A2選自H，H；H，OH；H，OCH3；H，-N(R12)2；或一個基團，其中A1和A2一起形成＝O或＝NR12；B1和B2選自H、H；H、OH；H、OCH3；H、-N(R12)2；或一個基團，其中B1和B2一起形成＝O或＝NR12；且R12是H、甲基、乙基、丙基、-OH或甲氧基。在其它的優選實施方案中，R6代表H和取代或未取代的低級烷基。在其它優選實施方案中，Y是未取代的1～3個碳的亞烷基、-C(＝O)-、-CH2O-、-S-、-O-或-CH＝CH-。更進一步的實施方案是在表1～4中的化合物。
在本發明的其它實施方案中提供了藥物組合物，該組合物包含一種化學式為I的化合物和一種可藥用載體。在一種優選的組合物中，化學式I的化合物是列在表1、2、3或4中的一種。
在特定的優選藥物組合物中，該組合物用來抑制trk激酶活性、VEGFR激酶活性或PDGFR激酶活性的一種或多種，其中組合物包含一種化學式I的化合物和一種藥學可接受的載體。在其它的優選藥物組合物中，該組合物用來增強營養因子或脊柱ChAT的活性，其中該組合物包含一種化學式I的化合物和一種可藥用載體。
在其它的優選藥物組合物中，該組合物用來治療或預防比如前列腺腫瘤或良性的前列腺增生等的前列腺疾病。在其它的優選藥物組合物中，該組合物用來治療或預防比如實體腫瘤、子宮內膜異位、糖尿病性的視網膜疾病、牛皮癬、成血管細胞瘤、眼疾或黃斑變性等的血管由來疾病。在其它的優選藥物組合物中，該組合物用來治療或預防瘤形成、風溼性關節炎、肺纖維化、骨髓纖維變性、異常傷口癒合、動脈粥樣硬化或再狹窄。在其它的優選藥物組合物中，該組合物用來治療或預防阿耳茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化、帕金森氏症、中風、局部缺血症、杭廷頓氏舞蹈病、AIDS痴呆、癲癇症、多發性硬化症、周圍神經病或腦部或脊柱的損傷。
在本發明的其它實施方案中提供了一種抑制trk激酶活性的方法，其包括提供足量的化學式I的化合物以達到有效的抑制。在一優選的實施方案中，化學式I的化合物用來治療發炎。在另一優選的實施方案中，trk激酶受體是trk A。
在本發明的其它實施方案中提供了治療或預防前列腺疾病的方法，該方法包括給予需要該治療或預防的對象治療有效量的化學式I的化合物。在一優選的實施方案中，前列腺疾病是指前列腺癌或良性的前列腺增生。
在本發明的其它實施方案中提供了治療或預防血管由來疾病的方法，其中由VEGFR激酶活性引起的病理狀況，該方法包括提供足量的化學式I的化合物，以使血管內皮生長因子受體與有效抑制作用量的該化合物接觸。在本發明的其它實施方案中提供了治療或預防血管由來疾病的方法，該方法包括給予需要該治療或預防的對象治療有效量的化學式I的化合物。在一優選的實施方案中，血管由來疾病是指實體腫瘤、眼疾、黃斑變性、子宮內膜異位、糖尿病性的視網膜疾病、牛皮癬或成血管細胞瘤。
在本發明的其它實施方案中提供了治療或預防由於PDGFR活性引起病理狀況的疾病的方法，該方法包括提供足量的化學式I的化合物，以使血小板衍生的生長因子受體與有效抑制作用量的該化合物接觸。在本發明的另一實施方案中提供了治療或預防病理紊亂的方法，該方法包括給予需要該治療或預防的對象治療有效量的化學式I的化合物。在優選的實施方案中，病理紊亂是指瘤形成、風溼性關節炎、肺纖維化、脊髓纖維變性、異常傷口癒合、動脈粥樣硬化或再狹窄。
在本發明的其它實施方案中提供了治療或預防以營養因子應答細胞的異常活性為特徵的疾病的方法，該方法包括提供足量的化學式I的化合物，以使營養因子應答細胞與有效誘導活性量的該化合物接觸。在優選的實施方案中，營養因子應答細胞的活性為ChAT活性。在另一實施方案中，本發明提供了治療或預防阿耳茨海默氏症、肌萎縮性側索硬化、帕金森氏症、中風、局部缺血症、杭廷頓氏舞蹈病、AIDS痴呆、癲癇症、多發性硬化症、周圍神經病或腦部或脊柱的損傷，該方法包括給予需要該治療或預防的對象治療有效量的化學式I的化合物。化學式I代表的化合物也稱作化合物I，該命名法同樣適用於其它化學式編號的化合物。定義下列的術語和表達具有指定的含義。本文使用的「穩定化合物」或「穩定結構」是指該化合物足夠穩定，能經受從反應混合物中分離到有用的純度，優選能夠形成具有治療效果的藥劑。本發明僅涉及穩定的化合物。本文所使用的「取代」是指一個或多個在指定原子上的氫原子被稱為「取代基」的選定的基團取代，假定沒有超過取代原子的價數，且取代產生的物質是穩定的化合物。
本文使用的術語「烷基」指具有1～8個碳原子的直鏈的、環狀的或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、辛基、環丙基及環戊基。含烷基基團，如烷氧基、烷氧基羰基和烷基氨基羰基的烷基部分具有如上述定義的烷基一樣的含義。優選的低級烷基，是含有1～4個碳的上述定義的烷基。
在取代基，如芳烷基、烷氧基、芳基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基-烷基硫基、烷氧基-烷基硫基、烷基羰基氧基、羥基烷基和醯氧基中含有的烷基和烷基部分可以被取代或未被取代。取代的烷基具有1～3個獨立選擇的取代基，優選羥基、低級烷氧基、低級烷氧基-烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基-低級烷氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基-低級烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的雜環烷氧基、滷素、羧基、低級烷氧基羰基、硝基、氨基、一或二低級烷基氨基、二氧戊環、二氧六環、二硫戊環、二硫酮、呋喃、內酯或內醯胺。
本文使用的術語「烯基」意為包括具有至少一個碳碳雙鍵的直鏈、環狀或支鏈的烴。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、3-甲基丁烯基及環己烯基。本文使用的術語「炔基」意為包括具有至少一個碳碳三鍵的直鏈、環狀或支鏈的烴。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基丁炔基及環己炔基。
本文使用的指含醯基的基團如醯氧基的「醯基」部分，意在包括具有1～6個碳原子的直鏈、支鏈或環狀的烷醯基，如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、新戊醯基或己醯基。
本文使用的術語「碳環」指環狀部分僅由碳原子組成的環狀基團。其包括，但並不限制於此，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。術語「雜環」和「雜環的」指環狀部分包含至少一個雜原子如O、N或S的環狀基團。雜環基包括雜芳基和雜烷基。
本文使用的術語「芳基」指具有6～12個碳原子的芳環，如苯基、聯苯基和萘基。優選的芳基包括未取代或取代的苯基和萘基。本文使用的術語「雜芳基」指一個或多個環碳原子被雜原子(即，非碳)如O、N或S置換的芳基。優選的雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、噻唑基、吡唑基及苯並噻唑基。術語「雜烷基」指一個或多個環碳原子被雜原子如O、N或S置換的環烷基。
本文使用的術語「芳烷基(或芳基烷基)」意在指一個具有7～15個碳原子的基團，由帶有芳基的烷基組成。芳烷基的實例包括，但並不限制於此，苯基、苯乙基、二苯甲基和萘甲基。取代的芳基、取代的雜環和取代的芳烷基每個都具有1～3個獨立選擇的取代基，取代基優選為低級烷基、羥基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、硝基、氨基、一或二低級烷基氨基和滷素。
優選的與氮原子形成的雜環基團包括吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉基、嗎啉子基、硫代嗎啉基、N-甲基哌嗪基、吲哚基、異吲哚基、咪唑基、咪唑啉基、噁唑啉基、噁唑、三唑基、噻唑啉基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三嗪基、異噁唑基、羥吲哚基、吲哚氧基、吡唑基、吡唑啉酮基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基和四唑基。優選的與氧原子形成的雜環基團包括呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基及四氫呋喃基。優選的與硫原子形成的雜環基團包括噻吩基、硫茚基、四氫噻吩基、四氫噻喃基和苯並噻吩基。
本文使用的「羥基烷基」是附有羥基的烷基。本文使用的「羥基烷氧基」是附有羥基的烷氧基。本文使用的「滷素」指F、Cl、Br和I。
本文使用的術語「雜芳基烷基」指芳基部分含有一個雜原子的芳烷基。術語「氧基」表示氧原子的存在。這樣，「烷氧基」表示通過一個氧原子連接的烷基，「羰基氧基」指通過一個氧原子連接的羰基。
本文使用的術語「雜環烷基」和「雜環烷氧基」指在其烷基部分連接有雜環基的烷基或烷氧基，術語「芳烷基氧基」指其烷基部分連接有芳基的烷氧基。本文使用的術語「烷基羰基氧基」指化學式為-O-C(＝O)-的基團。
本文使用的術語「烷氧基-烷氧基」指在其烷基部分連接有烷氧基取代基的烷氧基。術語「烷氧基-烷基硫基」指在其烷基部分連接有烷氧基取代基(即化學式為S-烷基的基團)的烷基硫基。術語「羥基-烷基硫基」指在其烷基部分連接有羥基取代基(即化學式為-S-烷基的基團)的烷基硫基。
本文使用的術語「單糖」是其作為簡單糖類的習慣意義。本文使用的術語「胺基酸」表示含有氨基和羧基的分子。胺基酸的實例有α-胺基酸；即具有通式HOOC-CH(NH2)-(側鏈)的羧酸。胺基酸的側鏈包括天然存在的和非天然存在的部分。非天然存在的(即非天然的)胺基酸側鏈是代替例如胺基酸同系物中的天然存在胺基酸側鏈來使用的部分。例如參見Lehninger，生物化學(Biochemistry)第二版，WorthPublishers，Inc，1975，第73～75頁，將其引入本文作參考。在特定的實施方案中，化學式I、II和III的化合物的取代基包括除去胺基酸羧基的羥基之後的殘基；即具有化學式-C(＝O)CH(NH2)-(側鏈)的基團。
在化學式I的化合物中的官能團也可以包括保護基團。優選的保護基團包括苄基氧羰基(Cbz；Z)和叔丁氧羰基(Boc)。其它優選的保護基團可以在Green，T.W.和Wuts，P.G.M.，有機合成中的保護基(Protective Group in Organic Synthesis)第二版，Wiley Sons，1991中找到，所公開的內容引入本文作參考。
本文使用的通常用來描述在生物體系、分析等中藥物療效的術語具有其領域內公知的意義。本文使用的術語「療效」，當其用來修飾術語「功能」和「存活」時，指正或負的改變或變化。正療效在本文指「增強」或「增強的」，負療效指「抑制」或「抑制的」。
本文使用的術語「增強」或「增強的」，當其用來修飾術語「功能」和「存活」時，是指與不存在異構的稠合吡咯並咔唑或異四氫萘酮化合物的細胞相比，該化合物的存在對營養因子應答細胞的功能和/或存活有正療效。例如，但非限制，對於例如膽鹼能神經元的存活而言，當與沒有該化合物存在時膽鹼能神經元數量相比時，如果處理的神經元比沒有處理的神經元具有相對長的功能性時間，證明該化合物可增加瀕臨死亡(由於例如損傷、疾病、退化狀況或自然發展而引起)的膽鹼能神經元的存活數量。
本文使用的術語「抑制」和「抑制」指在異構的稠合吡咯並咔唑或異四氫萘酮化合物存在時，指定材料的特定應答(如酶活性)相對降低。
本文使用的術語「trk」指包括trk A、trkB和trk C的強親核作用的神經營養素受體的一組，以及其它與可結合神經營養素的膜相關蛋白質。
本文使用的術語「癌」和「癌的」指任何的在哺乳動物細體內細胞的惡性擴散。實例包括前列腺癌、良性的前列腺增生、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃癌、實性腫瘤、頭頸癌、成神經細胞瘤、腎細胞癌、淋巴癌、白血病、其它已知的造血系統的惡性腫瘤、及其它的已知的癌症。
本文使用的術語「神經」和「神經系統細胞」和「神經元細胞」包括，但不限於，具有單一或多種的傳遞物和/或單一或多種功能的神經元類型的各種神經元；優選的是膽鹼能神經元和感覺神經元。本文使用的術語「膽鹼能的神經元」指中央神經系統(CNS)和周圍神經系統(PNS)的神經元，它們的神經傳遞素是乙醯膽鹼；實例有基礎前腦、紋狀體及脊髓神經元。本文使用的術語「感覺神經元」包括應答來自如皮膚、肌肉和關節的環境信號(如溫度、運動)的神經元；實例是來自背部根神經節的神經元。
本文使用的術語「營養因子應答細胞」是包含營養因子特異結合的受體可專門結合營養因子細胞；實例包括神經元細胞(如膽鹼能神經元和感覺神經元)和非神經元細胞(如單核細胞和贅生性細胞)。
本文使用的術語「治療有效量」指一定量的本發明化合物對特定疾病症狀的治療或預防有效果。這些疾病包括，但不限於，與本文所描述的受體的異常活性有關的病理和神經系統疾病，其中治療或預防包括通過受體與化學式I的化合物接觸來抑制、誘導或增強其活性。
本文使用的術語「可藥用」指那些化合物、物質、組合物和/或劑量形式在合理的醫療調節範圍中時，適合與人類和動物組織接觸而沒有過量的毒性、刺激、過敏反應或與合理的利益/危險匹配時的併發症問題。
本文使用的術語「可藥用鹽」指本發明公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過製成其酸或鹼鹽改性。可藥用鹽的實例包括，但不限於，鹼性殘餘物如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘餘物如羧酸的鹼金屬或有機酸鹽；等等。可藥用鹽包括常規的無毒鹽，或由例如無毒的無機或有機酸形成的母體化合物的季銨鹽。例如，常規的無毒鹽包括從下列無機酸得到的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等；從下列有機酸得到的鹽乙酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、Pamoic、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、安息香酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等等。
本發明可藥用鹽可以用常規的化學方法從含有酸或鹼部分的母體化合物合成。一般來說，可以在水中或有機溶劑中或二者的混合物中，通過這些化合物的自由酸或鹼形式與適當的化學計量的鹼或酸反應而製備它們的鹽。一般地說，優選的非水介質有乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，1418頁中可得到適當的鹽的列表，將其公開的內容引入本文作參考。
本文使用的術語「前藥」意在包括任何共價鍵合的載體，當這樣的前藥給予一個哺乳動物患者時，這些載體可在體內釋放本發明的化學式(I)或其它化合物的活性母體藥物。由於已知前藥可增強許多藥物的多種所需要的性質(如溶解性、生物利用度、製造等)，因此本發明的化合物可採用前藥的方式給用。這樣，本發明涉及所要求的化合物的前藥、含有所要求的化合物的組合物及輸送組合物的方法，本發明的化合物如化學式I的前藥可由一定的方式修飾該化合物上的官能團，但無論是常規的處理還是在活體內，要使該修飾始終連接於母體化合物來製備。因此前藥包括羥基、氨基或羧基固定於任何基團的本發明化合物，當給哺乳動物患者給用時，該前藥分解，分別形成自由的羥基、自由的氨基或自由的羧基酸。實例包括，但不限於，如醇和胺官能團的乙酸鹽、甲酸鹽和安息香酸鹽衍生物；及烷基、羧基、芳基和烷基芳基酯如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、苯基、苄基、苯乙基酯等合成。
可以通過熟悉本領域的技術人員熟知的方法製備本發明的化合物。本領域技術人員能理解，可通過以下描述的方法，以及或其變化方法，製備這些化合物。所有公開的與本發明有關的方法預期可以在任何規模上應用，包括毫克、克、許多克、千克、許多千克或商業規模。
可以理解本發明的化合物可包含一個或多個不對稱取代的碳原子，而且可以光學活性或外消旋體的形式分離。因此也指結構的所有手性、非對應異構體、外消旋形式和所有的幾何異構形式，除非特別指定了具體的立體化學或異構形式。在本技術領域如何製備和分離這樣的光學活性體是眾所周知的。例如，可以通過標準的技術分離立體異構體混合物，所述的標準技術包括，但不限於，外消旋形式的拆分、常規、反相及手性色譜，優選鹽形成、結晶等等，或從手性起始原料進行手性合成，或經過設計來合成目標手性中心。
很容易理解，化學式I的化合物上的官能團可以包括在合成過程中用的保護基團。例如，化學式I的化合物的胺基酸側鏈取代基可用如苄氧羰基或叔丁氧羰基的保護基團取代。保護基團本質上說是化學官能團，其可選擇性地附加到功能團上或從功能團上除去，如羥基和羧基。化合物上的這些基團能使該功能團對該化合物所處的化學反應條件為惰性。各種不同的保護基團都可應用於本發明。優選的保護基團包括苄氧羰基(Cbz；Z)和叔丁氧羰基(Boc)。本發明的其它優選的保護基團可以在Green，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Group inOrganic Synthesis 2d.Ed.，Wiley Sons，1991中找到。
本發明的化合物可用如下概述的方案製備。一般地說，醯亞胺化合物可用如方案1描述的方法製備。方案1 順丁烯二醯亞胺和環-2-乙烯基衍生物(II)進行環加成反應得到了通式結構(III)的四氫咔唑化合物，該化合物可以本領域公知的方法脫氫(方案1)，環加成反應可以在沒有溶劑的情況下，在約150～約200℃下進行，或在添加或不添加Lewis酸催化劑的條件下，在如甲苯、二甲苯或氯苯溶劑中，在高溫下進行。通式結構(II)的二烯可由取代或未取代的2-鋰吲哚物種與環(雜)芳基1-酮加成製備，所述酮例如取代或未取代的1-茚酮、1-四氫萘酮、苯並二氫吡喃酮、4-酮-4，5，6，7-四氫硫萘，如在四面體通訊(Tetrahedron Lett.)，1985，26，5935中的描述，該文獻的內容在本文中引作參考。
方案2概述了製備內醯胺異構體，即其中G-X-W為-C(＝O)-N(R1)-C(B1B2)-或-C(A1A2)-N(R1)-C(＝O)-的化合物的方法。方案2
通式結構III的二烯與順-β氰基丙烯酸乙酯在上述方案1中描述的製備二醯亞胺的條件下發生環加成反應，製備通式結構V和VI的氰基酯四氫咔唑剛性異構體。標準的操作如重結晶或色譜法可以用來分離所得的剛性異構體V和VI。四氫咔唑氰基酯可用如2，3-二氯-4，5-二氰基-1，4-苯醌根據常規的方法容易地脫氫，得到通式結構VII和VIII的芳香化的咔唑(方案2)。通式結構IX和X的內醯胺可以分別製備，或通過用還原劑還原環化腈酯得到混合物，所述還原劑如活性碳上負載的Reney鎳/H2、PdO和Pd或Pt。採用常規的方法如鋅汞齊-HCl、鋅-乙酸或通過用如氫化鋰鋁的氫化物還原劑，可以很容易將醯亞胺衍生物IV還原為內醯胺異構體IX和X。標準的方法如重結晶或色譜法可以分離所得的內醯胺剛性異構體。
其中G-X-W為-CH(R1A)-C(＝O)-N(R1)-或-N(R1)-C(＝O)-CH(R1A)-的化合物，以及其中G-X-W為內醯胺或醯亞胺的化合物。可以採用例如美國專利5,616,724和5,801,190中教導的方法製備，該文獻的公開內容引入本文作參考。方案3 通過使用如方案3和4中描述的方法可以製備在環B或F含有雜芳基的化合物。吲哚的苯環可以是一個雜環，例如但不限於7-氮雜吲哚。方案4 儘管使用本領域已知的條件如在丙酮中的HCl或在苯中的對甲苯磺酸，方案1中顯示的所得的通式結構(I-i)的醇衍生物可脫氫成為通式結構II的化合物，但通式結構(II)的二烯也可以用鈀催化劑使用交叉偶聯方法製備。例如方案5所示，將合適的溴、碘或三氟甲烷磺酸鹽衍生物與2-甲錫烷基-或2-硼酸吲哚衍生物偶合。方案5
按照常規的的方法如用2，3-二氯-4，5-二氰基-1，4-苯醌，四氫咔唑環加成物III可容易地脫氫得到通式結構IV(方案1)的芳香化的咔唑。方案6 方案6概述了製備通式結構X的內醯胺異物體的替代方法。取代或未取代的通式結構II的二烯與草醯氯和一種醇反應製備通式結構XIX的酮-酯。熟悉有機合成領域的技術人員已知的烯化作用，例如，酮XIX與氰甲基磷酸二乙酯反應，很容易製備氰基酯XX。在鈀催化或氧化條件下，通過芳環閉合得到通式結構XXI(方案6)或VIII(方案2)的氰酯咔唑。還原環化製備通式結構X(方案2，6)的內醯胺。
如方案7所示，通式結構IV、IX或X的中Y＝CH2的本發明化合物，可被進一步取代。方案7 一般來說，R6是H的化合物在鹼(如鹼金屬或鹼土金屬的氫化物、烷氧化物、氫氧化物，或有機鋰化合物)存在的條件下，用R6L處理可使其烷基化，其中L是一個離去基團如滷素。所得的吡咯並咔唑可以具有取代或未取代的連接到吲哚氮上的烷基，如IV-20，41。R6是N-H的通式IV、IX或X的化合物中的可在Michael反應條件下製備化合物IV-20-22，所述Michael反應條件為使用如DBU和Michael受體的鹼，所述DBU和Michael受體如丙烯酸衍生物或丙烯腈。參照方案8可進一步理解該類型的反應。方案8 如方案9和10所示，滷素衍生物如溴代化合物IV-19可以用來進一步修飾如吲哚環。方案9
使用IV-9和偶合參與者的鈀催化的Heck反應得到乙烯基衍生物IV-36、37、39、43，所述的偶合參與者例如為乙烯基芳基或雜芳基衍生物、丙烯酸衍生物或丙烯腈。在氫氣氛中，碳負載的鈀催化劑存在的還原條件下，乙烯基衍生物可還原為如IV-38、40的烷烴衍生物。方案10 在以下實施例的描述中，本發明的其它特徵將顯而易見。這些實施例用來說明而非限制本發明。
步驟2中間體IIa(Y＝CH2，R2＝R4＝H，R6＝H(2-(1-茚滿基)吲哚))在已攪拌的Ia(4.0g，16.1mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入5mL2NHCl。室溫下攪拌15min後加入水，過濾收集固體，固體用水充分洗滌並乾燥得到3.7g(100％)白色固體中間體IIa。1H NMR(CDCl3)δ3.6(s，2H)，6.75(s，1H)，6.95(s，1H)，7.1～7.5(m，5H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H)，7.9(d，1H)，8.35(bs，1H)。MS(ES+)m/e254(M+23)。
步驟3中間體IIIa(Y＝CH2，R2＝R4＝H，R6＝H)
在180～190℃下加熱攪拌10cm高的反應瓶中的中間體IIa(660mg，2.9mmol)和順丁烯醯亞胺(550mg，5.7mmol)的混合物30min。冷卻到約50～60℃後加入MeOH(3mL)，研製後收集產物，得到880mg(92％)白色固體IIIa；mp 210～214℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.1～3.4(m，2H)，3.8(m，2H)，3.95(t，1H)，4.35(d，1H)，6.9～7.4(m，7H)，7.75(d，1H)，11.05(s，1H)，11.25(s，1H)。MS(ES-)m/e327(m-1)。
步驟4化合物IV-I向中間體(500mg，1.52mmol)的甲苯(60mL)懸浮液中一次加入固體2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(865mg，3.81mmol)。溶液在60～65℃下保持6h。在冰浴中冷卻後，過濾收集固體，將固體懸浮於20mLMeOH中並過濾得到產物。用丙酮重結晶得到350mg(71％)黃色固體IV-I，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.38(s，2H)，7.38(t，1H)，7.45～7.5(m，1H)，7.6～7.7(m，2H)，7.8(m，2H)，8.6(d，1H)，8.95(d，1H)，11.15(s，1H)，12.15(s，1H)。MS(FAB)m/e324(m+)。對C21H12N2O2·0.7H2O的分析計算C，74.86；H，4.01；N，8.31。測量結果C，74.85；H，3.62；N，8.52。
中間體IIa(2.0g，8.7mmol)和順-β-氰基丙烯酸乙酯(3.3g，26.0mmol)的混合物在圓底燒瓶中氮氣流下，在190℃下加熱攪拌1h。冷卻到室溫後加入MeOH(10mL)，繼續攪拌0.5h。將溶液在冰點溫度放置過夜，收集分離的固體得到880mg(28％)白色固體中間體Va。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.28(t，J＝6.9Hz，3H)，3.00～3.08(m，1H)，3.30(m，1H)，3.47～3.51(m，1H)，3.62(m，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54(m，1H)，4.72(m，1H)，6.97～7.09(m，2H)，7.16～7.24(m，3H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82(d，J＝7.0Hz，1H)，11.04(s，1H)。MS(ES+)m/e357，379(M+1，M+23)。
步驟1b減壓濃縮步驟1a中的甲醇層得到一種油，通過Kugelrohr蒸餾(爐溫80℃，1mm)除去過量的氰基丙烯酸酯。殘餘物用乙醚研製得到黃色固體。1H NMR顯示是Va和Via的異物體(Y＝CH2)的2∶1混合物；MS(ES+)m/e357，379(M+1，M+23)。
步驟2中間體VIIa(Y＝CH2，R2＝R4＝H，R6＝H)向步驟1a獲得的的中間體VIa(650mg，1.8mmol)的甲苯(60mL)懸浮液中，一次加入固體2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.05g，4.6mmol)。溶液在油浴中65℃下保持6h。在冰點溫度冷卻後，過濾收集固體，將該固體懸浮於MeOH(20mL)中並過濾收集產物得到620mg(98％)黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，4.36(s，2H)，4.45(q，J＝7.18Hz，2H)，7.38(t，1H)，7.44(t，1H)，7.54～7.63(m，2H)，7.71～7.78(m，2H)，8.55(d，J＝7.5Hz，1H)，8.63(d，J＝8.0Hz，1H)，12.22(s，1H)。MS(ES+)m/e353，375(M+1，M+23)。
步驟3化合物IX-1DMF(40mL)中的步驟2獲得的產物中間體VIIa(500mg，1.4mmol)的和RaNi鎳催化劑(1小刮勺)在Parr裝置上在60psi的壓力下加氫24小時，或直到TLC(2∶1EtOAc∶己烷)顯示反應完成。將溶劑過濾通過塞裡塑料以除去催化劑接著減壓濃縮。用MeOH研製固體，收集並乾燥固體，得到325mg(71％)化合物IX-1的白色固體，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.30(s，2H)，4.93(s，2H)，7.32～7.42(m，2H)，7.52～7.56(m，2H)，7.72～7.76(m，2H)，8.05(d，1H)，8.51～8.54(m，2H)，11.92(s，1H)。MS(FAB)m/e311(m+)。
步驟2化合物X-1步驟1獲得的氰基酯異構體VIIa和VIIIa(700mg，2.0mmol)混合物和RaNi鎳催化劑(1小刮勺)的DMF(40mL)溶液，在Parr裝置上60psi的壓力下脫氫24小時，或直到TLC(2∶1EtOAc∶己烷)顯示反應完成。溶劑過濾通過塞裡塑料以除去催化劑，接著減壓濃縮。用MeOH研製固體，收集並乾燥得到550mg(89％)白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)顯示是化合物X-1和IX-1的2∶1的混合物。化合物X-1用柱色譜(矽膠)分離，用甲苯∶THF洗脫，THF的比例從30％增加到50％。將含有純物質的部分合併，並減壓濃縮。用MeOH研製後，收集產品，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.08(s，2H)，4.59(s，2H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37～7.46(m，2H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.64～7.71(m，2H)，8.53～8.56(s，2H)，9.18(d，J＝7.8Hz，1H)，11.71(s，1H)。MS(ES+)m/e311(M+1)。實施例5化合物III-1步驟1中間體I-ib(Y＝CH2，R2＝R4＝H，R6＝H(1-甲基-2-[(1-羥基)茚滿基)]吲哚))BuLi(9.6mL，24.1mmol)緩慢滴入1-甲基吲哚(3.0g，22.9mmol)的乙醚(20mL)溶液中。溶液攪拌回流4h，冷卻到室溫，隨後加入1-茚酮在10mL乙醚中的溶液。室溫下攪拌2h後，將溶液倒入飽和NH4Cl溶液(30mL)。用水(2×20mL)、NaCl溶液(2×20mL)洗滌醚層，用MgSO4乾燥。用乙醚和己烷(2∶1)的溶液研製後得到3.7g(62％)Ib。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.5～2.6(m，1H)，2.7～2.8(m，1H)，2.9～3(m，1H)，3.1～3.2(m，1H)，3.95(s，3H)，6.0(s，1H)，7.05～7.30(m，2H)，7.45～7.5(m，7H)。
步驟21-甲基-2-(1-茚滿基)吲哚(中間體IIb)在室溫下，在已攪拌的I-ib(500mg，1.9mmol)中間體的丙酮溶液中緩慢加入2N HCl。2h後加入水，過濾收集沉澱物，用水充分洗滌沉澱物並乾燥得到445mg(96％)白色固體中間體IIb，mp＞250℃。1H NMR(CDCl3)δ3.66(s，2H)，3.8(s，3H)，6.65(s，1H)，6.70(s，1H)，7.15～7.4(m，7.5～7.6(m，2H)，7.75(d，1H)。MS(ES+)m/e245(M-1)。
步驟3化合物III-1(中間體IIIb，Y＝CH2，R2＝R4＝H，R6＝H)IIb(380mg，1.6mmol)和順丁烯醯亞胺(190mg，1.9mmol)的混合物，在10cm高的反應瓶中在180℃下加熱30min。混合物冷卻到低於60℃後加入MeOH(3mL)，研製後收集產物得到450mg(82％)白色固體，mp 205～210℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.9～2.95(m，1H)，3.05～3.15(m，2H)，3.5(m，1H)，3.9(s，3H)，7.0～7.3(m，5H)，7.45(d，IH)，7.55(m，1H)，7.85(d，1H)，11.05(s，1H)。MS(ES-)m/e341(M-1)。
向實施例5製得的化合物III-1(330mg，1.0mmol)的甲苯(50mL)懸浮液中，一次加入固體2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(550mg，2.5mmol)。溶液保持回流4h。在冰浴中冷卻後，過濾收集固體，將固體懸浮於MeOH(20mL)中並過濾收集產物得到280mg(86％)黃色固體，mp＞262～265℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.4(s，3H)，4.2(s，2H)，7.35～7.5(m，4H)，7.6～7.8(m，2H)，8.3(d，1H)，8.95(d，1H)，11.1(s，1H)。MS(ES-)m/e337(M-1)。
步驟2中間體IIIc(Y＝CH2，R2＝H，R4＝5-Br，R6＝H)如實施例Ic的相同方法，由IIc(300mg，0.97mmol)和順丁烯醯亞胺(300mg，3.1mmol)製備該化合物得到210mg(57％)白色固體的中間體IIIc。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.72～2.80(m，1H)，3.17～3.26(m，2H)，3.53(m，1H)，4.4(m，2H)，6.95～7.206(m，2H)，7.27(d，1H)，7.41～7.46(m，2H)，7.66～7.75(m，2H)，10.69(s，1H)，11.33(s，1H)。MS(ES+)m/e407(m+)。
步驟3化合物IV-4
如化合物IV-1的相同方法，由IIIc(160mg，0.4mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(228mg，1.0mmol)製備該化合物得到158mg(100％)黃色固體化合物IV-4。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.34(s，2H)，7.36(t，1H)，7.62(t，1H)，7.73～7.82(m，2H)，7.98(s，1H)，8.52(d，1H)，8.93(d，1H)，11.18(s，1H)，12.18(s，1H)。MS(ES-)m/e402(m-1)。
步驟2中間體IId(Y＝CH2CH2，R2＝R4＝H，R6＝H(2-[1-(3，4-二氫萘基)]吲哚))向醇I-id(15g，57mmol)的丙酮(150mL)溶液中加入3毫升2NHCl。室溫下攪拌1h後加入水形成固體沉澱物。過濾收集並乾燥產物得到14g(100％)白色固體中間體IId。1H NMR(CDCl3)δ2.39～2.46(m，2H)，2.82～2.87(m，2H)，6.38(t，1H)，6.59(s，1H)，7.09～7.25(m，5H)，7.34～7.40(m，2H)，7.61(d，1H)，8.11(s，1H)。MS(ES+)m/e246(M+1)。
步驟3中間體IIId(Y＝CH2CH2，R2＝R4＝H，R6＝H)二烯IId(330mg，1.4mmol)和順丁烯醯亞胺的混合物在190℃加熱1小時。混合物冷卻後溶解於50毫升乙酸乙酯中，用熱水反覆洗滌除去過量的順丁烯醯亞胺。乾燥(MgSO4)並濃縮EtOAc層，在80℃下真空乾燥所得的固體得到425mg(89％)IIId。MS(ES-)m/e341(M-1)。
步驟4化合物IV-5向醯亞胺中間體IIId的甲苯(10mL)懸浮液中一次加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(160mg，0.7mmol)，隨後在60～65℃加熱16小時。濃縮懸浮液並通過柱色譜(矽膠，EtOAc∶己烷；1∶1)純化產品，得到90mg黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.81(m，2H)，3.16(m，2H)，7.27(t，1H)，7.40～7.54(m，4H)，7.67(m，1H)，8.12(d，1H)，8.88(d，1H)，11.10(s，1H)，11.85(s，1H)。MS(ES-)m/e337(M-1)。
步驟2中間體IIe(Y＝CH2CH2，R2＝5-OCH3，R4＝H，R6＝H(2-[1-(3，4-二氫萘基)]-5-甲氧基吲哚))向醇I-ie(300mg，1.0mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入1毫升2NHCl。室溫下攪拌1h後加入水形成沉澱。過濾收集並乾燥產物得到200mg(73％)紅色固體IIe。1H NMR(CDCl3)δ2.41～2.45(m，2H)，2.81～2.86(m，2H)，3.86(s，3H)，6.35(m，1H)，6.52(s，1H)，6.83(m，1H)，7.08(s，1H)，7.12～7.25(m，4H)，7.39(m，1H)，8.01(s，1H)。MS(ES+)m/e276(M+1)。
步驟3中間體IIIe(Y＝CH2CH2，R2＝5-OCH3，R4＝H，R6＝H)
如IIIa的相同方法，由IIe(150mg，0.54mmol)和順丁烯醯亞胺(105mg，1.1mmol)製備該化合物得到100mg(50％)白色固體IIIe。MS(ES+)m/e373(M+1)。
步驟4化合物IV-6如化合物IV-1相同的方法，使用步驟3中製得的二醯亞胺IIIe(80mg，0.22mmol)與溶解於3毫升二噁烷的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(103mg，0.45mmol)製備該化合物得到75mg(95％)產物。1HNMR(DMSO-d6，)δ2.82(m，2H)，3.2(m，2H)，3.84(s，3H)，7.1 5(m，1H)，7.36～7.59(m，3H)，7.57(d，1H)，8.11(d，1H)，8.46(s，1H)，11.09(s，1H)，11.69(s，1H)。MS(ES-)m/e367(M-1)。
步驟2中間體IIf(Y＝CH2CH2，R2＝H，R4＝6-OCH3，R6＝H(2-(6-甲氧基-(3，4-二氫萘基)-2-吲哚))如IIa的相同的製備方法，由中間體I-if(300mg，1.03mmol)和3毫升2NHCl製備該化合物得到280mg(100％)白色泡沫狀IIf。1H NMR(CDCl3)δ2.37～2.43(m，2H)，2.78～2.85(m，2H)，3.82(s，3H)，6.12(s，1H)，6.25(m，1H)，6.57(s，1H)，6.70(d，1H)，6.79(s，1H)，7.09～7.18(m，2H)，7.33～7.35(m，2H)，7.61(d，1H)，8.10(bs，1H)。MS(ES+)m/e276(M+1)。
步驟3中間體IIIf(Y＝CH2CH2，R2＝H，R4＝6-OCH3，R6＝H)如IIIa的相同製備方法，由中間體IIf(250mg，0.91mmol)和順丁烯醯亞胺(265mg，2.7mmol)製備該化合物得到225mg(67％)白色泡沫狀IIIf。1H NMR(CDCl3)δ1.60～1.72(m，2H)，2.70～2.9(m，3H)，3.62(m，1H)，3.80(s，3H)，4.20(m，1H)，4.30(m，1H)，6.7(s，1H)，6.9(m，1H)，7.1～7.35(m，4H)，6.60(s，1H)，6.80(s，1H)，8.0(d，1H)。MS(ES-)m/e371(M-1)。
步驟4化合物IV-6如化合物IV-1相同的製備方法，使用步驟3中製得的IIIf(35mg，0.094mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(54mg，0.237mmol)製備該化合物得到31mg(85％)黃色固體化合物IV-6。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.80(m，2H)，3.2(m，2H)，3.83(s，3H)，7.03(m，2H)，7.27(t，1H)，7.50(t，1H)，7.66(d，1H)，8.06(d，1H)，8.87(d，1H)，11.05(s，1H)，11.76(s，1H)。MS(ES+)m/e369(M+1)，391(M+23)。
步驟2中間體IIg(Y＝CH2CH2，R2＝6-OCH3，R4＝5-(2-乙氧基)乙氧基，R6＝H)如IIa的相同的製備方法，由中間體Ig(200mg，0.52mmol)和2毫升2NHCl製備該化合物得到175mg(95％)白色粉末中間體IIg。1HNMR(CDCl3)δ1.25(t，3H)，2.32～2.40(m，2H)，2.85(m，2H)，3.65(q，2H)，3.81～3.85(m，2H)，3.82(s，3H)，4.15(m，2H)，6.33(m，1H)，6.49(s，1H)，6.76～6.86(m，3H)，7.02～7.15(m，2H)，7.45(m，1H)，7.97(bs，1H)。MS(ES+)m/e364(M+1)。
步驟3中間體IIIg(Y＝CH2CH2，R2＝6-OCH3，R4＝5-(2-乙氧基)乙氧基，R6＝H)如中間體IIIa的相同製備方法，由IIg(100mg，0.29mmol)和順丁烯醯亞胺(55mg，0.58mmol)製備該化合物得到55mg(41％)白色泡沫狀IIIg。MS(ES-)m/e459(M-1)。
步驟4化合物IV-8如化合物IV-1相同的製備方法，使用步驟3中製得的IIIg(50mg，0.11mmol)與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(54mg，0.24mmol)製備該化合物得到45mg(90％)黃色固體化合物IV-8。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.13(t，3H)，2.77(m，2H)，3.2(m，2H)，3.51(q，2H)，3.74(m，2H)，3.84(s，3H)，4.17(m，2H)，6.88(m，1H)，7.10～7.16(m，2H)，7.42(m，1H)，7.72(m，1H)，8.7(d，1H)，11.04(s，1H)，11.65(s，1H)。MS(ES-)m/e455(M-1)。
步驟2向步驟1製得的異構體混合物(500mg，1.35mmol)的甲苯(50mL)溶液中一次加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(678mg，3.0mmol)。混合物在60～65℃下加熱18小時。反應物在減壓下濃縮。所得的產物溶解於EtOAc(75mL)中，用2N的氫氧化鈉(2×50mL)、水(2×50mL)及飽和NaCl溶液(2×50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮，得到480mg(97％)3-氰基和4-氰基異構體的1∶1混合物。該中間體直接用於下一步合成。
步驟3溶解於DMF∶MeOH(1∶1，10mL)中的步驟3製得的異構體的1∶1混合物(450mg，1.2mmol)和一滿刮勺RaNi催化劑在55psi壓力下氫化18小時。過濾除去催化劑，減壓除去溶劑。用乙醚研製固體得到350mg(90％)內醯胺異構體IX-2∶X-2的1∶1混合物。
步驟4化合物X-2向步驟3製得的內醯胺異構體(300mg，0.93mmol)的DMF(10mL)溶液中加入三乙胺(190mg，0.25mL)和叔丁基二甲基氯甲矽烷(285mg，1.9mmol)。室溫下攪拌該溶液一小時，直到TCL(矽膠，乙醚∶己烷＝1∶1)顯示反應已進行到約50％。減壓下除去DMF，用水和NaCl溶液洗滌溶解於EtOAc中的殘餘物，用MgSO4乾燥。除去溶劑，用乙醚研製所得的固體。收集化合物X-2並乾燥；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.8(b，4H)，4.5(s，2H)，7.21(t，1H)，7.37～7.51(m，4H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，8.63(s，1H)，9.14(d，J＝7.7Hz)，11.48(s，1H)。MS(ES-)m/e371(M+1)。
步驟2中間體XII(R2＝R4＝R6＝H)中間體XI(100mg，0.41mmol)和順丁烯醯亞胺(79mg，0.81mmol)的混合物的二甲苯(8mL)溶液保持回流14小時。反應物冷卻到室溫，收集分離出的固體物，用乙醚洗滌並乾燥得到90mg(64％)褐色固體化合物XII；MS(ES-)m/e341(M-1)。
步驟3化合物XIII向XII(35mg，0.1mmol)的二噁烷(3.5mL)懸浮溶液中加入固體DDQ(45mg，0.2mmol)。混合物在室溫下攪拌反應12小時。加入5毫升甲醇並在冷卻器中冷卻。收集淺褐色的沉澱並乾燥得到20mg(58％)化合物XIII。1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(m，2H)，3.2(m，2H)，7.39～7.48(m，4H)，8.17(d，1H)，8.62(d，1H)，9.14(d，1H)，11.25(s，1H)，12.48(s，1H)。MS(ES-)m/e338(m-1)。
步驟2化合物III-22-(3-苯並噻吩並)吲哚(IIg，步驟1)(100mg，0.4mmol)、順丁烯醯亞胺(77mg，0.8mmol)和三氟乙酸(約10滴)的甲苯(10mL)溶液保持回流12小時。反應產物冷卻至室溫並收集固體，用甲苯和乙醚洗滌得到75mg(54％)褐色固體化合物III-2。1H NMR(DMSO-d6)δ3.73(m，1H)，4.47(m，1H)，4.90(m，1H)，4.96(m，1H)，6.96～7.06(m，2H)，7.17～7.30(m，3H)，7.68(m，1H)，7.77(m，1H)，10.45(s，1H)，11.38(s，1H)。MS(ES-)m/e345(m-1)。
步驟2中間體XV(R2＝H)使用如中間體IIa相同的製備方法，用XIV(200mg，0.74mmol)製備該化合物得到白色不穩定玻璃體的二烯XV。1H NMR(CDCl3)δ2.52～2.59(m，2H)，2.89～2.95(m，2H)，6.13(m，1H)，6.61(s，1H)，7.08～7.22(m，4H)，7.35(d，1H)，7.60(d，1H)，8.14(s，1H)。MS(ES+)m/e252(M+1)。
步驟3化合物XVI(R2＝H)使用如中間體IIIa相同的製備方法，用二烯XV(250mg，1.0mmol)和順丁烯醯亞胺(194mg，2.0mmol)製備該化合物，由MeOH-乙醚得到225mg(66％)該化合物。MS(ES+)m/e347(M-1)。
步驟4化合物XVIIXVI(70mg，0.2mmol)和DDQ(136mg，0.6mmol)的混合物在65℃加熱40小時。濃縮混合物，並用柱色譜(矽膠，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)分離產物(Rf0.4)得到黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.43(t，1H)，7.63(t，1H)，7.96(d，1H)，8.33(d，1H)，8.43(d，1H)，8.96(d，1H)，9.07(d，1H)，9.13(d，1H)，11.25(s，3H)，12.21(s，1H)。MS(ES+)m/e341(M-1)。
步驟2中間體IIh(Y＝CH2O，R2＝R4＝R6＝H)步驟1製得的油溶解於丙酮(125mL)中並加入2N HCL(20mL)，然後在室溫下攪拌1小時。收集沉澱用水洗滌並乾燥得到11g化合物(兩步76％)。1H NMR(CDCl3)δ4.82(d，2H)，6.06(m，1H)，6.64(s，1H)，6.93～6.97(m，2H)，7.1 1～7.25(m，3H)，7.36～7.43(m，2H)，7.62(d，1H)，8.13(s，1H)。MS(ES+)m/e248(M+1)。
步驟3中間體IIIh(Y＝CH2O，R2＝R4＝R6＝H)
使用如中間體IIIa相同的製備方法，用二烯IIh(300mg，1.2mmol)和順丁烯醯亞胺(235mg，2.4mmol)製備該化合物。冷卻到室溫後，將殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中，用熱水洗滌(3×50mL)、用MgSO4乾燥、濃縮得到一種黃色固體，MS(ES-)m/e343(M-1)。
步驟4化合物IV-11向步驟3中製得的產物(IIh)的甲苯(10mL)中加入DDQ(684mg，3.0mmol)並在65℃加熱16小時。將混合物冷卻到室溫並收集固體沉澱，用甲醇洗滌沉澱並乾燥得到290mg(71％兩步)的粗固體。用柱色譜(矽膠，甲苯∶THF，10％～30％THF)提純粗產物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.24(m，1H)，7.33～7.38(m，2H)，7.59(m，1H)，7.62(m，2H)，7.80(m，1H)，8.38(d，1H)，8.98(d，1H)，11.30(s，1H)，12.08(s，1H)。MS(ES+)m/e339(M-1)。
步驟2步驟1中製得的4-CN(500mg，1.3mmol)和DDQ(740mg，3.3mmol)在甲苯中在60℃下加熱18小時。濃縮溶液，將殘餘物溶解於EtOAc中，用2N氫氧化鈉(2×)、水、飽和食鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。濃縮溶劑後，用甲醇研製產物得到320mg(67％)產物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.43(t，3H)，4.48(q，2H)，5.37(s，2H)，7.20(d，1H)，7.36～7.49(m，3H)，7.65(t，1H)，7.81(d，1H)，8.25(d，1H)，8.58(d，1H)，12.12(s，1H)。MS(ES+)m/e369(M+1)。
步驟3化合物IX-3向溶解於DMF∶MeOH(1∶1，20mL)中的步驟2製得的氰酯產物(300mg，0.82mmol)中加入一滿刮勺RaNi催化劑，在Parr裝置中55psi壓力下氫化14小時。將溶液過濾通過塞裡塑料並濃縮。用甲醇重結晶產物得到200mg(75％)白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.90(s，2H)，5.75(s，2H)，7.15(d，1H)，7.29～7.38(m，3H)，7.52(t，1H)，7.75(d，1H)，8.02(d，1H)，8.22(d，1H)，8.62(s，1H)，11.73(s，1H)。MS(ES+)m/e326(M+)。
步驟2中間體XIXb(R2＝R4＝H)在冰浴的溫度將草醯氯(0.15mL，1.7mmol)緩慢加入步驟1製得的產品(650mg，1.7mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中。溶液攪拌半小時，接著加入2毫升無水甲醇之後，室溫下攪拌半小時。濃縮溶液，溶解於EtOAc中，隨後用氫氧化鈉(2×)、水(2×)及NaCl溶液(2×)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮得到黑色油，用柱色譜(矽膠，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)提純得到0.5克(63％)油。1H NMR(CDCl3)δ2.35～2.42(m，2H)，2.83～2.89(m，2H)，3.23(s，3H)，3.5 1～3.68(m，2H)，3.96～4.06(m，1H)，4.10～4.24(m，1H)，4.31(s，2H)，6.11(m，1H)，6.70(d，1H)，7.04～7.09(m，2H)，7.18(m，2H)，7.24(m，4H)，7.32～7.39(m，2H)，7.40(m，1H)，8.45(m，1H)。MS(ES+)m/e466(m+1)。
步驟3中間體XX(R2＝R4＝H)將氰甲基膦酸二乙酯、中間體XIX(160mg，0.34mmol)和Na2CO3(43mg，0.41mmol)的混合物的無水THF(25mL)溶液攪拌回流4小時。冷卻到室溫並濃縮反應物。殘餘物溶解於50毫升EtOAc中，隨後用2N氫氧化鈉(2×)、水(2×)及NaCl溶液(2×)洗滌，用MgSO4乾燥，並濃縮得到150mg(90％)的微黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.40(m，2H)，2.80～2.87(m，2H)，3.20(s，3H)，3.5～3.65(m，2H)，2.95～4.05(m，1H)，4.15～4.25(m，1H)，4.3(s，2H)，5.95(s，1H)，6.05(m，1H)，6.65(d，1H)，7.05～7.1(m，2H)，7.18(m，2H)，7.2～7.4(m，6H)，7.45(m，1H)，7.7(m，1H)。IR cm-12240(CN)。MS(ES+)m/e489(m+1)。
步驟4中間體XXI(R2＝R4＝H)中間體XX(500mg，1.1mmol)、75％百菌清可溼性粉劑(chloronil)(270mg，1.2mmol)和乙酸鈀(240mg，1.1mmol)的二氯苯(40mL)溶液在氮氣氛下回流24小時。濃縮溶液，殘餘物溶解於50毫升EtOAc中，隨後用2M碳酸鈉溶液(3×)溶液萃取，用MgSO4乾燥。產物用柱色譜(矽膠，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)提純(Rf 0.5)。MS(ES+)m/e487(m+1)，509(m+23)。
步驟5化合物X-4在溶解於DMF-MeOH(10mL+5mL)中的步驟4製得的產物中加入一滿刮勺RaNi催化劑，在Parr裝置中加氫14小時。過濾溶液除去催化劑並減壓濃縮。殘餘物溶解於DMF-MeOH(1∶1，15mL)中並再加入Pd(OH)2(50mg，20％/C)，在Parr裝置中加氫12小時。過濾溶液並減壓濃縮。用乙醚-己烷溶劑研製並收集產物得到IX-4。1H NMR(CDCl3)δ2.95～3.0(m，4H)，4.20(m，1H)，4.4～4.5(b，6H)，7.21(m，1H)，7.28～7.46(m，4H)，7.57(d，1H)，7.66(d，1H)，8.60(s，1H)，9.18(d，1H)。MS(ES+)m/e369(m+1)，391(m+23)。
其它的化合物IV-12到IV-44、IX-4、IX-5及X-6可以用與實施例1～22相同的方法製備。參考表1～4可以進一步理解這些化合物和前面實施例描述的用於說明目的的化合物，其中每一項對應伴隨的結構。表1




表2


表3


表4


應用本發明的異構的的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮可作為治療試劑及其它方面使用。具體地，本發明的化合物可用於激酶抑制。異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮顯示出抑制，例如，trk激酶、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)激酶、血管內皮生長因子受體(VEGFR)激酶、或NGF-刺激的trk磷酸化作用的一種或多種。
本發明化合物的特性在治療中有益處。可以利用異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮對特定酶的活性抵抗這些酶的有害結果。具體地說，血管內皮生長因子受體(VEGFR)的抑制意味著可用於治療如血管生成起重要作用的疾病，例如實體腫瘤、子宮內膜異位、糖尿病性的視網膜疾病、牛皮癬、成血管細胞瘤，以及其它眼疾和癌症。Trk的抑制意味著可用於治療如與前列腺有關的疾病，例如前列腺癌、良性的前列腺增生及治療炎性痛。血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)的抑制意味著可用於治療如各種形式的瘤形成、風溼性關節炎、肺纖維化、脊髓纖維變性、異常傷口癒合、以及與心血管端點有關的疾病，如動脈粥樣硬化、再變窄、血管成形術後再狹窄等等。
異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮的活性顯示出通過促進神經細胞的存活，對營養因子應答細胞功能和存活有正效應。對於膽鹼能神經元的存活而言，如果處理的神經元比沒有處理的神經元具有相對長的功能化時間，當與沒有該化合物存在時膽鹼能神經元數量相比，例如，該化合物可保護瀕臨死亡(如由於損傷、疾病、衰退或自然發生)的膽鹼能神經元的存活。
各種神經疾病以死亡、受損、功能性受損、經歷軸突退化、瀕臨死亡的神經細胞為特徵等。這些疾病包括，但不限於，阿耳茨海默氏症；運動神經元病症(如中風、局部缺血)；杭廷頓氏症；AIDS痴呆；癲癇症；多發性硬化症；周圍神經病(如與化學療法中那些影響DRG神經元有關的周圍神經病)，包括糖尿病性神經病；由興奮性胺基酸引發的病症；及與震蕩性或穿透損傷大腦或脊髓有關的病症。
該化合物不僅可以增強營養應答細胞的營養因子誘導活性，營養應答細胞如膽鹼能神經元，而且可作為其它神經細胞類型的存活促進劑，其它神經細胞類型如多巴胺能類或Glutamatergic類。生長因子通過給小的GTP鍵合蛋白質rac、ras和cdc42的級連下遊發出信號，可調節神經元的存活(Denhardt，D.T.，Biochem.J.，1996，318，729)。具體地說，激活ras導致了細胞外受體激酶(ERK)的磷酸化和活化，其與生物生長和分異作用過程有關。
刺激rac/cdc42導致JNK和p38活性的增加，JNK和P38為與緊張、編程性細胞死亡和發炎有關的應答。儘管生長因子應答基本是通過ERK的途徑實現的，但影響這些後續過程可導致另外一種細胞存活機制，其可模仿提高存活性能的生長因子(Xia等，Science，1995，270，1326)。該化合物通過有關機制，也可作為神經和非神經細胞的促進劑，該機制與生長因子介導的存活有關，但也與其有區別，如抑制JNK和p38MAPK途徑可通過抑制編程性細胞死亡的過程而使其存活。
本發明的化合物也可用來治療與ChAT活性下降或死亡，脊髓運動神經元的損傷有關的病症，而且也可用於如與中心或周圍神經系統、免疫系統的編程性細胞死亡和發炎等有關疾病的治療。ChAT可催化神經傳導物乙醯膽鹼的合成，因此其被認為是功能性膽鹼能神經元的酶標記物。功能神經元也有存活能力。通過定量活性神經元對一種染料(如鈣黃綠素AM)的特異性吸收和酶促轉化可分析神經元的存活。此處描述的化合物也可用來治療涉及惡性細胞擴散的疾病狀態，如多種癌症。
由於異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮有各種各樣的用途，也可探索其在如研究等方面的特性。例如，該化合物可用於開發神經細胞存活、功能化、識別的體外模型或篩選其它合成化合物，這些合成化合物具有類似異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮化合物的活性。因此，本發明的化合物在藥物研究過程中決定試劑活性的試驗或分析中，可作為標準物或參照物。
該化合物也可用於研究、限定和確定與功能應答有關的靶分子。例如，通過放射性同位素標記與特異細胞功能(如有絲分裂發生)有關的異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮，可以識別、分離和提純與衍生物結合的靶分子，而後對其表徵。作為進一步的描述，化合物可用於開發分析方法和模型，以進一步增加對抑制絲氨酸/蘇氨酸或酪氨酸蛋白質激酶(如PKC、trk酪氨酸激酶)在與紊亂和疾病有關的機制方面中的作用的理解。因此本發明的的化合物可作為如此處描述的診斷分析用試劑。
通過本發明的異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮化合物對酶活性的抑制可用例如以下的分析來測定1、血管內皮生長因子受體(VEGFR)激酶的抑制分析；2、trk A酪氨酸激酶活性的抑制分析；3、PKC活性的抑制分析；及4、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)的抑制分析。
儘管描述了這些分析用途，但此處的描述不應解釋為對公開範圍的限制。為方便起見，使用某些縮寫來描述本文中所定義的結果。其它的縮寫定義如下「μg」表示微克，「mg」表示毫克，「g」表示克，「μL」表示微升，「mL」表示毫升，「L」表示升，「nM」表示納摩爾，「μM」表示微摩爾，「mM」表示毫摩爾，「M」表示摩爾，「nm」表示納米，「BSA」表示苯磺酸，「ATP」表示三磷酸腺苷，及「EGTA」表示1，2-二(2-氨基乙氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸。
trkA酪氨酸激酶活性的抑制用基於前述的ELISA分析方法(Angeles et al.，Anal.Biochem.23649-55，1996)來測試選定的異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮化合物抑制杆狀病毒表達的人類trkA細胞質域的激酶活性的效果。簡單地說，96孔的微量滴定板塗敷有底物溶液(組合的人類磷脂酶C-γl/穀胱肽酶S-轉移酶融合蛋白)(Rotin et al.，EMBO J.，11559-567，1992)。抑制實驗在100μL分析混合物中進行，該混合物包含50mM Hepes，pH 7.4，40μM ATP，10mM MnCl2，0.1％BSA，0.2％DMSO及各種濃度的抑制劑。通過加入trkA激酶引發反應，並在37℃下進行15分鐘。然後加入磷酸酪氨酸抗體(UBI)，再加入二級酶結合的抗體，鹼性磷酸脂酶標記的山羊抗小鼠IgG(Bio-Rad)。通過一放大檢測系統(Gibco-BRL)測定結合酶的活性。在GraphPad稜鏡中，使用S形藥劑量-應答方程(斜率可變)分析抑制數據。使激酶50％活性抑制時的濃度稱為IC50。結果列於表5。
表5異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮對trkA激酶活性的抑制效果


血管內皮生長因子受體(VEGFR)激酶活性的抑制用上面描述的trkA的ELISA分析方法，來測試異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮化合物抑制杆狀病毒表達的VEGF受體(人類flk1，KDR，VEGFR2)激酶域的激酶活性的效果。激酶反應混合物包含50mMHepes，pH 7.4，40μM ATP，10mM MnCl2，0.1％BSA，2％DMSO及各種濃度的抑制劑，該混合物被轉移到塗敷有PLC-γ/GST的板上。加入VEGFR激酶引發反應，並在37℃下進行15分鐘。通過加入抗磷酸酪氨酸抗體(UBI)檢測磷酸化物。再加入二級酶結合的抗體以捕獲抗體-磷酸化的PLC-γ/GST絡合物。通過一放大檢測系統(Gibco-BRL)測定結合酶的活性。在GraphPad稜鏡中，使用S形藥劑量-應答方程(斜率可變)分析抑制數據。結果列於表6。
表6異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮對血管內皮生長因子受體(VEGFR)激酶活性的抑制效果



血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)激酶活性的抑制用前面描述的trkA的ELISA分析方法，來測試異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮化合物抑制杆狀病毒表達的PDGFβ受體激酶域的激酶活性的效果。在塗敷有底物溶液(PKC-γ/GST)的96孔微量滴定板上進行試驗。每100μL反應混合物包含50mM Hepes，pH 7.4，20μMATP，10mM MnCl2，0.1％BSA，2％DMSO及各種濃度的抑制劑。通過加入磷酸化的重組人類酶(10ng/ml PDGFRβ)引發反應，並在37℃下進行15分鐘。通過在4℃下在含有20μM ATP和10mM MnCl2的緩衝液中培養1小時，在使用之前製備好預磷酸化的酶。通過加入辣根過氧化酶(HRP)結合的抗磷酸酪氨酸抗體(UBI)檢測磷酸化產物。HRP底物溶液含有3，3′-5，5′-四甲基聯苯胺，隨後加入過氧化氫，並將滴定板在室溫下培養10min。用酸終止反應，用Microplate Bio-kinetics Reasder (Bio-Tek Instrument EL 312e)，讀出在450nm的所得的吸光率。在GraphPad稜鏡中，使用S形藥劑量-應答方程(斜率可變)分析抑制數據。結果列於表7。
表7異構的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮對PDGFR的抑制效果


劑量和製劑為治療的目的，本發明的化合物可以各種方案給用，這些方式導致在哺乳動物體內能夠使活性劑與藥劑的活性位接觸。該化合物的給用可採用可利用的與藥物相關的任何常規方法，如作為單獨治療藥劑，或與治療藥劑結合使用。優選其作為藥物組合物中的唯一活性組份給用，但作為選擇，也可與其它活性組份，如促進疾病和紊亂中的神經元存活或軸突再生的其它生長因子一起組合使用。該化合物優選與藥物載體結合，所述載體根據選擇的給用途徑和標準藥物規範來選擇。
如通過與可藥用無毒賦形劑和載體混合，該化合物可制前藥物組合物。這樣製備的組合物可以腸胃外給用，特別是以液體溶液或懸浮液的形式；或口服，特別是片劑或囊劑的形式；或鼻內給用，特別是粉末、滴鼻劑或氣霧劑的形式；或經皮給用，如通過經皮貼片。
該組合物可方便地以單位劑量給用，及如Remington′sPharmaceutical Science(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)描述的藥物領域熟知的任何方法製備。腸胃外給用的製劑可包括通常的賦形劑無菌水或鹽水、聚亞烷基二醇如聚乙二醇、油和植物產品、氫化萘等。特別是，生物相容、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，可用作賦形劑以控制活性化合物的釋放。
這些活性化合物其它的潛在的腸胃外給用體系包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可移植注入體系和脂質體。抑制用製劑包括賦形劑如乳糖，或可以為含有如聚氧化乙烯-9-月桂酯、甘膽酸酯和去氧膽酸鹽的水溶液，或以滴鼻劑形式使用的油溶液，或作為凝膠在鼻內施用。腸胃外給用製劑也包括口服的甘膽酸鹽、直腸給用的水楊酸鹽、或陰道內給用的檸檬酸。經皮貼片製劑優選親脂性乳狀液。
化學式I的化合物和其可藥用鹽能夠以如藥膏或注射液的形式口服或非口服的形式給用。在治療組合物中本發明化合物的濃度可以改變。其濃度根據下述因素變化如給用的藥物總劑量、所用化合物的化學特性(如憎水性)、給用方案、年齡、體重及病人的症狀等。對於暢胃外給用，本發明的化合物可以是含有約0.1％～10％重量/體積化合物的含水性生理緩衝液。典型劑量範圍是每天每公斤體重約1mg～約1μg；優選劑量範圍是每天每公斤體重約0.01mg～100mg，優選每次約0.1～20mg/kg，一天服用四次。優選的藥物給用劑量可能根據以下變量來確定如疾病或紊亂的類型和發展的程度、特定病人的總體健康狀況、所選藥物的相對生物效率、化合物賦形劑的製劑和給用方案。
本發明的藥物組合物可通過均勻混合作為活性組份有效量的化學式I的化合物或其可藥用鹽，與可藥用載體來製備。根據適合給用的組合物形式，載體可有多種形式。希望製備的藥物組合物是適合口服或非口服的單位劑量。非口服的形式包括藥膏和注射液。
通過使用下述試劑以常規方式製備片劑，賦形劑如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和甲基纖維素，崩解劑如澱粉、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣和結晶纖維素，潤滑劑如硬脂酸錳和滑石粉，粘合劑如明膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和甲基纖維素，表面活性劑如蔗糖脂肪酸酯和山梨醇脂肪酸酯，等等。優選每片含15～300mg活性組份。
通過使用下述試劑以常規方式製備粒劑，賦形劑如乳糖和蔗糖，崩解劑如澱粉，粘合劑如明膠，等等。粉劑通過用如乳糖和甘露醇的賦形劑等，以常規方式來製備。囊劑通過用明膠、水、蔗糖、阿拉伯樹膠、山梨醇、甘油、結晶纖維素、硬脂酸錳、滑石等等，以常規方式來製備。優選每個膠囊含15～300mg活性組份。
糖漿製劑通過用糖類如蔗糖、水、乙醇等，以常規方式來製備。
藥膏是使用藥膏基質如凡士林、液體石蠟、羊毛脂和聚乙二醇，乳化劑如月桂基乳酸鈉、氯化苯甲烴銨、失水山梨醇單脂肪酸酯、羧甲基纖維素鈉和阿拉伯樹膠等等，以常規方式來製備。
注射劑使用如下試劑以常規方式來製備，溶劑如水、生理鹽水、植物油(如橄欖油和花生油)、油酸乙酯和丙二醇，增溶劑如安息香酸鈉、水楊酸鹽和氨基甲酸酯，等滲劑如氯化鈉和葡萄糖，防腐劑如苯酚、甲酚、對羥基安息香酸酯和氯丁醇，抗氧化劑如抗壞血酸和焦亞硫酸鹽鈉等等。
本領域的技術人員應理解，根據上面的教導，本發明可以有各種改進和變化。因此應該理解，在本發明權利要求的保護範圍內，本發明可在遠不止於說明書中描述內容的範圍實施，因此本發明包括所有各種的可能變化。
權利要求
1.具有化學式I的化合物 或其立體異構體或其可藥用鹽，其中環D選自在a-b為雙鍵的苯基和環己烯；環B和F，相互獨立地而且各自與連接到其上的碳原子一起選自a)一種6元碳環，其中的1～3個碳原子可被雜原子置換；以及b)一種5元碳環，其中1)一個碳原子可被一個氧、氮或硫原子置換；2)兩個碳原子可被一個硫原子和一個氮原子，一個氧原子和一個氮原子或兩個氮原子置換；或3)三個碳原子可被三個氮原子，一個氧原子和兩個氮原子或一個硫原子和兩個氮原子置換；G-X-W選自a)-(A1A2)C-N(R1)-C(B1B2)-；b)-CH(R1A)-C(＝O)-N(R1)-；及c)-N(R1)-C(＝O)-CH(R1A)-；R1選自a)H、1～6個碳的取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基或取代或未取代的雜芳基烷基；b)-C(＝O)R7，其中R7選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的碳環基團及取代或未取代的雜環基團；c)-OR8，其中R8選自H和具有1～6個碳的烷基；d)-C(＝O)NHR8、-NR9R10、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pOR8、-O(CH2)pOR8及-O(CH2)pNR9R10，其中p為1～4；而且其中1)R9和R10，各自獨立地選自H、1～6個碳的未取代的烷基和取代的烷基；或2)R9和R10一起形成一個連接基團-(CH2)2-X1-(CH2)2-，其中X1選自-O-、-S-及-CH2-；R1A同R1；R2、R3、R4和R4各自獨立地選自a)H、芳基、碳環、雜環、-CN、CF3、-NO2、-OH、-OR7、Br、I、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、F、Cl、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11，其中R11是胺基酸的羧基的羥基除去後的殘餘部分；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11或-CH＝NNR12R12A；其中R12選自H、1～6個碳的烷基、-OH、1～6個碳的烷氧基、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝S)NR9R10、-O(CH2)pNR9R10、-O(CH2)pOR8、具有6～10個碳的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環基烷基和取代或未取代的碳環基團；R12A與R12相同；d)-S(O)yR12、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR11，其中y為0、1或2；e)1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基以及2～8個碳的炔基，其中1)每一個烷基、烯基或炔基都未被取代；或2)每一個烷基、烯基或炔基被選自下列基團中的1～3個基團取代6～10個碳的芳基、雜環基、芳基烷氧基、雜環烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷基硫基、烷氧基-烷基硫基、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、-OH、-OR7、-X2(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X2(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pCO2R7、-X2(CH2)pS(O)yR7、-X2(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NHR12、O-四氫吡喃基、-NR9R10、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-CO2R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-C(＝O)R12、-CH2OR8、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11及5～7個碳的單糖，其中單糖的每一個羥基可獨立地未被取代，或由下述基團取代H、1～4個碳的烷基、2～5個碳的烷基羰基氧基或1～4個碳的烷氧基；X2是O、S或NR8；Q選自-NR6、-O-和-S-；R6選自H、-SO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基；及1)每一個烷基、烯基或炔基都未被取代；或2)如上述e)中有關R2、R3、R4及R5的定義，每一個烷基、烯基或炔基被獨立地取代；Y選自a)未取代的1～3個碳的亞烷基；b)用R13取代的1～3個碳的亞烷基，其中R13選自R12、1～4個碳的硫代烷基、滷素、1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基，其中i) 1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基的每一個都未被取代；或ii)如上述e)中有關R2、R3、R4及R5的定義，1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基的每一個獨立地被取代；以及c)選自-CH＝CH-、-CH、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(R6)2-、-C＝C(R13)2、-C(＝O)-、-C(＝NOR12)-、-C(OR12)R12-、-C(＝O)CH(R6)-、-CH(R6)C(＝O)-、-C(＝NOR12)CH(R6)-、-CHR8C(＝NOR12)-、-C(＝O)N(R8)-、-N(R8)C(＝O)-、-CH2Z-、-ZCH2-及-CH2ZCH2-的官能團，其中Z選自-C(R12)-、-O-、-S-、-CO2R12、-C(＝NOR12)-及-N(R12)-；A1和A2選自H、H；H、OR12；H、-SR12；H、-N(R12)2；以及一個基團，其中A1和A2一起形成一個選自＝O、＝S和＝NR12的部分；B1和B2選自H、H；H、-OR12；H、-SR12；H、-N(R12)2；以及一個基團，其中B1和B2一起形成一個選自＝O、＝S和＝NR12的部分；條件是A1和A2，或B1和B2的至少一對形成＝O。
2.化學式為XXII的化合物 或其立體異構體或其可藥用鹽，其中環D選自在a-b為雙鍵的苯基和環己烯；環B和F，相互獨立地而且每個與其連接的碳原子一起，選自a)一種6元碳環，其中的1～3個碳原子可被雜原子置換；以及b)一種5元碳環，其中1)一個碳原子可被一個氧、氮或硫原子置換；2)兩個碳原子可被一個硫原子和一個氮原子，一個氧原子和一個氮原子或兩個氮原子置換；或3)三個碳原子可被三個氮原子，一個氧原子和兩個氮原子或一個硫原子和兩個氮原子置換；G-X-W選自a)-(A1A2)C-N(R1)-C(B1B2)-；b)-CH(R1A)-C(＝O)-N(R1)-；及c)-N(R1)-C(＝O)-CH(R1A)-；R1選自a)H、1～6個碳的取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基或取代或未取代的雜芳基烷基；b)-C(＝O)R7，其中R7選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的碳環基團及取代或未取代的雜環基團；c)-OR8，其中R8選自H和具有1～6個碳的烷基；d)-C(＝O)NHR8、-NR9R10、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pOR8、-O(CH2)pOR8及-O(CH2)pNR9R10，其中p為1～4；而且其中1)R9和R10，各自獨立地選自H、1～6個碳的未取代的烷基和取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；或2)R9和R10一起形成一個連接基團-(CH2)2-X1-(CH2)2-，其中X1選自-O-、-S-及-CH2-；R1A同R1；R2、R3、R4和R5各自獨立地選自a)H、芳基、碳環、雜環、-CN、CF3、-NO2、-OH、-OR7、Br、I、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、F、Cl、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11，其中R11是胺基酸的羧基的羥基除去後的殘餘部分；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11或-CH＝NNR12R12A；其中R12選自H、1～6個碳的烷基、-OH、1～6個碳的烷氧基、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝S)NR9R10、-O(CH2)pNR9R10、-O(CH2)pOR8、6～10個碳的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的碳環基團；R12A與R12相同；d)-S(O)yR12、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR11、其中y為0、1或2；e)1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基以及2～8個碳的炔基，其中1)每一個烷基、烯基或炔基都未被取代；或2)每一個烷基、烯基或炔基被選自下列基團中的1～3個基團取代6～10個碳的芳基、雜環基、芳基烷氧基、雜環烷氧基、羥基烷氧基、烷基氧烷氧基、羥基烷基硫基、烷氧基-烷基硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-X2(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X2(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pCO2R7、-X2(CH2)pS(O)yR7、-X2(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NHR12、O-四氫吡喃基、-NR9R10、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-CO2R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-C(＝O)R12、-CH2OR8、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11及5～7個碳的單糖，其中單糖的每一個羥基可獨立地被下述基團取代H、1～4個碳的烷基、2～5個碳的烷基羰基氧基或1～4個碳的烷氧基；X2是O、S或NR8；Q選自-NR6、-O-和-S-；R6選自H、-SO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基；及1)每一個烷基、烯基或炔基都未被取代；或2)如上述e)中有關R2、R3、R4及R5的定義，每一個烷基、烯基或炔基被獨立地取代；Y選自a)未取代的1～3個碳的亞烷基；b)用R13取代的1～3個碳的亞烷基，其中R13選自R12、1～4個碳的硫代烷基、滷素、1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基，其中i)每一個1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基未被取代；或ii)如上述e)中有關R2、R3、R4及R5的定義，每一個1～8個碳的烷基、2～8個碳的烯基及2～8個碳的炔基獨立地被取代；以及c)選自-CH＝CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(R6)2-、-C＝C(R13)2、-C(＝O)-、-C＝N(R13)-、-C(＝NOR12)-、-C(OR12)R12-、-C(＝O)CH(R6)-、-CH(R6)C(＝O)-、-C(＝NOR12)CH(R6)-、-CHR8C(＝NOR12)-、-C(＝O)N(R8)-、-N(R8)C(＝O)-、-CH2Z-、-ZCH2-及-CH2ZCH2-的官能團，其中Z選自-C(R12)-、-O-、-S-、-CO2R12、-C(＝NOR12)-及-N(R12)-；A1和A2選自H、H；H、OR12；H、-SR12；H、-N(R12)2；以及一個基團，其中A1和A2一起形成一個選自＝O、＝S和＝NR12的部分；B1和B2選自H、H；H、-OR12；H、-SR12；H、-N(R12)2；以及一個基團，其中B1和B2一起形成一個選自＝O、＝S和＝NR12的部分；條件是A1和A2或B1和B2的至少一對形成＝O。
3.權利要求1中的化合物，其中R1、R3和R5是H。
4.權利要求3中的化合物，其中-G-X-Y-是-CH2N(R1)C(＝O)-，-C(＝O)N(R1)CH2-或-C(＝O)N(R1)C(＝O)-。
5-權利要求1中的化合物，其中環B和F，各自獨立地為取代或未取代的苯基或吡啶基。
6.權利要求1中的化合物，其中Q是-NR6，其中R6為H或取代或未取代的低級烷基。
7.權利要求1中的化合物，其中Y是未取代的1～3個碳的亞烷基、-C(＝O)-、-CH2O-、-S-、-O-或-CH＝CH-。
8.權利要求1中的化合物，其具有如下結構式
9.權利要求8的化合物，其中環B和F是苯基。
10.權利要求9的化合物，其中R1、R3和R5是H。
11.權利要求9的化合物，其中A1和A2選自H，H；H，OH；H，-OCH3；H，-N(R12)2；或一個基團，其中A1和A2一起形成＝O或＝NR12；B1和B2選自H，H；H，OH；H，-OCH3；H，-N(R12)2；或一個基團，其中B1和B2一起形成＝O或＝NR12；且R12是H、甲基、乙基、丙基、-OH或甲氧基。
12.權利要求9的化合物，其中R6為H或取代或未取代的低級烷基。
13.權利要求9的化合物，其中Y是未取代的1～3個碳的亞烷基、-C(＝O)-、-CH2O-、-S-、-O-或-CH＝CH-。
14.權利要求1的化合物，其具有如下的結構式
15.含有權利要求1或權利要求2的化合物及可藥用載體的藥物組合物。
16.含有權利要求14的化合物及可藥用載體的藥物組合物。
17.用於治療或預防前列腺病症的含有權利要求1或權利要求2的化合物及可藥用載體的藥物組合物。
18.權利要求17的藥物組合物，其中前列腺病症是指前列腺癌或良性的前列腺增生。
19.用於治療或預防血管原性疾病的含有權利要求1或 2的化合物及可藥用載體的藥物組合物。
20.權利要求19的藥物組合物，其中血管原性疾病是指實體腫瘤、子宮內膜異位、糖尿病性視網膜疾病、牛皮癬、成血管細胞瘤、眼疾或斑點退化。
21.用於治療或預防瘤形成、風溼性關節炎、肺纖維化、脊髓纖維變性、異常傷口癒合、動脈粥樣硬化或再狹窄的含有權利要求1或權利要求2的化合物及可藥用載體的藥物組合物。
22.用於治療或預防阿耳茨海默氏症、肌萎縮性側索硬化、帕金森氏症、中風、局部缺血、杭廷頓氏症、AIDS痴呆、癲癇症、多發性硬化症、周圍神經病或腦部或脊椎的損傷的含有權利要求1或權利要求2的化合物及可藥用載體的藥物組合物。
23.一種抑制trk激酶活性的方法，其包括提供足以產生有效抑制的量的權利要求1或權利要求2的化合物。
24.權利要求23的方法，其中trk激酶是trkA。
25.權利要求23的方法，其中提供權利要求1或權利要求2的化合物來治療發炎。
26.一種治療或預防前列腺病症的方法，其包括給需要治療的對象提供治療有效量的權利要求1或權利要求2的化合物。
27.權利要求26的方法，其中前列腺病症是指前列腺癌或良性的前列腺增生。
28.一種治療或預防血管原性疾病的方法，其包括給需要治療的對象提供治療有效量的權利要求1或權利要求2的化合物。
29.權利要求28的藥物組合物，其中血管原性疾病是指實體腫瘤、子宮內膜異位、糖尿病性視網膜疾病、牛皮癬、成血管細胞瘤、眼疾或斑點退化。
30.一種治療或預防由於PDGFR活性引起病理狀況的病症的方法，其包括提供足夠量的權利要求1或權利要求2的化合物，使其血小板衍生的生長因子受體與有效抑制作用量的該化合物接觸。
31.一種治療或預防瘤形成、風溼性關節炎、肺纖維化、脊髓纖維變性、異常傷口癒合、動脈粥樣硬化或再狹窄的方法，其包括給需要治療的對象提供治療有效量的權利要求1或權利要求2的化合物。
32.一種治療或預防由營養因子應答細胞的異常活性為特徵的病症的方法，其包括提供足夠量的權利要求1或權利要求2的化合物，使營養因子細胞受體與有效抑制作用量的該化合物接觸。
33.一種治療或預防阿耳茨海默氏症、肌萎縮性側索硬化、帕金森氏症、中風、局部缺血、杭廷頓氏症、AIDS痴呆、癲癇症、多發性硬化症、周圍神經病或腦部或脊椎損傷的方法，其包括給需要治療的對象提供治療有效量的權利要求1或權利要求2的化合物。
全文摘要
本發明涉及新穎的稠合吡咯並咔唑及異四氫萘酮,包括藥物組合物,其對trk激酶、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)激酶、血管內皮生長因子受體(VEGFR)激酶、NGF刺激的trk磷酸化作用和營養因子應答細胞有活性。
文檔編號C07D491/14GK1370173SQ00811850
公開日2002年9月18日 申請日期2000年8月18日 優先權日1999年8月20日
發明者羅伯特·L·赫德金斯 申請人:賽福倫公司