一種治療眼病的植入劑的製作方法

2023-05-11 23:12:01 1

專利名稱：一種治療眼病的植入劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體來說，涉及一種治療視網膜變性和視神經萎縮等眼病的緩釋植入劑新產品。
背景技術：
視網膜變性和視神經萎縮是眼科常見的疑難病症，最終將導致失明。該病的治療一直是國內外醫務人員長期渴望解決的，但始終沒有獲得成功的技術難題。葛堅主編《全國高等醫藥院校7年制規劃教材.眼科學》，人民衛生出版社，2002年出版，第193頁對視網膜色素變性記載「至今尚無有效療法」。目前對於視網膜變性和視神經萎縮的治療，主要有如下技術全身用藥受血眼屏障、血漿蛋白結合等多種因素的影響，藥物進入視網膜和視神經內的量很少，療效低，並帶來全身不良反應。眼外肌植入術，後鞏膜加固術，脈絡膜上腔羊膜植入術、針炙、中藥治療等對視網膜變性和視神經萎縮有一定療效，但效果難持久。視網膜移植、基因治療及人工視網膜，未能應用於臨床。也有人應用球後埋藏麝香，球後注射中藥擴血管劑或神經營養因子治療視網膜變性和視神經萎縮，此技術有一定療效，但存在技術上的缺陷，天然麝香含有大量皮毛及雜質，埋藏組織內不能完全吸收，可引起異物殘留反應。球後注射技術，雖然有一定療效，但視網膜變性和視神經萎縮是一種慢性疾病，須長期藥物治療，病人難堅持頻繁地球後注射。
植入劑又稱埋植劑，是經手術植入組織的控釋藥製劑，具有提高局部藥物利用度，緩慢恆定釋藥，藥物作用時間長，減少全身吸收，適應於局部慢性疾病。視網膜變性和視神經萎縮是一種慢性眼病，將植入劑植入眼部，是一種理想的治療技術。登錄中國國家知識產權局網站及連結的國內外智慧財產權網站，並登錄國內外醫學網站，用中藥擴血管劑各組分、神經營養因子各組分或胞磷膽鹼和植入劑(implant)，進行中外文專利和非專利文獻檢索，未檢出相關文件。
迄今為止，尚無出版物記載由中藥擴血管劑、神經營養因子或胞磷膽鹼為主要藥物活性組分的治療眼病的植入劑。

發明內容
本發明的目的是為了提供一種治療視網膜變性和視神經萎縮等眼病的植入劑。
為了實現上述目的，本專利申請提供的是一種治療眼病的植入劑，包含植入劑載體和藥物，其技術特徵在於藥物由中藥擴血管劑、神經營養因子、胞磷膽鹼中至少一種或一種以上組分組合，植入劑載體由醫用高分子材料組成，醫用高分子材料可為非生物降解高分子材料或生物降解高分子材料，藥物被醫用高分子材料包封之內或藥物摻入醫用高分子材料之中，藥物用量佔配方總重量的5-95％，最優藥物用量佔配方總重量的50％。每枚植入劑中中藥擴血管劑用量0-10g，最優用量100-5000mg，神經營養因子用量0-1g，最優用量10-6000μg，胞磷膽鹼用量0-10g，最優用量75-5000mg。
這種植入劑中所加入的中藥擴血管劑，是指從單味中草藥中提純或人工合成的，具有擴張血管、改善微循環作用的化學藥物或活性物，所述的中藥擴血管劑可以選擇葛根素(Puerarin)、丹參酮(Tanshinone)、山莨菪鹼(anisodamine)、罌粟鹼(papaverine)、燈盞花素(Breviscapine)、川芎嗪(ligustrazine)、三七皂苷(notoginsenoside)、毛冬青甲素(ilexoninA)、銀杏葉黃酮(Ginkgo Leaf Flavonoid)、黃芪皂苷(astragaloside)、東莨菪鹼(scopolamine)、紅花黃酮(carthamin)、樟柳鹼(Anisodine)、長春胺(Vincamine)、洋地黃毒甙(Digitogenin)中的任何一種或一種以上的組合。
這種植入劑中所加入的神經營養因子是指難夠促進神經細胞存活、生長、分化及營養作用的一類蛋白質因子，所述的神經營養因子可以選擇神經生長因子(Nerve growth Factor，NGF)、腦源性神經營養因子(brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)、神經營養因子-3(Neurotrophic Factor-3，NF-3)、神經營養因子-4(Neurotrophic Factor-4，NF-4)、神經營養因子-6(Neurotrophic Factor-6，NF-6)、睫狀節神經營養因子(ciliaryNeurotrophic Factor，CNTF)、鹼性成纖維細胞生長因子(basicFibronlast growth Factor，bFGF)、膠質細胞源性神經營養因子(glial derived Neurotrophic Factor，GDNF)、軸突生長促進因子(Neurite promoting Factor，NPF)、轉化生長因子(Transforming growth Factor，TGF)、視網膜神經節細胞營養因子(Retinal ganglion Neurotrophic Factor，RGNTF)、類胰島素生長因子(Insulin-like growth Factor，ILGF)、肌肉源性神經營養因子(Myogenic Neurotrophic Factor，MNF)中的任何一種或一種以上的組合。
這種植入劑中所加入的胞磷膽鹼(citicoline)是一種神經營養劑。
這種植入劑中藥物，可添加麝香酮或麝香提取物，麝香酮是麝香的主要成份，可人工合成故又稱人工麝香，麝香酮為微黃色油狀液體，沸點328℃，故可與高分子材料混合熱塑成型植入劑，極微溶於水，能與乙醇混溶。所述的麝香提取物是選擇天然麝香，經現代工藝的水蒸汽蒸餾或乙醇回流提純法，精製提純去除雜物，所得麝香提取物。
這種植入劑中藥物，可添加神經幹細胞、胚胎神經幹細胞、雪旺細胞、嗅鞘細胞中的任何一種或一種以上的組合。
這種植入劑中藥物，可添加甲鈷胺、肌苷或左旋多巴的任何一種。
植入劑載體為醫用高分子材料，醫用高分子材料可為非生物降解高分子材料或生物降解高分子材料。非生物降解高分子材料可選擇乙基纖維素、丙烯酸樹脂、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲醛、聚四氟乙烯、聚二甲基矽氧烷。最優選擇聚二甲基矽氧烷為材料的矽橡膠及聚四氟乙烯。用非生物降解高分子材料製備植入劑，由於所選擇的載體材料不能被組織生物降解，殘留的植入劑載體須二次手術取除。非生物降解高分子材料作為植入劑載體，藥物釋放時間較長，可長達4-6年。生物降解高分子材料可為天然或合成生物降解高分子材料。天然生物降解高分子材料可選擇明膠、纖維蛋白、磷脂、澱粉、膠原蛋白、白蛋白、海藻酸、甲殼素、殼聚糖和纖維素衍生物。合成生物降解高分子材料可選擇聚酯類聚乳酸、聚糖酸、聚羥基乙酸、聚羥基丁酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、乳酸-聚乙二醇(聚丙二醇)共聚物、聚己內酯、聚氰基丙烯烷基酯、聚乳酸-聚己二醇嵌段共聚物、ε己內酯與丙交酯嵌段共聚物。聚醯胺類聚穀氨酸、胺基酸-聚乙二醇共聚物。聚酸酐類及其它聚原酸酯、聚磷脂、聚氨酯、聚硫酸酯、胺基酸類聚合物。通常選擇聚乳酸、聚糖酸、ε聚己內酯、聚乳酸/聚糖酸的共聚物。
植入劑中藥物用量佔配方總重量的5-95％，最優為，藥物用量佔配方總重量的50％，每枚植入劑中中藥擴血管劑用量0-10g，最優用量100-5000mg，神經營養因子用量0-1g，最優用量10-6000μg，胞磷膽鹼用量0-10g，最優用量75-5000mg。添加麝香酮的用量10-200mg，最優用量50-125mg。甲鈷胺用量100-500mg，最優用量150-200mg，肌苷用量100-500mg，最優用量150-250mg，左旋多巴用量50-200mg，最優用量100-150mg。在植入劑製備過程，通常選擇中藥擴血管劑、神經營養因子和胞磷膽鹼原料粉劑，麝香酮選擇油劑。
這種植入劑可製備成包封型和摻混型，所述的包封型植入劑是指醫用高分子材料製成中間空腔的釋藥管、囊、袋，將藥物填充其中的空腔。摻混型植入劑是指將醫用高分子材料與藥物混合，製備成膜狀、柱狀、條狀、板狀、塊狀、栓狀、丸狀、片狀、海綿狀或凝膠狀。
這種植入劑為無菌製劑，將這種植入劑通過手術埋藏於人體的顳部皮膚下、結膜下、眶內、鞏膜表層、鞏膜層間、脈絡膜上腔、前房或玻璃體內，治療視網膜變性和視神經萎縮等眼病。這種植入劑在製備治療視網膜色素變性、老年性黃斑變性、近視性黃斑變性、遺傳性黃斑變性、視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、視網膜挫傷、視網膜震蕩、糖尿病性視網膜病變、視神經炎、缺血性視神經病變，外傷性視神經病變，中毒性視神經病變、視盤血管炎、視神經萎縮、弱視眼、眼外肌麻痺、外傷性散瞳及青光眼視網膜神經節細胞保護的藥物中應用。
下面對本發明的植入劑中所選用的藥物，作進一步詳細介紹。這種治療眼病的植入劑，其主要特徵在於藥物由中藥擴血管劑、神經營養因子、胞磷膽鹼中至少一種或一種以上組分組合。按照上述藥物的選擇，也就是說，這種治療眼病的植入劑，可以形成七種主要類型植入劑，即含有中藥擴血管劑的植入劑，含有神經營養因子的植入劑，含有胞磷膽鹼的植入劑，含有中藥擴血管劑和神經營養因子的植入劑，含有中藥擴血管劑和胞磷膽鹼的植入劑，含有神經營養因子和胞磷膽鹼的值入劑，含有中藥擴血管劑和神經營養因子、胞磷膽鹼的植入劑。上述七種主要類型的植入劑，還可添加麝香酮、麝香提取物、神經幹細胞、胚胎神經幹細胞、雪旺細胞、嗅鞘細胞、甲鈷胺、肌苷或左旋多巴。每添加一種藥物，又可形成另外七種類型植入劑。以添加麝香酮為例，可以形成另外七種類型植入劑，即含有中藥擴血管劑和麝香酮的植入劑，含有神經營養因子和麝香酮的植入劑，含有胞磷膽鹼和麝香酮的植入劑，含有中藥擴血管劑、神經營養因子和麝香酮的植入劑，含有中藥擴血管劑、胞磷膽鹼和麝香酮的植入劑，含有神經營養因子、胞磷膽鹼和麝香酮的植入劑，含有中藥擴血管劑、神經營養因子、胞磷膽鹼和麝香酮的植入劑。所述的中藥擴血管劑有15種組分，神經營養因子有13種組分，因此，又可組成含有不同藥物的植入劑。
下面將本專利申請提到的中藥擴血管劑的各組分來源及主要成份描述如下。
葛根素是由豆科植物野葛的乾燥根中提取並分離出來的一種單體，屬異黃酮類化合物。已有學者應用葛根注射液治療視網膜及視神經疾病報導。
丹參酮是從中藥丹參根提取的有效成分，其中含有10種成份，總稱丹參酮。已有學者應用含有丹參酮的片劑及注射劑治療某些眼底病。
山莨菪鹼是我國首次從茄科植物唐古特山莨菪中提取的一種生物鹼，屬託品類生物鹼，統稱「654」，其人工合成品被稱為「654-2」，具有解除血管痙攣，改善微循環作用，其654-2注射液已應用於臨床。
罌粟鹼是從罌粟殼中提取的生物鹼，有改善微循環的作用。
燈盞花素是從中藥燈盞細辛中提取的燈盞甲素、燈盞乙素的混合物，具有擴張血管、改善微循環作用，已有應用燈盞花素注射液治療視網膜疾病的報導。
川芎嗪是從中藥川芎中提取的一種活性生物鹼，化學結構為四甲基吡嗪，現已有人工合成製劑，其川芎嗪注射液已廣泛應用於眼底疾病。
三七皂苷是從三七中提取的主要活性成分，有改善微循環及擴張血管作用。
毛冬青甲素是從毛冬青中提取的有效成分，有改善微循環及擴張血管的作用。
銀杏葉黃酮是從銀杏葉中提取的有效成分，現已人工合成，有改善微循環的作用。
黃芪皂苷是從黃芪中提取的有效成分，有改善微循環的作用。
東莨菪鹼是從洋金花中提取的生物鹼，為抗膽鹼藥，作用與阿託品相似。
紅花黃酮是從紅花中提取的有效成分，有改善微循環的作用。
樟柳鹼是從山莨菪中提取的一種新生物鹼，其毒性遠比阿託品、東莨菪鹼、山莨菪鹼為小，其注射液是眼科常用治療藥。
長春胺是從長春花中提取的生物鹼，具有改善微循環的作用。
洋地黃毒甙是洋地黃中提取的有效成分，具有改善微循環的作用。
已有學者將神經營養因子作為玻璃體內及球後注射，治療視網膜及視神經疾病，但藥物難持久地在眼內保持其濃度，下面將神經營養因子的主要作用描述如下神經生長因子是最早出現的神經營養因子，也是神經系統最主要的生物活性分子之一。神經生長因子是從全天然產物中提取精製而成，其產品有神經生長因子，神經生長因子-3，神經生長因子-6，其產品已用於視網膜和視神經疾病。
睫狀節神經營養因子和視網膜神經節細胞營養因子，對視神經有營養及保護作用。
鹼性成纖維細胞生長因子，對視網膜及視神經有營養及保護作用，其注射劑已在眼科應用。
膠質細胞源性神經營養因子、軸突生長促進因子、轉化生長因子、類胰島素生長因子、肌肉源性神經營養因子也有保護視網膜神經節細胞的作用。
胞磷膽鹼是神經營養劑，其化學名稱為胞嘧啶核苷二磷酸膽鹼，為胞嘧啶核苷酸的衍生物，是卵磷脂生物合成的重要中間產物，有促進神經組織的代謝，有利於受損神經纖維及其髓鞘生物膜的修復，從而增強神經細胞的活性及傳導功能。已有學者應用胞磷膽鹼球後注射治療視神經萎縮。
現代醫學研究證實神經幹細胞、胚胎神經幹細胞、雪旺細胞和嗅鞘細胞對視網膜神經節細胞的存活、生長、分化及營養有促進作用。
肌苷為合成腺嘌呤的前體，參與體內能量代謝和蛋白質的合成。有學者應用胞磷膽鹼和肌苷球後注射治療視神經萎縮。甲鈷胺對視神經疾病也有治療作用。在治療弱視眼中，植入劑中可加入左旋多巴，提高治療效果。
下面將這種植入劑中藥物組分作詳細描述如下植入劑中的中藥擴血管劑、神經營養因子、胞磷膽鹼具有共同的改善視網膜和視神經的血液循環，使受損的視網膜和視神經恢復，達到治療效應。在植入劑製備過程，所選擇的藥物可不同，但治療目的是相同的。
表1含有中藥擴血管劑的植入劑


表2含有神經營養因子的植入劑


表3含有胞磷膽鹼的植入劑

表4含有中藥擴血管劑、神經營養因子的植入劑


中藥擴血管劑中的任何一種和神經營養因子中的任何一種藥物，製備成含有中藥擴血管劑、神經營養因子的植入劑。
表5含有中藥擴血管劑、胞磷膽鹼的植入劑

表6含有神經營養因子、胞磷膽鹼的植入劑

表7含有中藥擴血劑、神經營養因子、胞磷膽鹼的植入劑


中藥擴血管劑中的任何一種和神經營養因子中的任何一種，同胞磷膽鹼製備成含有中藥擴血管劑、神經營養因子、胞磷膽鹼的植入劑。
表8添加藥物的植入劑

中藥擴血管劑、神經營養因子、胞磷膽鹼中的至少一種或二種、三種藥物成份與添加藥物組合，製備成植入劑。
植入劑載體為醫用高分子材料，凡是可以作為人體工程材料或植入劑載體的材料，均可作為這種植入劑載體。下面對這種植入劑載體作進一步描述。
在非生物降解高分子材料之中，最優選擇聚二甲基矽氧烷為材料的矽橡膠，由於矽橡膠為無毒、無刺激、生物兼容性好，已被用作植入劑載體材料，通常用矽橡膠製備成包封型植入劑，製備成中間有空腔的釋藥管、囊或袋，將藥物裝入空腔中，藥物靠矽橡膠的管壁滲透至組織內，產生緩釋藥理效應。也可將矽橡膠與藥物混合，製備成固體狀的植入劑。
聚乳酸是經美國食品藥品管理局批准的作為藥物控制釋放體系的載體。植入劑的緩釋速度主要由載體的降解速度來控制，聚乳酸的分子量越大，釋放速度越慢，釋放期越長。通常選擇聚乳酸分子量在4-40萬之間的釋放速度合適。在聚乳酸中加入天然生物降解高分子材料時，可加速降解速度。聚乳酸具有熱塑性能，易加工成型，提高聚乳酸的溫度能使其變軟，融化而很易獲得所需形狀。
在臨床上，為了簡便植入劑的製備方法，也可選用天然或合成醫用高分子材料製備的醫用成品，簡便製備，製備後可隨時植入。下面介紹利用醫用生物蛋白膠、醫用明膠海綿和醫用可吸收縫線作為植入劑載體的簡便製備方法。
醫用生物蛋白膠又稱為纖維蛋白粘合劑，主要成份為纖維蛋白原和凝血酶，應用時將纖維蛋白原與凝血酶混合後，即可形成凝固膜，用於組織粘合，也可作為植入劑載體。在製備植入劑時，可選擇醫用成品的生物蛋白膠，也可以從病人自身血，利用現有的纖維蛋白冷沉澱提取技術提取纖維蛋白，用其自身纖維蛋白作為植入劑載體。利用醫用生物蛋白膠製備植入劑時，先將藥物與凝血酶混勻，再加入纖維蛋白原，混合均勻後，即凝固成植入劑。此法簡便，但藥物釋放時間短，植入劑在體內約6-8周內完全被自身吸收。
醫用明膠纖維網、明膠海綿、明膠止血敷料以明膠為主要成份的醫用止血劑，主要用於人體止血，也可作為植入劑載體。將醫用明膠纖維網或者明膠海綿、明膠止血敷料浸泡於含有藥物溶液中，達到吸附平衡後，乾燥脫水，即得含有藥物的明膠海綿狀植入劑，體內完全降解時間為4-6周。
醫用可吸收縫線是由天然或合成生物降解高分子材料製備的外科用縫線。天然生物降解高分子材料為羊腸蛋白或骨膠原，合成生物降解高分子材料可為聚甘醇酸，聚甘醇碳酸，聚乙交酯-丙交酯，聚乙醇酸，聚對二氧環己酮。醫用可吸收縫線也可作為植入劑載體。將醫用可吸收縫線浸泡於含有藥物溶液中，達到吸附平衡後，脫水乾燥，即得含有藥物的醫用可吸收縫線，體內完全降解時間為3-5周。
這種植入劑可按現有植入劑製備技術，製備成包封型或摻混型植入劑。包封型植入劑的製備，選擇非生物降解或生物降解高分子材料製備成中間有空腔的釋藥管、囊或袋，非生物降解高分子材料中，最優選擇聚二甲基矽氧烷為材料的矽橡膠或聚四氟乙烯。生物降解高分子材料中，以聚乳酸、聚糖酸、聚己內酯最為常用。釋藥管、囊或袋的管壁厚度與藥物釋放速度有密切關係，釋藥管壁越薄，藥物釋放速度越快，釋放期越短，反之，釋藥管壁越厚，藥物釋放速度越慢，釋放期越長。這種植入劑的釋藥管壁厚度可製成0.1-1mm，通常製成0.3-0.5mm為最優範圍，外徑製成2-3mm，內徑製成1.5-2mm，長度製成20-80mm之間，其中20mm、40mm、60mm和80mm長度是為了固定眼周的1/4、2/4、3/4和全周。釋藥管、囊或袋的中間空腔為貯藥部位，將釋藥管的一端封閉後，將藥物填充釋藥管的空腔內，另一端用同樣方法封閉，也可將一端開放，藥物直接釋放。非生物降解高分子材料製備的釋藥管，釋藥時間長達4-6年，生物降解高分子材料製備的釋藥管，釋藥時間在3-4年。由於非生物降解高分子材料不能被組織生物降解，藥物完全釋放後，須二次手術取除植入劑載體。生物降解高分子材料作為植入劑載體，藥物完全釋放後，植入劑載體也被組織完全降解，無須二次手術。
所述的包封型植入劑是指以藥物為核心，外用高分子材料製備薄膜包封，這種載藥方式相當於將高分子管、囊或袋作為藥物「倉庫」，因此也稱為儲庫劑或膜製劑。藥物通過高分子膜的滲透，達到恆定緩釋藥物。所述的摻混型植入劑是指藥物以微粒形式分散在高分子材料載體中，植入劑隨藥物釋放和載體材料的降解情況而變化。當摻混型植入劑是用醫用非生物降解高分子材料作為載體時，隨著藥物釋放速度的加快及時間增長而植入劑體積變小。當摻混型植入劑是用醫用生物降解高分子材料作為載體時，隨著藥物釋放和載體的生物降解，植入劑逐漸變小，直至完全生物降解。
在製備釋藥管的材料中加入固體分散劑，可製備成微孔釋藥管，這種微孔釋藥管可加速藥物釋放。
常用的植入劑製備方法有熔融法和溶液法。熔融法是將高分子材料加溫，熔化至粘流態時，加入藥物，利用現有的植入劑注模、壓模、鑄造和擠壓技術成型植入劑。也可將藥物與高分子材料混勻後，共同加溫製備。中藥擴血管劑、胞磷膽鹼、麝香酮、甲鈷胺、肌苷和左旋多巴可用熔融法製備植入劑。神經營養因子為蛋白質因子，神經幹細胞、胚胎神經幹細胞、雪旺細胞及嗅鞘細胞為活性細胞，不能用熔融法製備植入劑，可用溶液法製備植入劑。溶液法是指將高分子材料溶於二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、丙酮、氯仿、乙睛及四氫呋喃中任何一種有機溶劑中，當高分子材料完全溶解後，加入藥物，也可將藥物與高分子材料混合後，共同溶於有機溶劑中，揮發溶液後，成型植入劑。溶液法適於所有的藥物製備。
經實驗及臨床應用證實，以含有中藥擴血管劑、神經營養因子、胞磷膽鹼和麝香酮為主要藥物成份的植入劑，其療效最好。這種植入劑中的中藥擴血管劑有改善視網膜和視神經的血液循環，神經營養因子有促進營養和活化視網膜和視神經纖維的功能，胞磷膽鹼能激活視網膜和視神經細胞的結構磷脂合成及營養，麝香酮具有開竅醒神、明顯提高視力及擴大視野的功效，四種藥物的組合，有協同作用，明顯提高療效及擴大應用範圍。
這種植入劑為無菌製劑，製備的植入劑經環氧乙烷或輻射滅菌消毒後備用。
本專利申請是一種藥物組合物、製備方法、醫療用途的新技術方案。配方獨特、創新，在視網膜變性和視神經萎縮的治療領域中，產生突出的實質性變化，具有突出的實質性特點和顯著的進步，明顯提高了療效及擴大應用範圍。
具體實施例方式
這種植入劑，所選擇的載體不同，其製備方法也相應不同，但是，由中藥擴血管劑、神經營養因子、胞磷膽鹼中任何一種或一種以上組分的組合，作為藥物組分的植入劑，其功能等效，用途相同的產品，顯而易見的落入此描述的本發明保護範圍之內。
以下是本發明的具體實施例，所述的實施例是用於描述本發明的，而不是限制本發明的權利要求範圍。
實施例1非生物降解高分子材料製備的釋藥管植入劑。
取醫用矽橡膠空心管，矽橡膠空心管的外徑2.5mm，內徑2.2mm，管壁厚0.3mm，長30mm，矽橡膠空心管經福馬林燻蒸消毒12小時，在無菌條件下，將矽橡膠空心管的一端用醫用矽橡膠粘合劑封閉，將樟柳鹼100mg，鹼性成纖維細胞生長因子100μg，胞磷膽鹼1g，麝香酮75mg，混合後裝入矽橡膠空心管內，矽膠管空心管的另一端用同樣方法封閉，矽橡膠空心管的有效釋放長度為26mm，裝入塑膠袋內，環氧乙烷滅菌48小時後備用。
實施例2生物降解高分子材料製備的釋藥管植入劑。
取醫用聚乳酸空心管，聚乳酸空心管的外徑2.5mm，內徑2.2mm，管壁厚0.3mm，長30mm。聚乳酸空心管經福馬林燻蒸消毒12小時，在無菌條件下，將聚乳酸空心管的一端熱封閉，將樟柳鹼100mg，鹼性成纖維細胞生長因子100μg，胞磷膽鹼1g，麝香酮75mg，混合後裝入聚乳酸空心管內，聚乳酸空心管的另一端用同樣方法封閉，裝入塑膠袋內，環氧乙烷滅菌48小時後備用。
實施例3生物降解高分子材料和藥物混合，熔融法製備植入劑。
將聚乳酸裝入玻璃皿中，在水溶中加熱，加熱並不斷攪拌至完全熔融，聚乳酸熔化至粘流態，再將樟柳鹼100mg，胞磷膽鹼1g，麝香酮75mg加入聚乳酸之中，迅速攪拌，使藥物均勻地分散在聚乳酸之中，稍冷，倒入模具之上，平淌流涎成膜，乾燥後，將植入劑裝入塑膠袋內，環氧乙烷滅菌後備用。
實施例4生物降解高分子材料和藥物混合，溶液法成型植入劑。
先將聚乳酸加入二氯甲烷溶液中，按1∶8比例配製。再將樟柳鹼100mg，鹼性成纖維細胞生長因子100μg，胞磷膽鹼1g，麝香酮75mg，按載藥量50％比例加入聚乳酸-二氯甲烷溶液之中，經溶脹、攪拌、溶解及脫泡後，倒入模具之上，平淌流涎成膜，置於乾燥器之中，4℃乾燥去除有機溶液，成膜後剪成膜狀植入劑，裝入塑膠袋內，環氧乙烷滅菌後備用。
實施例5天然生物降解高分子材料甲殼素，合成生物降解高分子材料聚乳酸和藥物混合溶液法製備植入劑。
甲殼素經300目篩後，按聚乳酸∶甲殼素二8∶2的比例溶於丙酮溶液之中，再將樟柳鹼100mg，鹼性成纖維細胞生長因子100μg，胞磷膽鹼1g，麝香酮75mg，按載藥量50％比例加入甲殼素、聚乳酸-丙酮溶液之中，充分混勻，平淌於平板之上，使丙酮揮發，製成膜狀，乾燥去除有機溶液，成膜後包裝入袋，滅菌後備用。
實施例6用聚乳酸無紡纖維布製備成植入劑。
選擇醫用無紡纖維布，平鋪於平板之上，將樟柳鹼100mg，鹼性成纖維細胞生長因子100μg，胞磷膽鹼1g，麝香酮75mg，均勻地鋪在聚乳酸無紡纖維布之上，然後捲成管狀，將藥物包裹在兩層聚乳酸無紡纖維布之間，加壓制膜狀，裝入塑膠袋內，消毒後備用。
實施例7用商品醫用生物膠製備的植入劑。
取商品醫用生物膠，先將樟柳鹼100mg，鹼性成纖維細胞生長因子100μg，胞磷膽鹼1g，麝香酮75mg，與醫用生物膠的凝血酶混合，按1∶1比例配製，加入生理鹽水攪拌至粘稠狀，再將醫用生物膠的纖維蛋白原混合，即凝固成植入劑。
實施例8用商品醫用明膠海綿製備植入劑。
先將樟柳鹼100mg，鹼性成纖維細胞生長因子100μg，胞磷膽鹼1g，麝香酮75mg，按1∶1比例，加入生理鹽水，混合後，再將醫用明膠海綿浸泡在含有藥物的生理鹽水之中，達到吸附平衡後，置於乾燥器內乾燥，乾燥脫水後，裝入塑膠袋內，滅菌後備用。
實施例9用醫用液體膠原蛋白凝膠製備植入劑。
取醫用液體膠原蛋白凝膠，粘度在50,000至150,000cps之間，將樟柳鹼100mg，鹼性成纖維細胞生長因子100μg，胞磷膽鹼1g，麝香酮75mg，倒入液體膠原蛋白凝膠之中，並充分攪拌，攪拌均勻後，倒入模具成模，脫水乾燥12小時後，得海綿狀植入劑，裝入塑膠袋內，滅菌後備用。
實施例10用醫用液體膠原蛋白凝膠，甲殼素製備植入劑。
取醫用液體膠原蛋白凝膠，粘度在50,000至150,000cps之間，與甲殼素按7∶3比例混合，將樟柳鹼100mg，鹼性成纖維細胞生長因子100μg，胞磷膽鹼1g，麝香酮75mg，倒入甲殼素的液體膠原蛋白凝膠溶液之中，並充分攪拌混勻，倒入模具成膜，乾燥後得海綿狀植入劑，裝入塑膠袋內，滅菌後備用。
實施例11用商品醫用可吸收縫線製備植入劑先將樟柳鹼100mg，胞磷膽鹼1g，麝香酮75mg，加入75％酒精之中，按1∶20比例配製，再將商品可吸收縫線浸泡於含有藥物的酒精之內，浸泡時間10-25天，取出可吸收縫線，經烘乾箱40-50℃，乾燥20分鐘，裝入塑膠袋內，滅菌後備用。
實施例12生物降解高分子材料和藥物混合，擠壓技術製備植入劑，此工藝可製備大量成品。
取聚乳酸和藥物，按1∶1比例混制，藥物按樟柳鹼100份，胞磷膽鹼1000份，麝香酮75份配製，製備過程取聚乳酸1.175kg，樟柳鹼0.1kg，胞磷膽鹼1kg麝香酮0.075kg，將聚乳酸與藥物混勻後，裝入塑料擠壓機的進料口內，調節塑料擠壓機管材尺寸，擠出管材外經定為2.5mm，開動擠壓機，聚乳酸和藥物在擠壓機內經加溫熔融，擠壓，冷卻後切割成植入劑長80mm，裝入塑膠袋內，滅菌後備用。
實施例13應用含有樟柳鹼、鹼性成纖維細胞生長因子、胞磷膽鹼和麝香酮植入劑，對視網膜色素變性治療結果。
將這種植入劑用於治療視網膜色素變性患者24例(48眼)，進行植入前和植入後1個月的視力和視野的對比，24例(48眼)治療前視力0.103±0.009，治療1個月後視力0.312±0.033，P＜0.001，有極顯著性差別；24例(48眼)治療前視野8.90±7.553，治療1月後視野15.08±21.525，P＜0.001，有極顯性差別。
權利要求
1.一種治療眼病的植入劑，包含植入劑載體和藥物，其技術特徵在於藥物由中藥擴血管劑、神經營養因子、胞磷膽鹼中至少一種或一種以上組分組合，植入劑載體由醫用高分子材料組成。
2.按權利要求1所述的植入劑，其特徵在於藥物用量佔配方重量的5-95％。
3.按權利要求2所述的植入劑，其特徵在於藥物用量佔配方重量的50％。
4.按權利要求1所述的植入劑，其特徵在於每枚植入劑中中藥擴血管劑用量0-10g，神經營養因子用量0-1g，胞磷膽鹼用量0-10g。
5.按權利要求1所述的植入劑，其特徵在於所述的中藥擴血管劑是從單味中草藥中提取或人工合成的，具有擴張血管，改善微循環作用的化學藥物或活性物，所述的中藥擴血管劑可以選擇葛根素、丹參酮、山莨菪鹼、罌粟鹼、燈盞花素、川芎嗪、三七皂苷、毛冬青甲素、銀杏葉黃酮、黃芪皂苷、東莨菪鹼、紅花黃酮、樟柳鹼、長春胺、洋地黃毒甙中的至少一種或一種以上組分組合。
6.按權利要求1所述的植入劑，其特徵在於所述的神經營養因子是指能夠促進神經細胞存活、生長、分化及營養作用的一類蛋白質因子，所述的神經營養因子可以選擇神經生長因子、神經營養因子-3、神經營養因子-4、神經營養因子-6、鹼性成纖維細胞生長因子、膠質細胞源性神經營養因子，軸突生長促進因子、轉化生長因子、視網膜神經節細胞營養因子、類胰島素生長因子、肌肉源性神經營養因子中的至少一種或一種以上組分組合。
7.按權利要求1所述的植入劑，其特徵在於所述的藥物，可以添加麝香酮或麝香提取物。
8.按權利要求1所述的植入劑，其特徵在於所述的藥物，可以添加甲鈷胺、肌苷或左旋多巴中一種。
9.按權利要求1所述的植入劑，其特徵在於所述的藥物，可以添加神經幹細胞、胚胎神經幹細胞、雪旺細胞、嗅鞘細胞中任何一種或一種以上組分組合。
10.按權利要求1所述的植入劑，其特徵在於所述的植入劑是指高分子材料製備成中間有空腔的釋藥管、囊、袋，藥物填充其中的空腔，或者是高分子材料與藥物混合，製備成膜狀、柱狀、條狀、板狀、塊狀、栓狀、丸狀、片狀、海綿狀或凝膠狀。
全文摘要
視網膜變性和視神經萎縮是眼科常見的疑難病症，最終將導致失明，本發明的一種治療視網膜變性和視神經萎縮等眼病的植入劑，由植入劑載體和藥物組成，藥物由中藥擴血管劑、神經營養因子、胞磷膽鹼中至少一種或一種以上組分組合，其製備工藝簡便、植入人眼部，達到緩釋藥理效應，有明顯地療效。
文檔編號A61K38/17GK1745850SQ200410011080
公開日2006年3月15日 申請日期2004年9月6日 優先權日2004年9月6日
發明者段亞東 申請人:段亞東