作為促生長素抑制素sst1受體拮抗劑的取代的哌啶衍生物的製作方法

2023-05-11 15:49:46

專利名稱：作為促生長素抑制素sst1受體拮抗劑的取代的哌啶衍生物的製作方法

發明內容
本發明涉及3-取代的哌啶衍生物、製備它們的方法、它們作為藥物或它們在藥物和包含它們的藥物組合物中的用途。

背景技術：
許多具有sst1拮抗活性的化合物是已知的，例如從國際申請WO 03/40125得知。
本發明所解決的問題是提供另外的具有這種活性和/或其它有價值的藥物活性和性質的化合物。
已經發現可以解決上述問題並具有如下面詳述的藥物有效性的一類新化合物。
發明詳述 本發明特別涉及式I化合物或其鹽
其中 R1為未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基； R2為未取代或取代的芳基或者未取代或取代的雜環基； 且n和m，各自相互獨立，為0、1或2。
另外，本發明涉及式I化合物或其鹽的製備方法、式I化合物或其鹽在治療和/或診療動物或人類中或在製備藥物中的用途、包括將式I化合物或其鹽給藥至動物或人的治療方法以及包含它們的藥物組合物，還涉及下面詳述的本發明的其它實施方案。
除非另外指明，本發明的說明書中所用的一般術語和名稱優選有如下意義(其中在每種單獨或組合情況下，更加具體定義可以用來替換一般術語，用以定義本發明的更加優選的實施方案) 術語「低級」或「C1-C7-」定義具有最多至並包括7個、尤其是最多至並包括4個碳原子的基團，所述基團為支鏈或直鏈的。低級或C1-C7-烷基，例如為正戊基、正己基或正庚基或優選C1-C4-烷基，尤其為甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
在未取代或取代的芳基中，芳基優選為含有6-14個環碳原子的單、二或三環芳烴基團，尤其是苯基、萘基或芴基，它們各自為未取代的或被一個或多個(尤其是1-3個)取代基取代的，所述取代基獨立地優選選自烷基，優選C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；環烷基，尤其是C3-C8-環烷基；苯基或(1-或2-)萘基，它們各自為未取代的或被一個或多個(尤其是最多至三個)取代基取代的，所述取代基選自C1-C7-烷基、例如三氟甲基的滷代C1-C7-烷基、例如甲氧基的C1-C7-烷氧基、例如三氟甲氧基的滷代C1-C7-烷氧基、硝基、氰基和滷素；未取代的、C1-C7-烷氧基取代的或滷素取代的苯基-C1-C7-烷基；羥基；羥基-C1-C7-烷基；烷氧基，優選C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基；苯氧基；烷醯氧基，尤其是C1-C7-烷醯氧基；C1-C7-烷醯硫基；滷素；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；C1-C7-烷醯氨基；C1-C7-烷醯基；羧基；C1-C7-烷氧羰基；氰基；氨基甲醯基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲醯基；C1-C7-烷磺醯基；氨磺醯基；和硝基。極優選的未取代或取代的芳基為未取代的或被一個或多個(尤其最多至三個)取代基取代的苯基，所述取代基如上面對芳基所述的取代基，尤其是氰基、C1-C7-烷氧基、硝基和/或尤其為滷素。優選的未取代或取代的芳基基團的示例為3-氟-4-硝基苯基、4-氰基苯基、3，4-二氟苯基、4-氰基-2，6-二氟苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基或(尤其9-)芴基。
在未取代或取代的雜環基中，雜環基優選具有3-20優選5-14個環原子的不飽和、部分飽和或飽和的環，該環含有1-4個優選1-3個獨立選自O、N(或NH)和S的雜原子，所述雜環為單環、雙環或三環，例如捏合至一個或兩個獨立選自苯並、吡啶並、吡嗪並、嘧啶並或噠嗪並的具有3-8個優選5-7個環原子的單環雜環，所述雜環是未取代的或被一個或多個(尤其最多至三個)基團取代，所述基團選自取代的芳基中所提到的取代基以及氧代；未取代或取代的雜環基優選選自(i)吡啶基，尤其是2-吡啶基；(ii)取代的吡啶基，其中取代基獨立地選自一個或多個尤其是一個或兩個羥基、滷素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，尤其是烷氧基-吡啶基，尤其是C1-C7-烷氧基-吡啶-2-、-3-或-4-基或二烷氧基吡啶基，尤其是-二-(C1-C7-烷氧基)吡啶-2-、-3-或-4-基；(iii)1-烷基-氧代-二氫吡啶基，尤其1-(C1-C7-烷基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-基；(iv)苯並[1，2，5]二唑基，尤其苯並[1，2，5]二唑-5-或-6-基；(v)苯並[1，2，5]噻二唑基，尤其苯並[1，2，5]噻二唑-5-或-6-基；(vi)咪唑並[1，2-b]噠嗪-8-、-7-或優選-6-基；(vii)4-[1，2，5]-噻二唑並-[3，4-b]吡啶-7-、-6-或-5-基；(viii)呫噸基，尤其是呫噸-9-基；(ix)噻噸基，尤其是噻噸-9-基；(x)苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-或優選-5-基；和(xi)2，3-二氫-苯並[1，4]二英-5-或優選-6-基；其中對於R1而言，在(ii)、(viii)、(ix)、(x)和(xi)下提到的基團是特別優選的，而對R2而言，在(i)和(iii)至(vii)下的基團是特別優選的。在任何雜環基團中當提及「不飽和」時，這是指最大數目的非累積雙鍵存在於環系中。
如果不另外指出，滷素優選氟、氯或溴， 符號m和n各自優選代表1。
因為式I化合物和它們的鹽中存在不對稱碳原子，所以化合物可以以分離的對映體的旋光活性形式或旋光異構體的混合物形式(例如外消旋混合物形式)存在。所有單獨的旋光異構體和它們的混合物(包括外消旋混合物)是本發明的一部分。優選地，式I化合物以純的旋光異構體的形式存在。
式I化合物的鹽尤其為酸加成鹽(當鹼性基團，例如哌嗪和哌啶環中的氮原子存在時)，或當存在幾種成鹽基團時，還可為混合鹽，還可與鹼成鹽，或形成內鹽。所述鹽尤其為式I化合物的藥學上可接受的鹽。例如由式I化合物與無機酸或有機酸或其它酸性有機化合物形成酸加成鹽，所述的無機酸例如為如鹽酸的氫滷酸、硫酸或磷酸；所述的有機酸為有機羧酸、磺酸(sulfonic acids)、磺酸(sulfo acids)或膦酸或N-取代的氨基磺酸，例如富馬酸或乙酸、甲磺酸、N-環己基氨基磺酸(環己氨磺酸)；所述其它酸性有機化合物例如為抗壞血酸。式I化合物中的酸性基團，例如羧基，例如與適當鹼形成其鹽，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb主族的金屬的非毒性金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；或鹼土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽；還有鋅鹽或銨鹽，以及與氨或有機胺或季銨化合物形成的鹽。同時具有酸性和鹼性基團的式I化合物還可以形成內鹽。為了生產、分離和/或純化目的，還可以使用藥學上不可接受的鹽，例如高氯酸鹽或吡啶甲酸鹽(picolinate)。
當文中提及化合物(尤其式I化合物)時，這總是(如果沒有另外明確的指出)意指游離化合物和/或其鹽(當存在成鹽基團時)，並且也還包括此化合物或鹽的溶劑合物，例如水合物。
當在使用SRIF受體表達的細胞培養物的體外實驗中和在動物中進行測試時，式I化合物和它們藥學上可接受的酸加成鹽，下文稱為本發明物質，表現出有價值的藥理性質，因此它們可用作藥物或用於製備藥物。
具體來講，本發明物質結合至促生長素抑制素受體。更具體來講，它們是有口服活性的非肽促生長素抑制素sst1受體(以前稱為SSTR-1受體)拮抗劑。其優選的適應徵為雙相情感障礙、社交恐懼症和各種神經性病症中的記憶損傷，例如阿爾茨海默氏病、年齡相關的記憶損傷和其它痴呆。此外，所述化合物目標用於治療注意缺陷和多動障礙(ADHD)。此外，所述化合物表明可用於治療多種病症的攻擊性狀態，包括精神分裂症。另外，所述化合物表明可用於治療精神分裂症的陰性症狀。
此外，本發明物質可以用於治療腫瘤、血管疾病和/或免疫性疾病。
適用於這些適應徵的根據可以由下面所述的許多標準實驗所確證 本發明物質顯示對大鼠大腦皮層中的促生長素抑制素sst1受體(參見，例如Hoyer D，Bell GI，Berelowitz M，Epelbaum J，Feniuk W，Humphrey PPA，O′Carroll AM，Patel YC，Schonbrunn A，Taylor JE，Reisine T(1995)；促生長素抑制素受體的分類和命名(classification and nomenclature of somatostatinreceptors).TiPS，1686-88)和如所述的人與小鼠重組的相應受體(pKd為約6-9，優選為7.8-9.0)(參見，例如Siehler S.，K.Seuwen & D.Hoyer.人重組促生長素抑制素受體的鑑定1)放射性配體研究(Characterisation of human recombinantsomatostatin receptors1)radioligand binding studies)(1999)NaunynSchmiedeberg′s Arch Pharmacol，360488-499)具有高親和力和選擇性。
本發明物質另外顯示可拮抗SRIF-14誘導的福司柯林刺激的腺苷酸環化酶活性的抑制作用(pKb＝7.5-8.5)(參見，例如Siehler S.&D.Hoyer.人重組促生長素抑制素受體的鑑定3)調節腺苷酸環化酶活性(Characterisation of humanrecombinant somatostatin receptors3)modulation adenylate cyclaseactivity)(1999)Naunyn Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，360510-521)和/或SRIF-28誘導的螢光素酶活性的刺激，並使sst1受體沒有內在活性(參見D.Hoyer，C.Nunn，J.Hannon，P.Schoeffter，D.Feuerbach，E.Schuepbach，D.Langenegger，R.Bouhelal，K.Hurth，P.Neumann，T.Troxler，P.Pfaeffli(2004)SRA880，一種非肽促生長素抑制素sst1受體拮抗劑(SRA880，a non peptide somatostatin sst1receptor antagonist)，神經科學快報(Neuroscience letters)，361(1-3)132-5)。
它們顯示出可以對許多神經遞質受體和配體門控通道有顯著較低的親和力，如在各种放射性配體結合實驗中所測定的(參見，例如，Kalkman HO，NSubramanian，D Hoyer(2001)伊潘立酮用於治療神經病的一種廣譜多巴胺/5-羥色胺/去甲腎上腺素受體拮抗劑的廣泛放射性配體結合模式(Comprehensiveradioliand binding profile of iloperidonea broad spectrum dopamine/serotonin/norepinephrine receptor antagonist for the management of psychotic disorders).神經精神藥理學(Neuropsychopharmacology)，259104-914)。
本發明物質顯示可以在兩種小鼠侵犯模型中降低攻擊性行為，所述模型為配對的攻擊性雄性對和攻擊性居住者相遇(1-10mg/kg皮下注射和3-30mg/kg/口服)(參見Dixon A.K，Huber C，Lowe DA(1994)氯氮平在雄性小鼠中促進趨近導向的行為(Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice).臨床精神病學雜誌(J.Clin.Psychiatry).55(9)Suppl.B.4-7)。它們還顯示可以翻轉受到攻擊性居住者的攻擊的「入侵者」小鼠的迴避社交特性。用所述化合物治療後(1-10mg/kg，皮下注射或3-30mg/kg/口服)，入侵者小鼠顯示出可以增加對攻擊性對手的趨近行為並減少迴避行為(參見Dixon A.K，Huber C，Lowe DA(1994)氯氮平在雄性小鼠中促進趨近導向的行為.臨床精神病學雜誌.55(9)Suppl.B.4-7)。優選以0.03-3mg/kg劑量口服給藥時，類似於苯二氮類，本發明物質顯示可以提高面對「居住者」大鼠的「入侵者」大鼠的社交探索(參見Vassout A，Veenstra S，Hauser K，Ofner S，Brugger F，Schilling W，Gentsch C.(2000)NKP608一種在大鼠的社會關係和社交探索實驗中具有抗焦慮樣作用的選擇性NK-1受體拮抗劑(NKP608a selective NK-1 receptor antagonist with anxiolytic-like effects in thesocial interaction and social exploration test in rats).調節肽(Pegulatory Peptides)96，7-16)。本發明物質的顯著抗攻擊性和社會取向作用與抗躁狂藥鋰和卡馬西平或丙戊酸鹽類似(參見Dixon AK(1990)Ethopharmacology研究藥物誘導的行為變化的生物學方法(EthopharmacologyA biological approach to the study ofdrug-induced changes in behaviour)Adv.study.Behaviour 19171-204.DixonAK，Fisch HU，Huber C，Walser A(1989)動物和人的行為研究，它們在精神病學中的用途(Ethological studies in animals and man，their use in psychiatry).藥理精神病學(Pharmacopsychiatry)22(suppl)44-50)。
本發明物質，優選劑量為0.01-10mg/kg，顯示可以改善小鼠的跳臺(step-down)被動迴避行為(實驗前或實驗後給藥都可)。它們顯示可以提高避暗(step-through)被動迴避中的再現行為(retrieval-performance)(0.1-10mg/kg口服)，並且部分消除E-休克(E-shock)誘導的健忘症(0.01-10mg/kg口服)。本發明物質顯示特別可以提高熟習的而不是不熟悉的幼年大鼠的社會認可，優選劑量為0.03-3mg/kg口服。類似地，它們顯示可以提高小鼠中的社會認可，例如劑量為0.03-3mg/kg口服。(參見Mondadori C.，Jaekel J.和Preiswerk G.，(1993)CGP 36742第一個有口服活性的GABA B阻滯劑改善小鼠、大鼠和羅猴的認知行為(CGP 36742thefirst orally active GABA B blocker improves the cognitive performance of mice，rats and rhesus monkeys).行為和神經生物學(Behavioral and Neural Biology)60，62-68.Thor D.H.和Holloway W.R.，(1982)雄性實驗大鼠中的社會記憶(Socialmemory in the male laboratory rat).比較和生理心理學雜誌(Journal ofComparative and Physiological Psychology)，96，1000-1006)。因此，本發明物質顯示可以顯著提高學習能力、記憶力和注意力。
在大鼠的初期觀察實驗中，當以一定劑量例如30mg/kg口服給藥時，本發明物質可以顯示具有CNS激活作用。並且，在大鼠的睡眠-清醒周期中，本發明物質(例如30mg/kg口服)顯示可以在初始3小時期間引起覺醒時期的顯著增加，同時減少REM和典型睡眠時期。
本發明物質與社會取向性和抗攻擊性成分聯合，顯示出對記憶獲得/保留的陽性作用，表明這些將證明其可用於治療ADHD(注意缺陷和多動障礙)。
本發明物質還可有效治療各種腫瘤，特別是帶有sst1受體的腫瘤，如在使用各種不同癌細胞系的增殖實驗和患有激素依賴性腫瘤的裸鼠中的腫瘤生長實驗中所顯示的[參見，例如G.Weckbecker等人，癌症研究(Cancer Research)1994，546334-6337]。因此表明這些化合物可以用於治療例如乳腺癌、前列腺癌、結腸癌、胰腺癌、腦癌和肺癌(小細胞肺癌)。
對於所有上面提到的適應徵而言，適當的劑量當然將根據例如所用的化合物、宿主、給藥方式和所治療病症的性質及嚴重程度而變化。然而，以約0.1-10mg/kg動物體重的日劑量給藥，通常在動物中可以獲得令人滿意的結果。在較大哺乳動物中，例如人類，指定的日劑量為最多每日4次方便地分劑量給藥的約5-200mg優選約10-100mg化合物。
本發明物質可以以游離形式或藥學上可接受的鹽形式給藥。這些化合物可以用常規方法製備並具有與游離化合物相同級別的活性。
相應地，另一方面，本發明提供本發明物質，所述本發明物質用於診斷性和治療性(包括預防性)治療動物或人類，尤其是作為藥物，更特別是用於治療上面所提到的病症，例如雙相情感障礙、社交恐懼症、記憶損傷、注意缺陷和多動障礙、精神分裂症的攻擊性狀態和/或陰性症狀。
本發明另外提供藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明物質與至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。這些組合物可以用常規方法製成製劑。單位劑型包含例如約0.25-50mg的本發明物質。
本發明物質可以以任何常規途徑給藥，例如胃腸外給藥，例如以可注射溶液或混懸液形式；或腸內給藥，優選口服，例如以片劑或膠囊形式。
或者本發明物質可以例如以乳膏、凝膠等局部給藥或例如以乾粉形式通過吸入給藥。
包含本發明物質的組合物的示例包括例如本發明物質的固體分散劑、含水溶液(例如含有增溶劑)、微乳劑和混懸劑。可以用適當的緩衝劑將組合物緩衝至pH為例如3.5-9.5。
本發明物質可以單獨給藥或與其它對治療上述病症有效的藥物組合給藥。
因此，本發明物質可以與三環類、MAO抑制劑、SSRI’s、SNRI’s、NK受體拮抗劑、CRF-受體拮抗劑、5HT7受體拮抗劑、mGlu受體激動劑/拮抗劑/調節劑、GABA-A或GABA-A/B受體激動劑/拮抗劑或調節劑、加壓素受體拮抗劑、電擊休克、剝奪睡眠或例如聖約翰草(St.John’s Wort)的草藥組合用於治療抑鬱症狀。
本發明物質還可以與下列藥物組合用於治療焦慮症狀，所述藥物為包括線粒體苯二氮配體的苯二氮類、5-HT1A受體激動劑、SSRI’s、SNRI’s、NK受體拮抗劑、CRF受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、mGlu受體激動劑/拮抗劑/調節劑、GABA-A或GABA-A/B受體激動劑/拮抗劑或調節劑。
本發明物質另外可以與以下藥物組合用於治療任何形式的痴呆，包括阿爾茨海默氏病(SDAT)，所述藥物為乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如利斯的明和多奈哌齊；乙醯膽鹼/丁醯膽鹼酯酶混合抑制劑和菸鹼-α7-受體激動劑。
此外，本發明物質可與任何典型或非典型抗精神病藥物(例如氯氮平和氟哌啶醇)和菸鹼-α7-受體激動劑組合用於治療精神病症狀，包括精神分裂症和分裂型症候群(chizoid type syndromes)中的陽性和陰性症狀。
此外，本發明物質可與任何抗躁狂藥(例如鋰、卡馬西平、丙戊酸鹽)或任何典型或非典型抗精神病藥組合，用於治療雙相情障礙。
根據本發明，以組合搭檔分別給藥和以固定組合產品(即包含至少兩個組合搭檔的單獨蓋侖組合物)給藥的藥物組合物，可以用本身為公知的方法製備，並且所述藥物組合物適於腸內(如口服或直腸)以及胃腸外給藥至哺乳動物(包括人類)，該藥物組合物包含治療有效量的至少一種具有藥理學活性組合搭檔本身或其與一種或多種藥學上可接受的載體(尤其是適於腸內或胃腸外使用的)組合。
具體來講，治療有效量的每一組合搭檔可以同時或以任何順序依次給藥，並且所述成分可以分別給藥或作為固定組合產品給藥。
因此，本發明還提供組合產品，該組合產品包含治療有效量的本發明物質和另一種藥物或其藥學上可接受的鹽(當存在成鹽基團時)，所述另一種藥物例如為上文中提到的任何特定適應徵中所使用的藥物。
優選的適應徵為抑鬱症、焦慮症和情感障礙，尤其是雙相情感障礙，例如躁狂、社交恐懼症、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂症的攻擊性狀態和/或陰性症狀。
因此，本發明還提供了本發明物質作為藥物在例如治療任何一種或多種上面提到的病症中的用途，所述病症尤其例如為雙相情感障礙、社交恐懼症、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂症的攻擊性狀態和/或陰性症狀。
此外，本發明提供了本發明物質在製備治療上面提到的任何一種或多種疾病或病症的藥物中的用途，所述疾病或病症例如為雙相情感障礙、社交恐懼症、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂症的攻擊性狀態和/或陰性症狀。
另一方面，本發明提供了治療(在上下文中所用的這一術語還包括預防)需要此種治療的患者中的上面提到的任何一種或多種疾病或病症的方法，該方法包括將治療有效量的本發明物質給予所述患者，所述疾病或病症例如為雙相情感障礙、社交恐懼症、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂症的攻擊性狀態和/或陰性症狀。
另一方面，本發明涉及製備治療上面提到的任何一種或多種疾病或病症的藥物製劑的方法，該方法包括將本發明物質與一種或多種載體和/或稀釋劑混合。
優選的本發明化合物對促生長素抑制素受體具有高親和性，這不依賴於物種、表達系統和所用的放射配體，並且具有sst1選擇性。
它們顯示可以顯著增加入侵者大鼠對居住者大鼠的社交接觸時間。在小鼠的社會認可實驗中，化合物顯示出可以對學習/記憶行為的有特殊的提高作用。
本發明的優選實施方案 優選式I化合物或它們的(尤其是藥學上可接受的)鹽以及包含該化合物或鹽的上面提到的任何一種或多種組合產品、用途和方法，在式I中 R1選自


和
R2選自
其中 X為CH或N， Y為O或S， R3和R4相互獨立，為氫、羥基、滷素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，且 R5為氫或C1-C4-烷基， 且n和m，各自相互獨立，為1或2，優選為1。
最優選實施例中提到的化合物或其(尤其藥學上可接受的)鹽以及包含該化合物或鹽的上面提到的任何一種或多種組合產品、用途和方法。
製備方法 本發明的化合物可以用類似於本身為本領域公知的方法(儘管不是用於式I化合物的)製備。
對於式I化合物而言，在優選的製備方法的以下描述中，R1、R2、m和n如對式I化合物所定義或為其優選的定義，如上下文中所給出的。
文中所述的所有工藝步驟可以在已知的反應條件下進行，優選在那些特別提到的條件下進行，在無溶劑或稀釋劑條件下或者通常在有溶劑或稀釋劑存在條件下，優選對所用試劑惰性並能夠將其溶解的溶劑或稀釋劑，在沒有或存在催化劑、縮合劑或中和劑的條件下，所述中和劑例如為離子交換劑，通常為陽離子交換劑，例如H+型，根據反應類型和/或反應試劑在降低或正常或升高的溫度，例如約-100℃至約190℃、優選約-80℃至約150℃、例如-80℃至-60℃、室溫、-20℃至40℃或所用溶劑的沸點；在大氣壓下或密閉容器中(其中適當或適宜壓力下)和/或惰性氣氛下，例如在氬氣或氮氣氣氛下。
除了在方法的描述中另外特別指出外，適於任何具體反應的溶劑可以選自以下溶劑，所述溶劑包括例如水；酯，例如低級烷基低級烷酸酯，例如，乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚，例如乙醚，或環醚，例如四氫呋喃；液體芳香烴，例如苯或甲苯；醇類，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；或酚類，例如苯酚；腈類，例如乙腈；滷代烴，例如二氯甲烷；醯胺，例如二甲基甲醯胺；鹼，例如雜環含氮鹼，例如吡啶；酸酐，例如低級烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、線性或支鏈烴，例如環己烷、己烷或異戊烷；或這些溶劑的混合物，例如含水溶液。這些溶劑混合物還可以例如通過色譜法或分配用於後處理。
在製備式I化合物或其鹽以及起始原料的一些優選方法的下面描述中以及上下文中提到的其它方法中，在需要時，不參與各個反應且會干擾所需反應或導致副反應的官能團以保護形式存在。官能團的保護和各個保護基團例如描述在文獻中，例如在標準教科書中，例如J.F.W.McOmie，「有機化學中的保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」，Plenum Press，London and New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，「有機合成中的保護基(Protective Groups inOrganic Synthesis)」，第三版，Wiley，New York 1999；「多肽(he Peptides)」，第3卷(編者E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London und New York1981；″Methoden der organischen Chemie″，Houben Weyl，4.Ausgabe，Band 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″Aminosuren，Peptide，Proteine″，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982；和/或Jochen Lehmann，″Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate″，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。可以在常規條件下脫除保護基，優選如上面文獻中提到的常規條件，脫除可以在適當反應階段或步驟中進行。必須進行保護的基團對本領域技術人而言是公知的，因此只有引入、存在和/或脫除保護基對下面所述的方法步驟非常重要時，才提及它們。儘管沒有特別提到，但是，很清楚，當存在成鹽基團且鹽的生成不導致不需要的反應時，起始原料也可以以鹽形式使用。
優選通過下法製備式I化合物 a)將式IIN-丙烯醯-哌嗪化合物
其中R2如對式I化合物所定義， 與式III的氨基化合物反應，
其中R1、m和n如上下文中對式I化合物所定義，或 b)將式IV羧酸化合物或其活性衍生物
其中R1、m和n如上下文中對式I化合物所定義的， 與式V哌嗪化合物反應，
其中R2如上下文中對式I化合物所定義； 並且，如果需要的話，將式I化合物轉變為另一式I化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉變為游離化合物或另一種鹽，將可獲得的游離式I化合物轉變為鹽和/或將可獲得的式I化合物的異構體混合物分離成單獨的異構體。
反應a)優選在適當的溶劑存在下進行，所述溶劑本身在反應條件下是無反應活性的，例如醚，尤其是環狀醚，例如四氫呋喃，優選在0-50℃的溫度下反應，例如室溫，優選有鹼存在，特別是三級含氮鹼，例如三低級烷基胺，例如三乙胺。
在反應b)中，式IV羧酸或者在原位轉化為活性衍生物，例如通過將式IV和V化合物溶解在適當的溶劑中，例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或兩種或多種上述溶劑的混合物，並加入適當的鹼和能夠原位形成如式IV羧酸的優選活性衍生物的適當偶聯劑，所述鹼例如為三乙胺、二異丙基乙胺(DIEA)或N-甲基嗎啉；所述偶聯劑例如為二環己基碳二亞胺/1-羥基苯並三唑(DCC/HOBT)；O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N』，N』-四甲基脲四氟硼酸酯(TPTU)；O-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)；或1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)。關於其它可用的偶聯劑的綜述，參見，例如Klauser；Bodansky，合成(Synthesis)1972，453-463。反應混合物優選在大約-20-50℃溫度下攪拌，尤其0℃至室溫，以製備式I化合物。或者，式IV的羧酸以活性衍生物或鹼金屬鹽的形式使用，所述活性衍生物例如為羧醯滷(如醯氯)、與羧酸(如C1-C7-烷酸)所成的酸酐、活性酯；所述鹼金屬鹽例如為鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽。在上述兩種情況下，反應可以優選在例如氮氣或氬氣的惰性氣體氣氛下進行。
處理根據上述方法的混合物和純化如此得到的化合物可以按照公知的方法進行。
任選的反應/轉化 式I化合物可以轉化為不同的式I化合物。例如，通過皂化反應可以將低級烷氧基羰基取代基轉化為羧基，通過氫化可以將硝基取代基轉化為氨基。
具有成鹽基團的式I化合物的鹽可以根據本身為公知的方法由游離化合物製備。例如，式I化合物的酸加成鹽可以通過用適當的酸或適當的陰離子交換試劑處理游離化合物獲得。式I化合物的鹽通常可以轉化為游離化合物，例如通過用適當的鹼試劑處理，適當的鹼試劑例如為鹼金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，優選碳酸鉀或氫氧化鈉。通過用適當的鹽處理(例如使用對於式I化合物的鹽而言摩爾過量的鹽)，式I化合物的鹽還可以轉化為不同的鹽。
用適當的分離方法以本身為公知的方式，可以將式I化合物和起始原料的立體異構混合物(例如對映異構體混合物)分離為它們相應的對映異構體。對映異構體混合物例如可以分離為它們的單獨的對映體，這是通過形成非對映異構的鹽，例如通過與一種對映體純的手性酸成鹽；或者通過例如HPLC的色譜法(使用手性配體為色譜固定相)來實現的。
起始原料 考慮到游離形式和其鹽形式的起始原料(起始原料和中間體)之間的密切關係，上下文中的對游離化合物或其鹽的稱謂應當理解為，在適當和適宜時，分別指相應的鹽或游離化合物或鹽/游離化合物混合物。
起始原料在本領域是公知的或可以根據或類似於本領域公知的或實施例中的方法製備。
式II起始原料或其鹽可以通過將式VI的哌嗪化合物
其中R2如對式I化合物所定義， 與丙烯酸或其活性衍生物反應，優選丙烯醯滷，例如醯氯，反應在下列條件中進行在適當的溶劑中，例如滷代烴，例如二氯甲烷；優選在低溫，例如-20-15℃，例如約5℃；優選在鹼存在下，例如三級含氮鹼，例如三C1-C7-烷基胺，例如三乙胺。
式VI起始原料可以通過或類似於本領域中公知的方法製備，例如類似於實施例1中所述的方法，通過將式VII化合物 R2-Hal(VII) 其中R2如對式I化合物所定義，尤其為取代的芳基，並且Hal為滷素，尤其為氟，與哌嗪反應，反應條件例如為在適當的非質子溶劑，例如腈，例如乙腈；在鹼存在下，鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀；優選在0-50℃溫度下，例如約在室溫。
式III化合物或其鹽可以通過還原式VIII的內醯胺化合物製備，
其中R1、m和n如對式I化合物所定義，且Pr為氨基保護基，例如苄基，所述還原反應使用適當的氫化物複合物，例如氫化鋁鋰，反應條件例如為在適當的溶劑中，例如醚，例如四氫呋喃；優選在10℃至回流溫度，例如從室溫至混合物的回流溫度；並且隨後脫除保護基，例如苄基，脫除優選通過例如鈀炭(Pd/C)的貴金屬催化劑存在下的氫化反應實現，氫化在適當的溶劑中進行，例如醇混合物，例如甲醇和羧酸，例如乙酸，反應溫度優選例如0-50℃，例如約室溫。
式VIII化合物可以例如通過將式IX化合物
其中Pr和n如上所定義，在適當的溶劑中，例如醚，例如，四氫呋喃；在有或無其它溶劑存在下，所述溶劑例如低級烷或低級環烷，例如己烷或環己烷；在低溫下，例如在-80至-50℃，例如約-70℃；優選在惰性氣體氣氛下，例如氬氣；優選在金屬化試劑的存在下，例如丁基鋰(litium butanide)，例如仲丁基鋰；與下式化合物反應，
其中R1和m如對式I化合物所定義(其中m優選為1或2)且A為滷素，尤其為溴。
式IV起始原料可以例如由下述方法製備將由上述製得的式III化合物與丙烯酸或3-滷代-丙酸(例如3-溴-丙酸)的羧基保護形式在類似於上面方法a)中所提到的反應條件下反應，然後脫除保護基。
式V起始原料與上面描述的式VI起始原料相同。
其它起始原料可以根據或類似於公知方法獲得，或者可以商業購得。
本發明還涉及所述方法的以下形式，其中在所述方法的任何階段可作為中間體獲得的化合物可用作起始原料並且進行該方法的其餘步驟；或其中起始原料在所述反應條件下形成或以衍生物形式使用，例如保護形式或鹽形式；或者根據本發明的方法可獲得的化合物在所述方法條件下製備並且進一步原位處理。在本發明的方法中，優選使用導致生成在開始時所描述的式I化合物的起始原料，其為特別有價值的。特別優選類似於實施例中所提到的那些反應條件和製備方法。本發明還涉及上下文中所描述的用於合成式I化合物的新起始原料。
實施例 用下面的實施例闡明本發明，而不限制其範圍。
縮寫 abs. 絕對 AcOH 乙酸 AcOEt乙酸乙酯 aq. 含水的 sec.-BuLi仲丁基鋰(鋰-2-butanide) Celite 基於硅藻土的助濾劑(Celite Corporation，Lompoc，USA) d天 DMSO 二甲基亞碸 ESI-MS 電噴霧離子化質譜 ether乙醚 EtOH 乙醇 h小時 HPLC 高效液相色譜 MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相色譜 1H-NMR 質子核磁共振 Pd/C鈀炭 rt 室溫 sat.飽和的 THF 四氫呋喃 例如在洗脫劑或溶劑混合物中的溶劑關係以v/v(體比體積)的方式給出，溫度單位為℃(未校正)。
實施例1(+)-4-{4-[3-(3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌啶-1-基)-丙醯]-哌嗪-1-基}-2-氟-苄腈 將4-(4-丙烯醯-哌嗪-1-基)-2-氟-苄腈(0.125g，0.48mmol)、(+)-3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌啶(0.106g，0.48mmol)和三乙胺(0.088ml，0.629ml)的THF(1.6ml)溶液在室溫下攪拌25h。將混合物用CH2Cl2稀釋並用飽和Na2CO3水溶液洗滌。分離出有機層，經Na2SO4乾燥並蒸乾。通過MPLC(60g矽膠，洗脫劑CH2Cl2∶MeOH 9∶1)純化殘留物，得到標題化合物，(+)-4-{4-[3-(3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌啶-1-基)-丙醯]-哌嗪-1-基}-2-氟-苄腈，為無色泡沫狀物 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ＝7.68-7.61(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.89-6.84(m，1H)，6.83-6.79(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，5.97(s，2H)，3.62-3.54(m，4H)，3.50-3.37(m，4H)，2.77-2.64(m，2H)，2.51-2.33(m，6H)，1.96-1.87(m，1H)，1.74-1.52(m，4H)，1.43-1.34(m，1H)，0.94-0.84(m，1H)；[α]Drt＝+14.7°(c＝0.5，EtOH)，ESI-MS M+H+＝479.3；光學純度＞99.9％，由使用Chiralce]OD-RH 150×4.6mm柱(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton USA；手性固定相)的HPLC與外消旋物對照測定，洗脫劑CH3CN+0.1％二乙胺，流速0.8ml/min，UV檢測器(226nM)，保留時間4.8min。
起始原料如下製備 a)(-)-3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶-2-酮 將1-苄基-哌啶-2-酮(4.8g，25.4mmol)的abs.THF(200ml)溶液冷卻至-70℃；在Ar氣氛下滴加加入sec.-BuLi(23.4ml的1.3M環己烷溶液；30.4mmol)，並將混合物在-70℃攪拌30min。滴加加入5-溴甲基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯(參見Harrowven等人，四面體(Tetrahedron)(2001)，57(29)，4447)(8.0g，37.2mmol)的abs.THF(80ml)溶液，在-70℃下持續攪拌30分鐘，然後rt攪拌15h。加入飽和NH4Cl水溶液，分離有機層，經Na2SO4乾燥並蒸乾。油狀殘留物經MPLC(140g矽膠，洗脫劑為環己烷，然後為環己烷∶AcOEt 7∶3)純化，得到3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶-2-酮，為黃色油狀物。用Chiralpak AD 5×50cm/20μm柱(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton USA；手性固定相)進行製備型分離；洗脫劑己烷∶異丙醇90∶10；流速80ml/min；UV檢測器(210nM)，得到(-)-3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶-2-酮([α]Drt＝-61.1°(c＝0.5，EtOH))。
b)(+)-3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶 在rt，向(-)-3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶-2-酮(1.73g，5.3mmol)的THF(21ml)溶液中，滴加加入LiAlH4(6.5ml的1M THF溶液，6.5mmol)。將混合物回流2.5h，冷卻至rt，用水淬滅並經Celite過濾。將濾液蒸乾，殘留物溶解在AcOEt中，用水和鹽水洗滌，然後將水層用AcOEt再萃取，將合併的有機層經Na2SO4乾燥並蒸乾，得到(+)-3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶[α]Drt＝28.2°(c＝0.5，EtOH))。
c)(+)-3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌啶 將1.40g(4.5mmol)(+)-3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-1-苄基-哌啶溶解在35ml MeOH和1ml AcOH中，並在Pd/C 10％(0.3g)上氫化2d，直到氫氣完全吸收。將混合物經Celite過濾，蒸乾濾液，用CH2Cl2稀釋，用飽和Na2CO3水溶液洗滌並蒸乾，得到(+)-3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌啶([α]Drt＝5.9°(c＝0.5，DMSO))，不再純化直接使用。
d)2-氟-4-(哌嗪-1-基)-苄腈 將哌嗪(20.0g，232.3mmol)和K2CO3(16.0g，118.5mmol)溶於CH3CN(85ml)中。加入2，4-二氟-苄腈(8.5g，61.1mmol)，將混合物在rt攪拌2h，然後用AcOEt稀釋並用水洗滌。分離出有機層，經Na2SO4乾燥並蒸乾。用MPLC(100g矽膠，洗脫劑CH2Cl2∶MeOH 85∶15)除去過量哌嗪。再一次色譜(300g矽膠，洗脫劑甲苯∶EtOH∶AcOH 4∶4∶1)純化，得到2-氟-4-(哌嗪-1-基)-苄腈的乙酸鹽，從AcOEt中結晶，過濾，並用乙醚洗滌。用飽和Na2CO3水溶液/AcOEt萃取分離得到游離鹼。
e)4-(4-丙烯醯-哌嗪-1-基)-2-氟-苄腈 將2-氟-4-(哌嗪-1-基)-苄腈(0.53g，2.56mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的CH2Cl2(13ml)溶液中滴加加入冷(0-5℃)的丙烯醯氯(0.25ml，3.15mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液。加完後，將混合物在rt攪拌1h，加入飽和Na2CO3水溶液，攪拌20min。將有機層分離出，經Na2SO4乾燥並蒸乾。經加入AcOEt，結晶得到4-(4-丙烯醯-哌嗪-1-基)-2-氟-苄腈，將其過濾用AcOEt洗滌並晾乾。
用類似於實施例和/或上面提到的方法，製備下面的實施例
(rac)這些化合物以外消旋物存在 n.d.＝沒有測定到 *該基團具有下式結構
**該基團具有下式結構
***該基團具有下式結構
實施例17軟膠囊 5000個軟明膠膠囊，每個包含0.05g作為活性成分的在前述任一實施例中提到的一種式I化合物，如下製備 組合物 活性成分250g Lauroglycol2升 製備方法將粉狀的活性成分混懸在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法國)中，並在溼磨機中研磨，以製備大小約為1-3μm的顆粒。然後將為0.419 g的部分混合物用裝膠囊機加入到軟明膠膠囊中。
實施例18包含式I化合物的片劑 用如下的組合物和下面的標準方法製備片劑，所述片劑包含作為活性成分的100mg任何一種實施例1-16的式I化合物 組合物 活性成分100mg 結晶乳糖240mg Avicel 80mg PVPPXL 20mg Aerosil 2mg 硬脂酸鎂5mg 447mg 製備將活性成分與載體材料混合，然後用壓片機(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)壓片。
Avicel為微晶纖維素(FMC，Philadelphia，USA)。
PVPPXL為聚乙烯吡咯烷酮，交聯型(BASF，德國)。
Aerosil為二氧化矽(Degussa，德國)。
權利要求
1.式(I)化合物或其鹽
其中
R1為未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基；
R2為未取代或取代的芳基或未取代或取代的雜環基；
且n和m，各自相互獨立，為0、1或2；
其中，當R1和/或R2為取代的芳基時，取代基為一個或多個獨立選自下列基團的取代基，所述基團為C1-C7-烷基、滷代C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、滷代C1-C7-烷氧基、硝基、氰基、滷素；未取代的、C1-C7-烷氧基取代的或滷素取代的苯基-C1-C7-烷基；羥基；羥基-C1-C7-烷基；烷氧基、C1-C7-烷氧基、苯氧基；烷醯氧基、C1-C7-烷醯氧基；C1-C7-烷醯硫基；滷素；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；C1-C7-烷醯氨基；C1-C7-烷醯基；羧基；C1-C7-烷氧羰基；氰基；氨基甲醯基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲醯基；C1-C7-烷磺醯基；氨磺醯基；和硝基；
並且當R1和/或R2為取代的雜環基時，取代基為一個或多個獨立選自下列基團的取代基，所述基團為C1-C7-烷基、滷代C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、滷代C1-C7-烷氧基、硝基、氰基、滷素；未取代的、C1-C7-烷氧基取代的或滷素取代的苯基-C1-C7-烷基；羥基；羥基-C1-C7-烷基；烷氧基、C1-C7-烷氧基、苯氧基；烷醯氧基、C1-C7-烷醯氧基；C1-C7-烷醯硫基；滷素；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；C1-C7-烷醯氨基；C1-C7-烷醯基；羧基；C1-C7-烷氧羰基；氰基；氨基甲醯基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲醯基；C1-C7-烷磺醯基；氨磺醯基；硝基和氧代；
2.根據權利要求1的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1為未取代或取代的芳基，其中芳基為苯基、萘基或芴基，各自分別是未取代的或被一個或多個取代基取代的，所述取代基獨立地選自烷基；環烷基；苯基或(1-或2-)萘基，各自為未取代的或被一個多個取代基取代的，所述取代基選自C1-C7-烷基、滷代C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、滷代C1-C7-烷氧基、硝基、氰基和滷素；未取代的、C1-C7-烷氧基取代的或滷素取代的苯基-C1-C7-烷基；羥基；羥基-C1-C7-烷基；烷氧基；苯氧基；烷醯氧基；C1-C7-烷醯硫基；滷素；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；C1-C7-烷醯氨基；C1-C7-烷醯基；羧基；C1-C7-烷氧羰基；氰基；氨基甲醯基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲醯基；C1-C7-烷磺醯基；氨磺醯基；和硝基；
或為未取代的或取代的雜環，其中雜環優選含有3-20個環原子的不飽和、部分飽和或飽和的環，該環含有1-4個獨立選自O、N(或NH)和S的雜原子，所述雜環為單環、雙環或三環，並且是未取代的或被最多至三個基團所取代，所述基團獨立選自上面提到的取代的芳基的取代基和氧代；
R2獨立地選自上面R1中提到的基團，並與R1相同或不同，是在上面段落中的R1下提到的未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜環基，
n為1或2，且
m為1或2。
3.根據權利要求1的式I化合物，其中
R1為苯基，該苯基是未取代的或被一個或多個取代基取代的，所述取代基獨立選自氰基、C1-C7-烷氧基、硝基和滷素、芴基；或為未取代的或取代的雜環基，該雜環基選自吡啶基、其中取代基獨立選自一個或多個羥基、滷素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的取代的吡啶基、1-烷基-氧代-二氫吡啶基、苯並[1，2，5]二唑基、苯並[1，2，5]噻二唑基、咪唑並[1，2-b]噠嗪-8-、-7-或-6-基、4-[1，2，5]-噻二唑並-[3，4-b]吡啶-7-、-6-或-5-基、呫噸基、噻噸基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-或-5-基和2，3-二氫-苯並[1，4]二英-5-或-6-基；
R2獨立選自上面R1中提到的基團，並與R1相同或不同，是在上面段落中的R1下提到的未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的雜環基，
並且n和m均為1。
4.根據權利要求1的式I化合物，其中
R1選自以下基團
和
R2選自具有下面結構的基團
X為CH或N，
Y為O或S，
R3和R4，相互獨立，為氫、羥基、滷素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，且
R5為氫或C1-C4-烷基；
且m和n各自相互獨立，為1或2。
5.式I化合物，所述式I化合物選自名為(+)-4-{4-[3-(3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌啶-1-基)-丙醯]-哌嗪-1-基}-2-氟-苄腈的化合物和下面結構表中的化合物2-16或其優選的藥學上可接受的鹽
6.根據權利要求1-5中任何一項的對映體純形式的式(I)化合物。
7.製備根據權利要求1-6中任何一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括
a)將式II的N-丙烯醯-哌嗪化合物
其中R2如對式I所定義，
與式III化合物反應，
其中R1、m和n如上下文中對式I化合物所定義，或
b)將式IV羧酸化合物或其活性衍生物
其中R1、m和n如上下文中對式I化合物所定義；
與式V的哌嗪化合物反應，
其中R2如上下文中對式I化合物所定義；
並且，如果需要的話，將式I化合物轉變為另一式I化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉變為游離化合物或另一種鹽，將可獲得的游離的式I化合物轉變為鹽和/或將可獲得的式I化合物的異構體混合物分離成單獨的異構體。
8.藥物組合物，該藥物組合物包含根據權利要求1-6中任何一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
9.根據權利要求1-6中任何一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於診斷或治療動物特別是哺乳動物或人類。
10.根據權利要求1-6中任何一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療一種或多種下列病症的藥物組合物中的用途，所述病症選自精神障礙、神經系統障礙、腫瘤、血管疾病和免疫性疾病；尤其為雙相情感障礙、社交恐懼症、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂症的攻擊性狀態和/或陰性症狀。
11.在需要所述治療的患者中預防、治療下列病症或延緩其進展的方法，該方法包括將治療有效量的根據權利要求1-6中任何一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽給藥至所述患者，所述病症包括自精神障礙、神經系統障礙、腫瘤、血管疾病和/或免疫性疾病；尤其為雙相情感障礙、社交恐懼症、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂症的攻擊性狀態和/或陰性症狀。
12.組合產品，該組合產品包含治療有效量的根據權利要求1-6中任何一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和另一種藥物或其藥學上可接受的鹽，所述的另一種藥物用於治療精神障礙、神經系統障礙、腫瘤、血管疾病和/或免疫性疾病；尤其為雙相情感障礙、社交恐懼症、記憶損傷、注意缺陷、多動障礙、精神分裂症的攻擊性狀態和/或陰性症狀。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、n和m如在說明書中所定義。式(I)化合物是促生長素抑制素sst1受體拮抗劑。
文檔編號C07D405/14GK101222924SQ200680025916
公開日2008年7月16日 申請日期2006年7月13日 優先權日2005年7月15日
發明者D·霍耶, K·胡爾特, T·J·特洛克斯勒 申請人:諾瓦提斯公司