Mek的雜環抑制劑及其使用方法

2023-05-12 01:05:31

專利名稱：Mek的雜環抑制劑及其使用方法
背景技術：
1.發明領域本發明涉及一系列新型雜環化合物，所述化合物用於治療哺乳動物中過度增殖性疾病，如癌症和炎症。本發明還涉及使用這些化合物治療哺乳動物，特別是人中過度增殖性疾病的方法，本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物。
2.現有技術狀況描述通過生長因子受體和蛋白激酶進行細胞信號傳遞是細胞生長、增殖和分化的重要調節形式。在正常的細胞生長中，生長因子(即PDGF或EGF等)通過受體活化激活MAP激酶途徑。在參與正常及非受控細胞生長的MAP激酶途徑中，Ras/Raf激酶途徑是最重要且所知最清楚的途徑之一。活性GTP-結合Ras導致Raf激酶的活化及間接磷酸化。然後，Raf在MEK1和MEK2的兩個絲氨酸殘基上對它們進行磷酸化(MEK1的S218和S222，MEK2的S222和S226)(Ahn等，Methodsin Enzymology，2001，332，417-431)。然後，激活的MEK使其唯一的已知底物MAP激酶ERK1和ERK2磷酸化。由MEK對ERK進行的磷酸化，對於ERK1而言發生在Y204及T202上，對於ERK2而言發生在Y185及T183上(Ahn等，Methods in Enzymology，2001，332，417-431)。磷酸化的ERK進行二聚，然後移位至細胞核，在細胞核處聚集(Khokhlatchev等，Cell，1998，93，605-615)。在細胞核中，ERK參與數種重要的細胞功能，包括但不限於核轉運、信號轉導、DNA修復、核小體組裝和轉位，以及mRNA加工和翻譯(Ahn等，MolecularCell，2000，6，1343-1354)。總之，用生長因子處理細胞導致ERK1及ERK2的激活，ERK1及ERK2的激活導致增殖以及在一些情況下導致分化(Lewis等，Adv.Cancer Res.，1998，74，49-139)。
在增殖性疾病中，參與ERK激酶途徑的生長因子受體、下遊信號蛋白或者蛋白激酶的基因突變和/或過度表達導致細胞非受控的增殖，最終形成腫瘤。例如，一些癌症含有突變，該突變由於生長因子持續產生而導致這一途徑的持續激活。其它突變可導致活性GTP-結合Ras複合物的去活化中的缺陷，這又導致MAP激酶途徑的活化。在50％的結腸癌和超過90％的胰腺癌以及許多其它類型的癌症中均發現了突變的、致癌性的Ras形式(Kohl等，Science，1993，260，1834-1837)。最近，在超過60％的惡性黑素瘤中都鑑別出bRaf突變(Davies，H.等，Nature，2002，417，949-954)。這些bRaf突變導致組成型的活性MAP激酶級聯。原發性腫瘤樣品及細胞系的研究也表明，在胰腺、結腸、肺、卵巢和腎的癌症中具有組成型的或過度活化的MAP激酶途徑(Hoshino，R.等，Oncogene，1999，18，813-822)。因此，在癌症和由於基因突變導致的MAP激酶途徑過度活化之間存在密切的關聯性。
由於組成型的或過度活化的MAP激酶級聯在細胞增殖分化中起非常重要的作用，因此認為抑制這一途徑對於過度增殖性疾病是有益的。在這一途徑中，MEK充當關鍵角色，因為它在Ras和Raf的下遊。此外，它是引人注目的治療靶點，因為MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和ERK2。在一些研究中，已表明抑制MEK具有潛在的治療價值。例如，已證明小分子MEK抑制劑抑制裸鼠異種移植中的人腫瘤細胞生長(Sebolt-Leopold等，Nature-Medicine 1999，5(7)，810-816；Trachet等，AACR April 6-10，2002，Poster#5426；Tecle，H.IBC 2ndInternational Conference of Protein kinases，September 9-10，2002)、阻止動物的靜態異常性疼痛(2001年1月25日公布的WO01/05390)和抑制急性髓性白血病細胞生長(Milella等，J Clin Invest2001，108(6)，851-859)。
已經公開了一些小分子MEK抑制劑。在最近的幾年中，至少出現了13項專利申請1995年1月24日提交的US 5,525,625；1998年10月8日公布的WO 98/43960；1999年1月14日公布的WO99/01421；1999年1月14日公布的WO 99/01426；2000年7月20日公布的WO 00/41505；2000年7月20日公布的WO 00/42002；2000年7月20日公布的WO 00/42003；2000年7月20日公布的WO00/41994；2000年7月20日公布的WO 00/42022；2000年7月20日公布的WO 00/42029；2000年11月16日公布的WO 00/68201；2001年9月20日公布的WO 01/68619和2002年1月24日公布的WO02/06213。

發明內容
本發明提供用於治療過度增殖性疾病的新型雜環化合物及其藥學可接受的鹽和前藥。特別地，本發明的一方面涉及作為MEK抑制劑的式I的化合物。本發明還提供治療癌症的方法。本發明還提供包含式I的化合物的製劑以及使用該化合物治療有此需要的患者的方法。此外，本發明描述了製備式I的抑制性化合物的方法。
因此，本發明提供式I的化合物及其藥學可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中
R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地為氫、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、磷酸鹽(phosphate)或胺基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SR』、-S(O)」」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，
或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述碳環、雜芳基環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R』、R」和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基，而R」」為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R』、R」、R或R」」中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳環、雜芳基環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基，或者R4和R5與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述烷基或所述碳環、雜芳基環和雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R」」、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R』、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；W為雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-CONH(SO2)CH3或CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-CONH(SO2)CH3和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團取代；m為0、1、2、3、4或5；j為0、1或2；且Y為連接基。
在另一個實施方案中，本發明涉及通式II的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義，且R11為氫、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基。
在另一個實施方案中，本發明涉及通式III的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m及j如上所定義。
在另一個實施方案中，本發明涉及通式IV的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義。
在另一個實施方案中，本發明涉及通式V的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義。
另一方面，本發明提供抑制MEK的組合物，所述組合物包含式I-V的化合物。
本發明還涉及式I-V的化合物的藥學可接受的前藥、藥學活性代謝物以及藥學可接受的鹽。本發明還描述了製備式I-V的化合物的方法。
另一方面，本發明提供一種使用本發明的化合物治療由MEK介導的疾病或醫學病症的方法。例如，本發明提供一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種式I-V的化合物或其藥學可接受的鹽或前藥。
另一方面，本發明提供一種治療或預防MEK介導的病症的方法，該方法包括給予有此需要的人或動物有效治療或預防所述MEK介導的病症的量的式I-V的化合物或其藥學可接受的鹽或在體內可裂解的前藥。
本發明的化合物還可以有利地與其它已知的治療活性劑(agent)組合使用。
本發明還涉及藥物組合物，所述組合物包含有效量的選自式I-V的化合物或其藥學可接受的前藥、代謝物或藥學可接受的鹽的活性劑。
本發明的其它優點和新的特徵將在下面的實施方式中部分地闡述，對於本領域技術人員而言，當閱讀下面的說明書時這些其它優點和新的特徵會部分地變得清楚，或通過實踐本發明可以了解它們。利用所附的權利要求書中特別指出的手段、組合、組合物和方法可以實現和獲得本發明的這些優點。
附圖簡述引入本文並作為說明書一部分的附圖例示本發明的非限制性實施方案，並且其和具體實施方式
一起用於解釋本發明的原理。
在附圖中

圖1顯示化合物10a的合成反應路線。
圖2顯示化合物12a的合成反應路線。
圖3顯示化合物13a的合成反應路線。
圖4顯示化合物12b的合成反應路線。
圖5顯示化合物19的合成反應路線。
圖6顯示化合物21的合成反應路線。
圖7顯示化合物30的合成反應路線。
圖8顯示化合物31的合成反應路線。
圖9顯示化合物33a的合成反應路線。
圖10顯示化合物36-38的合成反應路線。
圖11顯示化合物39的合成反應路線。
圖12顯示化合物44a和44b的合成反應路線。
圖13顯示化合物47a和47b的合成反應路線。
圖14顯示化合物53a、53b和54a的合成反應路線。
圖15顯示化合物57a和57b的合成反應路線。
圖16顯示化合物63的合成反應路線。
圖17顯示化合物73a和73b的合成反應路線。
圖18顯示化合物74的合成反應路線。
圖19A-19G例示了本發明的特定化合物。
具體實施例方式
本發明的式I-V的創造性化合物及其藥學可接受的鹽和前藥用於治療過度增殖性疾病。具體而言，本發明一方面涉及用作MEK抑制劑的式I-V的化合物。一般地，本發明的一方面涉及通式I的化合物及其藥學可接受的鹽、前藥和溶劑合物 其中
R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地為氫、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、磷酸鹽或胺基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SR』、-S(O)R」」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述碳環、雜芳基環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R』、R」和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，而R」」為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R』、R」、R或R」」中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳環、雜芳基環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基，或者R4和R5與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述烷基或所述碳環、雜芳基環和雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R」」、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R』、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；W為雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-CONH(SO2)CH3或CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-CONH(SO2)CH3和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團取代；m為0、1、2、3、4或5；j為0、1或2；且Y為連接基。
式I的優選實施方案具有其中(a)R1為2-Cl；(b)R7為Me、NH2或H；(c)R8為Br或Cl；(d)R9為F；(e)W為-C(O)OH、-C(O)NHOCH2-(環丙基)、-C(O)NHO(CH2)2OH或-CONH(SO2)CH3；或(f)或上述的組合的結構。
「連接基」是通過共價或非共價相互作用連接兩個或多個分子實體的分子實體。連接基的實例包括但不限於NR3、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)和CH2，其中R3如上所定義。
圖1-6顯示具有通式I的本發明的化合物合成的非限制性實例。
除通式I的化合物以外，本發明還包括通式II的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義，且R11為氫、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基。
式II的優選實施方案具有其中(a)R1為Cl；(b)R7為H、1-(4-甲基哌嗪基)、嗎啉基、-NMe2或-CH2(哌啶基)；(c)R8為Cl或Br；(d)R9為Cl或H；(e)W為-COOH、-C(O)NHOCH2-(環丙基)或-C(O)NHO(CH2)2OH；或(f)或上述的組合的結構。
圖7-13顯示具有通式II的本發明的化合物合成的非限制性實例。圖18顯示具有通式II的化合物的磷酸酯前藥的合成。
在另一個實施方案中，本發明涉及通式III的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義。
式III的優選實施方案具有其中(a)R1為Cl；(b)R7為甲基或苄基；(c)R8為Br；(d)R9為Cl；(e)W為-C(O)NHOCH2-(環丙基)或-C(O)NHO(CH2)2OH；或(f)或上述的組合的結構。
圖14顯示具有通式III的本發明的化合物合成的非限制性實例。
在另一個實施方案中，本發明涉及通式IV的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義。
式IV的優選實施方案具有其中(a)R1為2-Cl；(b)R7為甲基；(c)R9為F；(d)W為-COOH或-C(O)NHO(CH2)2OH；或(e)或上述的組合的結構。
圖15顯示具有通式IV的本發明的化合物合成的非限制性實例。
在另一個優選實施方案中，本發明涉及通式V的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義。圖16-17顯示具有通式V的本發明的化合物合成的非限制性實例。
式V的優選實施方案具有其中(a)R1為2-Cl、2-H或2-F；(b)R8為Cl或Br；(c)R9為H、F或Cl；(d)W為-C(O)OH、-C(O)NHOCH2-(環丙基)、-C(O)NHO(CH2)2OH或-CONH(SO2)CH3或(e)或上述的組合的結構。
如本文所用，術語「C1-C10烷基」、「烷基」和「低級烷基」指具有1-10個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴基，其中所述烷基基團可以任選獨立地被一個或多個下面描述的取代基取代。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。
術語「C2-C10烯基」、「低級烯基」和「烯基」指具有2-10個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈一價烴基，包括但不限於乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等，其中所述烯基基團可以任選獨立地被一個或多個本文所述的取代基取代，且包括具有「順式」和「反式」取向或者「E」和「Z」取向的基團。
術語「C2-C10炔基」、「低級炔基」和「炔基」指含有至少一個三鍵的2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基。實例包括但不限於乙炔基、丙炔基戊-2-炔基等，其中所述炔基基團可以任選獨立地被一個或多個本文所述的取代基取代。
術語「烯丙基」指具有式RC＝CHCHR的基團，其中R為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或本文定義的任何取代基，其中所述烯丙基可以任選獨立地被本文所述的一個或多個取代基取代。
術語「碳環」、「碳環基」、「環烷基」或「C3-C10環烷基」指具有3-10個碳原子的飽和或部分不飽和的環烴基。術語「環烷基」包括單環和多環(例如二環和三環)環烷基結構，其中所述多環結構任選包括與飽和或部分不飽和的環烷基環或雜環烷基環或芳基環或雜芳基環稠合的飽和或部分不飽和的環烷基。環烷基基團的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。所述環烷基可以在一個或多個可取代位置任選獨立地被各種基團取代。例如，這些環烷基基團可以任選被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
術語「雜烷基」指1-12個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴基，其中至少一個碳原子被選自N、O或S的雜原子替代，並且其中該基團可以是碳基團或雜原子基團(即，雜原子可以在基團的中間位置或者在基團的末端)。雜烷基基團可以任選獨立地被一個或多個本文所述的取代基取代。術語「雜烷基」包括烷氧基和雜烷氧基基團。
術語「雜環烷基」、「雜環」或「雜環基」指3-8個環原子的飽和或部分不飽和的碳環基，其中至少一個環原子為選自N、O和S的雜原子，其餘的環原子為C，其中一個或多個環原子可以任選獨立地被一個或多個下文所述的取代基取代。所述基團可以是碳基團或雜原子基團。該術語還包括雜環與芳族基稠合的稠環體系。「雜環烷基」還包括其中雜環基團與芳族環或雜芳族環稠合的基團。雜環烷基環的實例包括但不限於吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、氧氮雜環庚烷基(oxazepanyl)、硫雜環庚烷基(thiepanyl)、氧氮雜基(oxazepinyl)、二氮雜基(diazepinyl)、硫氮雜基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環[4.1.0]庚烷基、氮雜二環[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺環基團也包括在這一定義的範圍內。在C-連接或N-連接可能的情況下，衍生自上述基團的前述基團也可以是C-連接或N-連接基團。例如，衍生自吡咯的基團可以是吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。另外，衍生自咪唑的基團可以是咪唑-1-基(N-連接)或咪唑-3-基(C-連接)。其中2個環碳原子被氧代(＝O)基團取代的雜環基的實例是1，1-二氧代-滷代嗎啉基。本文的雜環基是未取代的，或者如所定義的，在一個或者多個可取代的位置上被各種基團取代。例如，這些雜環基可任選地被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
術語「芳基」指具有單環(如苯基)、多環(如聯苯基)或其中至少一個是芳香性的多個稠環(如1，2，3，4-四氫萘基、萘基)的一價芳族碳環基，其任選被例如滷素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、芳基、雜芳基和羥基單、二或三取代。
術語「雜芳基」指5-、6-或7-元環的一價芳族基，其包括稠環系(其中至少一個是芳香性的)，其具有含至少一個且最多4個選自氮、氧或硫的雜原子的5-10個原子。雜芳基的實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃並吡啶基。螺環基團也包括在這一定義的範圍內。雜芳基任選地被例如滷素、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、芳基、雜芳基和羥基單、二或三取代。
術語「滷素」包括氟、溴、氯和碘取代基。
術語「芳基烷基」指被(如上定義的)一個或多個芳基基團取代的(也如上定義的)烷基基團。更優選的芳基烷基為芳基-C1-3-烷基。實例包括苄基、苯基乙基等。
術語「雜芳基烷基」指被(如上定義的)雜芳基基團取代的(也如上定義的)烷基基團。更優選的雜芳基烷基基團是5-或6-元雜芳基-C1-3-烷基。實例包括噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
術語「雜環基烷基」指被(如上定義的)雜環基基團取代的(也如上定義的)烷基基團。更優選的雜環基烷基基團是5或6元雜環基-C1-3-烷基。實例包括四氫呋喃基甲基。
術語「環烷基烷基」指被(如上定義的)環烷基基團取代的(也如上定義的)烷基基團。更優選的環烷基烷基基團是5或6元環烷基-C1-3-烷基。實例包括環丙基甲基。
術語「Me」指甲基，「Et」指乙基，「Bu」指丁基，而「Ac」指乙醯基。
一般地，式I-V的化合物的各種基團或官能團可以任選被一個或多個取代基取代。適於本發明目的的取代基的實例包括但不限於氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，其中R3、R4、R5和R6如本文所定義。
應理解，在依次用兩個或者多個基團定義與一結構連接的取代基的情況下，則第一個命名的基團被認為是端基，而最後命名的基團被認為與所述結構連接。因此，例如，芳基烷基通過烷基與所述結構連接。
在本發明的化合物中，在使用術語例如(CR4R5)m或(CR4R5)t時，R4和R5可隨1以上的m或t而每次不同。例如，如果m或t為2，則術語(CR4R5)m或(CR4R5)t等於-CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-或任意數目的在R4和R5定義範圍內的類似基團。
本發明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心；因此這些化合物可以被製備成單個(R)-或(S)-立體異構體或者它們的混合物。除非另外說明，說明書和權利要求中特定化合物的描述或命名意指包括單個對映體以及它們的非對映異構體混合物、外消旋體等。因此，本發明還包括式I-V的包括非對映異構體混合物和純對映體在內的所有這些異構體。基於它們的物理化學差異，通過本領域技術人員已知的方法例如通過色譜法或分級結晶法可將非對映異構體混合物分離為它們的單個非對映異構體。可以通過如下分離對映異構體通過與合適的旋光化合物(如醇)反應將對映體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體並將單個非對映異構體轉化(例如水解)為相應的純對映體。立體異構體的立體化學測定和分離的方法在本領域是公知的(參見「Advanced Organic Chemistry」，4th edition，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992第四章的討論)。
本發明還包括含有式I-V的化合物的藥物組合物以及通過給予本發明的化合物治療增殖性疾病或異常細胞生長的方法。具有游離氨基、醯氨基、羥基或羧基的本發明的化合物可轉化為藥學可接受的前藥。
術語「前藥」指例如通過式I-V化合物的官能團在血中的水解而在體內快速轉化產生式I-V的母體化合物的化合物。「藥學可接受的前藥」是在生理條件下或者通過溶劑分解可以轉化成特定的化合物或者該化合物的藥學可接受的鹽的化合物。前藥包括其中胺基酸殘基或兩個或多個(如2、3或4個)胺基酸殘基的多肽鏈通過醯胺或酯鍵共價地與本發明的化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團連接的化合物。胺基酸殘基包括但不限於20種通常用三個字母符號表示的天然胺基酸，而且還包括4-羥脯氨酸、羥賴氨酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素(isodemosine)、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸碸。本發明的一種優選前藥是與磷酸殘基共價連接的式I-V的化合物。本發明的另一種優選前藥是與纈氨酸殘基共價連接的式I-V的化合物。
還包括其它類型的前藥。例如，具有游離羧基的式I-V的化合物可衍生作醯胺或烷基酯。具有游離羥基的式I-V的化合物可以使用包括但不限於如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所述的磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷醯氧基甲氧基羰基的基團來衍生。還包括具有羥基和氨基的式I-V的化合物的氨基甲酸酯前藥，例如具有羥基的式I-V的化合物的碳酸酯前藥、磺酸酯前藥和硫酸酯前藥。還包括羥基衍生得到的式I-V化合物的(醯基氧基)甲基和(醯基氧基)乙基醚前藥，其中所述醯基可以是烷基酯，任選被包括但不限於醚、胺和羧酸官能團的基團取代，或者其中所述醯基是如上所述的胺基酸酯。這一類型的前藥在J.Med.Chem.1996，39，10中有描述。具有游離胺的式I-V的化合物還可衍生作醯胺、磺醯胺或膦醯胺前藥。所有這些前藥基團可摻入包括但不限於醚、胺和羧酸官能團的基團。
另外，本發明還包括式I-V的化合物的溶劑合物、藥學活性代謝物和藥學可接受的鹽。
術語「溶劑合物」指分子和一種或多種溶劑分子的聚集體。
「藥學活性代謝物」是特定化合物或其鹽通過在體內代謝而產生的藥學活性產物。可以使用本領域已知的常規技術鑑定化合物的代謝物，並且可使用例如本文所述的試驗測定它們的活性。
化合物的前藥和活性代謝物可使用本領域已知的常規技術進行鑑定。前藥的各種形式在本領域是已知的。關於這些前藥衍生物的實例，參見例如a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology Vol.42，p.309-396，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design andDevelopment，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，H.Bundgaard的第五章「Design and Application of Prodrugs」，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32692(1984)，這些文獻中的每一篇均特別地引入本文作為參考。
除非另外說明，如本文所用，「藥學可接受的鹽」包括保留特定化合物的游離酸和游離鹼的生物效用的鹽，並且該鹽不是生物學或其它方面不期望的。本發明的化合物可具有足夠酸性的官能團、足夠鹼性的官能團或這兩種官能團均具有，並因此與許多無機或有機鹼以及無機和有機酸反應以形成藥學可接受的鹽。藥學可接受的鹽的實例包括本發明的化合物與無機或有機酸或者無機鹼反應製備的那些鹽，這些鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽(dinitromenzoate)、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。因為本發明的單個化合物可以包含一個以上的酸性或鹼性基團，所以本發明的化合物在單個化合物中可以包含單、二或三鹽。
如果本發明的化合物是鹼，可根據本領域中已有的任何適當的方法製備期望的藥學可接受的鹽，例如用酸性化合物，特別是無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有機酸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羥基酸如檸檬酸或酒石酸、胺基酸如天冬氨酸或穀氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如對甲苯磺酸或乙磺酸等處理游離鹼。
如果本發明的化合物是酸，可通過任何適當的方法，例如用無機鹼或有機鹼處理游離酸來製備期望的藥學可接受的鹽。優選的無機鹽是鹼金屬或鹼土金屬如鋰、鈉、鉀、鋇和鈣形成的鹽。優選的有機鹼鹽包括例如銨、二苄基銨、苄基銨、2-羥基乙基銨、雙(2-羥基乙基)銨、苯基乙基苄胺、二苄基-亞乙基二胺等鹽。酸性基團的其它鹽可以包括例如那些用普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺形成的鹽，以及用鹼性胺基酸如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸形成的鹽。
本發明的化合物可使用如下所述的反應途徑和合成路線，採用本領域現有的技術使用通過本領域已知的方法可以容易地獲得或可以合成的原料來製備。
路線1-9中顯示了製備本發明化合物的例示。
路線1
路線2
路線3
路線4 路線5
路線6 路線7
路線8 路線9
路線1例示了製備式I的化合物的一種方法。羧酸102可以通過如下從芳烴101製備低溫(-100至-60℃)下在合適的醚溶劑如THF或乙醚中去質子化，然後用二氧化碳終止反應，該終止反應也可用固體乾冰進行。去質子化可以在-78℃下用於THF中的LDA來完成。一種終止反應的方法包括在-78℃下經插管向於THF中的乾冰飽和溶液中加入芳基鋰THF溶液，然後暖至室溫。苯胺103可通過如下製備低溫(-100至-60℃)下在合適的醚溶劑如THF或乙醚中用KHMDS、LiHMDS、NaHMDS或LDA對合適的2-取代苯胺進行去質子化，然後加入羧酸102並暖至室溫。在一個實施方案中，去質子化用-78℃下於THF中的LDA，然後加入羧酸102並暖至室溫來完成。酯104可通過標準方法製備，所述標準方法包括但不限於Fisher酯化(MeOH、H2SO4)，與在MeOH中的TMSCHN2或TMSCl反應。乙炔衍生物105通過在25至100℃的溫度下使用合適的取代乙炔、CuI、胺鹼、鈀催化劑和有機溶劑例如DME、THF或DMF與溴化物104進行Sonagashria偶聯來製備。合適的鈀催化劑包括但不限於PdCl2(dppf)、Pd(Ph3P)4和Pd2dba3/dppf。合適的胺鹼包括但不限於Et3N、Hunig’s鹼和二異丙胺。在一個實施方案中，Pd(O)介導的製備乙炔105的偶聯通過在室溫下在THF中的Pd(PPh3)2、CuI、二異丙胺和合適的取代乙炔完成。乙炔105製備酮106的水解可通過標準方法完成，所述標準方法包括但不限於H2SO4、TFA、三氟磺醯胺、FeCl3或HgSO4/H2SO4。苯並異噁唑107可從酮106經兩步方法來製備。在-78至5℃的溫度下加入在合適的有機溶劑例如THF或Et2O中的丙酮肟的鉀鹽，然後進行酸催化的環化。丙酮肟的加成通過在0℃下將酮106的THF溶液加入該鹽中而非常容易地完成。環化可在一定的溫度下用多種酸性溶液條件完成。在一個實施方案中，環化通過在回流下用在甲醇中的5％鹽酸溶液處理異亞丙基氨氧基苯甲酸甲酯來完成。形成苯並異噁唑108的滷化通過使用標準方法例如於DMF中的NCS或NBS來完成。酯108形成羧酸109的水解可在標準條件下進行。該酸可通過標準偶聯方法轉化為異羥肟酸酯110或醯胺112，所述標準偶聯方法包括但不限於EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和合適的羥胺或胺。或者，異羥肟酸酯110或醯胺112可通過如下兩步製備初始使用標準方法轉化為醯氯，然後加入羥胺或胺。醯基磺醯胺111可以通過在適當的有機溶劑例如THF中製備羧酸109的活性酯，然後用合適的磺醯胺和叔胺鹼處理來合成。在一個實施方案中，醯基磺醯胺111通過在升高的溫度(50℃)下在THF中用CDI處理羧酸109，然後用合適的磺醯胺和DBU處理來製備。
路線2例示了合成式I的化合物的另外方法。腈113可通過在50至120℃的升高的溫度下在合適的有機溶劑例如DMA、NMP或DMF中溴化物104與氰化鋅進行鈀介導的偶聯來製備。可使用多種鈀催化劑，包括但不限於具有配體如dppe、dppp、dppf或BINAP的Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2dba3。在一個實施方案中，通過在120℃下用在NMP中的氰化鋅、Pd2dba3和dppf處理溴化物104製備腈113。氨基苯並異噁唑114可通過如下兩步方法從腈113製備在-78至5℃的溫度下加入在適當的有機溶劑例如THF或Et2O中的丙酮肟的鉀鹽，然後進行酸催化的環化。在一個實施方案中，丙酮肟的加成通過將腈113的THF溶液加入0℃的在THF中的該鹽中，然後暖至室溫來完成。環化可在一定的溫度下在多種酸性條件下完成。在一個實施方案中，環化方法包括用於Et2O中的2M HCl處理於MeOH中的肟加成產物。形成苯並異噁唑115的滷化通過使用標準方法例如於DMF的NCS或NBS來完成。化合物116經兩步製備，其包括標準條件下將酯115水解生成相應的羧酸，然後經標準偶聯方法將羧酸轉化為異羥肟酸酯116，所述標準偶聯方法包括並不限於EDCI/HOBt3、PyBOP或DIC和合適的羥胺。
路線3例示了合成式II的化合物的一種方法。4，6-二氯煙酸118可由4，6-二羥基煙酸乙酯117經兩步製備。第一步，使用合適的試劑例如POCl3、草醯氯或亞硫醯氯對4，6-二羥基煙酸乙酯117進行氯化。在一個實施方案中，氯化通過在升高的溫度下用POCl3和Et3N來完成。得到的二氯乙酯水解獲得化合物118可在標準條件下進行。苯胺119可通過如下製備低溫(-100至-60℃)下在適當的醚溶劑例如THF或乙醚中用KHMDS、LiHMDS、NaHMDS或LDA對適當的取代苯胺進行去質子化，然後加入羧酸118並暖至室溫。在一個實施方案中，去質子化用在-78℃下於THF中的LiHMDS，然後加入羧酸118並暖至室溫來完成。氨基吡啶120是由苯胺119經三步反應製備。第一步，通過在25-75℃的溫度下用在THF中的2-叔丁基-1，3-二異丙基異脲處理酸119製備叔丁酯。第二步，在80℃下將叔丁酯加入於DMF中的疊氮化鈉中。氨基吡啶120通過在標準條件下還原該疊氮化物來製備，該標準條件包括但不限於鋅粉/AcOH、在氫氣存在下的Pt/C或PtO2、Ph3P或SnCl2/MeOH。在一個實施方案中，疊氮化物的還原通過用在二氯甲烷和乙酸的混合物中的鋅粉處理來完成。其中Z＝F的咪唑並吡啶121由氨基吡啶120經兩步反應製備。第一步，通過用在甲醇和水或pH 7的磷酸鹽緩衝液的混合物中的SELECTFLUORTM處理氨基吡啶完成氟化。環化形成咪唑並吡啶121(Z＝H或F)可通過在升高的溫度(50至120℃)下在適當的有機溶劑例如DMF或EtOH中經氯乙醛或溴乙醛處理來完成。在一個實施方案中，環化通過在70℃下用於乙醇中的氯乙醛處理來實現。或者，苯胺119可以經兩步轉化為二氯酯122。第一步，在標準條件例如在DMF中的NCS下進行氯化。第二步，通過標準方法實現酯化，所述標準方法包括但不限於Fisher酯化(MeOH、H2SO4)，與於MeOH中的TMSCHN2或TMSCl反應。氨基吡啶123可如上關於氨基吡啶120所述來製備，只是疊氮化鈉的添加可以在室溫下完成。環化(如上對咪唑並吡啶121所述實現)，然後進行標準鹼性皂化得到咪唑並吡啶124。異羥肟酸酯125可由咪唑並吡啶121或124使用偶聯方法製備，所述偶聯方法包括但不限於EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和適當的羥胺。或者，異羥肟酸酯125可通過初始經標準方法轉化成醯氯，然後加入羥胺的兩步反應製備。
路線4例示了製備式II的化合物的另外方法。在合適有機溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷中的適當官能化的2-氨基吡啶126與路易斯酸例如溴化鋅和Katritzky等(J.Org.Chem.2003，68，4935-4937J.Org.Chem，1990，55，3209-3213)公開的縮合物(127)反應得到3-二烷基氨基咪唑並[1，2-a]吡啶環系統128。縮合物127(即乙二醛、苯並三唑和仲胺的縮合)可通過使用苯並三唑、乙二醛和任何適當的仲胺製備，所述仲胺包括但不限於二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、1-甲基哌嗪、N-甲基丙烯胺、二丙烯胺和N-甲基苄胺。酯128經標準皂化方法水解，得到的酸可經標準偶聯方法轉化為異羥肟酸酯129，該標準偶聯方法包括但不限於EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和適當的羥胺。或者，異羥肟酸酯129可通過初始經標準方法轉化成醯氯或活性酯，然後加入羥胺的兩步反應製備。
路線5例示了製備式II的化合物的另外方法。例示了使用Kercher等(準備中的手稿本)建立的改良Mannich反應方法製備3-氨甲基咪唑並[1，2-a]吡啶131。反應通常通過將37％的甲醛和在6∶1乙腈/水中的適當的胺混合來進行。可以應用幾種仲胺，其包括但不限於吡咯烷、哌啶、嗎啉、二甲胺、N-BOC-哌嗪和1-甲基哌嗪。將胺和甲醛的溶液攪拌約半小時，之後依次加入三氟甲基磺酸鈧(scandium triflate)和適當的咪唑並[1，2-a]吡啶130。Mannich反應優先被一組IIIA鑭系元素的三氟甲磺酸鹽(triflate)催化，優選三氟甲基磺酸鈧，不過另外其也可以使用過量的質子酸(AcOH或HCl)或升高溫度進行。
路線6例示了製備式II的化合物的另外方法。在路線6中例示了經還原烷基化製備3-氨甲基咪唑並[1，2-a]吡啶134。第一步，使用標準還原方法由合適的3-甲醯基-咪唑並[1，2-a]吡啶132和適當的胺製備3-氨甲基咪唑並[1，2-a]吡啶133，所述標準還原方法例如在合適的惰性有機溶劑例如二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃中的Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NMe4BH(OAc)3，加或不加乙酸。還原氨化通常通過在室溫下用於四氫呋喃中的胺和乙酸處理乙醛衍生物132，然後加入Na(OAc)3來完成。在R」＝H的情況下，相應的仲胺133可任選例如用酸不穩定保護基如氨基甲酸叔丁酯(BOC)保護以有利於後續步驟的處理。第二步，通過標準皂化方法將酯水解，得到的酸可通過標準偶聯方法轉化為異羥肟酸酯134，所述標準偶聯方法包括但不限於EDCl/HOBt、PyBOP或DIC和適當的羥胺。或者，異羥肟酸酯134可通過初始經標準方法將羧酸轉化為醯氯或活性酯，然後加入羥胺的兩步反應製備。如果存在保護基，則在偶聯後將其除去。
路線7例示了製備式III的化合物的一種方法。在路線7中，例示了3-烷基-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶衍生物的製備。化合物136由化合物135經兩步反應製備。通過與肼反應將合適的官能化的2-氯吡啶衍生物135轉化為2-肼基吡啶。該反應通常通過在升高的溫度(50-100℃)下在惰性有機溶劑例如DMF或DMA中肼與2-氯吡啶衍生物135反應來完成。然後2-肼基吡啶用在適當的惰性有機溶劑例如二氯甲烷中的適當的羧酸滷化物例如氟化物、氯化物或溴化物，或者合適的羧酸酐或混合酐且在適當的鹼例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶存在下醯化得到中間體136。或者2-肼基吡啶的醯化可通過標準肽偶聯方法使用適當的羧酸和適當的偶聯試劑來完成，該偶聯方法包括但不限於EDCI/HOBt、PyBOP或DIC。通過用在回流的二氯甲烷中的過量的磷醯氯處理將中間體136轉化為3-烷基-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶137。酯137經標準皂化方法水解，得到的酸138可通過標準肽偶聯方法轉化為異羥肟酸酯139，該偶聯方法包括但不限於EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和合適的羥胺。或者，異羥肟酸酯139可通過初始經標準方法將羧酸轉化為醯氯或活性酯，然後加入羥胺的兩步反應製備。
路線8例示了製備式IV的化合物的一種方法。在路線8中，例示了3-甲基-苯並[c]異噁唑衍生物的合成。化合物141由化合物140經兩步反應製備。在升高的溫度下(回流)用在3∶1丙酮/水中的疊氮化鈉處理甲酯140以實現親核取代。然後分離4-疊氮基衍生物，並在回流水中加熱以實現環化形成苯並[c]異噁唑環系統141。酯141通過標準皂化方法水解，得到的羧酸通過標準肽偶聯方法轉化為異羥肟酸酯142，該偶聯方法包括但不限於EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和合適的羥胺。或者，異羥肟酸酯142可通過初始經標準方法將羧酸轉化為醯氯或活性酯，然後加入羥胺的兩步反應製備。
路線9例示了製備式V的化合物的一種方法。2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶143可經三步順序轉化為氨基吡啶144。第一步，在25-100℃的溫度下使用TMS-乙炔、CuI、胺鹼、鈀催化劑和有機溶劑例如DME、THF或DMF的Sonagashria偶聯得到硝基乙炔型吡啶(nitroacetylenicpyridine)。適當的鈀催化劑包括但不限於PdCl2(dPPf)、Pd(Ph3P)4、Pd(PPh3)2Cl2和Pd2dba3/dppf。適當的胺鹼包括但不限於Et3N、Hunig’s鹼和二異丙胺。然後氨基吡啶144通過在標準條件例如於MeOH中的K2CO3下除去TMS，然後使用Zn粉/AcOH、Fe或SnCl2/MeOH還原硝基來製備。對於Z＝H，在環化反應中直接使用氨基吡啶144。當Z＝Cl時，在標準條件下用在DMF中的NCS將氨基吡啶144滷化，然後進行環化。當Z＝F時，用於DMSO中的KF、Kryptofix處理2-氯-3-氨基吡啶中間體以製備氨基吡啶145。生成吡唑並[1，5-a]吡啶146的環化通過在室溫和鹼例如K2CO3存在下用在適當的有機溶劑如DMF中的O-(4-硝苯基)-羥胺處理氨基吡啶145來完成。例如，羧酸149可使用以下途徑之一製備。一條途徑涉及鈀介導的、與適當的取代溴苯和氨基吡唑並[1，5-a]吡啶146進行的交叉偶聯。在這種情況下，交叉偶聯可通過在60-120℃的溫度下用鈀催化劑和有機溶劑例如DME、THF、二噁烷和甲苯完成。適當的鈀催化劑包括但不限於Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(bda)3和Pd(dba)2。適當的配體包括但不限於BINAP、DPPF和(o-tol)3P。適當的胺鹼包括但不限於NaOt-Bu、KOt-Bu和Cs2CO3。第二條途徑涉及與氨基吡唑並[1，5-a]吡啶146和合適的取代2-氟硝基苯進行的SNAr反應。在這種情況下，偶聯可通過在升高的溫度(80-150℃)下將這兩種成分在適當的有機溶劑例如二甲苯、甲苯、DMSO或DMF中混合來完成。任選在SNAr偶聯例如K2CO3或Cs2CO3中可使用鹼。然後通過該芳族環官能化然後氧化來製備羧酸149。在第一種情況下，官能化包括在於DMF中的NCS或者NBS存在的標準條件下進行滷化。在第二種情況下，官能化包括將硝基芳烴轉化為所需的芳烴或芳基滷(硝基還原；重氮化；滷化或質子化)的Sandmeyer化學。在這兩種途徑中，製備羧酸149的最後一步是甲苯甲醯基團的氧化。這可以使用標準方法實現，所述標準方法包括但不限於KMnO4、NaOCl/RuCl3或Na2Cr2O7/HCl。得到的羧酸149可通過標準肽偶聯方法轉化為異羥肟酸酯150，該偶聯方法包括但不限於EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和合適的羥胺。或者，異羥肟酸酯150可通過初始經標準方法將羧酸轉化為醯氯或活性酯，然後加入羥胺的兩步反應製備。
本發明還涉及用於治療哺乳動物中過度增殖性疾病的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、前藥或水合物和藥學可接受的載體。在一個實施方案中，所述藥物組合物用於治療癌症，例如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎的、腎、卵巢、前列腺、結腸直腸、食管、睪丸、婦科或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，所述藥物組合物用於治療非癌症性過度增殖性疾病，例如良性的皮膚增生(如銀屑病)、再狹窄增生或前列腺增生(如良性前列腺肥大(BPH))。
本發明還涉及用於治療哺乳動物中的胰腺炎或腎臟疾病(包括增生性腎小球腎炎和糖尿病誘導的腎病)或治療疼痛的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、前藥或水合物和藥學可接受的載體。
本發明還涉及用於防止哺乳動物中胚細胞植入的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、前藥或水合物和藥學可接受的載體。
本發明還涉及用於治療哺乳動物中與血管生成或血管發生有關的疾病的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、前藥或水合物和藥學可接受的載體。在一個實施方案中，所述藥物組合物用於治療選自以下的疾病腫瘤血管發生，慢性炎性疾病如類風溼性關節炎、動脈粥樣硬化、炎症性腸病，皮膚疾病如銀屑病、溼疹(excema)和硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網膜病變，早產兒視網膜病變，年齡相關性黃斑變性，血管瘤，神經膠質瘤，黑色素瘤，卡波西氏肉瘤及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和表皮樣癌。
本發明還涉及治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、前藥或水合物。在一個實施方案中，所述方法涉及治療癌症例如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎的、腎、卵巢、前列腺、結腸直腸、食管、睪丸、婦科或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，所述方法涉及治療非癌症性過度增殖性疾病如良性的皮膚增生(如銀屑病)、再狹窄增生或前列腺增生(如良性前列腺肥大(BPH))。
本發明還涉及用於治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發明的化合物或其藥物學可接受的鹽、前藥或水合物以及選自以下的抗腫瘤藥有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、嵌入性抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素藥、血管發生抑制劑和抗雄激素。
本發明還涉及治療哺乳動物中胰腺炎或腎臟疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、前藥或水合物。
本發明還涉及防止哺乳動物中胚細胞植入的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、前藥或水合物。
本發明還涉及治療哺乳動物中與血管生成或血管發生相關的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、前藥或水合物。在一個實施方案中，所述方法用於治療選自以下的疾病腫瘤血管發生，慢性炎性疾病如類風溼性關節炎、動脈粥樣硬化、炎症性腸病，糖尿病性視網膜病變，早產兒視網膜病變，年齡相關性黃斑變性，血管瘤，神經膠質瘤，黑色素瘤，卡波西氏肉瘤及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和表皮樣癌。
根據本發明的方法可用本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、前藥或水合物治療的患者包括已被診斷患有下述疾病的患者銀屑病、再狹窄、動脈粥樣硬化、BPH、肺癌、骨癌、CMML、胰腺癌、皮膚癌、頭及頸部癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、睪丸癌、婦科腫瘤(如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌或外陰癌)、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症(如甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或腎上腺癌)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌(如腎細胞癌、腎盂癌)或者中樞神經系統的腫瘤(如原發性中樞神經系統淋巴瘤、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤)。
本發明還涉及用於抑制哺乳動物中異常細胞生長的藥物組合物，所述組合物包含一定量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑合物或前藥以及一定量的化療劑，其中所述化合物、鹽、溶劑合物或前藥的量與所述化療劑的量為一起有效地抑制異常細胞生長。許多化療劑目前在本領域中是已知的。在一個實施方案中，所述化療劑選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、嵌入性抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素藥、血管發生抑制劑以及抗雄激素。
本發明還涉及用於抑制哺乳動物中異常細胞生長或治療過度增殖性疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物一定量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、前藥或水合物並與放射治療聯合，其中所述組合物、鹽、溶劑合物或前藥與放射治療聯合有效地抑制所述哺乳動物中異常細胞生長或治療過度增殖性疾病。給予放射治療的技術在本領域中是已知的，並且這些技術均可用於本文所述的聯合治療中。在這一聯合治療中本發明的化合物的給予可如本文所述進行確定。
認為本發明的化合物可使異常細胞對於用於殺死和/或抑制這些細胞生長的放射治療更敏感。因此，本發明還涉及用於增加哺乳動物中異常細胞對放射治療敏感性的方法，所述方法包括給予哺乳動物一定量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑合物或前藥，所述量對於增加異常細胞對放射治療的敏感性是有效的。該方法中所述化合物、鹽或溶劑合物的量可根據本文所述的用於測定這些化合物的有效量的方法來確定。
本發明還涉及抑制哺乳動物中異常細胞生長的方法和藥物組合物，所述組合物包含一定量的本發明的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑合物、前藥或同位素標記衍生物以及一定量的一種或多種選自抗血管發生劑、信號轉導抑制劑、抗增殖藥的物質。
抗血管發生劑如MMP-2(基質-金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑和COX-II(環加氧酶II)抑制劑可與本發明的化合物以及本文所述的藥物組合物聯合使用。有用的COX-II抑制劑的實例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔、艾託考昔、魯米考昔和羅非考昔。有用的基質金屬蛋白酶抑制劑的實例在以下文獻中描述WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利申請97304971.1(1997年7月8日提交)、歐洲專利申請99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO98/33768(1998年8月16日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利公布606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公布931,788(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、歐洲專利申請99302232.1(1999年3月25日提交)、英國專利申請9912961.1(1999年6月3日提交)、美國臨時申請60/148,464(1999年8月12日提交)、美國專利5,863,949(1999年1月26日授權)、美國專利5,861,510(1999年1月19日授權)以及歐洲專利公布780,386(1997年6月25日公開)，所有這些文獻以其全部內容引入本文作為參考。優選的MMP-2和MMP-9抑制劑是那些對於抑制MMP-1幾乎沒有或者沒有活性的抑制劑。更優選的MMP-2和MMP-9抑制劑是那些相對於其它基質-金屬蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)而言選擇性抑制MMP-2和/或MMP-9的抑制劑。
術語「異常細胞生長」和「過度增殖性疾病」在本申請中可以相互交換使用。
除非另有說明，如本文所用，術語「異常細胞生長」指不依賴於正常細胞調節機制(如接觸抑制丟失)的細胞生長。這包括例如以下的異常生長(1)通過表達突變的酪氨酸激酶或者受體酪氨酸激酶過度表達而增殖的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)其中發生異常酪氨酸激酶激活的其它增殖性疾病的良性和惡性細胞；(3)任何通過受體酪氨酸激酶增殖的腫瘤；(4)任何通過異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化而增殖的腫瘤；以及(5)其中發生異常絲氨酸/蘇氨酸激酶激活的其它增殖性疾病的良性和惡性細胞。
除非另有說明，如本文所用，術語「治療(treating)」指逆轉、緩解、抑制該術語適用的疾病或病症或這些疾病或病症的一種或多種症狀的進展或者預防它們。除非另有說明，如本文所用，術語「治療(treatment)」指如上所定義的治療的行為。
與這樣的量相應的給定活性劑的量將取決於諸如特定的化合物、病症及其嚴重程度、需要治療的哺乳動物特徵(如體重)等因素，儘管如此但是其仍可以由本領域技術人員常規地確定。「治療」意指哺乳動物如人的病症的至少減輕，所述病症至少部分地是由MEK的活性所影響，而且治療包括但不限於預防哺乳動物病症的發生，特別是當發現哺乳動物有患該病症的傾向但還沒有診斷出患有該疾病時；調節和/或抑制病症；和/或緩解病症。
為了使用式I-V的化合物、其藥學可接受的鹽或前藥用於包括人在內的哺乳動物的治療(包括預防性治療)，通常根據標準的藥學實踐將其配製成藥物組合物。根據本發明的這一方面，本發明提供了一種包含上文定義的式I-V的化合物或其藥學可接受的鹽或前藥以及藥學可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發明的組合物可以是適於口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水或油混懸劑、乳劑、可分散性散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、適於局部使用的形式(例如乳膏、軟膏、凝膠劑或水或油溶液劑或混懸劑)、適於吸入給藥的形式(例如微細散劑或液態氣霧劑)、適於吹入給藥的形式(例如微細散劑)或者適於腸胃外給藥的形式(例如用於靜脈內、皮下或肌內給藥的無菌水或油溶液或用於直腸給藥的栓劑)。例如，用於口服使用的組合物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
合適的用於片劑的藥學可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；成粒劑和崩解劑如玉米澱粉或藻酸(algenic acid)；粘合劑如澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯和抗氧化劑如抗壞血酸。片劑可以是未包衣的，或者是包衣的以改進它們在胃腸道內的崩解和隨後的活性成分的吸收或者改善它們的穩定性和/或外觀，不論那種情況，均使用本領域熟知的常規包衣劑和方法進行。
用於口服使用的組合物可以是其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬膠囊的形式，或者是其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟膠囊的形式。
水混懸劑通常包含細粉末形式的活性成分和一種或多種助懸劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤溼劑如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸的縮合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合物如十七烷乙烯氧基十六醇或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合物如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可通過將活性成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中來製備油混懸劑。油混懸劑還可以包含增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。還可以加入甜味劑，如上文所述的那些和調味劑以得到一種可口的口服製劑。還可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸以使這些組合物防腐。
適於通過加入水而製備水懸浮液的可分散性散劑和顆粒劑通常包含活性成分以及分散劑或潤溼劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。適當的分散劑或潤溼劑以及助懸劑的實例如上文所提及的那些。還可以存在其它的賦形劑如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物還可以是水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，或礦物油如液體石蠟，或它們的任意混合物。適當的乳化劑可以是例如天然膠如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠、天然磷脂如大豆、卵磷脂、衍生於脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脫水山梨糖醇單油酸酯)和所述偏酯和環氧乙烷的縮合物如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可以包含甜味劑、調味劑和防腐劑。
可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配製糖漿劑和酏劑，並且糖漿劑和酏劑還可包含緩和劑(demulcent)、防腐劑、調味劑和/或著色劑。
該藥物組合物還可以是無菌可注射用水或油混懸劑的形式，其可以根據已知方法使用一種或多種合適的如上所述的分散劑或潤溼劑和助懸劑進行配製。無菌可注射用製劑還可以是於無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射用溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓劑可通過將活性成分和合適的非刺激性賦形劑混合來製備，所述非刺激性賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下為液體，因此可以在直腸中融化釋放出藥物。合適的賦形劑包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用製劑如乳膏、軟膏、凝膠劑和水或油溶液劑或混懸劑通常可通過使用本領域熟知的常規方法用活性成分和常規的局部可接受的載體或稀釋劑配製而獲得。
通過吹入給予的組合物可以是含有平均直徑為例如30μm或更小的顆粒的微細散劑形式，該散劑本身僅包含活性成分或者包含用一種或多種生理學可接受的載體如乳糖稀釋的活性成分。然後將用於吹入的散劑方便地保存在膠囊中，該膠囊包含例如1-50mg活性成分，通過渦輪吸入裝置如用於吹入已知藥物色甘酸鈉的裝置使用。
通過吸入給藥的組合物可以是常規的用於將活性成分分散成包含微細固體粒子或液滴的氣溶膠的加壓氣霧劑形式。可以使用常規的氣霧劑推進劑如揮發性氟代烴或烴，並且氣霧劑裝置方便地用於分配計量量的活性成分。
關於製劑的更多信息，參見Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，將該文獻特別地引入本文作為參考。
與一種或多種賦形劑組合生產單個劑型的本發明的化合物的量將必須根據治療的對象、疾病或病症的嚴重程度、給藥頻率、該化合物的處置以及處方醫生的判斷而變化。不過，有效劑量為約0.001至約100mg/kg體重/日，優選約0.5-約35mg/kg/日，單次或分開給予。對於70kg的人，給藥量將為約0.05-7g/日，優選約0.05-約2.5/日。在一些情況下，低於前述範圍的下限的劑量水平可能是更合適的，而在另一些情況下可以使用較大的劑量而不引起任何有害的副作用，條件是該較大的劑量首先分成幾份小的劑量在該天中給予。有關給藥途徑和用藥法的更多信息，參見Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990，將該文獻特別地引入本文作為參考。
式I-V的化合物用於治療或預防目的的劑量大小一般將根據眾所周知的用藥原則，根據病症的性質和嚴重程度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑而變化。
本發明的化合物可單獨與用於治療將得益於抑制MEK的疾病狀態的其它藥物和治療方法組合使用。例如，本發明的化合物可以用於與一種或多種其它抗腫瘤物質組合使用，這些抗腫瘤物質包括但不限於有絲分裂抑制劑如長春鹼；烷化劑如順鉑、卡鉑和環磷醯胺；抗代謝藥如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羥基脲，或者例如歐洲專利申請239362中公開的優選抗代謝藥之一，如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲醯基)-L-穀氨酸；生長因子抑制劑；信號轉導抑制劑，例如能夠抑制EGFR(表皮生長因子受體)反應的活性劑如EGRF抗體、EGF抗體以及EGFR抑制劑分子如化合物ZD-1839(AstraZeneca)和BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)；VEGF抑制劑如SU-6668(Sugen Inc.，South San Francisco，California，USA)或California，South San Francisco的Genentech，Inc.的抗-VEGF單克隆抗體；細胞周期抑制劑；嵌入性抗生素如阿黴素和博來黴素；酶如幹擾素；以及抗激素，例如抗雌激素如NolvadexTM(他莫昔芬)；或者例如抗雄激素如CasodexTM(4』-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3』-(三氟甲基)-N-丙醯苯胺)。這些組合治療可通過同時、序慣或單獨給予單個治療成分的方式來實現。
雖然式I-V的化合物主要是作為用於溫血動物(包括人)的治療活性劑有價值，但是在需要抑制MEK作用的任何時候其均是有用的。因此，它們作為用於開發新的生物學試驗和研究新的藥理學活性劑的藥理學標準物是有用的。
本發明的化合物的活性可通過以下方法進行測定。在大腸桿菌(E.coli)中表達N-末端6His-標記的組成型活性MEK-1(2-393)，並通過常規方法純化蛋白(Ahn等，Science 1994，265，966-970)。MEK1的活性通過以下方法進行評估在MEK1存在下測量來自γ-33P-ATP的γ-33P-磷酸在N-端His標記的ERK2中的摻入，該N-端His標記的ERK2在大腸桿菌中表達並通過常規方法純化。該測定在96孔聚丙烯板上進行。溫育混合物(100μL)包含25mM Hepes，pH 7.4、10mMMgCl2、5mM β-甘油磷酸鹽、100μM原釩酸鈉、5mM DTT、5nMMEK1和1μM ERK2。將抑制劑懸浮於DMSO中，包括對照在內的所有的反應均在最終濃度為1％的DMSO下進行。通過添加10μMATP(0.5μCiγ-33P-ATP/孔)使反應開始，並在室溫下溫育45分鐘。添加等體積的25％TCA終止反應，並使蛋白沉澱。沉澱的蛋白截留在玻璃纖維B過濾板上，並用Tomtec MACH III收集器洗去過量的標記ATP。使板空氣乾燥，之後添加30μL/孔的Packard Microscint 20，並使用Packard TopCount對板進行計數。在該測定中，本發明的化合物表現出少於50μM的IC50。
由本發明涵蓋的本發明的代表性化合物包括但不限於實施例中的化合物以及它們的藥學可接受的酸或鹼加成鹽或其前藥。下面所示的實施例意欲例示本發明的具體實施方案，但無意於以任何方式限制本申請的說明書或權利要求書的範圍。
本申請中公開的全部文章和參考文獻包括專利均引入本文作為參考。
實施例為例證本發明，引入以下的實施例。然而，要理解，這些實施例並不限制本發明而僅是意欲提出一種實踐本發明的方法。本領域技術人員將認識到所描述的化學反應可容易地適於製備多種本發明的其它MEK抑制劑，而且製備本發明的化合物的其它方法也認為在本發明的範圍之內。例如，通過對本領域技術人員而言清楚的修改，例如通過適當保護幹擾基團、通過利用除了那些已描述的試劑以外的本領域已知的其它合適試劑和/或通過對反應條件進行常規修改可以成功地進行根據本發明的未例示化合物的合成。另外，應認識到，本文公開的或者本領域已知的其它反應物適用於製備本發明中的其它化合物。
在下面描述的實施例中，除非另有說明，所有溫度均以攝氏溫度表述。除非另有說明，試劑購自商業供應商如Aldrich ChemicalCompany、Lancaster、TCI或Maybridge，並且使用時沒有進一步純化。四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯、二噁烷和1，2-二氟乙烷以全密封瓶(Sure seal bottle)購自Aldrich，並按原樣使用。
下述反應一般在氮氣或氬氣正壓下或使用乾燥管(除非另有說明)在無水溶劑中進行，反應瓶通常配備橡膠隔片以經注射器引入底物和試劑。玻璃器皿烘乾和/或熱幹。
柱色譜法在帶有矽膠柱的Biotage系統(製造商Dyax Corporation)上或在矽膠SepPak cartridge(Waters)上進行。
使用Bruker儀器於300MHz下操作或使用Varian儀器於400MHz下操作記錄1H-NMR譜。使用氯仿作為參比標準(7.25ppm)，得到CDCl3溶液的1H-NMR譜(以ppm報告)。如果需要使用其它的NMR溶劑。當報告多個峰時，使用以下縮略詞s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。給出偶合常數時，以赫茲(Hz)報告。
實施例1
6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(9a)的合成化合物9a的合成反應路線顯示於圖1中。
步驟A製備5-溴-2，3，4-三氟苯甲酸(2)在-78℃下向1-溴-2，3，4-三氟苯(1)(5.0mL，41.7mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入LiHMDS(2.0M溶液，21mL，42mmol)。在-78℃下攪拌1小時後，將混合物加入CO2在THF(1L)中的溶液中。移去乾冰浴，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用10％HCl水溶液(835mL)終止反應，濃縮並用乙醚(250mL)洗滌。合併的有機物用5％NaOH水溶液(300mL)和水(100mL)洗滌。將水層用濃HCl酸化(pH 0)。得到的懸浮液用乙醚(2×300mL)萃取，用MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到所需產物(2)7.70g(收率72％)。
步驟B製備5-溴-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸(3))在-78℃下向LiHMDS(49.0mL，2M，在THF/庚烷中)在THF(40mL)中的溶液中加入2-氯苯胺(6.40mL，60.6mmol)。劇烈攪拌10分鐘後，加入5-溴-2，3，4-三氟-苯甲酸(2)(7.70g，30.2mmol))在THF(60mL)中的溶液。移去乾冰浴，將反應混合物於室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮，用10％HCl水溶液(75mL)處理，並用EtOAc進行萃取。將合併的有機萃取液用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用沸騰的CH2Cl2研磨進行純化得到所需酸(3)7.24g(66％)，為黃色固體。
步驟C製備5-溴-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(4)在室溫下向5-溴-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸(3)(4.50g，12.4mmol)在3∶1的THF∶MEOH混合物(32mL)中的溶液中加入(三甲基甲矽烷基)-重氮甲烷(8.10mL，2M溶液，在己烷中)。攪拌2小時後，將反應混合物用乙酸終止反應，用EtOAc稀釋，並用水洗滌。乾燥有機層(MgSO4)，減壓濃縮，得到所需甲酯(4)4.35g(93％)。
步驟D製備2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟-5-三甲基矽烷基乙炔基苯甲酸甲酯(5)在常溫下將5-溴-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(4)(101mg，0.268mmol)、TMS-乙炔(0.045mL，0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18.7mg，0.0261mmol)、CuI(5.1mg，0.027mmol)和i-Pr2NH(0.075mL，0.53mmol)在THF(1.5mL)中的混合物攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮，並用EtOAc稀釋。有機層用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(100％己烷至在己烷中的1％EtOAc)純化，得到所需產物(5)81.3mg(收率77％)。
步驟E製備5-乙醯基-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(6)將2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟-5-三甲基矽烷基乙炔基苯甲酸甲酯(5)(79.4mg，0.20mmol)、HgSO4(59.8mg，2.0mmol)和濃H2SO4(0.02mL，0.40mmol)在80％丙酮水溶液(2.5mL)中的混合物回流48小時。將反應物減壓濃縮，並用EtOAc稀釋。有機層用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，並濃縮，得到所需產物(6)50.1mg(73％)。
步驟F製備6-(2-氯苯氨基)-7-氟甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(7)將t-BuOK(0.47mL，1.0M，在THF中)加入丙-2-酮肟中。攪拌30分鐘後，加入THF(0.5mL)，將反應混合物冷卻至-78℃。加入5-乙醯基-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(6)(50.0mg，0.147mmol)在THF (1mL)中的溶液。將反應混合物緩慢暖至0℃，並攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液終止反應，用EtOAc和水稀釋。分離水層並用EtOAc進行萃取。將合併的有機萃取液用MgSO4乾燥，過濾，並真空濃縮，得到5-乙醯基-2-(2-氯苯氨基)-3-氟-4-異亞丙基氨基氧基苯甲酸甲酯。將回收的肟懸浮在1∶1的5％HCl水溶液和MeOH的混合物中，加熱回流。1小時後，將反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc稀釋。將有機層用水洗滌，用MgSO4乾燥，並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(40％二氯甲烷，在己烷中)純化，得到所需產物(7)17mg(兩步35％)。
步驟G製備6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(8a)將6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(7)(18.6mg，0.0556mmol)和N-溴琥珀醯亞胺(12.0mg，0.0667mmol)在DMF(1mL)中攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水(2x)洗滌。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(10％EtOAc，在己烷中)純化，得到所需產物(8a)12.6mg(55％)。
步驟H製備6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(9a)室溫下向6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(8a)(200mg，0.48mmol)在THF-水(3mL/1.5mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(1M，1.00mL)。15小時後，將反應混合物用HCl水溶液(1M)酸化至pH 1，用水稀釋，用EtOAc/THF萃取。有機層用水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗製酸(9a)191.5mg(99％)，其使用時沒有經過進一步純化。測得MS APCI(-)m/z 397，399(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.37(s，1H)，7.75(s，1H)，7.42(d，1H)，6.97(t，1H)，2.60(s，3H)19FNMR(376MHz，DMSO-d6)-140.15(s)。
實施例2
6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸環丙基甲氧基醯胺(10a)的合成化合物10a的合成反應路線顯示於圖1中。室溫下向6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(9a)(50.0mg，0.125mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(24.6mg，0.161mmol)、Et3N(0.060mL，0.43mmol)、O-環丙基甲基-羥胺(15.5mg，0.178mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCl)(32.2mg，0.168mmol)。6天後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH4Cl水溶液、鹽水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層用MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，並使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(0.5％MeOH，在氯仿中)純化，得到所需產物(10a)27.6mg(收率47％)。測得MSAPCI(-)m/z 466，468(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(s，1H)，7.57(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.74(dd，1H)，3.73(d，2H)，2.60(s，3H)，1.16(m，1H)，0.55(m，2H)，0.28(m，2H)19F NMR(376MHz，CD3OD)-140.96(s)。
實施例3
6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺(12a)的合成化合物12a的合成反應路線顯示於圖2中。
步驟A製備6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-醯胺(11a)室溫下向6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(10a)(75.2mg，0.188mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入HOBt(38.2mg，0.249mmol)、Et3N(0.080mL，0.571mmol)、O-(2-乙烯氧基乙基)羥胺(28.5mg，0.276mmol)和EDCI(47.2mg，0.246mmol)。6天後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH4Cl水溶液、鹽水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層用MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，並使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(3％MeOH，在氯仿中)純化，得到所需產物(11a)57.8mg(63％)。
步驟B製備6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺(12a)室溫下將在EtOH(3mL)中的6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)醯胺(11a)(55.4mg，0.114mmol)和HCl水溶液(1M，0.23mL)攪拌2小時。將反應混合物的pH用NaOH水溶液(2M)調至6-7。反應物用EtOAc稀釋。有機層用水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並真空濃縮，得到所需產物(12a)50.2mg(收率96％)。測得MS APCI(-)m/z 456，458(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.57(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.74(dd，1H)，4.01(t，2H)，3.74(t，2H)，2.60(s，3H)19F NMR(376MHz，CD3OD)-140.85(s)。
實施例4
N-[6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羰基]-甲磺醯胺(13a)的合成化合物13a的合成反應路線顯示於圖3中。
在50℃下將6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(9a)(41mg，0.102mmol)和羰基二咪唑(23mg，0.140mmol)在THF(1mL)中的混合物於密封管反應器中攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入甲磺醯胺(17mg，0.179mmol)，隨後加入DBU(0.025mL，0.164mmol)。在50℃下攪拌1小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋。有機層用水、1N HCl和鹽水洗滌。乾燥有機層(MgSO4)並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(7％甲醇，在氯仿中)純化，得到所需產物(13a)34mg(收率65％)。測得MS APCI(-)m/z 474，476(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.53(s，1H)，7.27(d，1H)，6.73(t，1H)，3.11(s，3H)，2.55(s，3H)19FNMR(376MHz，CD3OD)-141.84(s)。
實施例5 6-(2，4-二氯-苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(9b)的合成化合物9b的合成反應路線顯示於圖1中。
步驟A製備6-(2，4-二氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(8b)將在DMF (5mL)中的6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(7)(129mg，0.384mmol)和N-氯琥珀醯亞胺(57mg，0.421mmol)攪拌16小時。加入濃HCl(3μL)，攪拌反應混合物2小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水(2×)洗滌。有機層用MgSO4乾燥，過濾，濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(5％EtOAc，在己烷中)純化，得到所需產物(8b)73mg(收率52％)。
步驟B製備6-(2，4-二氯-苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(9b)根據實施例1步驟H使用6-(2，4-二氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(8b)製備化合物9b，得到所需產物(9b)68mg(收率98％)。測得MS APCI(-)rm/z 353，355(M+，Br，Cl圖形)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.34(s，1H)，7.65(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.04(dd，1H)，2.60(s，3H)19F NMR(376MHz，DMSO-d6)-140.36(s)。
實施例6 6-(2，4-二氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基]醯胺(12b)的合成如圖4所示，根據實施例3步驟A和B使用6-(2，4-二氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[d]異噁唑-5-羧酸(9b)作為原料進行化合物12b的合成反應路線，得到12b 29mg(兩步收率38％)。測得MS APCI(-)m/z 412，414(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.45(m，1H)，7.19(m，1H)，6.80(m，1H)，4.02(t，2H)，3.75(t，2H)，2.60(s，3H)19F NMR(376MHz，CD3OD)-141.05(s)。
實施例7 3-氨基-6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟苯並[d]異噁唑-5-羧酸(19)的合成化合物19的合成反應路線顯示於圖5中。
步驟A製備2-(2-氯苯氨基)-5-氰基-3，4-二氟苯甲酸甲酯(15)在密封管反應器中加熱5-溴-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(14)(3.01g，7.99mmol)、1，1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)(93mg，0.162mmol)、Pd2dba3(73mg，0.080mmol)和Zn(CN)2(573mg，4.78mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP4.5mL)中的混合物。20小時後，將反應混合物冷卻至室溫，通過加入4∶1∶4(體積)的飽和NH4Cl、濃NH4OH和水的混合物8mL終止反應，用EtOAc/THF的混合物進行萃取。將合併的有機萃取液用4∶1∶4(體積)的飽和NH4Cl、濃NH4OH和水的混合物以及鹽水洗滌。乾燥有機層(MgSO4)並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(兩次100％己烷至在己烷中的35％CH2Cl2；然後在己烷中的30％二氯甲烷)純化，得到所需產物(15)1.33g(52％)。
步驟B製備3-氨基-6-(2-氯苯氨基)-7-氟苯並[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(17)室溫下向丙-2-酮肟(285mg，3.82mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中加入t-BuOK(3.80mL，1.0M溶液，在THF中)。將反應混合物用THF(20mL)進一步稀釋，30分鐘後冷卻至0℃。加入在THF(5mL)中的2-(2-氯苯氨基)-5-氰基-3，4-二氟苯甲酸甲酯(15)(600mg，1.86mmol)。將反應混合物緩慢暖至室溫。90分鐘後，將反應混合物用飽和NH4Cl終止反應，用EtOAc稀釋。有機層用飽和NH4Cl和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物(16)用MeOH(10mL)稀釋，加入2M HCl在乙醚(10mL)中的溶液。16小時後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、飽和NaHCO3和水洗滌。乾燥有機層(MgSO4)並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(1.5％甲醇，在CH2Cl2中)純化，得到所需產物(17)399mg(64％)。
步驟C製備3-氨基-6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟苯並[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(18)根據實施例1步驟G使用化合物17作為原料製備化合物18。
步驟D製備3-氨基-6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟苯並[d]異噁唑-5-羧酸(19)化合物19根據實施例1步驟H使用3-氨基-6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟苯並[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(18)作為原料來進行製備，得到188mg(收率98％)化合物19。測得MS APCI(-)m/z 398，400(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.49(s，1H)，7.73(m，1H)，7.41(dd，1H)，6.92(t，1H)，6.76(s，2H)19F NMR(376MHz，DMSO-d6)-141.48(s)。
實施例8 3-氨基-6-(4-溴-2-氯-苯氨基)-7-氟苯並[d]異噁唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺(21)的合成如圖6所示，化合物21的合成反應路線根據實施例3步驟A和B使用3-氨基-6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟苯並[d]異噁唑-5-羧酸(19)作為原料完成，得到16mg(兩步收率23％)化合物21。測得MS APCI(-)m/z 457，459(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，8.59(s，1H)，7.94(s，1H)，7.69(s，1H)，7.36(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.71(s，2H)，4.73(s，1H)，3.87(s，2H)，3.59(s，2H)19F NMR(376MHz，DMSO-d6)-140.64(s)。
實施例9 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(30)的合成化合物30的合成反應路線顯示於圖7中。
步驟A製備4，6-二氯煙酸乙酯(22)將POCl3(100mL，1092mmol)加入4，6-二羥基煙酸乙酯(J.Heterocyclic Chem.1983，20，1363)(20.0g，109mmol)中。將得到的懸浮液冷卻至0℃，並以使得反應混合物內部溫度保持低於25℃的速度逐滴加入三乙胺(15.2mL，109mmol)。當加入完成時，將反應混合物暖至室溫然後至80℃。4小時後，將反應混合物冷卻至室溫並攪拌16小時。將反應混合物小心傾倒在2L碎冰上。將混合物用EtOAc和乙醚萃取。將合併的有機萃取液用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將暗褐色液體通過矽膠短柱(plug)(CH2Cl2)純化，得到所需產物(22)，為低熔點黃色固體(18.7g，78％)。
步驟B製備4，6-二氯煙酸(23)將氫氧化鈉(40mL，6.25M溶液)加入4，6-二氯煙酸乙酯(22)(25.95g，118mmol)在4∶1∶1的THF/MeOH/水(600mL)中的攪拌溶液中。30分鐘後，將反應混合物用濃HCl酸化至pH 2，用1∶1的EtOAc/Et2O稀釋，並用水和鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層並濃縮。將得到的灰白色固體從甲苯中濃縮兩次，得到所需產物(23)，為白色固體(21.73g，96％)。
步驟C製備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-6-氯煙酸鹽酸鹽(24)30分鐘內將LiHMDS(261mL，1M溶液，在己烷中)逐滴加入-78℃的4-溴-2-氯苯氨基(35.0g，172mmol)在THF(80mL)中的溶液中。1小時後，在30分鐘內將4，6-二氯煙酸(23)(15.7g，81.7mmol)逐滴加入。將反應混合物緩慢暖至室溫並攪拌16小時。將反應混合物用水終止反應，用EtOAc稀釋，並用1M HCl酸化。得到的沉澱經過濾分離，並用EtOAc洗滌。將固體從甲苯中濃縮兩次，用CH2Cl2研磨，並經過濾收集。將固體從甲苯(3×)中進一步濃縮，然後真空乾燥，得到含有少量水的所需產物(24)(36.0g)。
步驟D製備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸(25)將N-氯琥珀醯亞胺(13.0g，99.0mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-6-氯煙酸(24)(32.54g，89.9mmol)在DMF(500mL)中的懸浮液中。將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉(200mL)和水(1L)稀釋，使得形成粘稠的白色沉澱，此沉澱經過濾分離並用水洗滌。將固體溶解於THF中。加入兩體積乙醚，有機溶液用鹽水洗滌，用NaSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到橙色固體。將此固體用乙醚研磨，得到所需產物(25)，為灰白色固體(13.34g，37％)。測得MS(APCI-)m/z393，395，397(M-；Cl，Br圖形)。
或者，4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸(25)可以通過下面描述的路線和方法合成。
將N-氯琥珀醯亞胺(56.5g，423mmol)分批加入4，6-二氯煙酸甲酯(70.5g，385mmol)在DMF(705mL)中的懸浮液中。加入濃HCl(3.20mL，38.5mmol)。攪拌2.5小時後，將產物用水和Na2S2O3(70mL)進行沉澱。將漿狀物用2M HCl(30mL)酸化至pH 3。經過濾分離所需產物5-氯-4，6-二羥基煙酸乙酯，為淺黃色固體(75.7g，90％)。測得MS ESI(+)m/z 218，220(M+，Cl圖形)。
將5-氯-4，6-二羥基煙酸乙酯(8.05g，37mmol)懸浮於三氯氧化磷(30mL，296mmol)中。將混合物冷卻至0℃，加入三乙胺(5.16mL，37.0mmol)。將反應物加熱至60℃，保持3小時。將溶液冷卻至室溫，傾倒在冰上，攪拌15分鐘，用乙酸乙酯(2×)和乙醚(1×)萃取。將合併的有機萃取液用鹽水(3×)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到棕色液體。將粗製產物通過矽膠短柱用二氯甲烷洗脫。得到所需產物4，5，6-三氯煙酸乙酯，為黃色固體(7.76g，82％)。
將氫氧化鈉(1.0M溶液，61.0mL，61.0mmol)加入4，5，6-三氯煙酸乙酯(7.76g，30.5mmol)在4∶1的THF/MeOH(150mL)中的溶液中。攪拌30分鐘後，通過加入濃HCl將反應物酸化至pH 1，用乙酸乙酯稀釋，用水(3×)和鹽水(2×)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到所需產物4，5，6-三氯煙酸，為灰白色固體(6.77g，98％)。
將LiHMDS(1.0M溶液，在己烷中，53.0mL，53.0mmol)逐滴加入冷卻至-78℃的4-溴-2-氯苯胺(7.10g，35.0mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液中。1小時後，將4，5，6-三氯煙酸(3.73g，16.5mmol)以於THF(12mL)中的溶液逐滴加入。使反應物緩慢暖至室溫，同時攪拌過夜。將懸浮液用1M HCl和乙酸乙酯稀釋，水相用乙酸乙酯(3×)萃取。將合併的有機相用Na2SO4乾燥並濃縮，得到褐色固體。將固體用乙醚研磨過夜，經過濾分離固體，得到所需產物(25)，為褐色固體(4.85g，75％)。測得MS APCI(-)m/z 395，397(M-，Cl，Br圖形)。
步驟E製備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸甲酯(26)將三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2.0M溶液，在己烷中，37mL，74mmol)緩慢加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸(25)(14.67g，37mmol)的懸浮液中。加入完成後，將得到的漿狀物用己烷(600mL)稀釋，經過濾分離固體並用己烷洗滌。分離所需產物，為灰白色固體(10.06g)。將己烷洗液濃縮，將固體通過矽膠短柱用二氯甲烷洗脫。將含有產物的部分濃縮，得到另外的3.83g所需產物(26)，總共13.89g(91％)。測得MS(APCI+)m/z 409，411，413(M+；Cl，Br圖形)。
步驟F製備6-疊氮基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(27)將疊氮化鈉(4.4g，68mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸甲酯(26)(13.89g，33.8mmol)在DMF(200mL)中的懸浮液中，將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液用水(600mL)稀釋，得到的白色沉澱經過濾收集並用水洗滌。將固體溶解於THF中。加入兩體積的乙醚，有機溶液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並真空濃縮，得到所需產物(27)，為淺黃色固體(12.94g，92％)。
步驟G製備6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(28)將鋅粉(10g，155mmol)分批加入6-疊氮基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(27)(12.94g，31mmol)在3∶1的二氯甲烷/乙酸(300mL)中的懸浮液中。15分鐘後，將反應混合物傾倒入700mL乙酸乙酯中，用水、飽和碳酸氫銨和鹽水洗滌。將有機溶液用NaSO4乾燥，過濾，並真空濃縮，得到所需產物(28)，為灰白色固體(11.85g，98％)。測得MS(APCI+)m/z 390，392，394(M+；Cl，Br圖形)。
步驟H製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(29)將氯乙醛(50％水溶液，0.70mL，5.7mmol)加入盛於密封管中的6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(28)在DMF(7mL)中的懸浮液中。將反應混合物在80℃下加熱四小時，然後使之冷卻至室溫，並攪拌過夜。將暗褐色溶液用水(70mL)稀釋，得到的淺棕色沉澱經過濾收集，並用水洗滌。將固體溶解於THF中。加入兩體積的乙醚，有機溶液用鹽水洗滌，用NaSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到棕色固體。將含水濾液用乙酸乙酯萃取，有機萃取液用NaSO4乾燥，過濾，並真空濃縮。將該物質與先前分離的棕色固體合併在一起，將合併物進行柱色譜(二氯甲烷，然後20∶1的二氯甲烷/甲醇)。分離所需產物(29)，為淺黃色固體(0.752g，64％)。測得MS(APCI+)m/z 414，416，418(M+；Cl，Br圖形)。
步驟I製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(30)將氫氧化鈉(1.0M水溶液，14.6mL，14.6mmol)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(29)在甲醇(30mL)中的溶液中，並使溶液在室溫下攪拌過夜。經旋轉蒸發除去甲醇，將溶液用水稀釋，並通過加入1.0M HCl酸化至pH 2。將含水懸浮液用4∶1的乙酸乙酯/THF進行萃取。將有機萃取液用鹽水洗滌，用NaSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到所需產物(30)，為淺橙色固體。測得MS(APCI+)m/z 400，402，404(M+Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.01(s，1H)，7.83(s，1H)，7.51(s，2H)，7.25(d，1H)，6.60(d，1H)。
下面的化合物通過圖7中所示類似的方式合成。
8-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 356，358(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.16(s，1H)，8.00(d，1H)，7.72(d，1H)，7.51(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.02(d，1H)。
8-氯-7-(2-氟-4-碘苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 432，434(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.11(s，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，1H)，7.37(d，1H)，6.62(t，1H)。
8-氯-7-(2，4-二氟苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 324，326(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.06(s，1H)，7.65(s，1H)，7.29(t，1H)，6.96(m，2H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-118.9(s)，-124.8(s)。
7-(4-溴-2-甲基苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 380，382(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.09(s，1H)，7.69(s，1H)，7.42(s，1H)，7.24(d，1H)，6.64(d，1H)，2.28(s，3H)。
實施例10 1-[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基]乙酮從實施例9步驟H的產物化合物29製備該化合物。將Tebbe試劑(μ-氯-μ-亞甲基[雙(環戊二烯基)鈦]二甲基-鋁，1M溶液，在甲苯中，0.12mL，0.12mmol)加入冷卻至0℃的7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(29)(25mg，0.061mmol)在THF(1mL)中的溶液中。將反應混合物暖至室溫，並攪拌1.5小時。加入HCl(10％水溶液，1mL)，將混合物攪拌16小時。將反應物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮。將粗品通過閃蒸柱色譜法(二氯甲烷至100∶1的二氯甲烷/甲醇)純化，得到所需產物(6.8mg，28％)。測得MS APCI(-)m/z 396，398，400(M-，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(br s，1H)，8.81(s，1H)，7.71(s，2H)，7.55(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.55(d，1H)，2.67(s，3H)。
實施例11 3-溴-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺該化合物的合成反應路線如下所示。
步驟A製備3-溴-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。將N-溴琥珀醯亞胺(14mg，0.080mmol)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(30mg，0.072mmol)在氯仿(1.0mL)中的溶液中。攪拌5小時後，將反應物用乙酸乙酯稀釋，用NaHSO3、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到黃色固體(33mg，92％)。測得MS APCI(+)m/z 494，496，498(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.65(s，1H)，7.67(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.22(dd，1H)，6.53(d，1H)，3.98(s，3H)。
步驟B製備3-溴-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺。標題化合物的合成根據實施例1步驟H以及實施例3步驟A和B使用3-溴-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯為原料進行，得到所需產物20mg，為淺黃色固體。測得MS APCI(+)m/z 539，541，543(M+，Cl，Br圖形)。
實施例12 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基-醯胺的合成該化合物的合成反應路線如下所示。
步驟A製備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸叔丁酯將2-叔丁基-1，3-二異丙基-異脲(10.6g，53mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸(4.21g，10.6mmol)在THF(200mL)中的溶液中。將反應物加熱回流。30分鐘後，將反應物冷卻至室溫，並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和K2CO3(2×)、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。將黃色固體用二氯甲烷研磨，經過濾除去白色固體。將濾液真空濃縮，得到所需產物，為黃色固體(5.53g，97％)。測得MS APCI(-)m/z451，453(M-，Cl，Br圖形)。
步驟R製備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-(2-羥基丙氨基)-煙酸叔丁酯將1-氨基-丙-2-醇(2.44g，30.3mmol)和三乙胺(0.42mL，3.03mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸叔丁酯(1.37g，3.03mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中。將反應物加熱回流。23小時後，將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到白色固體。通過閃蒸柱色譜法(20∶1的二氯甲烷/甲醇)純化，得到所需產物，為白色固體(1.11g，75％)。測得MS APCI(+)m/z 492，494(M+，Cl，Br圖形)。
步驟C製備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-(2-氧代丙氨基)-煙酸叔丁酯將4分子篩和N-甲基嗎啉(0.10g，0.85mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-(2-羥基丙氨基)-煙酸叔丁酯(0.28g，0.57mmol)在乙腈(1.1mL)中的溶液中。將混合物冷卻至0℃，並加入過鐐酸四丙基銨(0.030g，0.085mmol)。攪拌1小時後，將反應物通過矽膠短柱過濾，用EtOAc洗滌。將濾液濃縮。通過閃蒸柱色譜法(20∶1的己烷/乙酸乙酯)純化，得到所需產物，為白色固體(86mg，31％)。測得MSAPCI(+)m/z 490，492(M+，Cl，Br圖形)。
步驟D製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸將4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-(2-氧代丙氨基)-煙酸叔丁酯(0.075g，0.15mmol)溶解於濃H2SO4(0.50mL)中。10分鐘後，加入冰水，並將混合物攪拌10分鐘。將混合物用EtOAc稀釋，用1M NaOH中和，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到所需產物，為灰白色固體。測得MS APCI(+)m/z 416，418(M+，Cl，Br圖形)。
步驟E製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基-醯胺根據實施例2使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸作為原料進行標題化合物的合成，得到8mg(18％)的所需產物，為黃色固體。測得MS APCI(+)m/z 485，487(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.72(m，1H)，7.54(m，1H)，7.20(dd，1H)，6.42(d，1H)，3.58(d，2H)，2.57(s，3H)，0.64(m，1H)，0.57(m，2H)，0.23(m，2H)。
實施例13
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(31)的合成圖8顯示化合物31的合成反應路線，該化合物根據實施例2的方法使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(30)作為原料進行製備，得到4.1g(收率53％)的化合物31。測得MS(APCI-)m/z 467，469，471(M-Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.76(s，1H)，7.95(d，1H)，7.64(d，1H)，7.56(d，1H)，7.26(dd，1H)，6.56(d，1H)，3.57(d，2H)，1.10(m，1H)，0.54(m，2H)，0.24(m，2H)。
下面的化合物通過圖7、8和9中所示的類似方式使用實施例9步驟C中的適當苯胺來合成。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺測得MS ESI(+)m/z 453，455，457(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，7.95(s，1H)，7.67(s，1H)，7.34(m，1H)，7.20(m，1H)，6.79(m，1H)，3.49(m，2H)，1.08(m，1H)，0.55(m，2H)，0.26(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-127.4。
8-溴-7-(2-氟苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺測得MS ESI(+)m/z 375，377(M+，Cl圖形)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，7.91(s，1H)，7.60(s，1H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.95(m，1H)，6.77(m，1H)，3.47(d，2H)，1.05(m，1H)，0.51(m，2H)，0.22(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-132.1。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺測得MS ESI(+)m/z 443，445，447(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，7.32(m，1H)，7.16(m，1H)，6.68(m，1H)，3.84(t，2H)，3.66(t，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-128.9。
8-氯-7-(2-氟苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺測得MS ESI(+)m/z 365，367(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，7.89(s，1H)，7.59(s，1H)，7.10(m，1H)，7.00(m，1H)，6.94(m，1H)，6.77(m，1H)，3.78(t，2H)，3.62(t，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-131.9。
8-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺測得MS APCI(-)m/z 413，415，417(M-，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，7.90(s，1H)，7.87(s，1H)，7.10(dd，1H)，6.61(d，1H)，4.0(m，2H)，3.72(m，2H)。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 384，386，388(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.10(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53(m，1H)，7.23(m，1H)，6.75(m，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-127.9。
8-氯-7-(2-氟苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 306，308(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.09(s，1H)，7.67(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.98(m，1H)，6.84(m，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-130.5。
8-氯-7-(4-氯-2-氟苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 340，342(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.10(s，1H).7.68(s，1H)，7.43(m，1H)，7.12(m，1H)，6.83(m，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-127.8。
8-氯-7-(4-氯-2-氟苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺測得MS ESI(+)m/z 409，411(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.97(br s，1H)，8.82(s，1H).7.73(s，1H)，7.71(s，1H)，7.18(m，1H)，6.97(m，1H)，6.56(m，1H)，6.47(br s，1H)，3.60(m，2H)，1.00(m，1H)，0.56(m，2H)，0.24(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-128.7。
實施例14
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺的合成化合物33a的合成反應路線顯示於圖9中，該化合物根據實施例3步驟A和B使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]-6-羧酸(30)進行製備，得到所需產物44mg(兩步收率40％)。測得MS(APCI+)m/z459，461，463(M+Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.69(s，1H)，7.45，(d，1H)，7.06(m，1H)，3.86(br s，2H)，3.72(br s，2H)。
實施例15 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(36)化合物36的合成反應路線顯示於圖10中。
步驟A7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(34)通過修改的Katritzky等的方法(J.Org.Chem.，2003，68，4935-4937J.Org.Chem.，1990，55，3209-3213)來完成製備。將雙(苯並三唑)(bis(benzotriazazole))加合物(用1-甲基哌嗪形成)(106mg，0.230mmol)加入6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(28)(30mg，0.076mmol)在二氯乙烯(1mL)中的懸浮液中，然後加入ZnBr2(52mg，0.230mmol)。將反應混合物回流下攪拌10小時，然後在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用CH2Cl2稀釋，並過濾。將濾液用水洗滌。將水層用CH2Cl2萃取。將合併的有機萃取液用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(60∶1的CH2Cl2/MeOH)純化，得到所需產物(34)，為黃色固體(31mg，79％)。
步驟B7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(36)將氫氧化鈉(59μL，1M溶液)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(34)在MeOH(1mL)中的懸浮液中。攪拌18小時後，將反應混合物濃縮至幹。將殘餘物(35)用甲苯稀釋並濃縮(重複)，將回收的31mg黃色殘餘物(35)用於下步而沒有純化。將殘餘物(35)懸浮在CH2Cl2(1mL)中，冷卻至0℃，加入草醯氯(150μL，2M溶液，在CH2Cl2中)。加入一滴DMF，將反應混合物暖至室溫。10分鐘後，將該混合物濃縮，然後從甲苯中濃縮兩次，然後真空乾燥。將得到的黃色固體懸浮在CH2Cl2(1mL)中，冷卻至0℃，加入環丙基甲基羥胺(16mg，0.180mmol)。將反應混合物暖至室溫並攪拌16小時後，將其用EtOAc稀釋。將有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(15∶1的CH2Cl2/MeOH)純化，得到所需產物(36)，為淺黃色固體(12mg，37％)。測得MS ESI(+)m/z 567，569，571(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，7.55(d，1H)，7.38(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.54(d，1H)，3.59(d，2H)，3.17(t，4H)，2.74(m，4H)，2.43(s，3H)，1.09(m，1H)，0.54(m，2H)，0.24(m，2H)。
實施例16
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-嗎啉-4-基-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(37)的合成化合物37的合成反應路線顯示於圖10中。化合物37根據實施例15的步驟A和B使用6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(28)和雙(苯並三唑)加合物(用嗎啉形成)進行製備，得到所需產物(37)2mg(兩步收率8％)。測得MS ESI(+)m/z 554，556，558(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.55(d，1H)，7.38(s，1H)，7.26(dd，1H)，6.54(d，1H)，3.91(t，4H)，3.59(d，2H)，3.11(t，4H)，1.08(m，1H)，0.54(m，2H)，0.24(m，2H)。
實施例17 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-二甲氨基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(38)的合成化合物38的合成反應路線顯示於圖10中。化合物38根據實施例15的步驟A和B使用6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(28)和雙(苯並三唑)加合物(用二甲胺形成)進行製備，得到所需產物(38)16mg(兩步收率37％)。測得MS ESI(+)m/z 512，514，516(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，7.54(d，1H)，7.30(s，1H)，7.24(dd，1H)，6.52(d，1H)，3.59(d，2H)，2.86(s，6H)，1.07(m，1H)，0.53(m，2H)，0.23(m，2H)。
實施例18 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-哌啶-1-基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺(39)的合成化合物39的合成反應路線顯示於圖11中。化合物39通過修改T.Kercher等的方法(準備中的手稿本)進行製備。將吡啶(4μL，0.043mmol)和37％甲醛水溶液(5μL，0.065mmol)溶解於6∶1的MeCN/水(0.5ml)中，並攪拌30分鐘。加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺(33a)(10mg，0.022mmol)，然後加入三氟甲基璜酸鈧(1mg，0.002mmol)。攪拌16小時後，加入另外的三氟甲基璜酸鈧(1mg)、哌啶(3.8μL)和甲醛水溶液(3.8μL)。約60小時後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、10％K2CO3和鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(40∶1的CH2Cl2/MeOH至20∶1的CH2Cl2/MeOH至9∶1的CH2Cl2/MeOH)純化，得到所需產物(39)，為白色固體(6mg，50％)。測得MS APCI(+)m/z 556，558，560(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，7.56(s，1H)，7.54(s，1H)，7.27(dd，1H)，6.56(d，1H)，3.91(m，4H)，3.70(m，2H)，2.51(寬s，4H)，1.60(寬s，4H)，1.50(寬s，2H)。
下面的化合物通過圖11中所示的類似方式合成。
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基-醯胺7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-嗎啉-4-基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基-醯胺的合成反應路線與圖11中所示的路線類似，使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺(33a)和嗎啉，得到所需產物。測得MS APCI(+)m/z 568，570，572(M+，Cl，Br圖形)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.04(s，1H)，7.56(d，1H)，7.21(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.51(s，2H)，4.00(m，4H)，3.78(d，2H)，1.68(m，1H)，0.56(m，2H)，0.26(m，2H)。
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-二甲氨基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-二甲氨基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺的合成反應路線與圖11所示的路線類似，使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺(33a)和二甲胺，得到所需產物。測得MS APCI(+)m/z 528，530，532(M+，Cl，Br圖形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，7.50(d，1H)，7.44(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.55(d，1H)，3.80(s，2H)，3.74(d，2H)，2.04(s，6H)，1.18(m，1H)，0.51(m，2H)，0.27(m，2H)。
4-[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-6-環丙基甲氧基氨基甲醯基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯4-[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-6-環丙基甲氧基氨基甲醯基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成反應路線與圖11中所示的路線類似，使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺(33a)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到所需產物。測得MS APCI (+)m/z 669，671，673(M+，Cl，Br圖形)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.00(s，1H)，7.56(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.67(d，1H)，4.54(s，2H)，3.76(d，4H)，3.27(m，4H)，1.50(s，9H)，1.12(m，1H)，0.55(m，2H)，0.28(m，2H)。
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺的合成反應路線與圖11中所示的路線類似，使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺(33a)和1-甲基哌嗪，得到所需產物。測得MS APCI(+)m/z 581，583，585(M+，Cl，Br圖形)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.47(d，1H)，3.83(s，2H)，3.60(d，2H)，2.47(m，8H)，2.31(s，3H)，1.02(m，1H)，0.56(m，2H)，0.26(m，2H)。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟-3-嗎啉-4-基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙氧基醯胺7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟-3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙氧基醯胺的合成反應路線與圖11中所示的路線類似，使用7-(4-溴-2-氟-苯氨基)-8-氟-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙氧基醯胺和嗎啉，得到所需產物。測得MS ESI(+)m/z 510，512(M+，Br圖形)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，7.39(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.76(m，1H)，3.99(q，2H)，3.85(s，2H)，3.68(m，4H)，2.49(br s，4H)，1.29(t，3H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)-129.97(s，1F)，-142.85(s，1F)。
實施例19
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(44a)的合成化合物44a的合成反應路線顯示於圖12中。
步驟A製備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-6-氯煙酸叔丁酯(40)將2-叔丁基-1，3-二異丙基異脲(8.04g，40.1mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-6-氯煙酸鹽酸鹽(24)(2.91g，7.31mmol)在THF(165mL)中的懸浮液中。室溫下攪拌2小時並回流下攪拌30分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，並用EtOAc稀釋。將有機層用10％K2CO3和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將得到的殘餘物溶解於CH2Cl2中並過濾。將濾液濃縮，並使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(CH2Cl2)純化，得到所需產物(40)(3.28g，78％)。
步驟B製備6-疊氮基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)煙酸叔丁酯(41)將疊氮化鈉(1.51g，23.2mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-6-氯煙酸叔丁酯(40)(3.23g，7.73mmol)在DMF(60mL)中的混合物中。將反應混合物加熱至80℃，並攪拌16小時。冷卻至室溫後，將反應物用EtOAc稀釋，並用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(CH2Cl2)純化(重複)，得到所需產物(41)(1.41g，43％)。
步驟C製備6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-煙酸叔丁酯(42)化合物42如實施例9步驟G中所述使用6-疊氮基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)煙酸叔丁酯(41)製備。
步驟D製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(43)將氯乙醛(12μL，0.188mmol)加入6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-煙酸叔丁酯(42)(50mg，0.125mmol)在EtOH(630μL)中的混合物中。將反應混合物在80℃下攪拌5小時後，另外加入12μL氯乙醛，並連續加熱10小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用EtOAc稀釋，得到渾濁的半溶液。將有機層用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機層含有沉澱，通過過濾收集沉澱，得到所需產物(43)(15mg，33％)。測得MSAPCI(-)m/z 364，366，(M-，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65-7.54(m，2H)，6.91(s，1H)。
步驟E製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(44a)在0℃下將草醯氯(2.0M溶液，在CH2Cl2，102μL)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(43)(15mg，0.041mmol)在CH2Cl2(1mL)中的攪拌懸浮液中。加入一滴DMF。將反應混合物暖至室溫，攪拌25分鐘，然後濃縮。將殘餘物從甲苯中濃縮兩次，並真空乾燥。將殘餘物懸浮在CH2Cl2(1mL)中，冷卻至0℃，加入環丙基甲基羥胺(36mg，0.409mmol)。將反應混合物暖至室溫，攪拌2小時，並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(40∶1的CH2Cl2/MeOH至20∶1的CH2Cl2/MeOH)純化，得到所需產物(44a)，為褐色固體(6mg，31％)。測得MS APCI(-)m/z 433，435(M-，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.69(m，1H)，7.67(d，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.08(s，1H)，3.83(d，2H)，0.90(m，1H)，0.62(m，2H)，0.35(m，2H)。
下面的化合物通過圖12中所示的類似方式使用實施例9步驟C中的適當苯胺進行合成。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 350，352(M+，Br圖形)。(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，7.94(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.59(t，1H)，7.47(m，1H)，6.84(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-128.9。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺測得MS ESI(+)m/z 419，421(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.72(br s，1H)，7.81(s，2H)，7.64(m，1H)，7.50(m，1H)，7.45(m，1H)，7.39(m，1H)，6.90(s，1H)，3.74(d，2H)，1.14(m，1H)，0.55(m，2H)，0.29(m，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-124.3。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺測得MS ESI(+)m/z 409，411(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(br s，1H)，8.83(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(m，1H)，7.45(m，1H)，7.39(m，1H)，6.91(s，1H)，4.79(br s，1H)，3.94(t，2H)，3.64(t，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-124.4。
實施例20 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(47a)的合成化合物47a的合成反應路線顯示於圖13中。
步驟A製備6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氟煙酸叔丁酯(45)將1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓二環[2，2，2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(889mg，2.508mmol)加入6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)煙酸叔丁酯(42)(1.00g，2.51mmol)在1∶1的MeOH/水(25mL)中的混合物中。約2小時後，將反應混合物用EtOAc和水稀釋。分層，將有機層用0.5N HCl和鹽水洗滌。將該含水洗液用EtOAc反萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(20∶1的己烷/EtOAc至15∶1的己烷/EtOAc)純化，得到所需產物(45)，為黃色固體(75mg，7％)。
步驟B製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(46)將氯乙醛(23μL，0.360mmol)加入6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氟煙酸叔丁酯(45)(75mg，0.180mmol)在EtOH(1mL)中的混合物中。在70℃下將反應混合物攪拌10小時後，另外加入10μL氯乙醛，並連續加熱33小時。將反應混合物冷卻至室溫，經過濾收集所需產物(46)。將濾液用EtOAc稀釋，用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到另外的產物(46)(51mg，合併收率74％)。測得MS APCI(-)m/z 382，384，386(M-，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(s，1H)，7.85(s，1H)，7.53(s，2H)，7.32(d，1H)，6.82(t，1H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)-148.3(s)。
或者，7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(46)通過下面所示的路線合成。
在該可選方法的第一步驟中，根據實施例9步驟B中所述的可選方法使用4，6-二氯-5-氟煙酸(J.Heterocyclic Chemistry 1993，30，855-859)合成4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-溴-6-氯煙酸。
步驟C製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(47a)化合物47如實施例19步驟E中所述使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(46)進行製備，得到所需產物(47a)15mg(24％)，為白色固體。測得MS APCI(+)m/z453，455，457(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(s，1H)，7.93(m，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.73(q，1H)3.70(d，2H)，1.14(m，1H)，0.56(m，2H)，0.26(m，2H)19F(400MHz，CD3OD)-139.4(s)。
下面的化合物通過如圖13中所示的類似方式合成。
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺測得MS APCI(+)m/z 443，445，447(M+，Cl，Br圖形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(s，1H)，7.89(m，1H)，7.59(s，1H)，7.55(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.72(q，1H)，4.01(t，2H)，3.76(t，2H)；19F(400MHz，CD3OD)-139.7(s)。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 368，370(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.08(m，1H)，7.66(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.29(d，1H)，6.92(m，1H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-127.9(s，1F)，-141.1(s，1F)。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺測得MS ESI(+)m/z 437，439(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.55(br s，1H)，8.57(s，1H).7.68(s，2H)，7.65(s，1H)，7.28(m，1H)，7.14(m，1H)，6.78(br s，1H)，6.63(m，1H)，3.72(m，2H)，1.07(m，1H)，0.59(m，2H)，0.28(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-128.9(s，1F)，-138.1(s，1F)。
7-(4-溴-2-甲基苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 364，366(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.07(m，1H)，7.68(s，1H)，7.42(d，1H)，7.28(dd，1H)，6.78(t，1H)，2.29(s，3H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-142.5(s)。
7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 440，442(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(s，1H)，7.32(dd，1H)，6.95(t，1H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-129.9(s)。
8-氟-7-(2-氟-4-甲基苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 304(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(br s，1H)，9.32(s，1H)，8.12(s，1H)，7.86(s，1H)，7.12(m，2H)，6.98(d，1H)，2.31(s，3H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-128.1(s，1F)，-148.8(s，1F)。
7-(4-氯-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 324，326(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.07(m，1H)，7.64(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.98(m，1H)。19F(376MHz，CD3OD)-128.8(s，1F)，-154.8(s，1F)。
實施例21 3-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺該化合物的合成反應路線顯示如下
步驟A製備3-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將以與實施例20步驟B中所述的可選方法類似的方式得合成的7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(57.0mg，0.16mmol)溶於DMF(3ml)中。加入N-氯琥珀醯亞胺(17.0mg，0.13mmol)和HCl(1.0M水溶液，16μL，0.016mmol)。攪拌16小時後，用EtOAc稀釋該懸浮液，用NaHSO3、水(2×)、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到黃色固體。用閃蒸柱色譜法(4∶1己烷/EtOAc)純化，得到所需產物，為淺黃色固體(40mg，64％)。測得MS APCI(+)m/z 388，390(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，2H)，7.58(s，1H)，7.40(d，1H)，7.14(dd，1H)，6.77(t，1H)，4.02(s，3H)19FNMR(376MHz，CDCl3)-135.84(s)。
步驟B製備3-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-醯胺將LiHMDS(1.0M，在己烷中，0.34ml，0.34mmol)加入冷卻至0℃的3-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(38mg，0.098mmol)和O-(2-乙烯氧基-乙基)羥胺(25mg，0.24mmol)在1.0ml THF中的溶液中。將溶液暖至室溫，並攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋溶液，用飽和NaHCO3、水(3×)、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到黃色液體。用閃蒸柱色譜法(20∶1至10∶1二氯甲烷/MeOH)純化，得到所需產物，為黃色固體(42mg，93％)。測得MS APCI(+)m/z 459，461(M+，Cl圖形)。
步驟C製備3-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺3-氯-7-(2，4-二氯-苯氨基)-8-氟-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-乙烯氧基-乙氧基)-醯胺根據實施例3步驟B而轉化成所需要產物，得到所需產物31mg(78％)，為淺黃色固體。測得MS APCI(+)m/z 433，435(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.57(s，1H)，7.42(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.79(dd，1H)，4.07(m，2H)，3.80(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)-140.83(s)。
實施例22 7-(4-乙基-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙氧基醯胺該化合物的合成反應路線顯示如下。
步驟A製備8-氟-7-(2-氟-4-乙烯基苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將以與實施例20步驟B中所述的可選方法類似的方式合成的8-氟-7-(2-氟-4-碘苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(250mg，0.58mmol)懸浮於異丙醇(6ml)和四氫呋喃(1ml)中。加入乙烯基三氟硼酸鉀(90mg，0.67mmol)和三乙胺(0.165ml，1.2mmol)，這時反應混合物成為溶液。用氮氣淨化反應混合物。然後加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2mol％，9mg)，將反應物加熱至90℃，在氮氣下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，然後用乙酸乙酯(2×)萃取。用飽和NaCl洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥並濃縮。用閃蒸柱色譜法(30∶1二氯甲烷/甲醇)純化粗產物，得到所需產物(143mg，81％)，為深黃色固體。測得MS ESI(+)m/z 330(M+1)。
步驟B製備7-(4-乙基-2-氟-苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將8-氟-7-(2-氟-4-乙烯基-苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(165mg，0.50mmol)懸浮於乙醇(5ml)中，加入10％Pd/C(267mg，0.25mmol)，置於氫氣氛下。室溫下劇烈攪拌反應混合物16小時。通過硅藻土(celite)過濾反應混合物，用乙醇和四氫呋喃洗滌，將濾液濃縮，得到黃色油狀物。用閃蒸柱色譜法(梯度二氯甲烷至20∶1二氯甲烷/甲醇)純化粗產物，得到所需產物，為深黃色固體(110mg，66％)。測得MS ESI(+)m/z 332(M+1)。
步驟C製備7-(4-乙基-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙氧基醯胺將7-(4-乙基-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(40mg，0.12mmol)根據實施例21步驟B使用O-乙基-羥胺-鹽酸鹽轉化為所需產物，得到所需產物，為黃色固體(31mg，71％)。測得MS ESI(+)m/z 361(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，7.86(s，1H)，7.56(s，1H)，6.97(d，1H)，6.90-6.80(m，2H)，3.88(q，2H)，2.60(q，2H)，1.23(m，9H)。19F(376MHz，CD3OD)-132.7(s，1F)，-145.2(s，1F)。
實施例23
3-乙基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-乙酸(2-羥基乙氧基)-醯胺該化合物的合成反應路線顯示如下。
步驟A製備8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-3-碘咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將N-碘琥珀醯亞胺(134mg，0.60mmol)一次性加入8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(172mg，0.54mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中，攪拌10分鐘後得到粘稠沉澱物。用乙酸乙酯稀釋懸浮液，用NaHSO3、飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥。濃縮得到所需要產物，為黃色固體(241mg，100％)。測得MS APCI(+)m/z 444(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，7.62(s，1H)，6.95(m，3H)，4.00(s，3H)，2.33(s，3H)。19FNMR(376MHz，CD3OD)-131.11(s，1F)，-146.71(s，1F)。
步驟B製備8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-3-三甲基矽烷基乙炔基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將THF(1.0ml)、二異丙胺(95μL，0.68mmol)和三甲基甲矽烷基乙炔(38μL，0.27mmol)加入8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-3-碘-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(100mg，0.23mmol)、CuI(4.0mg，0.023mmol)和PdCl2(PPh3)2(16mg，0.023mmol)的混合物中。在室溫下攪拌溶液16小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，用飽和NaHCO3(3×)和鹽水(2×)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到深棕色固體。經閃蒸柱色譜法(40∶1二氯甲烷/MeOH)得到所需產物(30mg，32％)，為黃色固體。測得MS APCI(+)m/z 414(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.61(s，1H)，7.80(s，1H)，6.90(m，3H)，4.00(s，3H)，2.32(s，3H)，0.33(s，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)-129.12(s，1F)，-141.99(s，1F)。
步驟C製備3-乙炔基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將碳酸鉀(70mg，0.51mmol)加入於MeOH(5ml)中的8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-3-三甲基烷基乙炔基-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯中，室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用鹽水(2×)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到棕色殘餘物。經閃蒸柱色譜法(二氯甲烷至80∶1二氯甲烷/MeOH)得到所需產物(16mg，65％)，為黃色固體產物。測得MS APCI(+)m/z 342(M+1)。
步驟D製備3-乙基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將3-乙炔基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(16mg，0.047mmol)和10％Pd/C(5mg)的混合物在氫氣氛(氣球)下劇烈攪拌一小時。將混合物通過經二氯甲烷清洗的短柱過濾，濃縮得到所需產物(14mg，86％)，為黃色泡沫狀物。測得MS APCI(+)m/z 346(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.31(s，1H)，7.38(s，1H)，6.91(d，1H)，6.84(s，2H)，3.97(s，3H)，2.86(q，2H)，2.30(s，3H)，1.43(t，3H)。
步驟E製備3-乙基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-乙氧基)醯胺將3-乙基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(14mg，0.041mmol)根據實施例21步驟A和實施例3步驟B轉化成所需產物，得到所需產物(鹽酸鹽)，為褐色固體(9mg，兩步51％)。測得MS APCI(+)m/z 391(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，7.65(s，1H)，7.16(m，1H)，7.01(m，2H)，4.04(br s，2H)，3.79(br s，2H)，2.97(q，2H)，2.35(2，3H)，1.45(t，3H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)-127.69(s，1F)，-155.07(s，1F)。
實施例24 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]-三唑並-[4，3-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(53a)的合成化合物53a的合成反應路線顯示於圖14中步驟A製備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-肼基煙酸乙酯(49)4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸乙酯(48)通過常規方法由4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸生成。將肼一水合物(0.59ml，12.16mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸乙酯(48)(1.72g，4.05mmol)在N，N-二甲基乙醯胺(20ml)中的溶液中。於90℃下攪拌1小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc進行稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。用Biotage系統經閃蒸柱色譜法(20∶1CH2Cl2/EtOAc)純化得到所需產物(49)(307mg，18％)。
步驟B製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸乙酯(51a)將乙酸酐(22μL，0.238mmol)在0℃下加入於CH2Cl2(2.5ml)中的4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-肼基煙酸乙酯(49)(0.100g，0.238mmol)和三乙胺(66μL，0.476mmol)中，然後將溶液暖至室溫，得到化合物50a(未分離)。10分鐘後，逐滴加入POCl3(87μL，0.952mmol)，將反應混合物暖至室溫。16小時後，將反應混合物加熱回流，攪拌三天。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，加入飽和NaHCO3，攪拌混合物20分鐘。分層，將有機層用鹽水洗滌。將該含水洗液用EtOAc進行反萃取。乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取液並濃縮。用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(9∶1CH2Cl2/EtOAc)純化得到化合物51a(80mg，75％)。
步驟C製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸(52a)將氫氧化鈉(715μL，1M溶液)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸乙酯(51a)(79mg，179mmol)在3∶1THF∶水(4.5ml)中的溶液中。16小時後，將反應混合物倒入分液漏鬥中，用鹽水稀釋，用1M HCl酸化至約pH 2。用1∶1EtOAc/THF萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取液並濃縮，將殘餘物(52a)用於以後步驟而沒有進一步純化。
步驟D製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(53a)化合物53a如實施例2所述使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸(52a)進行製備，得到所需產物2mg(5％)。測得MS APCI(-)m/z 482，484，486(M-，Cl，Br圖形)。
實施例25
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺(54a)的合成化合物54a的合成反應路線顯示於圖14中。化合物54a如本文所述從7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸(52a)起始來製備，得到所需產物(54a)1mg(兩步2％)。測得MSAPCI(-)m/z 472，474，476(M-，Cl，Br圖形)。
實施例26 3-苄基-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(53b)的合成化合物53b的合成反應路線顯示於圖14中。
步驟A製備3-苄基-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸甲酯(51b)在0℃下將苯乙醯氯(152μL，1.148mmol)加入4-(4-溴-2-二氯苯氨基)-5-氯-6-肼基煙酸甲酯(49)(0.233g，0.574mmol)和三乙胺(160μL，1.148mmol)在CH2Cl2(5.7ml)中的溶液中。暖至室溫後，另外加入75μL苯乙醯氯。6小時後，將反應混合物濃縮並用EtOAc稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物(50b)用二氯乙烯(2ml)稀釋，加入POCl3(465μL，5.082mmol)。回流下攪拌12小時後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物，加入飽和NaHCO3，並攪拌混合物20分鐘。通過過濾收集所得的固體，得到所需產物(51b)(97mg，30％)。
步驟B製備3-苄基-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(53b)化合物53b如實施例24步驟C和實施例2所述使用3-苄基-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸甲酯(51b)作為原料來製備，得到所需產物(53b)5mg(兩步4％)。測得MS APCI(-)m/z 558，560，562(M-，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.30(m，6H)，6.50(d，1H)，4.53(s，2H)，3.49(m，2H)，0.94(m，1H)，0.51(m，2H)，0.19(m，2H)。
實施例27 6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[c]異噁唑-5-羧酸(56)的合成化合物56的合成顯示於圖15中。
步驟A製備6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基-苯並[c]異噁唑-5-羧酸甲酯(55)將疊氮化鈉(128mg，1.95mmol)加入5-乙醯基-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(6)(601mg，1.59mmol)在3∶1丙酮∶水(16ml)中的混合物中，並加熱回流。16小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc和水進行稀釋。用水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。將得到的殘餘物用水(8mL)稀釋並加熱回流。5小時後，將混合物冷卻至室溫，用EtOAc進行稀釋。用水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。使用Biotage系統通過閃蒸柱色譜法(20％EtOAc，在己烷中)純化得到所需產物(55)(410mg，77％)。
步驟B製備6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[c]異噁唑-5-羧酸(56)向6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[c]異噁唑-5-羧酸甲酯(55)(100mg，0.299mmol)在6∶1 THF/水(3.5ml)中的溶液中加入LiOH(0.60ml，1M溶液，在水中)。1小時後，用1N HCl將反應物酸化至pH 1，用水稀釋，用EtOAc萃取。用水洗滌合併的有機萃取液，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到所需產物(56)(87mg，91％)。測得MS APCI(-)m/z 319，321(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.20(m，1H)，6.91(m，2H)，2.88(s，3H)19F NMR(376MHz，CD3OD)-136.40(s)。
實施例28 6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[c]異噁唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺(57a)的合成化合物57a如圖15所示使用6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[c]異噁唑-5-羧酸(56)製備，得到所需產物35mg(44％)。測得MS APCI(-)m/z 388，390(M+，Cl圖形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(s，1H)，7.36(d，1H)，7.17(t，1H)，6.89(t，1H)，6.81(dd，1H)，3.72(d，2H)，2.87(s，3H)，1.15(m，1H)，0.54(d，2H)，0.26(d，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)-135.08(s)。
實施例29
6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[c]異噁唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺(57b)的合成化合物57b如圖15所示和實施例2中所描述使用6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯並[c]異噁唑-5-羧酸(56)製備，得到所需產物35mg(44％)。測得MS APCI(-)m/z 388，390(M+，Cl圖形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(s，1H)，7.36(d，1H)，7.17(t，1H)，6.89(t，1H)，6.81(dd，1H)，3.72(d，2H)，2.87(s，3H)，1.15(m，1H)，0.54(d，2H)，0.26(d，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)-135.08(s)。
實施例30 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲氨基甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基-醯胺(63)的合成化合物63的合成顯示於圖16中。
步驟A製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲醯基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(58)將6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-煙酸甲酯(28)(1.06g，2.72mmol)和2-氯-丙二醛(malonaldehyde)(587mg，5.43mmol)的懸浮液加熱至80℃，保持45分鐘。使溶液冷卻至室溫，然後用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機層用NaSO4乾燥，過濾，真空濃縮，並通過柱色譜法(20∶1二氯甲烷/甲醇)純化，得到所需產物，為深黃色固體。將固體用乙酸乙酯研磨，並通過過濾分離，得到所需產物，為黃色固體(0.436g，36％)。測得MS(APCI+)m/z 442，444，446(M+；Cl，Br圖形)。
步驟B製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲氨基甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(59)將7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲醯基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(58)(25mg，0.056mmol)、乙酸(7μL，0.11mmol)和甲胺(2.0M溶液，在THF中，56μL，0.11mmol)的懸浮液攪拌0.5小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(36mg，0.17mmol)，並將溶液攪拌過夜。將反應混合物濃縮至幹，並通過閃蒸柱色譜法(二氯甲烷，然後10∶1二氯甲烷/甲醇)純化，得到所需產物，為黃色固體(12mg，46％)。測得MS(APCI+)m/z 455，457，459(M+；Cl，Br圖形)。
步驟C製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-3-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-8-氯咪唑並]1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(60)將二碳酸二叔丁酯(6mg，0.029mmol)和三乙胺(4μL，0.029mmol)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲氨基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(59)(12mg，0.026mmol)在二氯甲烷中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌0.5小時，之後HPLC分析指示反應已完全。將溶液旋轉蒸發(rotovapped)至幹，得到所需產物，為黃色泡沫狀物(15mg，定量)。測得MS(APCI+)m/z557，559，561(M+；Cl，Br圖形)。
步驟D製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-3-[(叔丁氧羰基-甲基氨基)-甲基]-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(61)將氫氧化鈉(1.0M水溶液，0.16mL，0.16mmol)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-3-[(叔丁氧羰基甲基氨基)-甲基]-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(60)(15mg，0.026mmol)在4∶1MeOH/水(5mL)中的溶液中。當反應完成時，將溶液用水稀釋，加入1.0M HCl水溶液酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液用NaSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到所需產物，為白色結晶固體(12mg，84％)。測得MS(APCI-)m/z 541，543，545(M-；Cl，Br圖形)。
步驟E製備[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-6-環丙基甲氧基氨基甲醯基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基]-甲基氨基甲酸叔丁酯(62)將EDCl(6mg，0.033mmol)和HOBt(5mg，0.033mmol)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-3-[(叔丁氧羰基甲基氨基)-甲基]-8-氯-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(61)在二甲基乙醯胺(0.4mL)中的溶液中。將黃色溶液在室溫下攪拌0.5小時，之後加入O-環丙基甲基-羥胺(6mg，0.066mmol)和三乙胺(6μL，0.044mmol)，將溶液攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用水、飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌。將有機層用NaSO4乾燥，過濾，真空濃縮，得到所需產物，為黃色殘餘物(11.5mg，85％)。測得MS(APCI+)m/z 612，614，616(M+；Cl，Br圖形)。
步驟F製備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲氨基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸環丙基甲氧基醯胺(63)將[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-6-環丙基甲氧基-氨基甲醯基-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(62)在1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中的溶液攪拌兩小時。減壓下去除溶劑，將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中。用飽和碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機溶液。將該含水洗液用乙酸乙酯反萃取。用NaSO4乾燥合併的有機萃取液，過濾並真空濃縮，得到所需產物，為黃色固體(8mg，83％)。測得MS(APCI+)m/z 512，514，516(M+；Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.72(s，1H)，7.58(s，1H)，7.54(s，1H)，7.25(d，1H)，6.55(d，1H)，4.23(s，2H)，3.67(d，2H)，2.51(s，3H)，1.13(m，1H)，0.50(d，2H)，0.24(d，2H)。
實施例31
6-(4-溴-2-氯苯氨基)-吡唑並[1，5-a]吡啶-5-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺(73a)的合成其中W＝Br、Y＝Cl且X＝H的化合物73a可以如圖17所示製備。
實施例32 6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟吡唑並[1，5-a]吡啶-5-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺(73b)的合成其中W＝Br、Y＝Cl且X＝F的化合物73b可以如圖17所示製備。
實施例33 磷酸單(2-{[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羰基]-氨氧基}-乙基)酯(74)的合成化合物74的合成顯示於圖18中。在乾燥氮氣氛下將7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺(33a)(100mg，0.234mmol)、四唑(23mg，0.327mmol)和二異丙基氨基磷酸二叔丁酯(di-tert-butyl diisopropylphosphoramidite)(0.096mL，0.304mmol)溶解/懸浮於30mL無水DMF中。將反應混合物攪拌大約3小時，之後將反應物冷卻至-78℃，並加入叔丁基過氧化氫(0.100mL，70％溶液，在水中)。然後移去冷卻浴，將反應物緩慢暖至室溫，反應過夜。然後將反應混合物在乙醚/乙酸乙酯(5∶1)和飽和NaHCO3水溶液之間分配。保留有機層，並用10％亞硫酸鈉水溶液、水(三次)、最後鹽水依次洗滌。將得到的有機層用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。在乾燥氮氣氛下將殘餘物溶於3mL TFA/DCM(2∶1)溶液中。將反應物在室溫下攪拌大約2小時，之後將其真空濃縮，將得到的殘餘物在甲醇中攪拌大約1小時。經抽吸過濾收集灰白色固體，用甲醇之後乙醚洗滌，然後風乾，得到所需化合物(74)。
實施例34 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸該化合物通過下面顯示的路線合成。
根據實施例9步驟D的可選合成方法中描述的步驟將4，6-二氯-5-甲基煙酸(J.Heterocyclic Chemistry 1999，36，953-957)轉化為7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸。測得將疊氮化鈉加入4-(4-溴-2-氯-苯氨基)-6-氯-5-甲基-煙酸甲酯中間體需要加熱至50℃，其得到可分離的所需甲酯6-疊氮基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-甲基-煙酸甲酯及相應的羧酸的混合物。測得MS ESI(+)m/z 380，382(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，9.40(br s，1H)，8.25(d，1H)，8.12(d，1H)，7.79(m，1H)，7.42(dd，1H)，6.80(d，1H)，2.07(s，3H)。
如以上實施例所述製備下面的化合物，在第一步驟中使用4-溴-2-氟苯胺 7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 364，366(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，9.26(br s，1H)，8.22(d，1H)，8.10(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.87(t，1H)，2.14(s，3H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-125.7(s)。
實施例35 [6-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-7-基]-(4-溴-2-氟苯基)-胺該化合物通過以下所示的路線合成。
步驟A製備7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸醯肼根據實施例3步驟A中所述的偶聯條件將7-(4-溴-2-氟-苯氨基)-8-氯-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸轉化為該醯肼。或者，可以通過與肼在乙醇中回流直接從7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯製備該醯肼。測得MS ESI(+)m/z 398，400(M+，Cl，Br圖形)。
步驟B製備[6-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-7-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺將7-(4-溴-2-氟-苯氨基)-8-氯-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸醯肼(100mg，0.25mmol)懸浮於二噁烷(2mL)中。加入溴化氰(27mg，0.253mmol)，然後加入碳酸氫鈉(21mg，0.25mmol)在H2O(1.2mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用水和飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到所需產物(97mg，91％)，為白色固體。測得MS ESI(+)m/z 423，425(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.98(s，1H)，7.95(s，1H)，7.61(s，1H)，7.33(d，1H)，7.17(d，1H)，6.78(t，1H)。19F(376MHz，CD3OD)-128.6(t)。
實施例36
5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇該化合物通過下面所示的路線合成。
將7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸醯肼(50mg，0.13mmol)懸浮於乙醇(2.5mL)中並冷卻至0℃。加入二硫化碳(22mg，0.29mmol)，然後加入粉末狀氫氧化鉀(7mg，0.13mmol)。在氮氣下，將反應混合物於0℃下攪拌1小時，然後於室溫下攪拌30分鐘。然後將反應混合物回流並在氮氣下攪拌5天。用水稀釋反應混合物，並用1M HCl水溶液酸化至pH 1-2。然後將該混合物用乙酸乙酯(2×)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。用閃蒸柱色譜法(梯度二氯甲烷至15∶1二氯甲烷/甲醇)對粗產物進行純化，然後用乙醚和二氯甲烷研磨，得到所需產物(17mg，31％)，為黃色固體。測得MS ESI(+)m/z 440，442(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08(br s，1H)，7.73(s，1H)，7.49(d，1H)，7.15(d，1H)，6.59(t，1H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-128.7(s)。
實施例37 5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮該化合物通過下面所示的路線合成。
將根據實施例35步驟A製備的7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸醯肼(373mg，0.98mmol)溶於二甲基甲醯胺(5mL)中。加入固體羰基二咪唑(166mg，1.02mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後用乙酸乙酯稀釋，並用水洗滌。將水層用乙酸乙酯(3×)反萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌合併的有機層，Na2SO4乾燥並濃縮。通過用乙酸乙酯和乙醚研磨對粗產物進行純化。將得到的固體過濾，用乙醚洗滌，收集並真空乾燥。濃縮濾液，並重複研磨步驟。將固體合併得到所需產物(334mg，84％)，為黃色固體。測得MS ESI(+)m/z 408，410(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(brs，1H)，9.05(s，1H)，8.11(d，1H)，7.89(s，1H)，7.67(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.77(m，1H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-128.9(t，1F)，-139.5(s，1F)。
實施例38 [6-(5-氨甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-7-基]-(4-溴-2-氟苯基)-胺該化合物通過下面所示的路線合成。
步驟A製備7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸N′-(2-氯-乙醯基)-醯肼將實施例35步驟A的7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸醯肼(100mg，0.25mmol)懸浮於二氯甲烷(2mL)中，並加入4-甲基嗎啉(0.040mL，0.36mmol)。將混合物冷卻至0℃，然後逐滴加入氯乙醯氯(0.029mL，0.36mmol)。將反應混合物暖至室溫，在氮氣下攪拌1小時。用少量的四氫呋喃和甲醇將反應混合物洗入分液漏鬥中，然後用乙酸乙酯稀釋。用水和飽和NaCl水溶液洗滌有機層，用Na2SO4乾燥並濃縮。用閃蒸柱色譜法(20∶1二氯甲烷/甲醇)對粗產物進行純化，得到所需產物(64mg，54％)，為黃色固體。測得MS ESI(+)m/z474，476(M+，Cl，Br圖形)。
步驟B製備(4-溴-2-氟苯基)-[8-氯-6-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-7-基]-胺將7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸N′-(2-氯-乙醯基)-醯肼(63mg，0.13mmol)懸浮於POC13(1mL)中。將反應混合物加熱至100℃，保持8小時，在此期間變成亮紅色溶液。將反應混合物冷卻至室溫，並減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，並用飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。粗產物(38mg，62％)在下一步驟中使用而沒有進一步純化。得到MS ESI(+)m/z 456，458(M+，Cl，Br圖形)。
步驟C製備[6-(5-氨甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-8-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-7-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺將(4-溴-2-氟-苯基)-[8-氯-6-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-7-基]-胺(38mg，0.083mmol)溶於四氫呋喃(1mL)中。加入碘化鉀(14mg，0.083mmol)，然後加入氨(7M溶液，在甲醇中，0.30mL，2.08mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。減壓下去除溶劑，並用閃蒸柱色譜法(梯度20∶1二氯甲烷/甲醇至5∶1二氯甲烷/甲醇)純化粗產物，得到所需產物(26mg，71％)，為黃色固體。測得MS ESI(+)m/z 437，439(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.33(s，1H)，8.17(d，1H)，7.70(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.16(d，1H)，6.65(t，1H)，3.94(s，2H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-128.3(t)。
實施例39
2-{5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基}-乙醇該化合物通過下面所示的路線合成。
將實施例37的5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮依照WO 04/056789中所述的方法經兩步轉化成所需產物。測得MS ESI(+)m/z 451，453(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.42(s，1H)，8.13(d，1H)，7.98(t，1H)，7.64(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.26(d，1H)，6.87(m，1H)，4.78(t，1H)，3.56(q，2H)，3.30(m，2H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-128.3(t，1F)，-139.6(s，1F)。
實施例40
N-{5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N′-甲基-乙烷-1，2-二胺該化合物通過下面所示的路線合成。
將實施例37的5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮依照WO 04/056789所述的方法經三步轉化成所需產物，分離作HCl鹽。測得MS ESI(+)m/z 464，466(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.95(br s，1H)，8.86(br s，2H)，8.39(t，1H)，8.25(s，1H)，7.93(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.13(m，1H)，3.59(q，2H)，3.17(m，2H)，2.59(t，3H)。
實施例41羥胺的製備用於合成本發明的化合物的羥胺可以如下製備 (i).(S)-O-[2-(叔丁基-二甲基矽烷氧基)-丙基]-羥胺和(R)-O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-羥胺通過如下的方法分別從(S)-(-)-環氧丙烷和(R)-(+)-環氧丙烷製備(S)-O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-羥胺和(R)-O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-羥胺步驟A製備(S)-1-碘丙-2-醇和(R)-1-碘-丙-2-醇將乙酸(12.8mL，224mmol)和(S)-(-)-環氧丙烷或(R)-(+)-環氧丙烷(16.0mL，224mmol)依次加入冷卻至0℃的碘化鋰(15.0g，112mmol)在THF(200mL)中的溶液中。將得到的粘稠懸浮液暖至室溫，並攪拌16小時。將該懸浮液用乙醚稀釋，用水(3×)、飽和NaHCO3(3×)、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到所需產物，為黃色固體(19.5g，94％)。
步驟B製備(S)-叔丁基-(2-碘-1-甲基-乙氧基)-二甲基-矽烷和(R)-叔丁基-(2-碘-1-甲基-乙氧基)-二甲基-矽烷將吡啶(9.50mL，118mmol)加入冷卻至0℃的(S)-1-碘-丙-2-醇或(R)-1-碘-丙-2-醇(19.9g，107mmol)和TBSCl(17.0g，113mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。攪拌兩天後，將溶液用己烷稀釋，並用水(3×)和鹽水洗滌。將該含水洗液用1∶1己烷/乙酸乙酯反萃取。將合併的有機相用Na2SO4乾燥。濃縮得到所需產物，為黃色固體(26.7g，83％)。
步驟C製備(S)-2-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙氧基]-異吲哚-1，3-二酮和(R)-2-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙氧基]-異吲哚-1，3-二酮將(S)-或(R)-叔丁基-(2-碘-1-甲基-乙氧基)-二甲基-矽烷(22.7g，75.4mmol)、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(14.8g，90.5mmol)和二異丙基乙胺(15.8mL，90.5mmol)溶液在75℃下加熱48小時。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋，並用1∶1己烷/乙酸乙酯(2×)和乙醚(2×)萃取。用水(3×)、鹽水(2×)洗滌合併的有機萃取液，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到紅色液體。用閃蒸柱色譜法(二氯甲烷)純化粗產物，得到所需產物，為黃色固體(12.8g，50％)。
步驟D製備(S)-O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-羥胺或(R)-O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙基]-羥胺將甲基肼(2.12mL，39.9mmol)加入(S)-或(R)-2-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙氧基]-異吲哚-1，3-二酮(12.8g，38.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，並將得到的懸浮液攪拌16小時。將懸浮液過濾以去除固體，並將濾液濃縮，得到黃色液體。閃蒸柱色譜法(2∶1己烷/乙酸乙酯)得到所需產物，為嫩黃色液體(6.37g，82％)。測得MS APCI(+)m/z 206(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.44(br s，2H)，4.03(m，1H)，3.58(m，1H)，3.51(m，1H)，1.12(d，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)。
(ii).下面的羥胺以適宜的末端環氧化物起始類似地製備。異吲哚-1，3-二酮中間體和最終的羥胺通過閃蒸柱色譜法純化。
(S)-O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁基]-羥胺和(R)-O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁基]-羥胺羥胺(S)-O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁基]-羥胺和(R)-O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-丁基]-羥胺分別由純手性末端環氧化物(S)-和(R)-1，2-環氧丁烷來製備，該(S)-和(R)-1，2-環氧丁烷通過如J.Am.Chem.Soc.，2002，1241307中所述的動力拆分1，2-環氧丁烷獲得。測得MS APCI(+)m/z 220(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.41(br s，2H)，3.79(m，1H)，3.60(m，2H)，1.54(m，1H)，1.44(m，1H)，0.90(s，9H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H)。
O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-甲基-丁基]-羥胺測得MS APCI(+)m/z 234(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.38(br s，2H)，3.64(m，3H)，1.75(m，1H)，0.90(m，15H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)。
(iii).1-氨氧基-3，3-二甲基-丁-2-醇步驟A製備2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-異吲哚-1，3-二酮向3，3-二甲基-1，2-環氧丁烷(5.0mL，41.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(8.03g，49.2mmol)和三乙胺(6.90mL，49.2mmol)。將溶液在75℃下加熱兩天。將溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水(2×)、飽和碳酸鉀(3×)、鹽水(2×)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到橙色固體。使用閃蒸柱色譜法(二氯甲烷)純化，得到所需產物，為白色固體(1.50g，14％)。
步驟B製備1-氨氧基-3，3-二甲基-丁-2-醇向冷卻至0℃的2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-異吲哚-1，3-二酮(1.47g，5.60mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入甲基肼(0.31mL，5.90mmol)。將白色懸浮液在室溫下攪拌16小時。加入乙醚(50mL)，並通過過濾去除固體。濃縮濾液，用乙醚稀釋，並通過過濾去除固體。重複該步驟兩次，濃縮終濾液，得到所需產物，為黃色液體(0.643g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.87(br s，2H)，3.85(q，1H)，3.58(q，2H)，0.93(s，9H)。
(iv).(2-氨氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯步驟A製備2-叔丁氧羰基氨基甲磺酸乙酯將甲磺醯氯(0.60mL，7.76mmol)加入冷卻至0℃的(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.04g，6.46mmol)和三乙胺(1.35mL，9.70mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中。將溶液攪拌一小時，之後將其用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3(2×)、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到粘稠無色液體(1.37g，89％)。
步驟B製備[2-(1，3-二氧代-1，3-二羥-異吲哚-2-氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(1.12g，6.87mmol)和三乙胺(0.96mL，6.87mmol)加入2-叔丁氧羰基氨基甲磺酸乙酯(1.37g，5.73mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。將溶液加熱至50℃，保持16小時，之後將其冷卻至室溫。將溶液用乙酸乙酯稀釋，用水(2×)、飽和K2CO3洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到橙色固體(747mg，43％)，將其用於下步而沒有純化。
步驟C製備(2-氨氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯根據實施例41(i)步驟D使用[2-(1，3-二氧代-1，3-二羥-異吲哚-2-氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯作為原料進行標題化合物的合成，得到255mg(71％)的所需化合物，為黃色液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.50(br s，2H)，5.02(br s，1H)，3.71(t，2H)，3.36(q，2H)，1.45(s，9H)。
下面的羥胺使用(3-羥基丙基)-氨基甲酸叔丁酯作為原料類似地製備。
(3-氨氧基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.41(br s，2H)，4.76(br s，1H)，3.73(t，2H)，3.21(q，2H)，1.78(m，2H)，1.44(s，9H)。

(v).(3-氨氧基-2，2-二甲基丙基)-氨基甲酸叔丁酯步驟A製備(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯將在THF(10mL)中的Boc酐(13.07g，59.9mmol)逐滴加入溶解於1∶1THF/水(50mL)中的3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇(5.15g，49.9mmol)和NaOH(2.40g，59.9mmol)溶液中。將溶液在室溫下攪拌72小時。減壓下濃縮溶液至反應體積的一半。將剩餘的溶液酸化至pH6，然後用乙酸乙酯(2×)萃取。用水、鹽水洗滌有機萃取液，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到所需產物(10.2g，定量)，為白色固體。
步驟B製備[3-(1，3-二氧代-1，3-二羥-異吲哚-2-氧基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將偶氮二羧酸二乙酯(8.26mL，52.4mmol)加入(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(10.2g，49.9mmol)、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(8.15g，49.9mmol)和三苯膦(13.1g，49.9mmol)在THF(200mL)中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌16小時，之後用二氯甲烷稀釋，並通過矽膠短柱，用二氯甲烷洗脫。將含有產物的部分濃縮，得到黃色液體，將其用閃蒸柱色譜法(二氯甲烷至4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)進一步純化，得到所需產物(1.98g，11％)，為蒼白色固體。
步驟C製備(3-氨氧基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯根據實施例41步驟D使用[3-(1，3-二氧代-1，3-二羥-異吲哚-2-氧基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯作為原料進行標題化合物的合成，得到998mg(80％)所需產物，為淺黃色液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.45(br s，2H)，4.94(br s，1H)，3.44(s，2H)，3.03(br d，2H)，1.45(s，9H)，0.88(s，6H)。
(vi).(3-氨氧基-1-甲基丙基)-氨基甲酸叔丁酯步驟A製備3-氨基-丁-1-醇將氫化鋁鋰(1.0M，在THF中，43.8mL，43.8mmol)在一小時內逐滴加入冷卻至0℃的3-氨基丁酸(2.26g，21.9mmol)在THF(100mL)中的懸浮液中。然後將溶液回流16小時，之後將其冷卻至0℃，並通過小心地依次加入水(2mL)、15％NaOH(2mL)水溶液和水(2mL)來終止反應。將混合物攪拌15分鐘，通過Celite過濾，用THF洗滌濾墊。將濾液濃縮得到所需產物(1.43g，73％)，為澄清油狀物。
步驟B製備(3-氨氧基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯根據上述實施例41(iii)中的步驟A、B和C使用3-氨基-丁-1-醇作為原料進行標題化合物的合成，得到所需產物998mg(80％)，為淺黃色液體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.39(br s，2H)，4.52(br s，1H)，3.72(m，3H)，1.70(m，2H)，1.43(2，9H)，1.14(d，3H)。
(vii).下面的羥胺如WO 02/06213中所述製備O-(2-乙烯氧基-乙基)-羥胺；O-(2-甲氧基-乙基)-羥胺；2-氨氧基-丙-1-醇；3-氨氧基-丙-1-醇；1-氨氧基-2-甲基-丙-2-醇；1-氨氧基-3-甲氧基-丙-2-醇；3-氨氧基-1，1，1-三氟-丙-2-醇；2-氨氧基-2-甲基-丙-1-醇；(2-氨氧基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯；(R)-O-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-羥胺；(S)-O-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-羥胺。
(viii).通過J.Heterocyclic Chemistry 2000，37，827-830中所述的方法由適宜的烷基滷和N-羥基鄰苯二甲醯亞胺製備下面的羥胺的異吲哚-1，3-二酮中間體O-丙基-羥胺；O-異丙基-羥胺；O-環丙基甲基-羥胺。通過上述的方法對異吲哚-1，3-二酮進行脫保護。
(ix).下面的羥胺從商業來源獲得甲氧胺鹽酸鹽；O-乙基羥胺鹽酸鹽；O-(叔丁基)胺鹽酸鹽；O-烯丙胺鹽酸鹽。
本發明的其它化合物在圖19A-19G中顯示。
在前的描述僅作為對本發明原理的例證。此外，由於多種修改和變化對本領域技術人員而言是非常清楚的，因此不希望本發明限於上述具體結構和方法。因此，認為所有適當的修改和等價物將落入所附的權利要求書所定義的本發明的範圍內。
詞語「包含」，「包括」，「含有」當在本發明的說明書和所附的權利要求書中使用時，用於明確所述的特徵、整數、成分或步驟的存在，但是它們並不排除其一種或多種其它特徵、整數、成分、步驟或基團的存在或加入。
權利要求
1.式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地為氫、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、磷酸鹽或胺基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R、-NR』 C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SR』、-S(O)R」」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述碳環、雜芳基環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R』、R」和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，而R」」為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R』、R」、R或R」」中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳環、雜芳基環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基，或者R4和R5與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述烷基或所述碳環、雜芳基環和雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R」」、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R』、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；W為雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-CONH(SO2)CH3或CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-CONH(SO2)CH3和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團取代；m為0、1、2、3、4或5；且j為0、1或2。
2.權利要求1的化合物，其中R1為2-Cl。
3.權利要求1的化合物，其中R7為Me、NH2或H。
4.權利要求1的化合物，其中R8為Br或Cl。
5.權利要求1的化合物，其中R9為F。
6.權利要求1的化合物，其中W為-C(O)OH、-C(O)NHOCH2-(環丙基)、-C(O)NHO(CH2)2OH或-CONH(SO2)CH3。
7.權利要求1的化合物，所述化合物具有下式
8.權利要求1的化合物，所述化合物具有下式
9.權利要求1的化合物，所述化合物具有下式
10.權利要求1的化合物，所述化合物具有下式
11.權利要求1的化合物，所述化合物具有下式
12.權利要求1的化合物，所述化合物具有下式
13.權利要求1的化合物，所述化合物具有下式
14.權利要求1的化合物，所述化合物具有下式
15.權利要求1的前藥，所述前藥包含與胺基酸殘基共價偶聯的式I的化合物。
16.權利要求1的前藥，其中所述胺基酸殘基為纈氨酸。
17.權利要求1的前藥，其中所述前藥為式I的化合物的磷酸酯。
18.一種組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物和藥學可接受的載體。
19.一種抑制哺乳動物中MEK活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效抑制所述MEK活性的量的一種或多種權利要求1的化合物。
20.一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種權利要求1的化合物。
21.式(II)的化合物及其藥學可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9、R10和R11獨立地選自氫、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基和-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；或者R7和R11與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的碳環或雜環，其中所述飽和、不飽和、部分飽和的碳環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R3選自氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、磷酸鹽和胺基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SR』、-S(O)R」」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，其中所述飽和、不飽和或部分飽和的雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R』、R」和R獨立地選自氫、低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；R」」選自低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基，或者R』、R」、R或R」」中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、飽和、不飽和或部分飽和的雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R4和R5獨立地代表氫或C1-C6烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R』、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；W選自雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)和-CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)和-CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述烷基、烯基和炔基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團取代；m為0、1、2、3、4或5；且j為0、1或2。
22.權利要求21的化合物，其中R1為Cl。
23.權利要求21的化合物，其中R7為H、1-(4-甲基哌嗪基)、嗎啉基、-NMe2或-CH2(哌啶基)。
24.權利要求21的化合物，其中R8為Cl或Br。
25.權利要求21的化合物，其中R9為Cl或H。
26.權利要求21的化合物，其中W為-COOH、-C(O)NHOCH2-(環丙基)或-C(O)NHO(CH2)2OH。
27.權利要求21的化合物，所述化合物具有下式
28.權利要求21的化合物，所述化合物具有下式
29.權利要求21的化合物，所述化合物具有下式
30.權利要求21的化合物，所述化合物具有下式
31.權利要求21的化合物，所述化合物具有下式
32.權利要求21的化合物，所述化合物具有下式
33.權利要求21的化合物，所述化合物具有下式
34.權利要求21的化合物，所述化合物具有下式
35.權利要求21的化合物，所述化合物具有下式
36.權利要求21的化合物，所述化合物具有下式
37.一種組合物，所述組合物包含權利要求21的化合物和藥學可接受的載體。
38.權利要求21的前藥，所述前藥包含與胺基酸殘基共價偶聯的式II的化合物。
39.權利要求38的前藥，其中所述胺基酸殘基為纈氨酸。
40.權利要求21的前藥，其中所述前藥為式II的化合物的磷酸酯。
41.權利要求40的前藥，其中所述前藥具有下式
42.一種抑制哺乳動物中MEK活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效抑制所述MEK活性的量的一種或多種權利要求21的化合物。
43.一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種權利要求21的化合物。
44.式III的化合物及其藥學可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地選自氫、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基和-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、磷酸鹽或胺基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SR』、-S(O)R」」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，其中所述飽和、不飽和或部分飽和的雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR『C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R』、R」和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基；R」」為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R』、R」、R或R」」中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、飽和、不飽和或部分飽和的雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R』、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；W為雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)或-CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團取代；m為0、1、2、3、4或5；且j為0、1或2。
45.權利要求44的化合物，其中R1為Cl。
46.權利要求44的化合物，其中R7為甲基或苄基。
47.權利要求44的化合物，其中R8為Br。
48.權利要求44的化合物，其中R9為Cl。
49.權利要求44的化合物，其中W為-C(O)NHOCH2-(環丙基)或-C(O)NHO(CH2)2OH。
50.權利要求44的化合物，所述化合物具有下式
51.權利要求44的化合物，所述化合物具有下式
52.權利要求44的化合物，所述化合物具有下式
53.一種組合物，所述組合物包含權利要求44的化合物和藥學可接受的載體。
54.權利要求44的前藥，所述前藥包含與胺基酸殘基共價偶聯的式III的化合物。
55.權利要求54的前藥，其中所述胺基酸殘基為纈氨酸。
56.權利要求44的前藥，其中所述前藥為式III的化合物的磷酸酯。
57.一種抑制哺乳動物中MEK活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效抑制所述MEK活性的量的一種或多種權利要求44的化合物。
58.一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種權利要求44的化合物。
59.式IV的化合物及其藥學可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地為氫、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、磷酸鹽或胺基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SR』、-S(O)R」」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」 R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，其中所述飽和、不飽和或部分飽和的雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R』、R」和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基；R」」為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R』、R」、R或R」」中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、飽和、不飽和或部分飽和的雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R』、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；W為雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)或-CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團取代；m為0、1、2、3、4或5；且j為0、1或2。
60.權利要求59的化合物，其中R1為2-Cl。
61.權利要求59的化合物，其中R7為甲基。
62.權利要求59的化合物，其中R9為F。
63.權利要求59的化合物，其中W為-COOH或-C(O)NHO(CH2)2OH。
64.權利要求59的化合物，所述化合物具有下式
65.權利要求59的化合物，所述化合物具有下式
66.一種組合物，所述組合物包含權利要求59的化合物和藥學可接受的載體。
67.權利要求59的前藥，所述前藥包含與胺基酸殘基共價偶聯的式IV的化合物。
68.權利要求59的前藥，其中所述胺基酸殘基為纈氨酸。
69.權利要求59的前藥，其中所述前藥為式IV的化合物的磷酸酯。
70.一種抑制哺乳動物中MEK活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效抑制所述MEK活性的量的一種或多種權利要求59的化合物。
71.一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種權利要求59的化合物。
72.式V的化合物及其藥學可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9、R10和R11獨立地選自氫、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基和-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；或者R7和R11與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的碳環或雜環，其中所述飽和、不飽和或部分飽和的碳環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R3選自氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、磷酸鹽和胺基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SR』、-S(O)R」」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，其中所述飽和、不飽和及部分飽和的雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R』、R」和R獨立地選自氫、低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；R」」選自低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；或者R』、R」、R或R」」中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、飽和、不飽和或部分飽和的雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R4和R5獨立地代表氫或C1-C6烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R』、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；W選自雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-CONH(SO2)CH3和-CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-CONH(SO2)CH3和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述烷基、烯基和炔基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團取代；m為0、1、2、3、4或5；且j為0、1或2。
73.權利要求72的化合物，其中R1為2-Cl、2-H或2-F。
74.權利要求72的化合物，其中R8為Cl或Br。
75.權利要求72的化合物，其中R9為H、F或Cl。
76.權利要求72的化合物，其中W為-C(O)OH、-C(O)NHOCH2-(環丙基)、-C(O)NHO(CH2)2OH或-CONH(SO2)CH3。
77.一種組合物，所述組合物包含權利要求72的化合物和藥學可接受的載體。
78.權利要求72的前藥，所述前藥包含與胺基酸殘基共價偶聯的式V的化合物。
79.權利要求72的前藥，其中所述胺基酸殘基為纈氨酸。
80.權利要求72的前藥，其中所述前藥為式V的化合物的磷酸酯。
81.一種抑制哺乳動物中MEK活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效抑制所述MEK活性的量的一種或多種權利要求72的化合物。
82.一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種權利要求72的化合物。
83.式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地為氫、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環基或-NR4(CR4R5)m-雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、磷酸鹽或胺基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SR』、-S(O)R」」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」 R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述碳環、雜芳基環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R』、R」和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，而R」」為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R』、R」、R或R」」中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳環、雜芳基環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基，或者R4和R5與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述烷基或所述碳環、雜芳基環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R」」、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R」、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR』SO2R」」、-SO2NR』R」、-C(O)R』、-C(O)OR』、-OC(O)R』、-NR』C(O)OR」」、-NR』C(O)R」、-C(O)NR』R」、-SO2R」」、-NR』R』、-NR』C(O)NR」R、-NR』C(NCN)NR」R、-OR』、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；W為雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)或-CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團取代；m為0、1、2、3、4或5；j為0、1或2；且Y為連接基。
84.根據權利要求1、21、44、56、59或72的化合物，所述化合物用作藥物。
85.根據權利要求1、21、44、56、59或72的化合物在生產用於治療過度增殖性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽和前藥，其中R
文檔編號C07DGK1874769SQ200480032655
公開日2006年12月6日 申請日期2004年9月1日 優先權日2003年9月3日
發明者伊萊·華萊士, 布賴恩·赫爾利, 楊鴻雲, 約瑟夫·萊希凱託斯, 阿莉森·L.·馬洛, 吉姆·布萊克 申請人:陣列生物製藥公司