新的夫西地酸衍生物的製作方法

2023-05-11 20:23:56 4

專利名稱：新的夫西地酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的夫西地酸衍生物、包括該衍生物的醫藥組合物以及其在治療中的用途。
背景技術：
夫西地酸屬於夫地酸族(fusidanes)，其是天然存在的抗生素中的一小族。
夫西地酸夫地酸族通常具有獨特的椅-船-椅構型的四環環系，其可區別夫地酸族與類固醇。因此，儘管某些結構類似於類固醇(即四環系統)，但是夫地酸族並不行使任何荷爾蒙活性。夫地酸族通常還具有帶羧酸的側鏈，其通過雙鍵連接至環系中的C-17，以及具有連接至C-16的乙酸基。夫西地酸，一種胭脂梭鏈孢菌(Fusidium coccineum)的發酵產物，為夫地酸族中最具抗菌活性的化合物且為唯一可用於臨床上治療傳染病的夫地酸族。夫西地酸(立思丁(Fucidin_))臨床上可用於治療嚴重葡萄球菌感染，特別是骨骼及關節感染，無論是急性還是棘手的疾病類型(The Use of Antibiotics，第5版，A.Kucers和N.McK.Bennett(Eds.)，Butterworth 1997，580-587頁以及其中所引用的參考文獻)。雖然夫西地酸最常用於對抗葡萄球菌，其還可用於對抗數種其它革蘭氏陽性菌種。夫西地酸的臨床價值還歸因於其有效分布於各組織中、毒性及過敏反應低且與其它臨床使用抗生素無交叉耐藥性。夫西地酸可廣泛用於局部治療一些由葡萄球菌引起的皮膚和眼睛感染。其通常與常見抗生素組合，如青黴素類、紅黴素類或克林黴素。其還可用作萬古黴素的選擇以控制艱難梭菌(Clostridium difficile)。與葡萄球菌相比，數種其它革蘭氏陽性球菌通常對夫西地酸較不敏感。例如，通常鏈球菌類對夫西地酸的敏感性比葡萄球菌低達100倍[Kuchers等人，出處同前]。其它敏感菌包括革蘭氏陽性厭氧球菌，如消化球菌(Peptococcus spp.)及消化鏈球菌(Peptostreptococcus spp.)，需氧性或厭氧性革蘭氏陽性菌，如白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、破傷風桿菌(Clostridium tetani)、艱難梭菌及產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)。除奈瑟氏球菌屬(Neisseria spp.)及嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)外的革蘭氏陰性細菌則具有耐藥性。該藥物對細胞內及細胞外的麻瘋分枝桿菌(M.leprae)均具有高度藥效。已對夫西地酸的構效關係(SAR)進行了廣泛研究並已製備出眾多類似物。然而，這些類似物中僅有少數顯示出可與夫西地酸相比擬的活性。儘管已有多方面的SAR研究，但在側鏈修飾的效力方面則尚未廣泛地探索。
與其它抗生素相比，夫西地酸迄今尚未形成嚴重的臨床耐藥性問題[Turnidge，Int.J.Antimicro.Agents，12，S35-S44，1999]。然而，如上所述，該物質本身具有相當有限的抗菌譜，因此，可能期望以夫西地酸為基礎來開發具有對抗更廣泛病原微生物(特別是鏈球菌)的抗菌活性的新的類似物。
過去曾有人通過操作側鏈而試圖改進夫地酸族的治療性能。因此，WO02/070537公開了這樣的夫西地酸衍生物，其中C17-C20雙鍵通過引入亞甲基而轉變成為環丙烷結構。
WO 01/29061公開了這樣的夫西地酸衍生物，其中C17-C20雙鍵為飽和狀態。
發明簡述發明人出人意料地發現其中C-24被取代的夫西地酸衍生物不但可保留抗葡萄球菌活性並能顯著增加抗鏈球菌的活性。因此，本發明涉及通式I化合物及其藥學可接受的鹽和易水解的酯 其中X代表滷素、三氟甲基、氰基、疊氮基、烷基、鏈烯基或芳基，其中所述烷基、鏈烯基或芳基任選被一個或多個相同或不同的選自下述基團的取代基取代烷基、鏈烯基、芳基、烷氧基、硝基、烷硫基、滷素、疊氮基、三氟甲基及氰基；Y及Z均代表氫，或與C-17/C-20鍵共同形成介於C-17與C-20間的雙鍵，或共同為亞甲基並與C-17及C-20共同形成環丙烷環；A代表鍵、O、S或S(O)；B代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6醯基、C3-7環烷基羰基或苯甲醯基，它們均任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代滷素、羥基、烷氧基、芳基、雜芳基與疊氮基，或者若A代表鍵，則B還可代表氫；Q1及Q2獨立地代表-CH2-、-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHOR)-、-(CHSH)-、-(NH)-、-(CHNH2)-或-(CHW)-，其中R代表C1-6烷基且W代表滷素、氰基、疊氮基或三氟甲基；Q3代表-CH2-、-C(O)-或-CHOH-；G代表氫、OH或O-CO-CH3；五元環中以實線及虛線描畫出的兩條鍵用於表示這兩條鍵中任一條可為雙鍵，於該情況下Y不存在且Z代表氫；介於C-1及C-2間的鍵可為單鍵或雙鍵。
另一方面，本發明涉及用於治療的式I化合物，特別涉及包含式I化合物及藥學可接受的賦形劑或載體的醫藥組合物。
另一方面，本發明涉及治療、預防或改善感染的方法，該方法包括對需要其的患者施用有效量的式I化合物。
另一方面，本發明涉及式I化合物在製備用於防止、治療、改善或預防感染的藥劑中的用途。
在另一方面，本發明涉及式I化合物在控制微生物生長和用於在動物繁殖時防止或預防細菌感染中的用途。
另一方面，本發明涉及製備式Ia化合物的方法， 其中X代表溴，Y及Z均代表氫，或與C-17/C-20鍵共同形成介於C-17與C-20間的雙鍵，或共同為亞甲基並與C-17及C-20組合形成環丙烷環；A代表鍵、O、S或S(O)；B代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6醯基、C3-7環烷基羰基或苯甲醯基，各基團均任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳基、雜環基及疊氮基，或者，若A代表鍵，則B還可代表氫；Q1與Q2獨立地代表-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHSH)-或-(CHW)-，其中W代表滷素、氰基、疊氮基或三氟甲基，該方法包括(a)將夫西地酸或適宜夫西地酸類似物溶於適宜有機溶劑中，接著以溴處理，得到通式Ib的24，25-二溴中間體
其中X及X′代表溴，R為氫，介於C-24與C-25間的鍵為單鍵，且Y、Z、A、B，Q1及Q2如上定義；(b)於適宜鹼存在下處理24，25-二溴中間體在適宜溶劑中的溶液，得到鹽形式的式Ia脫溴氫化化合物，以及(c)酸化於步驟(b)中所產生的鹽，獲得游離酸形式的式Ia化合物。
另一方面，本發明涉及通式Ib化合物， 其中X及X′代表溴，R為氫，介於C-24與C-25間的鍵為單鍵，Y與Z均代表氫或與C-17/C-20鍵共同形成介於C-17與C-20間的雙鍵，或共同為亞甲基並與C-17及C-20組合形成環丙烷環，A代表鍵、O、S或S(O)；B代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6醯基、C3-7環烷基羰基或苯甲醯基，各基團任選被一個或多個選自下述基團的取代基取代滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳基、雜環基及疊氮基，或者，若A代表鍵，則B還可代表氫；Q1及Q2獨立地代表-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHSH)-或-(CHW)-，其中W代表滷素、氰基、疊氮基或三氟甲基。
發明詳述定義於前文中，術語″烷基″指通過從任一碳原子上除去氫原子、衍生自烷烴的單價基團，包含伯、仲及叔烷基等亞類，其包含如C1-C12烷基，如C1-C8烷基，如C1-C6烷基，如C1-C4烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、壬基、十二烷基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基及環己基。烷烴指非環狀或環狀的支鏈或直鏈飽和烴，因此完全由氫原子及碳原子組成。
術語″鏈烯基″指具有一個或多個E或Z立體化學(當可應用時)的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環狀烴。該術語包括例如C2-C12鏈烯基、C2-C8鏈烯基、C2-C6鏈烯基、乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基及2-甲基-2-丙烯基。
術語″醯基″指式-CO-R的基團，其中R為如上定義的烷基，例如C1-C6醯基，如醯基、丙醯基、丁醯基或新戊烯基。
術語″烷氧基″指式-OR的基團，其中R是如上定義的烷基，例如C1-C5烷氧基、C1-C3烷氧基、甲氧基、正丙氧基、叔丁氧基等。
術語″滷素″指周期表中第七主族的成員，即氟、氯、溴及碘。
術語″環烷基羰基″指式-C(O)-R′的基團，其中R′代表如上定義的環狀烷基。
術語″芳基″指其中所有環原子均為碳的環狀基團，任選為稠和雙環基團，其中的環為芳香性的，或者當為稠和環系時，至少一個環為芳香性的。芳基的實例包含苯基、萘基與四氫萘基。
術語″烷硫基″指式-S-R′的基團，其中R′為如上定義的烷基。
術語″雜芳基″意欲包括包含1-6個雜原子(選自O、S及N)及1-20個碳原子、如1-5個雜原子與1-10碳原子、如1-5個雜原子及1-6個碳原子、如1-5個雜原子及1-3個碳原子的雜環芳環基團，特別是具有1-4個選自O、S及N的雜原子的5-或6-元環，或者任選是具有1-4個雜原子的稠和雙環，且其中至少一個環為芳香性的，如呋喃基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡嗪基、異噻唑基、苯並咪唑基與苯並呋喃基。
本說明書中，術語″易水解的酯″用於指烷醯氧基烷基酯、芳烷醯氧基烷基酯、芳醯氧基烷基酯，如乙醯氧基甲酯、新戊醯氧基甲基酯、苯甲醯氧基甲酯及相應的1′-氧基-乙基衍生物，或烷氧羰基氧基烷基酯，如甲氧羰基氧基甲酯及乙氧羰基氧基甲酯，及相應的1′-氧基乙基衍生物，或內酯基酯，如苯並吡喃酮基酯或二烷氨基烷基酯，如二乙氨基乙酯。術語″易水解的酯″包括本發明的化合物的可體內水解的酯。該酯可使用本領域技術人員已知的方法製備，參見GB專利號1 490 852，其引入本文作為參考。
式I化合物的優選實施方案在優選的實施方案中，本發明涉及通式Ia化合物及其藥學可接受的鹽和易水解的酯 其中X代表滷素、三氟甲基、氰基、疊氮基、C1-7烷基、C2-9鏈烯基或芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6鏈烯基或芳基任選被一個或多個相同或不同的選自下述基團的取代基取代C1-7烷基、C2-9鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、硝基、烷硫基、滷素、疊氮基、三氟甲基及氰基；Y及Z均代表氫，或與C-17/C-20鍵共同形成介於C-17及C-20間的雙鍵，或共同為亞甲基並與C-17及C-20組合形成環丙烷環；
A代表鍵、O、S或S(O)；B代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6醯基、C3-7環烷基羰基或苯甲醯基，它們任選被一個或多個選自下述基團的取代基取代滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基及疊氮基，或者若A代表鍵時，則B還可代表氫；Q1及Q2獨立地代表-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHSH)-或-(CHW)-，其中W代表滷素、氰基、疊氮基或三氟甲基。
在式I、Ia或Ib化合物的優選實施方案中，Y及Z均為氫，且C-17及C-20的立體化學構型為S。
在式I、Ia或Ib化合物的另一優選實施方案中，Y及Z共同為亞甲基並與C-17及C-20組合形成環丙烷環，且C-17及C-20的立體化學構型為S。
在式I、Ia或Ib化合物的另一優選實施方案中，Y及Z與C-17/C-20鍵形成介於C-17與C-20間的雙鍵。最優選C-17與C-20間雙鍵的構型與夫西地酸相同。
在另一優選實施方案中，X代表氯、溴、碘、氟、甲基、乙基、丙基、苯基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、壬烯基、聯苯基或萘基，其中所述甲基、乙基、丙基、苯基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、壬烯基、聯苯基或萘基任選被一個或多個相同或不同的選自下述基團的取代基取代氟、氯、溴、苯基、乙烯基、氰基、甲氧基、三氟甲基、硝基、甲硫基、丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及庚基。
在特別優選的實施方案中，X代表氟、氯、溴、碘、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3，5-二氟苯基、反式-1-己烯-1-基、反式-1-丁烯-3，3-二甲基-1-基、反式-1-壬烯-1-基、反式-5-氯-1-戊烯-1-基、反式-2-苯基-1-乙烯基、2-苯基-1-乙基、4-正丙基苯基、4-乙烯基苯基、4-叔丁基苯基、4-氰基苯基、3-聯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-溴苯基、4-(甲硫基)苯基、2-萘基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4-二甲氧基苯基或3，5-二溴苯基。
Q1及Q2可有利地選自-(CO)-及-(CHOH)-。Q1還可有利地代表CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHN3。
本發明的另一實施方案提供了式Ia化合物，其中Q1與Q2均代表-(CHOH)-基團，或者Q1與Q2中之一代表-(CO)-，或者Q1代表CHF、CHCl、CHBr、CHI或CHN3；X代表氯、溴、碘、三氟甲基、疊氮基或氰基；Z及Y與C-17/C-20鍵形成介於C-17與C-20間的雙鍵；A代表O、S或S(O)；B代表C1-4烷基，其任選被一個和多個選自下述基團的取代基取代疊氮基、羥基、氟、氯及溴，或者B代表C1-4醯基或苯甲醯基，均任選被一個或多個滷素原子、如氟及氯取代。
在特別優選的實施方案中，A代表O或S(O)。
在另一特別優選的實施方案中，B代表醯基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、丙烯基或環戊基，它們均任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代甲基、乙基、丙基、丁基、氟、乙烯基、羥基、苯基、糠基及甲氧基。
在特別優選的實施方案中，B為乙醯基、異丙基、乙基、2，2，2-三氟乙基、乙烯基、1-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、環戊基、2-羥基乙基、苄基、糠基、苯基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、2-疊氮基乙基、2-羥基乙基、丙基、叔丁基、1，3-二氟-異丙基、丙醯基、氯乙醯基或三氟乙醯基。
在特別優選的實施方案中，Q1或Q2或者Q1及Q2代表-(COH)-。
當式I、Ia或Ib中的Q1和/或Q2代表-(COH)-時，其立體化學構型優選分別為3α及11α。
本發明的化合物的具體實例為24-三氟甲基夫西地酸鈉鹽(化合物101)，24-三氟甲基夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物102)，24-氯-夫西地酸(化合物103)，24-氯-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物104)，24-氯-夫西地酸鈉鹽(化合物105)，
24-三氟甲基夫西地酸(化合物106)，24-溴-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物107)，24-溴-夫西地酸(化合物108)，24-溴-夫西地酸鈉鹽(化合物109)，24-溴-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物110)，24-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物111)，24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙硫基-夫西地酸(化合物112)，24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙基亞磺醯基-夫西地酸(化合物113)，24-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸(化合物114)，24-溴-17S，20S-二氫夫西地酸(化合物115)，24-溴-16-去乙酸基-16β-乙氧基-夫西地酸(化合物116)，24-溴-16-去乙酸基-16β-乙氧基-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物117)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物118)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸(化合物119)，24-溴-17S，20S-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物120)，24-溴-17S，20S-亞甲基-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物121)，24-溴-17S，20S-亞甲基-夫西地酸(化合物122)，3-去氧-3β，24-二溴-夫西地酸(化合物123)，3α-疊氮基-24-溴-3-去氧-夫西地酸(化合物124)，24-碘-夫西地酸(化合物125)，24-碘-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物126)，24-碘-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物127)，24-苯基-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物136)，24-苯基-夫西地酸(化合物137)，24-(4-溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物138)，24-(4-溴苯基)-夫西地酸(化合物139)，24-(4-氯苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物140)，24-(4-氯苯基)-夫西地酸(化合物141)，
24-(3，5-二氟苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物142)，24-(3，5-二氟苯基)-夫西地酸(化合物143)，3-去氧-3β，24-二溴-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物144)，24-溴-16-去乙酸基-16β-乙硫基-夫西地酸(化合物146)，24-溴-16-去乙酸基-16β-乙基亞磺醯基-夫西地酸(化合物147)，24-溴-16-去乙酸基-16β-烯丙基硫基-夫西地酸(化合物148)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(1-戊硫基)-夫西地酸(化合物149)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(1-戊基亞磺醯基)-夫西地酸(化合物150)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-甲基-1-丁硫基)-夫西地酸(化合物151)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-甲基-1-丁基亞磺醯基)-夫西地酸(化合物152)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(3-甲基-1-丁硫基)-夫西地酸(化合物153)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(3-甲基-1-丁基亞磺醯基)-夫西地酸(化合物154)，24-溴-16-去乙酸基-16β-環戊基硫基-夫西地酸(化合物155)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2，2，2-三氟乙基硫基)-夫西地酸(化合物156)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-羥乙基硫基)-夫西地酸(化合物157)，24-溴-16-去乙酸基-16β-苄硫基-夫西地酸(化合物158)，24-溴-16-去乙酸基-16β-苄基亞磺醯基-夫西地酸(化合物159)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-呋喃基甲硫基)-夫西地酸(化合物160)，24-溴-16-去乙酸基-16β-苯硫基-夫西地酸(化合物161)，24-溴-16-去乙酸基-16β-苯甲醯硫基-夫西地酸(化合物162)，24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙氧基-夫西地酸(化合物163)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-氟乙氧基)-夫西地酸(化合物164)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-甲氧基乙氧基)-夫西地酸(化合物165)，24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸(化合物166)，24-(反式-1-丁烯-3，3-二甲基-1-基)-夫西地酸(化合物167)，24-(反式-1-壬烯-1-基)-夫西地酸(化合物168)，24-(反式-5-氯-1-戊烯-1-基)-夫西地酸(化合物169)，24-(反式-2-苯基-1-乙烯基)-夫西地酸(化合物170)，24-(2-苯基-1-乙基)-夫西地酸(化合物171)，
24-(4-正丙基苯基)-夫西地酸(化合物172)，24-(4-乙烯基苯基)-夫西地酸(化合物173)，24-(4-叔丁基苯基)-夫西地酸(化合物174)，24-(4-氰基苯基)-夫西地酸(化合物175)，24-(3-聯苯基)-夫西地酸(化合物176)，24-(4-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸(化合物177)，24-(4-甲氧基苯基)-夫西地酸(化合物178)，24-(3-氰基苯基)-夫西地酸(化合物179)，24-(2-甲氧基苯基)-夫西地酸(化合物180)，24-(3-硝基苯基)-夫西地酸(化合物181)，24-(3-溴苯基)-夫西地酸(化合物182)，24-(4-(甲硫基)苯基)-夫西地酸(化合物183)，24-(2-萘基)-夫西地酸(化合物184)，24-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸(化合物185)，24-(3，4-二甲氧基苯基)-夫西地酸(化合物186)，24-(3，5-二溴苯基)-夫西地酸(化合物187)，24-溴夫西地酸，膽鹼鹽(化合物188)，24-溴夫西地酸，L-精氨酸鹽(化合物189)，24-溴夫西地酸，2-(二甲氨基)-乙醇鹽(化合物190)，24-溴夫西地酸，4-(2-羥基乙基)-嗎啉鹽(化合物191)，24-溴夫西地酸，L-賴氨酸鹽(化合物192)，24-溴夫西地酸，N-(2-羥基乙基)-吡咯烷鹽(化合物193)，24-溴夫西地酸，乙醇胺鹽(化合物194)，24-溴夫西地酸，鉀鹽(化合物195)，24-溴夫西地酸，四丁基銨鹽(化合物196)，24-溴夫西地酸，苄基三甲基銨鹽(化合物197)，24-溴夫西地酸，十六烷基三甲基銨鹽(化合物198)，24-溴夫西地酸，四甲基銨鹽(化合物199)，24-溴夫西地酸，四丙基銨鹽(化合物300)，
24-溴夫西地酸，三(羥甲基)氨基甲烷鹽(化合物301)，24-溴夫西地酸，N-甲基-D-葡萄糖胺鹽(化合物302)，24-溴夫西地酸，銀鹽(化合物303)，24-溴夫西地酸，苯索銨鹽(化合物304)，24-溴夫西地酸，三乙醇胺鹽(化合物305)，24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物306)，24-(反式-1-丁烯-3，3-二甲基-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物307)，24-(反式-1-壬烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物308)，24-(反式-5-氯-1-戊烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物309)，24-(反式-2-苯基-1-乙烯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物310)，24-(2-苯基-1-乙基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物311)，24-(4-正丙基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物312)，24-(4-乙烯基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物313)，24-(4-叔丁基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物314)，24-(4-氰基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物315)，24-(3-聯苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物316)，24-(4-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物317)，24-(4-甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物318)，24-(3-氰基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物319)，24-(2-甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物320)，24-(3-硝基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物321)，24-(3-溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物322)，24-(4-(甲硫基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物323)，24-(2-萘基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物324)，24-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物325)，24-(3，4-二甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物326)及24-(3，5-二溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物327)。
本發明的化合物可以原樣或以鹽或易水解的酯(如上定義)形式使用。具體而言，本發明化合物的鹽為藥學可接受的鹽，如鹼金屬鹽與鹼土金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽)及銀鹽，以及與鹼的鹽，所述鹼例如是氨或適宜無毒的胺，如低級烷基胺(如三乙胺)、羥基-低級烷基胺(如2-羥基乙胺、雙-(2-羥乙基)-胺)、環烷基胺(如二環己胺)或苄胺(如N，N′-二苄基乙二胺及二苄基胺)。化合物的銀鹽對局部治療特別有用。
在目前優選的實施方案中，通式I或Ia化合物的藥學可接受的鹽選自鈉鹽、膽鹼鹽、L-精氨酸鹽、2-(二甲氨基)-乙醇鹽、4-(2-羥乙基)-嗎啉鹽、L-賴氨酸鹽、N-(2-羥乙基)-吡咯烷鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、四丁基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、十六烷基三甲基銨鹽、四甲基銨鹽、四丙基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺鹽、銀鹽、苯索銨鹽及三乙醇胺鹽。
在製備式Ia化合物的優選實施方案中，用於步驟(a)中溶解夫西地酸的溶劑為乙酸或C1-4羧酸的C1-3烷基酯，特別是乙酸乙酯。
在製備式Ia化合物的優選實施方案中，用於步驟(b)中溶解24，25-二溴中間體的溶劑為C1-6醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丁醇，或者水或所述溶劑的混合物。
在製備式Ia化合物的優選實施方案中，用於步驟(b)中使24，25-二溴中間體脫溴氫化的鹼是鹼金屬或鹼土金屬的弱酸(如碳酸、磷酸或硼酸)鹽(如碳酸鉀或碳酸鈉)，或者是如氨或C1-8取代的氨，如乙胺、二乙胺、三乙胺或哌啶的鹼，或者是鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物(如稀釋氫氧化鈉、氫氧化鈣或稀釋氫氧化鉀)。
本發明的化合物可包含手性碳原子及碳-碳雙鍵，其可產生立體異構形式。本發明涉及所有的純形式或其混合物形式的此類異構體。本發明的化合物的純立體異構形式可通過應用本領域已知的步驟獲得。非對映異構體可通過物理分離方法來分離，如選擇性結晶及色譜技術，如採用手性固定相的液態色譜法。所述純的立體異構形式還可源自適宜原料的相應的純立體異構形式，前提是該反應的發生具有立體選擇性或立體特異性。優選的是，若需要特定的立體異構體，則該化合物可通過立體選擇性或立體特異性製備方法來合成。
本發明的化合物可用於治療、預防或改善患者的傳染病，其中的患者包括哺乳動物，特別是人類患者。更具體而言，可用本發明的化合物治療的動物包括家畜如馬、牛、豬、羊、家禽、魚、貓、狗及動物園動物。本發明的化合物可特別用於治療細菌感染，如皮膚感染或繼發性皮膚感染或眼睛感染。此外，本發明的化合物還可用於治療單純性膿腫、膿皰狀病灶、癤或蜂窩組織炎。本發明的化合物可特別用於皮膚接觸傳染性表面感染的治療(如局部治療)，如非大皰性膿皰病(或觸染性膿皰)或大皰性膿皰病。因此，本發明提供了治療、預防或改善細菌感染的方法，該方法包括對患者施用有效量的式I化合物，並任選共同施用其它治療活性化合物。所述其它治療活性化合物的實例包括抗生素，如β-內醯胺，如青黴素類(苯氧甲基青黴素、苄青黴素、雙氯青黴素、氨苄青黴素、羥氨苄青黴素、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林及美西林(mecellinam))、頭孢菌素類(頭孢氨苄、頭孢噻吩、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松(ceftriazon)及頭孢呋辛(cefuroxim))、單菌黴素類(氨曲南)及卡巴培喃類(美羅培南)；大環內酯類(阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素及羅紅黴素)；多粘菌素類(多粘菌素E)；四環素類(四環素、多西環素、土黴素及賴甲環素)；氨基糖甙類(鏈黴素、慶大黴素、妥布黴素及奈替米星)；氟喹諾酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星及莫西沙星)；克林黴素、林可黴素、替考拉寧、萬古黴素、噁唑烷酮(利奈唑烷)、利福黴素、甲硝唑及夫西地酸。其它可有利地與本發明的化合物組合的化合物(特別是對局部治療而言)包括例如皮質類固醇，如氫化可的松、17-戊酸倍他米松及曲安奈德。化合物可同時或依次施用。
本發明的化合物還可用於防止或預防動物的細菌感染，因此可用於繁殖家畜、例如哺乳動物、如馬、牛、豬、羊、家禽、魚、貓、狗及動物園動物中。
當用於治療時，本發明的化合物通常為醫藥組合物的形式。因此，本發明涉及包括式I或Ia化合物和藥學可接受的賦形劑或載體的醫藥組合物，任選添加有其它治療活性化合物。賦形劑在可被組合物的其它成分相容和對接受者無害層面上必須是「可接受的」。
活性成分可方便地佔製劑重量的0.05-99.9％重量。
化合物可以以劑量單位的形式以適宜間隔每日施用一或多次，然而這通常取決於患者狀況並按照開業醫師的處方。製劑的劑量單位可方便地含有50mg至5000mg、優選200mg至1000mg的式I或Ia化合物。
就局部治療而言，更適合採用″使用單位″，其代表可施用於患者的單一劑量，且其可容易地處理與包裝，保持為物理及化學穩定的單位劑量，包含活性物質本身或其與固態或液態醫藥稀釋劑或載體的混合物。
與局部使用相關的″使用單位″術語指一個單元，即能夠給患者以每平方釐米受感染面積0.1mg至10mg、優選0.2mg至1mg所討論的活性成分局部施用於患者的單一劑量。
同時還考慮在某些治療方案中，以較長間隔、例如每隔一天、每周或甚至更長間隔施用可能是有益的。
若治療涉及施用其它治療活性化合物，則所述化合物的有用劑量建議查閱GoodmanGilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，J.G.Hardman和L.E.Limbird(編輯)，McGraw-Hill 1995。
製劑包括例如適於口服(包括緩釋或定時釋放)、直腸、胃腸道外(包括皮下、腹腔內、肌內、關節內及靜脈內注射)、經皮施用、眼用、局部、經鼻或口腔施用的形式。
製劑可便利地以單位劑量的形式呈現，且可通過藥學領域公知的任何方法製備，例如如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000年中所述。所有方法包括將活性成分與載體結合的步驟，其可構成一種或多種輔助成分。通常而言，製劑通過將活性成分與液體載體或細分固體載體或二者均勻緊密混合，隨後酌情將產物製成所需製劑。
適於口服施用的本發明製劑可以是分離的單位形式，例如膠囊、小囊劑、片劑或錠劑，每種含有預定量的活性成分；可以是散劑或顆粒劑；在水性液體或非水性液體(如乙醇或甘油)中的溶液或混懸液形式；或者是水包油乳劑或油包水乳劑的形式。油可以是可食用油，如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。適於水性混懸液的分散劑或懸浮劑包括合成或天然樹膠，如西黃蓍膠、海藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆及聚乙烯吡咯烷酮。活性成分還可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑形式施用。
片劑可通過壓制或模製活性成分和任選的一種或多種輔助成分來製備。壓製片劑可通過在適宜機器中壓制自由流動形式(如粉劑或顆粒)的活性成分來製備，任選與粘合劑(如乳糖、葡萄糖、澱粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等)、潤滑劑(如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等)、崩解劑(如澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨脹土、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥乙酸鈉、交聚維酮等)或分散劑(如聚山梨酯80)混合。模製片劑可通過在適宜機器中模製用惰性液體稀釋劑潤溼的粉狀活性成分及適宜載體的混合物來製備。
供直腸施用的製劑可為栓劑形式，其中本發明的化合物與低融點水溶性或不溶性固體混合，所述固體如可可脂、氫化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇脂肪酸酯，酏劑可採用棕櫚酸十四烷基酯來製備。
適於胃腸道外施用的製劑可便利地包含活性成分的無菌油性或水性製劑，其優選與接受者的血液等張，如等張鹽水、等張葡萄糖溶液或緩衝溶液。製劑可便利地通過例如下述方法來滅菌細菌留置濾器過濾、向製劑中添加滅菌劑、放射照射製劑或加熱製劑。例如Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，第9卷，1994中公開的脂質體製劑也適於經胃腸道外施用。
或者，式I化合物可為無菌固體製劑，如冷凍乾燥粉末，其可於臨用前容易地溶於無菌溶劑中。
經皮製劑可為硬膏劑或貼劑形式。
適於眼部施用的製劑可為活性成分的無菌水性製劑的形式，其可為微晶形式，例如水性微晶混懸劑的形式。脂質體製劑或生物可降解的聚合物系統(如Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology，第2卷，1989中所公開的)還可用於眼部施用活性成分。
適於局部或眼部施用的製劑包括液態或半液態製劑，如搽劑、洗劑、凝膠劑、塗藥劑(applicants)、水包油或油包水乳劑，如乳膏劑、軟膏或糊劑；或者溶液或混懸劑，如滴劑。
適於經鼻或口腔施用的製劑包括粉劑、自動推進與噴霧製劑，如氣溶膠及噴霧器。此種製劑更詳盡地公開於如Modern Pharmaceutics，第2版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(Eds.)，第427-432頁，Marcel Dekker，紐約；Modern Pharmaceutics，第3版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(Eds.)，第618-619及718-721頁，Marcel Dekker，紐約及Encyclopedia ofPharmaceutical Technology第10卷，J.Swarbrick和J.C.Boylan(Eds)，第191-221頁，Marcel Dekker，紐約。
除上述成分外，式I或Ia化合物的製劑還可包括一種或多種附加成分，如稀釋劑、緩衝劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑(如羥苯甲酸甲酯，包括抗氧化劑)、乳化劑等。
胃腸道外製劑可特別用於治療其中期望對治療產生快速反應的病症。在傳染病患者的持續治療中，片劑或膠囊為適宜的藥物製劑形式，這是由於當藥物口服施用、特別是以緩釋片劑口服施用時可獲得延長的藥效。
當活性成分以與藥學可接受的無毒酸或鹼的鹽形式施用時，優選的鹽例如易溶於水或微溶於水，以獲得特定且適宜的吸收速率。
如上述建議，組合物可包括其它治療活性組分，其可適宜地與本發明的化合物共同施用以治療傳染病，例如其它適宜的抗生素，特別是可增加活性和/或防止產生耐藥性的抗生素。皮質類固醇也可有利地包括在本發明的組合物中。具體而言，所述其它活性組分可包括β-內醯胺，如青黴素類(苯氧甲基青黴素、苄青黴素、雙氯青黴素、氨苄青黴素、羥氨苄青黴素、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林及美西林)、頭孢菌素類(頭孢氨苄、頭孢噻吩、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松及頭孢呋辛)、單菌黴素類(氨曲南)及卡巴培喃類(美羅培南)；大環內酯類(阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素及羅紅黴素)；多粘菌素類(多粘菌素E)；四環素類(四環素、多西環素、土黴素及賴甲環素)；氨基糖甙類(鏈黴素、慶大黴素、妥布黴素及奈替米星)；氟喹諾酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星及莫西沙星)；克林黴素、林可黴素、替考拉寧、萬古黴素、噁唑烷酮(利奈唑烷)、利福黴素、甲硝唑及夫西地酸。其它可有利地與本發明的化合物組合的化合物(特別是對局部治療而言)包括例如皮質類固醇，如氫化可的松、17-戊酸倍他米松及曲安奈德。
其它治療活性化合物可置於相同或分離的容器中以適應共同或依次施用所述治療活性化合物。
傳染病的治療通常涉及在治療實際開始之前確定該疾病對治療是否有耐受性或抵抗性。舉例而言，由患者取得含有傳染性微生物的樣本(如血液或尿液)，之後培養樣本，進行藥物處理以確定所述傳染性生物是否對治療有響應。因此，本發明還提供了鑑定有效對抗微生物的化合物的方法，該方法包含對微生物施用式I或Ia化合物以及任選的其它治療活性劑，並確定所述化合物或化合物的混合物對所討論微生物是否具有毒性或抑制作用。
本發明的組合物並不限於藥物，還可用於非治療方面以控制微生物生長。例如本發明的組合物或化合物可用作抑制微生物生長的添加劑(如在發酵過程中)。舉例而言，抗微生物劑的選擇性使它們可用於在多品系培養時增加特定微生物的生長而抑制其它微生物的生長。
生物活性試管內研究已證實本發明的化合物對抗葡萄球菌及鏈球菌具有高效力，此二者為最常見的參與各種皮膚及眼部感染的相關致病菌。生物試驗顯示，本發明化合物的抗葡萄球菌的抗菌活性與夫西地酸相當或在某些病例中略微增加，更重要的是，抗鏈球菌的抗菌活性顯著改善，如表1所示，表1給出了所選擇式Ia化合物對葡萄球菌與鏈球菌的MIC值。
化合物將本發明的夫西地酸類似物與參比化合物201(夫西地酸(鈉鹽))、207、205、203及206(見表A注釋)以粉末形式於+4℃貯存。當用於分析時，將它們溶於95％EtOH(3.84mg/ml)中並於棄去前於-20℃保存最多1個月。
用於生物評估的細菌菌種細菌菌種 來源金黃色葡萄球菌FDA486 實驗株金黃色葡萄球菌CJ12 實驗株金黃色葡萄球菌8325-4 實驗株釀膿鏈球菌DA7121 由人皮膚感染臨床分離釀膿鏈球菌DA7864 由人皮膚感染臨床分離培養基LB培養基(每1000ml ddH2O10g細菌用胰蛋白腖、5g酵母提取物、10g NaCl)。
THB(Todd-Hewitt Broth)培養基，SIGMA，產品編號T1438(每1000ml ddH2O50g牛心浸出物、20g酪蛋白腖、2g葡萄糖、2g NaHCO3、2.5g NaCl、0.4g Na2HPO4)。採用濃度為1.5％瓊脂製備培養板。血液瓊脂板另外含有購自SLU(瑞典農業大學，Uppsala)的5％(v/v)去纖維蛋白馬血。
MIC(最小抑制濃度)的測定在96孔微量滴定板(Thermo Labsystems)中進行化合物的MIC試驗。將4×105個細菌接種於0.4ml生長培養基(金黃色葡萄球菌、LB肉湯培養液、釀膿鏈球菌-TH肉湯培養液)中，該培氧基含有所測試化合物的從128μg/ml開始的序列稀釋液(稀釋因子為2，例如128μg/ml、64μg/ml、...、0.016μg/ml)。敏感性標準為於37℃有氧培養24小時後沒有可見的細菌生長。每個化合物至少測試二次，始終採用夫西地酸做為實驗對照。
表A測量選出的本發明的化合物的抗菌活性。MIC/μgml-1。
表A注釋t＝0時的細胞濃度～106/ml。細菌於37℃肉湯培養液中進行有氧生長。
n.t.＝未測試表A中的參比化合物為已知的夫西地酸衍生物。各參比化合物指同一欄中的本發明化合物。參比化合物在C-24位未被取代且在C-24與C-25間具有雙鍵。參比化合物所有其它結構特徵與上表同欄中的相應的本發明化合物相同201夫西地酸207 16-去乙酸基-16β-異丙基亞磺醯基-夫西地酸(von Daehne，W.等人，Adv.Appl.Microbiol.，1979，第25卷，95-146頁)205 17S，20S-二氫夫西地酸(Duvold，T.等人J.Med.Chen.，2001，第44卷，3125-3131頁)203 16-去乙酸基-16β-乙氧基-夫西地酸(von Daehne，W.等人，Adv.Appl.Microbiol.，1979，第25卷，95-146頁)206 17S，20S-亞甲基-夫西地酸(Duvold，T.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，第12卷，3569-3572頁)上述數據清楚顯示在夫西地酸24位置的取代使抗鏈球菌活性顯著增加(2-15倍)，而抗葡萄球菌活性基本固定。
縮寫下列標準縮寫用於全文AcOH＝乙酸Ac2O＝乙酸酐Ac＝乙醯基aq.＝水溶液Bu＝正丁基tBu，tBu＝叔丁基Comp.＝化合物DBU＝1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯DMF＝二甲基甲醯胺eq.＝當量Et＝乙基Ether＝乙醚EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇Ex.＝實施例FA＝夫西地酸或夫西地酸類似物的環-A，B，C，D結構FCC＝快速柱色譜法Fu＝夫西地酸環A，B，C，D結構HMPA＝六甲基磷酸三醯胺HPLC＝高效液相色譜法iPr＝異丙基Me＝甲基MeOH＝甲醇m.p.＝熔點MRSA＝甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌
Pet.乙醚＝石油醚Ph＝苯基Phenac＝苯甲醯甲基Piv＝新戊醯基Prep.＝製備例THF＝四氫呋喃TLC＝薄層色譜法rt＝室溫飽和NaCl＝飽和氯化鈉水溶液TMS＝三甲基甲矽烷基v＝體積本發明化合物的製備式I化合物可由已知原料通過不同合成途徑來合成，這取決於各單獨的化合物I所呈現的需求，例如原料的可利用性、敏感取代基的臨時保護、合成步驟的純度及產量以及步驟的優選順序的選擇。
下文給出了不同式I或Ia化合物的解釋而非限制性的合成方法及實施例。各種合成方法可互相合併，如本領域技術人員方便地判斷的，以提供所需式I或Ia化合物及游離酸、鹽或易水解的酯，所述化合物在環A、C及D上和在側鏈24-位置上有所需取代形式。
流程

圖1中給出了由原料201-206(含有相同的環-A、B、C、D結構)合成具有FA(夫西地酸/夫西地酸類似物)環-A、B、C、D結構的通式I的24-溴代化合物的通用方法
流程圖1 化合物201＝夫西地酸例示的夫西地酸及夫西地酸類似物的環-A、B、C、D結構，FA 條件(a)ClCH2O(CO)R′，Et3N，DMF(R′＝Me或C(CH3)3)，rt；(b)Br2，CCl4，0℃；(c)DBU，CCl4或CH3CN，rt；(d)DBU/aq.MeOH或K2CO3/MeOH，rt夫西地酸或夫西地酸類似物可在適宜溶劑中(如二甲基甲醯胺)用例如乙酸氯甲酯或新戊酸氯甲酯在適宜鹼(如三乙胺)存在下進行酯化。接著該酯可以在適宜溶劑(如四氯化碳或乙腈)中用溴進行溴化。所得二溴化合物(通常為24-非對映異構體的混合物)可通過在適宜溶劑(如四氯化碳或乙腈)中用適宜鹼(如DBU)處理進行脫溴氫化，主要產生24-溴-夫西地酸-或夫西地酸類似物-酯。若需要時，酯可用作相應的游離酸I的前藥，例如當具有易水解的酯基時。或者，該酯可以在適宜溶劑(如含有水的甲醇或乙醇)中用適宜鹼(如DBU或K2CO3)進行水解，產生所需的通式I化合物(其中X＝溴)的游離酸或鹽。在本發明的另一實施方案中，二溴化合物在一個步驟中脫溴氫化及水解，以產生所需化合物I的游離酸或鹽，例如通過如上所述的方法。在另一優選的實施方案中，夫西地酸或夫西地酸類似物直接使用上述方法進行溴化以產生相應的二溴酸(其通常是24-非對映異構體的混合物)。接著二溴酸例如採用如上所述的方法進行脫溴氫化，以產生所需的通式I化合物(其中X＝溴)的游離酸，或任選為其鹽。
通過流程圖1a中所示的反應(其中FA為如圖1所示夫西地酸或夫西地酸類似物的環-A、B、C、D結構)來解釋說明目前優選的式Ia化合物的製備方法，其中Q1、Q2、A及B如上所述，Y及Z與C-17/C-20鍵共同形成介於C-17與C-20間的雙鍵，或共同為亞甲基或均代表氫，且X為溴。
流程圖1a 將夫西地酸或夫西地酸類似物溶於適宜溶劑(如乙酸或C1-4羧酸的C1-4烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯)中，用溴處理，優選溶於相同溶劑中，溫度為-10℃至20℃，優選0℃至10℃，如5℃，產生24，25-二溴中間體。分離24，25-二溴中間體，任選在加入鹼和/或還原劑(如Na2SO3)水溶液後進行分離，通過蒸發有機溶劑使相分離。接著將24，25-二溴中間體(任選不進行分離或純化步驟)脫溴氫化為式Ia化合物，該反應通過使24，25-二溴中間體在適宜溶劑(如C1-6醇類，如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇或丁醇或水，或所述溶劑的混合物)中用適宜鹼於例如回流溫度或例如50℃至120℃、如60℃至90℃、如70℃至80℃下進行，得到式Ia脫溴氫化化合物的鹽形式。用於產生式Ia脫溴氫化化合物的鹼可適宜地選自弱酸(如碳酸、磷酸或硼酸)的鹼金屬或鹼土金屬鹽(如碳酸鉀或碳酸鈉)，或如氨或C1-8取代的氨(如乙胺、二乙胺、三乙胺或哌啶)的鹼，或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物(如稀釋氫氧化鈉、氫氧化鈣或稀釋氫氧化鉀)。接著由鹽通過用適宜酸(如磷酸或乙酸水溶液)進行酸化，獲得游離酸形式的式Ia化合物。再將化合物Ia進行純化及重結晶，例如下述實施例8及45中所述，得到純的化合物Ia，或者轉化為易水解的酯，例如通過使用製備例1及2中所述的步驟進行，或者轉變為適宜的鹽，如鈉鹽，例如下列實施例9中所述。
流程圖2顯示了通過轉化化合物108使通式I化合物(X＝溴)的24-溴取代基轉化為通式I的24-被取代化合物(X≠溴)的通用方法
流程圖2 條件(a)ClCH2O(CO)R′，Et3N，DMF(R′＝Me或C(CH3)3)，rt；(d)DBU/aq.MeOHor K2CO3/MeOH，rt；(e)CuI，KI，HMPA，120℃；(f)(R′＝-CH2COPh)BrCH2COPh，KF，DMF，rt；(g)CuI，LiCl，HMPA，120℃；(h)CF3Cu，HMPA，rt；(i)ArB(OR″)2*，Pd(PPh3)4，K2CO3，EtOH+甲苯，90℃.
(Fu＝夫西地酸環-A、B、C、D結構)*Ar及ArB(OR″)2的說明見實施例36-4324-溴-夫西地酸-或24-溴-夫西地酸類似物-乙酸基甲基酯或-新戊醯氧基甲基酯可水解為相應的游離酸，例如通過用甲醇及鹼水溶液處理。將溴代-酸與碘化銅(I)及碘化鉀在HMPA中於120℃加熱，產生相應的式I的24-碘酸。將該酸通過用苯甲醯甲基溴及氟化鉀在DMF中處理而酯化為相應的苯甲醯甲基酯。苯甲醯甲基酯產生相應的24-三氟甲酯，例如通過與三氟甲基銅的HMPA溶液反應。酯最後經水解如鹼水解轉化為式I的游離24-三氟甲基夫西地酸(或夫西地酸類似物)。
或者，24-碘酸可如上所述酯化為它們的乙酸基甲基酯或新戊醯氧基甲基酯，並且它們可通過適宜的偶聯反應轉化為相應的24-芳基或鏈烯基酯等，例如通過採用芳基硼酸或酯或者取代芳基硼酸或酯的Suzuki-型偶聯，如圖2所示。最後，通式I化合物的相應的游離酸可通過水解酯而得到，如鹼水解。
在另一實施方案中，24-溴-夫西地酸-或24-溴-夫西地酸類似物-乙酸基甲基酯或新戊醯氧基甲基酯可與碘化銅(I)及氯化鋰在HMPA中一起加熱，產生相應的24-氯代酯。該酯可於水解(如鹼水解)後產生游離的通式I化合物的24-氯代酸。
流程圖3顯示了合成化合物I的通用方法，包括在合成序列中修飾環A，解釋了化合物123、124及144的合成流程圖3 條件(j)Ph3P，CBr4，苯，rt；(k)K2CO3，MeOH，rt；(l)LiN3，DMF，rt
對於環A的修飾，在流程圖3中解釋了夫西地酸環-A、B、C、D結構的環之一上的取代修飾的非限制性實例(如於24位置插入取代基後)例如，24-溴-夫西地酸-或24-溴-夫西地酸類似物-乙酸基甲基酯或-新戊醯氧基甲基酯，可用三苯膦及四溴甲烷進行溴化，以反式構型產生相應的3-β-溴代酯。該酯任選水解為式I的游離酸。該酸可用疊氮化鋰處理進一步被修飾，如所顯示的，產生具有另一反式構型的相應的式I的-α-疊氮基酯。
流程圖4顯示了合成化合物I的通用方法，包括在合成序列中修飾環A和環D，解釋了化合物112及113的合成流程圖4 條件(m)Ac2O，吡啶，rt；(n)1.1eq.aq.NaOH，MeOH，rt，2.aq.NaHCO3，100℃；(o)1.1eq.aq.NaOH，MeOH，rt，2.ClCH2(CO)C(CH3)3，DMF，rt；(p)Cl(CO)OPh，NaBr，DMF，0℃；(q)Br2，CCl4，rt；(r)DBU，CH3CN，回流；(s)1.iPrSH，NaOH，DMF，rt，2.aq.NaOH，60℃；(t)1.1eq.aq.NaOH，MeOH，rt，2.NaIO4，MeOH，rt.
以夫西地酸為原料的化合物112與113的合成解釋了這樣的非限制性方法其中在通式I化合物的合成中，環D上16-取代基可變化為具有16-β-立體化學的烷硫基或烷基亞磺醯基。3-羥基與羧基的臨時保護可有利地加以利用，且位置24的溴可在合成步驟的適宜階段引入夫西地酸(201)用乙酸酐及吡啶在C3位置進行乙醯化，產生化合物(4)。接著將化合物(4)的相應鈉鹽與碳酸氫鈉水溶液一起加熱，產生16-α-羥基化合物(5)(C16為反式構型)。(5)的鈉鹽可例如用新戊酸氯甲酯進行酯化，產生(6)。化合物(6)可用氯甲酸苯酯、二甲基甲醯胺及溴化鈉處理，產生16-α-溴化合物(11)(C16為反式構型)。化合物(11)可進行溴化，產生24，25-二溴化合物(12)，其可用例如DBU脫溴氫化為24-溴化合物(13)。異丙基硫醇鈉和化合物(13)進行烷基化，產生16-β-異丙基硫基中間體(C16為反式構型)，其可用例如鹼水溶液水解為式I的24-溴-3-α-羥基-16-β-異丙基硫基羧酸(112)。若需要時，化合物(112)可氧化(用例如高碘酸鈉)為相應的亞碸(113)。
製備例及實施例通用所有熔點未經修正。除非另外指定，對於1H(300MHz)及13C(75.6MHz)核磁共振(NMR)，相對於內標四甲基矽烷(δ＝0.00)或氘氯仿(13C NMR的δ＝76.81)引用氘氯仿溶液的光譜化學位移值(δ)(單位ppm)。除非指定範圍(s＝單峰，b＝寬峰)，給出多峰在近似中點的值，無論是已經定義(雙峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))或尚未定義(m)。反應混合物通常如下處理用(指定)有機溶劑萃取，即與水和/或(指定)鹽或酸的水溶液一起振搖；有機溶液通常經硫酸鈉或硫酸鎂乾燥，並在旋轉蒸發儀上減壓濃縮。進行矽膠色譜法，通常採用乙酸乙酯與低沸點石油醚做為洗脫劑。所用的溶劑比率以體積比/百分比(v∶v)給出。合併級分並濃縮，在某些情況下接著進行結晶或冷凍乾燥。溶劑無水溶劑通常通過將分析級溶劑在使用前經4_分子篩貯存數日。
合成化合物I的中間體的製備通式Ib中間體列於表1
表1例示的通式Ib中間體
式Ib及表1的注釋Prep.＝製備例；Prep.＝步驟用於其它製備例或實施例；Comp.＝化合物；Comm.Proced.＝共同步驟；Q2＝CH-OH(α)；X 對其中不含有X′的那些化合物而言，C#24與C#25附近的構型與式Ia中相同，即C24與C25通過雙鍵連接。對其中X＝X′＝Br的化合物而言，C24與C25均被溴原子取代，且C24與C25通過單鍵連接，該化合物為二種C24非對映異構體的混合物。
R H＝游離酸；Na＝鈉鹽；CH2OAc＝乙酸基甲基酯；CH2OPiv＝新戊醯氧基甲基酯；phenac＝苯甲醯甲基酯Y，Z Bd＝碳-碳鍵，即C17與C20通過雙鍵連接；H，H＝17S-H，20S-H，即C17與C20通過單鍵連接；-CH2-＝[Y，Z]-C17-C20形成環丙烷環，立體化學為17S，20S-。
製備例製備例1夫西地酸乙酸基甲基酯(2a)將Et3N(45ml；33g；320mmol)加入夫西地酸(201)(128.6g；250mmol)的DMF(375ml)溶液中，混合物於室溫攪拌30分鐘。然後加入乙酸氯甲酯(49ml；55g；500mmol)，反應混合物於室溫攪拌過夜，然後經處理(EtOAc，水)產生粗品。酯(2a)粗品經由異丙醚結晶，得到純的無色粉狀化合物(2a)，m.p.103-105℃13C NMR，(CDCl3)170.4，169.6，168.4，150.6，132.7，129.3，122.9，79.4，74.4，71.4，68.2，49.2，48.7，44.3，39.5，39.0，37.1，36.2，36.2，35.5，32.4，30.3，30.0，28.8，28.3，25.7，24.2，22.8，20.9，20.8，20.7，17.9，17.7，15.9製備例2夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(2b)按照製備例1所指定的步驟並以新戊酸氯甲酯代替乙酸氯甲酯，於50℃反應過夜，獲得無色非晶形粉狀的夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(2b)。
13CNMR，(CDCl3)177.0，170.2，168.1，150.9，132.6，129.3，123.0，79.8，74.3，71.4，68.2，49.3，48.8，44.3，39.5，39.0，38.8，37.0，36.3，36.1，35.6，32.3，30.2，30.0，28.8，28.3，26.9，25.7，24.1，22.9，20.8，17.9，17.8，15.9.
製備例324R，S，25-二溴夫西地酸乙酸基甲基酯(3a)將夫西地酸乙酸基甲基酯(2a)(6g；10mmol)溶於CCl4(40ml)中，在1小時內加入溴(0.56ml；1.76g；11mmol)的CCl4(40ml)溶液，同時持續攪拌並於冰浴中冷卻。所得淡黃色溶液未經進一步純化用於下一步驟。
1HNMR，(CDCl3)5.91(m，1H)，5.78(bs，2H)，4.36(bs，1H)，4.20(m，1H)，3.75(bs，1H)，3.16(m，1H)，2.80-1.00(m，20H)，2.10(s，3H)，1.97(bs，6H)，1.80(s，3H)，1.38(s，3H)，0.96(s，3H)，0.95(s，3H)，0.91(d，3H).
製備例424R，S，25-二溴夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(3b)按照製備例3所指定的步驟並以夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(2b)代替夫西地酸乙酸基甲基酯(2a)，在濃縮反應混合物後，通過FCC(以己烷∶EtOAc 50∶50做為洗脫劑)純化粗品，獲得無色泡沫狀的標題化合物3b。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，170.2，167.7，167.6，153.0，153.0，127.7，80.1，80.0，74.3，71.4，68.5，68.4，68.2，68.1，66.2，65.8，60.4，49.3，49.2，48.9，48.9，44.5，39.5，39.0，38.8，37.0，36.3，36.1，35.8，35.2，35.1，32.3，31.6，30.2，30.0，28.5，28.2，28.2，27.7，26.9，24.1，24.1，22.8，22.7，20.8，20.8，18.1，18.0，16.0，14.2.
製備例53-乙醯基-夫西地酸(4)將夫西地酸(201)(74.3g；0.144mol)溶於吡啶(75ml；74g；0.93mol)及乙酸酐(75ml；81g；0.79mol)中，並將所得反應混合物於室溫攪拌3小時，之後反應完成。乙醯化產物通過添加冰水而沉澱。由甲醇/水中重結晶，得到純化合物(4)。
13C NMR，(CDCl3)174.5，171.0，170.6，151.1，132.7，129.7，123.0，74.4，74.2，68.3，49.1，48.8，44.3，39.4，39.0，37.8，37.0，35.8，34.8，32.7，31.1，28.7，28.4，27.4，25.7，24.4，22.6，21.3，20.6，20.6，18.1，17.8，15.5.
製備例63-乙醯基-16-去乙酸基-16α-羥基夫西地酸(5)將3-乙酸基-夫西地酸(4)(9.95g；17.8mmol)溶於MeOH(250ml)中，用等量NaOH溶液(約9ml，2M)進行中和。蒸發溶劑，向殘餘物中加入水(150ml)。將混合物加熱至回流，歷經30分鐘加入20ml飽和NaHCO3水溶液(約1M)。將所得澄清溶液於100℃加熱8小時，之後形成不溶的副產物(相應的內酯)。過濾除去內酯，濾液用HCl(20ml，4M)酸化，並用EtOAc萃取。有機相用水洗滌，用MgSO4乾燥，並減壓濃縮，得到標題化合物(5)，其未經進一步純化用於下一步驟。
13C NMR，(CDCl3)174.2，171.2，164.7，132.5，127.6，123.2，74.2，72.2，68.4，49.1，47.4，43.9，39.5，39.2，37.7，36.9，35.9，34.9，32.6，31.0，29.1，28.4，27.3，25.7，24.5，22.7，21.4，20.7，18.4，17.9，15.5.
製備例73-乙醯基-16-去乙酸基-16α-羥基夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(6)將3-乙醯基-16-去乙酸基-16α-羥基夫西地酸(5)(39.7g；77mmol)溶於MeOH(250ml)中並以1當量的NaOH水溶液進行中和。蒸發溶劑，殘餘物再次溶於DMF(450ml)中。歷經30分鐘加入新戊酸氯甲酯(13.4ml；13.9g；92mmol)，同時持續攪拌並用冰冷卻。所得混合物於室溫攪拌過夜，而後進行處理(EtOAc，CaCl2水溶液，水，飽和NaCl)，用MgSO4乾燥並減壓濃縮，得到油狀標題化合物(6)，其未經進一步純化用於下一步驟(製備例11)。
13C NMR，(CDCl3)177.2，171.0，168.6，164.6，132.6，127.2，123.1，80.0，74.1，72.1，68.4，49.1，47.4，43.7，39.5，39.4，38.8，37.7，36.9，36.0，34.9，32.6，31.0，28.9，28.0，27.4，26.9，25.7，24.5，22.6，21.3，20.7，18.4，17.8，15.5.
製備例816-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(8)按照製備例(1)所指定的步驟並以16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸(202)(von Daehne，W.等人，Adv.Appl.Microbiol.，1979，第25卷，95-146頁)代替夫西地酸，並使用各10當量的Et3N及乙酸氯甲酯，粗品通過FCC以石油醚∶EtOAc 1∶1做為洗脫劑進行純化，獲得標題化合物(8)。
13C NMR，(CDCl3)194.9，169.5，168.4，151.3，132.7，129.5，122.9，80.0，71.4，68.3，49.2，49.0，45.7，43.7，41.4，39.7，37.2，36.3，35.9，35.7，32.7，30.4，30.0，29.9，29.3，28.3，25.7，24.4，22.4，20.7，20.6，18.6，17.7，16.0.
製備例916-去乙酸基-16β-乙氧基-夫西地酸乙酸基甲基酯(9)按照製備例(1)所指定的步驟並以16-去乙酸基-16β-乙氧基-夫西地酸(203)的鉀鹽(Von Daehne，W.等人，Adv.Appl.Microbiol.，1979，第25卷，95-146頁)代替夫西地酸，不用Et3N而使用10當量的乙酸氯甲酯，並通過FCC以石油醚∶EtOAc1∶1做為洗脫劑純化粗品，獲得標題化合物(9)。
13C NMR，(CDCl3)169.7，169.6，151.2，132.4，128.6，123.2，79.6，78.8，71.4，68.4，65.2，49.2，49.0，43.3，39.5，37.0，36.3，36.2，35.8，35.5，32.5，30.2，30.0，28.8，28.2，25.7，24.1，22.8，20.9，20.8，17.8，17.7，16.0，15.3.
製備例1016-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸乙酸基甲基酯(10)按照製備例(1)所指定的步驟並以16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸(204)(Von Daehne，W等人，Adv.Appl.Microbiol.，1979，第25卷，95-146頁)代替夫西地酸並使用各10當量的Et3N及乙酸氯甲酯，再通過FCC以石油醚∶EtOAc 1∶1做為洗脫劑純化粗品，獲得標題化合物(10)。
13C NMR，(CDCl3)169.7，169.1，151.0，132.6，129.9，123.7，123.0，80.1，79.5，71.4，68.3，67.8，49.1，49.0，43.8，39.5，37.1，36.3，36.2，35.8，35.5，32.6，30.3，30.0，28.6，28.2，25.7，24.3，22.7，20.8，20.7，17.7，17.6，15.9.
製備例113-乙醯基-16α-溴-16-去乙酸基-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(11)將3-乙醯基-16-去乙酸基-16α-羥基夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(6)(22.8g；36.2mmol)溶於DMF(200ml)中並在氬氣壓下於冰浴中冷卻，同時持續攪拌。將溴化鈉(18.6g；181mmol)加入溶液中並攪拌所得混合物1小時。於0℃歷經1小時加入氯甲酸苯酯(22.8ml；28.3g；181mmol)，接著於室溫攪拌18小時。將反應-混合物進行處理(EtOAc，CaCl2水溶液，水，飽和NaCl)，用MgSO4乾燥並減壓濃縮，得到粗品。通過FCC(以含10％至30％EtOAc的石油醚作為洗脫劑)純化粗品，得到油狀純標題化合物(11)。
13CNMR，(CDCl3)177.3，171.0，167.5，154.8，132.6，129.5，123.0，79.8，74.1，68.2，50.6，49.3，48.8，43.5，42.0，39.5，38.9，37.6，36.9，35.8，35.0，32.5，30.9，28.6，28.3，27.3，27.0，25.7，24.3，22.8，21.3，20.7，17.8，17.4，15.5.
製備例123-乙醯基-16-去乙酸基-16α-24，25-三溴夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(12)按照製備例3所指定的步驟並以3-乙醯基-16α-溴-16-去乙酸基-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(11)代替夫西地酸乙酸基甲基酯(2a)，獲得無色泡沫狀的標題化合物(12)。
1H NMR，(CDCl3)5.87(m，2H)，5.64(bt，1H)，4.93(bs，1H)，4.35(bs，1H)，4.14(dd，1H)，3.46(bd，1H)，2.80-1.00(m，20H)，2.07(s，3H)，1.97(s，3H)，1.84(s，3H)，1.49(s，3H)，1.22(s，9H)，0.98(s，3H)，0.83(d，3H)，0.78(s，3H).
製備例133-乙醯基-16-去乙酸基-16α，24-二溴夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(13)將3-乙醯基-16-去乙酸基-16α-24，25-三溴夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(12)(14.4g；16.4mmol)及DBU(7.4ml；7.6g；49mmol)溶於乙腈(200ml)，所得溶液於50℃和氬氣壓下加熱5小時，同時攪拌。反應混合物減壓濃縮並進行處理(EtOAc，水，飽和NaCl)。粗品通過FCC(以含10％至15％EtOAc的石油醚做為洗脫劑)純化，得到結晶狀的標題化合物(13)。
1H NMR，(CDCl3)5.87(d，1H)，5.84(d，1H)，5.64(bt，1H)，4.94(bs，1H)，4.36(bs，1H)，3.45(bd，1H)，2.75-2.50(m，5H)，2.30-1.00(m，15H)，2.07(s，3H)，1.85(s，3H)，1.78(s，3H)，1.46(s，3H)，1.23(s，9H)，0.98(s，3H)，0.83(dd，3H)，0.77(s，3H).
製備例1417S，20S-二氫夫西地酸乙酸基甲基酯(14)按照製備例(1)所指定的步驟並以17S，20S-二氫夫西地酸(205)(Duvold，T.等人.Med.Chem.，2001，第44卷，3125-3131頁)代替夫西地酸並使用各10當量的Et3N及乙酸氯甲酯，通過FCC以石油醚∶EtOAc 1∶1做為洗脫劑純化粗品，獲得標題化合物(14)。
13C NMR，(CDCl3)173.8，170.0，169.8，132.4，123.3，78.7，76.5，71.4，68.8，49.3，45.7，44.1，40.6，38.3，37.1，36.3，34.3，32.7，32.5，30.3，30.0，25.7，25.2，23.7，22.8，21.0，20.9，20.7，17.7，17.2，16.0.
製備例1517S，20S-亞甲基-夫西地酸乙酸基甲基酯(15)按照製備例(1)所指定的步驟並以17S，20S-亞甲基-夫西地酸(206)(Duvold T.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，第12卷，3569-3572頁)代替夫西地酸並使用各10當量的Et3N及乙酸氯甲酯，通過FCC以石油醚∶EtOAc 1∶1做為洗脫劑純化粗品，獲得標題化合物(15)。
13C NMR，(CDCl3)171.5，170.1，169.6，132.2，123.6，79.1，78.8，71.4，68.3，49.7，48.5，42.6，40.1，39.9，38.6，37.1，36.4，36.3，36.1，34.6，32.3，31.8，30.3，29.9，26.0，25.7，24.1，22.9，20.7，20.7，18.9，18.0，17.6，16.0.
製備例1624-碘-夫西地酸苯甲醯甲基酯(7)將苯甲醯甲基溴(0.42g；2.1mmol)、氟化鉀(0.27g；4.6mmol)及DMF(10ml)的混合物於90℃和氬氣壓下攪拌5分鐘。加入24-碘-夫西地酸(125，)(1.35g；2.1mmol)並將所得混合物於90℃攪拌1小時。將反應物進行處理(乙醚，水，飽和NaCl，MgSO4)並減壓濃縮，得到非晶形粉狀的標題化合物(7)。
13C NMR，(CDCl3)171.1，170.5，168.6，152.3，137.4，134.3，133.8，128.9，128.2，127.8，100.3，74.4，71.4，68.2，65.8，60.4，49.3，48.9，44.7，41.6，39.5，39.1，37.0，36.4，36.1，36.0，32.2，31.7，30.2，30.0，28.9，24.0，22.9，21.0，20.9，19.4，18.0，16.0，14.2.
製備例1724-三氟甲基-夫西地酸苯甲醯甲基酯(16)將由三氟甲基碘(0.43g，2.2mmol)及銅粉(0.32g，5mgAt)在HMPA(1.5ml)中製備的三氟甲銅複合物在HMPA中的溶液(Kobayashi)，Y.等人，Tetrahedron.Lett.，1979，第42卷，4071-4072頁)加入24-碘-夫西地酸苯甲醯甲基酯(7)(190mg，0.25mmol)中。所得混合物於室溫和氬氣壓下於密閉小瓶內攪拌3日，接著以EtOAc、水及飽和NaCl處理，乾燥並減壓濃縮。粗品通過FCC(以含20％至40％EtOAc的石油醚做為洗脫劑)、接著以製備型HPLC(Lichrospher_-100 RP18，以50％至0％梯度的0.01MNH4+HCOO-水溶液和0.01M NH4+HCOO-在9∶1乙腈∶水中的溶液做為洗脫劑)純化。合併適宜級分，減壓濃縮，用EtOAc萃取；減壓濃縮EtOAc溶液，得到油狀的標題化合物(16)。
1H NMR，(CDCl3)7.88(dd，2H)，7.58(t，1H)，7.48(t，2H)，5.98(d，1H)，5.48(d，1H)，5.11(d，1H)，4.36(s，1H)，3.75(bs，1H)，3.10(bd，1H)，2.75-1.00(m，21H)，2.01(s，3H)，1.88(，3H)，1.83(，3H)，1.38(s，3H)，0.98(s，3H)，0.93(s，3H)，0.92(d，3H).
製備例1824，25-二溴-夫西地酸(17)歷經75分鐘將溴(16.0g，0.1mol)的乙酸乙酯(100ml)溶液加入經攪拌的夫西地酸(51.6g，0.1mol)的乙酸乙酯(1000ml)溶液中。於冰浴中冷卻使溫度保持在5℃。於數分鐘內加入KH2PO4(100ml，1M aq.)及Na2S2O3(50ml，1M aq.)。分離EtOAc相併用KH2PO4(200ml，0.5M aq.)及水(100ml)萃取，接著減壓濃縮，得到固體殘餘物(17)，其未經純化用於下一步驟(實施例45)。
1H NMR(CDCl3)5.81(d，1H)，4.32(m，1H)，4.26(t，1H)，3.66(m，1H)，3.09(m，1H)，3.0-1.0(m，19H)，1.82(s，3H)，1.81(s，3H)，1.39(s，3H)，1.00(s，3H)，0.99(s，3H)，0.94(s，3H)，0.89(d，3H).
本發明的化合物I例示的通式I化合物列於表2(其中Q2＝CH-OH(α)的通式Ia化合物)
表2例示的通式Ia化合物(Q2＝CH-OH(α))




表2註解表2中與表1共同的符號具有相同含義。Ex.＝實施例；Ex.＝該步驟用於其它實施例。
例示的通式I化合物的易水解的酯列於表3a(乙酸基甲基酯)和表3b(新戊醯氧基甲基酯)(通式Ia化合物(Q2＝CH-OH(α)的酯)表3a例示的通式Ia化合物(Q2＝CH-OH(α))的乙酸基甲基酯
表3b例示的通式Ia化合物(Q2＝CH-OH(α))的新戊醯氧基甲基酯

表3a與3b註解表3a及3b中與表1共同的符號具有相同意義。Ex.＝實施例；Ex.＝該步驟用於其它實施例。
例示的通式I化合物的鹽列於表4(通式Ic(Q2＝CH-OH(α)的鹽)
表4例示的通式Ic化合物(Q2＝CH-OH(α))的鹽
表4註解表3a及3b中與表1共同的符號具有相同意義。Ex.＝實施例；Ex.＝該步驟用於其它實施例。
實施例實施例124-三氟甲基-夫西地酸鈉鹽(化合物101)按照實施例9的步驟並以24-三氟甲基夫西地酸(106)代替24-溴-夫西地酸(108)，獲得標題化合物(101)。
實施例224-三氟甲基-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物102)按照製備例2的步驟並以24-三氟甲基夫西地酸(106)代替夫西地酸，冷凍乾燥其產物，獲得標題化合物(102)。
實施例324-氯-夫西地酸(化合物103)將24-氯-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(104)(140mg，0.21mmol)及K2CO3(60mg，0.43mmol)在MeOH(2ml)中於室溫攪拌3小時。通過FCC處理經濃縮的反應混合物(以石油醚∶EtOAc∶HCOOH，90∶10∶1至10∶90∶1做為洗脫劑)，獲得純的標題化合物103。
13C NMR，(CDCl3)174.0，170.6，152.5，128.5，126.8，74.5，71.5，68.2，49.3，48.8，44.6，39.5，39.0，37.0，36.3，36.0，35.6，32.2，30.2，29.9，27.3，24.0，22.9，21.9，20.8，20.6，20.3，17.9，15.9.
實施例424-氯-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物104)將24-溴-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(10)(283mg，0.40mmol)、CuI(240mg，1.26mmol)、LiCl(30mg，0.7mmol)及HMPA(1.2ml)於120℃密閉小瓶中振搖3小時。將反應混合物進行處理(EtOAc及飽和NaCl)，得到粗品。其可通過FCC以石油醚∶EtOAc(90∶10至10∶90)做為洗脫劑純化，獲得純的標題化合物104。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.8152.8，128.5，128.0，126.7，80.0，74.4，71.4，68.2，49.3，48.8，44.6，39.5，39.0，38.8，37.0，36.4，36.0，35.5，35.4，32.2，30.2，29.9，27.2，26.9，24.0，22.9，21.9，20.8，20.4，17.9，16.0，14.2.
實施例524-氯-夫西地酸鈉鹽(化合物105)按照實施例9所指定的步驟並以24-氯-夫西地酸(103)代替24-溴-夫西地酸(108)，並冷凍乾燥其產物，獲得標題化合物(105)。
實施例624-三氟甲基夫西地酸(化合物106)將24-三氟甲基-夫西地酸苯甲醯甲基酯(17)(15mg，0.021mmol)和苯硫酚鈉(20mg，0.15mmol)在無水DMF(0.5ml)中於100℃和氬氣中攪拌5小時。加入EtOAc(15ml)，有機溶液用3M CaCl2水溶液(10ml)+1M H3PO4水溶液(0.25ml)以及用(各10ml)3M CaCl2水溶液、水及飽和NaCl萃取。乾燥並濃縮後，粗品通過FCC以石油醚∶EtOAc∶HCOOH(60∶40∶1/2)做為洗脫劑進行純化，冷凍乾燥後獲得非晶形粉末狀的標題化合物106。
1H NMR，(CDCl3)5.87(d，1H)，4.34(s，1H)，3.75(s，1H)，3.06(bd，1H)，2.70-0.80(m，22H)，1.98(s，3H)，1.85(q，3H)，1.83(q，3H)，1.37(m，3H)，0.97(s，3H)，0.91(s，3H)，0.90(d，3H).
實施例724-溴-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物107)將含24-R，S，25-二溴夫西地酸乙酸基甲基酯(3a)(來自22.3mmol夫西地酸乙酸基甲基酯)在CCl4(280ml)與DBU(6.64ml；6.77g；44.5mmol)回流16小時。反應混合物經脫脂棉濾器由粘土樣沉澱物過濾，並用石油醚及EtOAc衝洗濾器。將所合併的濾液及洗滌液濃縮，得到標題化合物107的粗品(以NMR測定純度為約70％)，其未經進一步純化用於製備化合物108(實施例8)。通過FCC(以30％至50％EtOAc的石油醚做為洗脫劑)獲得純品。
13CNMR，(CDCl3)170.3，169.6，167.9，152.6，131.6，127.9，120.0，79.5，74.4，71.4，68.2，49.3，48.8，44.6，39.5，39.0，37.8，37.0，36.3，36.0，35.6，32.2，30.2，29.9，27.8，25.3，24.0，22.9，20.8，20.7，20.4，18.0，16.0.
實施例824-溴-夫西地酸(化合物108)將24-溴-夫西地酸乙酸基甲基酯(107)或新戊醯氧基甲基酯(110)粗品(來自44.4mmol夫西地酸乙酸基甲基酯(2a)或新戊醯氧基甲基酯(2b))溶於MeOH(250ml)中，加入DBU(3ml)以確保鹼性反應。於室溫歷經2小時攪拌加入MeOH∶水1∶1(300ml)，繼續另外攪拌2小時。加入1M KH2PO4溶液(100ml)，若有需要還可加入磷酸，使pH為約4-5；所形成的沉澱物通過用EtOAc萃取兩次溶解。有機相用水及飽和NaCl萃取，用MgSO4乾燥並濃縮，得到粗品。粗品通過FCC(用50％EtOAc的石油醚+0.5％HCOOH做為洗脫劑)、接著由EtOAc+甲苯(部分蒸發)進行重結晶而純化，得到純的標題化合物(108)。
13C NMR，(CDCl3)173.0，170.5，152.6，131.5，128.1，120.1，74.5，71.4，68.2，49.2，48.8，44.6，39.5，39.0，37.8，37.1，36.2，36.2，35.7，32.4，30.2，29.9，28.0，25.3，24.1，22.8，20.8，20.7，20.4，18.0，15.9.
實施例924-溴-夫西地酸鈉鹽(化合物109)將24-溴夫西地酸(108)(2.38g；4.00mmol)溶於MeOH(30ml)中。逐漸加入等量的1N NaOH-溶液(4ml)直到pH為約8.5(以pH計測量)。濃縮所得溶液，將殘餘物溶於EtOH(15ml)中。加入EtOAc(25ml)，但結晶一直到溶劑蒸發才開始，加入EtOH及EtOAc，再次蒸發溶劑。使殘餘物由EtOH+EtOAc中結晶，得到無色結晶狀標題化合物(109)。
13C NMR，(CDCl3)179.1，173.5，138.8，138.2，131.3，122.6，76.0，72.5，68.9，50.8，50.0，43.8，40.7，40.3，38.5，38.3，37.8，37.5，36.9，33.0，31.1，31.0，30.2，25.4，23.8，23.8，22.5，21.1，20.5，17.9，16.5.
實施例1024-溴-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物110)按照實施例7所指定的步驟並以24R，S，25-二溴夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(3b)代替24R，S，25-二溴夫西地酸乙酸基甲基酯，得到標題化合物(110)粗品。其未經進一步純化進行水解，得到化合物108。採用30％至50％EtOAc的石油醚做為洗脫劑使粗品進行FCC，得到純的標題化合物(110)，其為淡黃色非晶形泡沫狀。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.8，152.8，131.5，127.9，120.1，80.0，74.4，71.4，68.2，49.3，48.8，44.6，39.5，39.0，38.8，37.7，37.0，36.3，36.0，35.7，32.3，30.2，30.0，27.8，26.9，25.3，24.0，22.9，20.8，20.4，18.0，16.0.
實施例1124-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物111)於氬氣中歷經2小時將溴(45μl；140mg；0.88mmol)的CCl4(5ml)溶液加入16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(8)(0.48g；0.8mmol)的CCl4(10ml)溶液中，同時攪拌並於冰浴中冷卻。於冰浴中繼續攪拌15分鐘，再於室溫另外攪拌15分鐘。加入DBU(0.66ml；0.67g；4.4mmol)，混合物於回流下沸騰12小時。通過助濾器過濾反應混合物，真空濃縮。殘餘物通過FCC純化，以0％至70％EtOAc的石油醚做為洗脫劑，得到標題化合物(111)。
13C NMR，(CDCl3)194.8，169.5，168.0，153.0，131.7，128.1，120.0，79.9，71.4，68.2，49.3，49.0，45.9，43.8，41.4，39.7，37.6，37.2，36.4，35.9，35.8，32.8，30.4，30.1，29.9，28.3，25.3，24.5，22.4，20.7，20.6，20.4，18.8，16.0.
實施例1224-溴-16-去乙酸基-16β-異丙基硫基-夫西地酸(化合物112)將2-丙硫醇(1.4ml；1.13g；15mmol)溶於無水DMF(12.5ml)中並加入氫化鈉(60％分散於油中；0.6g；約15mmol)，接著加入3-乙醯基-16-去乙酸基-16α，24-二溴夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(13)(0.45g；0.6mmol)，同時於室溫和氬氣壓下攪拌。繼續攪拌2小時，將反應混合物進行處理(EtOAc、水、HCl水溶液(至pH約4)、水、飽和NaCl)並濃縮為油狀物。將其溶於EtOH(20ml)中，加入2N NaOH水溶液(10ml)，將混合物於60℃加熱2小時。將水解-混合物如上處理，粗品通過FCC(以10％至20％EtOAc的石油醚+1％AcOH做為洗脫劑)純化，得到標題化合物(112)。
1H NMR，(CDCl3)4.30(m，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.10(m，1H)，1.82(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，3H)，1.24(d，3H，J＝6Hz)，1.18(d，3H，J＝6Hz)，0.99(s，3H)，0.98(s，3H)，0.88(d，3H，J＝6Hz)，2.9-1.0(m，23H).
實施例1324-溴-16-去乙酸基-16β-異丙基亞磺醯基-夫西地酸(化合物113)將在水(40ml)中的2N NaOH水溶液(0.5ml)及高碘酸鈉(0.23g；1.1mmol)加入24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙基硫基-夫西地酸(112)(0.29g；0.47mmol)的MeOH(10ml)溶液中。混合物於室溫攪拌1小時，用HCl水溶液酸化，使酸沉澱出。將其濾出，用水洗滌，從EtOAc中重結晶，得到晶狀標題化合物(113)，m.p.166-168℃。
13C NMR，(CDCl3)173.7，159.6，131.3，125.8，120.2，71.5，68.3，60.2，51.8，49.5，48.2，47.5，39.7，38.2，37.2，36.3，36.1，35.6，32.6，30.4，30.0，28.0，26.6，25.3，24.6，22.7，20.7，20.4，18.3，17.8，16.0，13.5.
實施例1424-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸(化合物114)將24-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(111)(40mg；0.059mmol)溶於MeOH(2.5ml)中並加入碳酸鉀(17mg；0.12mmol)，將混合物攪拌3小時(與空氣溼度相同)。加入水(10ml)，將混合物用HCl水溶液酸化至pH約為4，由此使酸沉澱出。混合物用EtOAc、水及飽和NaCl進行處理，以Na2SO4乾燥，並濃縮，得到粗品。通過FCC(以0％至10％MeOH的二氯甲烷做為洗脫劑)純化，得到標題化合物(114)。
13C NMR，(CDCl3)202.7，175.6，133.0，131.6，120.4，71.4，68.0，54.5，50.4，48.5，40.8，40.6，37.1，37.0，36.7，36.0，35.2，32.7，31.7，30.2，29.9，25.3，23.4，23.3，21.0，20.4，19.5，16.0.
實施例1524-溴-17S，20S-二氫夫西地酸(化合物115)按照實施例14所指定的步驟並以24-溴-17S，20S-二氫-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物120)代替24-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(111)，獲得標題化合物(115)。
13C NMR，(CDCl3)180.7，170.1，130.9，120.5，76.3，71.5，68.8，49.4，49.4，44.9，44.2，40.6，38.3，37.2，36.4，36.2，35.1，34.3，32.5，31.3，30.3，29.9，25.4，23.8，22.8，21.0，20.8，20.3，17.2，15.9.
實施例1624-溴-16-去乙酸基-16β-乙氧基-夫西地酸(化合物116)按照實施例14所指定的步驟並以24-溴-16-去乙酸基-16β-乙氧基-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物117)代替24-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(111)，獲得標題化合物(116)。
13C NMR，(CDCl3)171.0，151.7，132.6，131.6，120.2，80.9，71.5，68.4，64.8，49.5，49.0，44.2，39.8，37.6，37.2，36.5，35.9，35.9，35.1，32.8，30.4，30.1，28.9，25.3，24.4，22.3，20.6，20.5，18.6，16.0，14.7.
實施例1724-溴-16-去乙酸基-16β-乙氧基-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物117)按照實施例11所指定的步驟並以16-去乙酸基-16β-乙氧基-夫西地酸乙酸基甲基酯(9)代替16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(8)，獲得標題化合物(117)。
13C NMR，(CDCl3)169.7，152.8，131.2，127.3，120.4，79.6，78.8，71.4，68.4，65.3，49.2，49.1，43.4，39.5，37.7，37.1，36.3，36.3，35.8，35.5，32.5，30.3，30.0，27.8，25.3，24.2，22.8，20.8，20.9，20.3，17.9，16.0，15.3.
實施例1824-溴-16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物118)按照實施例11所指定的步驟並以16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸乙酸基甲基酯(10)代替16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(8)，獲得標題化合物(118)。
13C NMR，(CDCl3)169.6，168.7，152.6，131.4，128.5，123.8，120.2，80.1，79.4，71.4，68.2，67.8，67.6，49.1，49.1，44.0，39.5，37.6，37.1，36.2，35.8，35.6，32.5，30.3，30.0，27.6，25.3，24.2，22.8，20.7，20.8，20.3，17.7，16.0.
實施例1924-溴-16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸(化合物119)按照實施例14所指定的步驟並以24-溴-16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)夫西地酸乙酸基甲基酯(118)代替24-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(111)，獲得標題化合物(119)。
13C NMR，(CDCl3)175.3，151.9，131.4，129.0，123.6，120.2，80.5，77.2，71.5，68.3，67.8，49.1，49.0，43.9，39.6，37.7，37.1，36.2，35.8，35.6，32.5，30.3，30.0，28.0，25.3，24.2，22.8，20.8，20.2，17.7，16.0.
實施例2024-溴-17S，20S-二氫-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物120)按照實施例11所指定的步驟並以17S，20S-二氫-夫西地酸乙酸基甲基酯(14)代替16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(8)，獲得標題化合物(120)。
13C NMR，(CDCl3)173.6，169.9，169.7，130.8，120.4，78.8，76.5，71.4，68.8，49.4，49.3，45.4，43.9，40.6，40.6，38.3，37.2，36.4，36.2，35.0，34.2，32.6，31.2，30.4，30.0，25.3，23.8，22.7，20.9，20.9，20.7，20.3，17.2，16.0.
實施例2124-溴-17S，20S-亞甲基-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物121)按照實施例11所指定的步驟並以17S，20S-亞甲基-夫西地酸乙酸基甲基酯(15)代替16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基夫西地酸乙酸基甲基酯(8)，獲得標題化合物(121)。
13C NMR，(CDCl3)171.5，169.9，169.6，130.9，120.9，79.2，79.0，71.4，68.3，49.6，48.5，43.3，40.4，39.9，39.2，37.1，36.3，36.2，35.9，35.7，34.6，32.4，30.3，30.0，29.5，25.4，24.2，22.8，21.1，20.9，20.7，20.2，19.4，17.9，15.9.
實施例2224-溴-17S，20S-亞甲基-夫西地酸(化合物122)按照實施例14所指定的步驟並以24-溴-17S，20S-亞甲基-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物121)代替24-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(111)，獲得標題化合物(122)。(FCC-洗脫劑為含50％EtOAc的石油醚+1％HCOOH)。
13C NMR，(CDCl3)178.3，170.0，130.8，120.9，79.6，71.5，68.3，49.3，48.6，44.5，40.8，40.3，39.8，37.1，36.2，36.1，35.9，34.7，32.5，30.3，29.9，29.0，25.3，24.4，22.7，21.4，20.8，20.4，20.2，17.6，15.9.
實施例233-去氧-3β，24-二溴-夫西地酸(化合物123)按照實施例14所指定的步驟並以3-去氧-3β，24-二溴-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物144)代替24-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(111)，獲得標題化合物(123)。(FCC-洗脫劑為含10％EtOAc的石油醚+1％HCOOH)。
13C NMR，(CDCl3)173.8，170.4，153.0，131.7，128.2，120.0，74.4，68.2，62.7，49.0，48.8，45.5，44.5，41.3，39.4，39.0，37.7，37.2，36.8，36.1，35.1，32.5，27.9，25.4，23.9，23.8，22.0，20.6，20.4，18.9，17.9.
實施例243α-疊氮基-24-溴-3-去氧-夫西地酸(化合物124)將3-去氧-3β，24-二溴-夫西地酸(123)(100mg；0.15mmol)溶於DMF(2.5ml)中並加入疊氮化鋰(30mg；0.6mmol)。在室溫和氬氣下攪拌混合物11天。加入EtOAc與水(各5ml)以及AcOH，使pH呈微酸性。進行處理(EtOAc、水、飽和NaCl)，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗品，通過FCC(洗脫劑含0％至50％EtOAC的石油醚+1％HCOOH)純化，得到標題化合物(124)。
13CNMR，(CDCl3)174.1，170.5，153.1，131.6，128.2，120.0，74.5，68.1，65.4，49.1，48.8，44.6，39.4，39.0，37.8，37.4，36.9，35.9，35.5，32.4，30.8，27.9，26.9，25.4，24.2，23.0，20.6，20.5，20.4，18.1，16.7.
實施例2524-碘-夫西地酸(化合物125)將24-溴夫西地酸(108)(17.0g；28.5mmol)、CuI(27.2g；143mmol)、KI(43.4g；285mmol)及HMPA(100ml)於氬氣和120℃油浴中加熱20小時，同時攪拌並使用回流冷凝器。加入水(400ml)，並將所得粘稠混合物用EtOAc萃取4次(共400ml)。通過助濾器過濾有機相，以EtOAc洗滌。將所合併的有機相以20％Na2S2O5水溶液、水(二次)、飽和NaCl水溶液萃取。用MgSO4乾燥後，蒸發溶劑，殘餘物用甲苯(300ml)攪拌3小時。過濾分離沉澱，以甲苯及石油醚洗滌，並乾燥，得到幾近純的米黃色晶狀標題化合物125。
13C NMR，(CDCl3)173.8，170.6，152.3，137.4，128.0，99.9，74.5，71.5，68.2，60.4，49.3，48.8，44.5，41.7，39.5，39.0，37.0，36.4，36.0，32.1，31.6，30.2，29.9，24.0，23.0，20.9，20.7，19.5，17.9，15.9，14.2.
實施例2624-碘-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物126)按照實施例25所指定的步驟並以24-溴夫西地酸乙酸基甲基酯(107)代替化合物108，獲得粗品126。將其通過FCC以含40％EtOAC的石油醚做為洗脫劑進行純化，得到非晶形物狀的標題化合物126。
13C NMR，(CDCl3)170.3，169.6，168.0，152.5，137.5，127.6，99.8，79.5，74.4，71.4，68.1，49.4，48.8，44.6，41.7，39.5，39.0，36.9，36.5，35.8，32.0，31.6，30.1，29.9，28.6，23.9，23.1，20.9，20.8，20.8，19.4，17.9，16.0，14.2.
實施例2724-碘-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物127)將24-碘-夫西地酸(125)(0.84g；1.31mmol)及三乙胺(0.19ml；0.14g；1.35mmol)溶於DMF(5ml)中並於室溫攪拌20分鐘。加入新戊酸氯甲酯(0.3ml；0.32g；2.1mmol)並將混合物於室溫攪拌過夜。反應混合物通過用3M CaCl2水溶液、水及飽和NaCl溶液萃取進行處理，用MgSO4乾燥並濃縮。殘餘物通過FCC以含40％EtOAC的石油醚做為洗脫劑進行純化，得到非晶形物狀的標題化合物127。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.8，152.8，137.5，127.7，99.7，80.1，74.4，71.4，68.2，60.4，49.3，48.8，44.6，41.6，39.5，39.0，38.8，37.1，36.3，36.1，36.0，32.3，31.6，30.2，30.0，28.6，26.9，24.1，22.8，20.8，20.8，19.5，18.0，16.0，14.2.
實施例28乳膏24-溴-夫西地酸鈉鹽 1g凡士林 7.5g液體石蠟7.5g鯨蠟2.5g脫水山梨醇單棕櫚酸酯2.5g聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯2.5g水 26.5g50g將凡士林、石蠟、鯨蠟、脫水山梨醇單棕櫚酸酯及聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯加熱至70℃，持續攪拌下緩緩加入水。繼續攪拌直到乳膏冷卻。將24-溴-夫西地酸鈉鹽研磨至乳膏基質中，並使用滾筒式研磨機進行均化。將乳膏裝入鋁質軟管中。
實施例29軟膏24-溴-夫西地酸鈉鹽 1g液體石蠟6.9g鯨蠟醇 0.2g無水羊毛脂 2.3g凡士林 39.6g50g於70℃熔化石蠟、鯨蠟醇、羊毛脂及凡士林。冷卻至低於40℃後研製24-溴-夫西地酸鈉鹽。將軟膏填充入塗漆可壓折鋁管中。
實施例30膠囊24-氯-夫西地酸鈉鹽 25g微晶纖維素 14.5g
硬脂酸鎂 0.5g40g將以上成分過60號篩並混合10分鐘。將混合物填充入硬明膠膠囊中，膠囊填充重量為400mg。
實施例31片劑24-溴-夫西地酸鈉鹽25gAvicelTM12gSTA-Rx 1500 12g硬脂酸鎂 1g50g將16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-17S，20S-亞甲基夫西地酸鈉鹽、AvicelTM及STA-Rx混合，過0.7mm篩，之後與硬脂酸鎂混合將混合物壓製成每錠500mg的片劑。
實施例32混懸劑24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙基亞磺醯基-夫西地酸鈉鹽 1g檸檬酸 0.09g磷酸氫二鈉 0.14g蔗糖5g吐溫(Tween)TM80 0.01g山梨酸鉀0.04g羰甲基纖維素-Na 0.1g水 適量至混懸劑為100ml將晶體微粒化並懸浮於檸檬酸、磷酸氫鈉、蔗糖、山梨酸鉀及吐溫TM80在10ml水中的溶液中，酌情略微加熱。將羰甲基纖維素-Na溶於4ml沸水中。冷卻後，加至其它成分中。將混懸劑於攪拌器中均化，最後加水至總體積為100ml。
實施例33軟膏A24-溴-16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-1g
夫西地酸鈉鹽B化合物氫化可的松、曲安西龍或氟輕鬆之一 0.5g液體石蠟6.9g鯨蠟醇 0.2g無水羊毛脂 2.3g凡士林 39.1g50g於70℃熔化石蠟、鯨蠟醇、羊毛脂及凡士林。冷卻至40℃以下，研製A及B。將藥膏填充入塗漆的可壓折鋁管中。
實施例34軟膏A24-溴-17S，20S-二氫夫西地酸 1.5gB四環素1.5g液體石蠟 13.8g鯨蠟醇 0.4g無水羊毛脂 4.6g凡士林 78.2g100g於70℃熔化石蠟、鯨蠟醇、羊毛脂及凡士林。冷卻至40℃以下，研製A及B。將軟膏填充入塗漆的可壓折鋁管中。
實施例35眼膠24-溴-16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸10g苯扎氯銨0.1g卡波姆 5g甘露醇 50g乙二胺四乙酸鈉 0.5g氫氧化鈉適量無菌水 至100g在配備有攪拌器及內建式勻化器的不鏽鋼容器中，將乙二胺四乙酸二鈉及甘露醇溶於注射用水中。加入卡波姆934P，將容器抽真空，並於緩慢攪拌和高速勻化下將分散液高壓滅菌。冷卻至70℃，停止攪拌器及均化器。添加微粒化的24-溴-16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸鈉鹽，將容器無菌抽真空，使24-溴-16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸於緩慢攪動下沉降。於70℃高速均化10分鐘。於攪拌和低速勻化下冷卻至30℃以下。於緩慢攪拌下加入苯扎氯銨在注射用水中的無菌溶液。加入氫氧化鈉(1.050kg)在注射用水中的無菌溶液對卡波姆934P進行中和。攪拌和低速均化5分鐘。酌情將pH調節至5.4-5.8。採用氮氣壓及低速均化轉移系統將眼膠移至貯藏槽中。填充前於室溫貯存。將眼膠無菌填充入無菌管中，填充量為3.5g。
實施例3624-苯基-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物136)將苯硼酸(50mg，0.4mmol)及EtOH(0.25ml)加入24-碘-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(127)(150mg，0.2mmol)的甲苯(1.5ml)溶液中，將混合物中通入氬氣2分鐘。加入K2CO3(2M水溶液，0.3ml)及Pd(PPh3)4(11.5mg，0.01mmol)，將混合物於90℃和氬氣中振搖20小時。反應混合物以EtOAc、水及飽和NaCl進行處理，乾燥並濃縮。所得粗品通過FCC(以含20％EtOAc的石油醚做為洗脫劑)純化，得到純的標題化合物136。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.7，152.3，144.1，133.9，129.6，128.9，128.4，127.9，125.9，80.0，74.3，71.4，67.9，48.9，48.7，44.4，39.4，39.0，38.8，36.9，36.3，36.1，35.4，35.0，32.2，30.0，27.4，26.9，23.9，22.7，22.0，20.8，20.8，20.0，17.9，15.9.
實施例3724-苯基-夫西地酸(化合物137)按照實施例3所指定的步驟並以24-苯基-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(136)代替24-氯-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(104)，並於進行FCC之前插入用水性溶液處理的步驟(EtOAc、水+HCl水溶液至pH約為2及飽和NaCl)，獲得純的標題化合物137。
13C NMR，(CDCl3)173.9，170.6，151.7，144.1，134.0，129.6，129.5，128.4，127.9，125.9，74.4，71.5，67.9，48.9，48.6，44.3，39.4，39.0，36.8，36.3，36.1，35.4，35.0，32.2，30.0，30.0，27.4，23.8，22.8，22.0，20.8，20.7，20.0，17.9，15.9.
實施例3824-(4-溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物138)按照實施例36所指定的步驟並以[2-(4-溴苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環己烷(borinane)]代替苯硼酸，獲得標題化合物138。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.7，152.5，142.9，132.9，131.3，131.1，129.0，128.6，119.9，80.0，74.3，71.4，68.0，49.0，48.6，44.5，39.4，39.0，38.8，37.0，36.2，35.1，35.0，32.4，30.1，30.0，27.4，26.9，24.1，22.7，22.0，20.8，20.7，20.0，18.0，15.9實施例3924-(4-溴苯基)-夫西地酸(化合物139)按照實施例3所指定的步驟並以24-(4-溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(138)代替24-氯-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(104)，並於進行FCC之前插入用水性溶液處理的步驟(EtOAc、水+HCl水溶液至pH約2及飽和NaCl)，獲得純的標題化合物139。
13C NMR，(CDCl3)174.0，170.6，152.1，142.9，133.0，131.3，131.1，129.1，128.4，119.8，74.3，71.5，68.0，49.0，48.6，44.4，39.4，39.0，37.0，36.2，35.1，35.0，32.3，30.1，30.0；27.4，24.0，22.7，22.1，20.8，20.6，20.0，17.9，15.9.
實施例4024-(4-氯苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物140)按照實施例36所指定的步驟並以[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環己烷]代替苯硼酸，獲得標題化合物140。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.8，152.3，142.4，132.9，131.8，130.9，129.1，128.7，128.2，80.0，74.2，71.4，68.0，49.0，48.6，44.5，39.4，39.0，37.0，36.2，36.1，35.1，35.0，32.3，30.1，30.0，27.4，26.9，24.0，22.7，22.0，21.3，20.8，20.8，20.0，17.9，15.9實施例4124-(4-氯苯基)-夫西地酸(化合物141)按照實施例3所指定的步驟並以24-(4-氯苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(140)代替24-氯-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(104)，並於進行FCC之前插入用水性溶液處理的步驟(EtOAc、水+HCl水溶液至pH約為2及飽和NaCl)，獲得純的標題化合物141。
.3C NMR，(CDCl3)173.9，170.6，151.9，142.4，133.0，131.8，130.9，129.2，129.1，128.1，74.3，71.6，71.5，68.0，49.0，48.6，44.4，39.4，39.0，37.0，36.2，36.1，35.0，32.3，30.0，27.4，24.0，22.7，22.1，21.3，20.8，20.6，20.0，17.9，15.9.
實施例4224-(3，5-二氟苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物142)
按照實施例36所指定的步驟並以[2-(3，5-二氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環己烷]代替苯硼酸，獲得標題化合物142。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.8，162.9，162.7，152.2，147.2，132.3，130.1，128.5，112.2，112.0，101.4，80.1，74.2，71.4，68.1，49.1，48.6，44.5，39.4，39.0，38.8，37.0，36.2，35.3，34.4，32.4，30.2，30.0，27.6，26.9，24.2，22.6，22.1，20.8，20.7，20.2，18.0，15.9.
實施例4324-(3，5-二氟苯基)-夫西地酸(化合物143)按照實施例3所指定的步驟並以24-(3，5-二氟苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(142)代替24-氯-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(104)，並於進行FCC之前插入用水性溶液處理的步驟(EtOAc、水+HCl水溶液至pH約為2及飽和NaCl)，獲得純的標題化合物143。
13C NMR，(CDCl3)174.1，170.6，162.8，162.7，152.0，147.2，132.3，130.2，129.0，112.2，101.4，74.3，71.5，68.1，49.1，48.6，44.4，39.4，39.0，37.0，36.2，36.2，35.3，34.5，32.4，30.2，29.9，27.5，24.1，22.7，22.1，20.7，20.6，20.1，17.9，15.9.
實施例443-去氧-3β，24-二溴-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物144)將24-溴-夫西地酸乙酸基甲基酯(107)(0.45g；0.67mmol)溶於無水苯(10ml)中並於氬氣壓和室溫下攪拌。加入三苯膦(0.7g；2.7mmol)及四溴甲烷(1.1g；3.3mmol)，混合物於室溫攪拌1小時。加入乙醚(50ml)並過濾除去沉澱物。濾液濃縮，殘餘物通過FCC(洗脫劑含0％至50％EtOAC的石油醚)純化，得到標題化合物(144)。
13CNMR，(CDCl3)170.3，169.6，167.8，152.3，131.8，128.1，119.9，79.5，74.3，68.1，62.7，49.0，48.8，45.5，44.4，41.3，39.4，39.0，37.7，37.2，36.8，36.1，35.1，32.5，27.8，25.3，23.9，23.9，22.0，20.8，20.7，20.4，18.9，17.9.
實施例4524-溴-夫西地酸(化合物108)將24，25-二溴-夫西地酸(17)(粗品得自0.1mol夫西地酸)溶於EtOH(900ml)及水(25ml)中，加入K2CO3(30g，0.22mol)。將混合物於回流中繼續攪拌30分鐘，冷卻至室溫，倒入水(4升)中。持續攪拌下加入H3PO4水溶液(350ml，1M)使(108)鉀鹽的鹼性溶液酸化，使其pH為4.0，由此形成沉澱。過濾收集產物，用水洗滌並乾燥，得到粗品(108)。化合物108粗品接著可例如如實施例8中所述進行純化和重結晶，得到純的化合物108，或者例如採用製備例1及2中所述步驟轉化為易水解的酯，或者例如如實施例9中所述轉化為適宜的鹽，如鈉鹽。製備化合物108的鈉鹽的優點在於可直接形成特別純的鈉鹽晶體，不需進行色譜法純化。通過由該鈉鹽釋放出遊離酸(例如按照上述鉀鹽中相同的方式)，獲得可直接結晶(如從乙酸乙酯及甲苯中結晶)得到純晶狀化合物108的產物。
實施例4624-溴-16-去乙酸基-16β-乙硫基-夫西地酸(化合物146)按照實施例12所指定的步驟並以乙硫醇代替2-丙硫醇，獲得標題化合物(146)。
13C NMR，(CDCl3)176.3，154.8，131.3，128.3，120.4，71.5，68.4，49.4，48.9，46.1，45.6，41.0，39.7，37.9，37.1，36.4，36.0，35.8，32.7，30.4，30.0，29.6，28.6，25.3，24.4，22.5，20.7，20.4，18.8，16.0，14.7.
實施例4724-溴-16-去乙酸基-165-乙基亞磺醯基-夫西地酸(化合物147)按照實施例13所指定的步驟並以24-溴-16-去乙酸基-16β-乙硫基-夫西地酸(化合物146)代替24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙基硫基-夫西地酸(112)，獲得標題化合物(147)。
1H NMR(CDCl3)4.40(d，1H)，4.37(m，1H)，3.76(m，1H)，3.18(d，1H)，2.90-2.40(m，5H)，2.25-1.0(m，19H)，1.84(bs，3H)，1.77(bs，3H)，1.45(s，3H)，1.25(t，3H)，0.97(s，3H)，0.93(d，3H)，0.79(s，3H).
實施例4824-溴-16-去乙酸基-16β-烯丙基硫基-夫西地酸(化合物148)按照實施例12所指定的步驟並以烯丙基硫醇代替2-丙硫醇，獲得標題化合物(148)。
13C NMR，(CDCl3)175.5，154.7，134.4，131.3，128.4，120.4，117.0，71.5，68.4，49.4，48.9，45.6，39.7，37.9，37.1，36.4，36.0，34.7，32.7，30.9，30.3，30.0，29.7，29.0，28.6，25.4，24.4，22.5，20.7，20.4，18.9，16.0.
實施例4924-溴-16-去乙酸基-16β-(1-戊硫基)-夫西地酸(化合物149)按照實施例12所指定的步驟並以1-戊硫醇代替2-丙硫醇，獲得標題化合物(146)。
13C NMR，(CDCl3)176.0，155.0，131.3，128.3，120.4，71.5，68.4，49.4，48.9，46.6，45.6，41.0，39.7，38.0，37.1，36.3，36.0，35.9，35.9，32.7，31.4，30.3，30.0，29.4，28.7，25.3，24.3，22.5，22.3，20.7，20.4，18.8，16.0，14.0.
實施例5024-溴-16-去乙酸基-16β-(1-戊基亞磺醯基)-夫西地酸(化合物150)按照實施例13所指定的步驟並以24-溴-16-去乙酸基-16β-(1-戊硫基)-夫西地酸(化合物149)代替24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙基硫基-夫西地酸(112)，獲得標題化合物(150)。
13C NMR，(CDCl3)173.6，159.2，131.3，125.9，120.2，71.5，68.3，49.5，48.2，47.6，39.8，38.1，37.1，36.2，35.5，32.5，31.0，30.3，29.9，27.9，25.8，25.3，24.5，22.8，22.7，22.4，20.7，20.4，17.8，16.0，14.0.
實施例5124-溴-16-去乙酸基-16β-(2-甲基-1-丁硫基)-夫西地酸(化合物151)按照實施例12所指定的步驟並以2-甲基-1-丁硫醇代替2-丙硫醇，獲得標題化合物(151)。
13C NMR，(CDCl3)175.8，155.0，131.3，128.3，120.4，71.6，68.4，49.4，48.9，47.2，46.8，45.7，45.6，43.4，42.9，40.8，40.4，39.7，38.0，37.1，36.4，36.0，35.9，34.9，34.6，32.8，30.4，30.0，29.3，28.7，25.3，24.4，22.5，20.7，20.4，19.3，19.0，18.9，16.0，11.3.
實施例5224-溴-16-去乙酸基-16β-(2-甲基-1-丁基亞磺醯基)-夫西地酸(化合物152)按照實施例13所指定的步驟並以24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-甲基-1-丁硫基)-夫西地酸(化合物151)代替24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙基硫基-夫西地酸(112)，獲得標題化合物(152)。
13CNMR，(CDCl3)173.9，131.3，126.0，120.2，71.5，68.3，49.6，48.3，47.8，39.8，38.2，37.1，36.2，36.1，35.5，32.4，30.3，29.9，28.0，27.9，25.3，24.5，22.8，20.8，20.4，19.5，17.9，16.0，11.2.
實施例5324-溴-16-去乙酸基-16β-(3-甲基-1-丁硫基)-夫西地酸(化合物153)按照實施例12所指定的步驟並以3-甲基-1-丁硫醇代替2-丙硫醇，獲得標題化合物(153)。
13C NMR，(CDCl3)176.0，155.0，131.2，128.3，120.5，71.6，68.4，49.4，48.9，46.6，45.7，40.9，39.7，38.5，38.0，37.1，36.3，36.1，35.9，33.9，32.6，30.3，30.0，28.7，27.7，25.3，24.3，22.6，22.4，22.3，20.8，20.4，18.8，16.0.
實施例5424-溴-16-去乙酸基-16β-(3-甲基-1-丁基亞磺醯基)-夫西地酸(化合物154)按照實施例13所指定的步驟並以24-溴-16-去乙酸基-16β-(3-甲基-1-丁硫基)-夫西地酸(化合物153)代替24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙基硫基-夫西地酸(112)，獲得標題化合物(154)。
13C NMR，(CDCl3)173.6，131.3，120.2，71.5，68.3，49.5，48.2，39.8，38.1，37.1，36.2，35.6，32.5，31.5，30.3，29.9，27.8，25.3，24.5，22.8，22.6，2.3，20.8，20.4，17.8，16.0.
實施例5524-溴-16-去乙酸基-16β-環戊基硫基-夫西地酸(化合物155)歷經2分鐘將溴(12.0mg，0.150mol)的乙酸乙酯(0.6ml)溶液加入16-去乙酸基-16β-環戊基硫基-夫西地酸(Von Daehne，W.等人，Adv.Appl.Microbiol.，1979，第25卷，95-146頁)(76.0mg，0.136mmol)的乙酸乙酯(4ml)溶液中，同時攪拌並於冰浴中冷卻。加入1M KH2PO4水溶液(0.2ml)及1MNa2S2O3水溶液(0.1ml)並攪拌5分鐘。分離EtOAc相，以0.5M KH2PO4水溶液(0.5ml)及水(0.5ml)萃取，並濃縮，得到油狀的中間體24，25-二溴夫西地酸類似物，其可未經進一步純化直接用於脫溴氫化反應。將中間體24，25-二溴-夫西地酸類似物溶於乙醇(3ml)中；加入水(0.06ml)及K2CO3(40mg，0.3mmol)，將混合物回流，同時攪拌0.5小時，冷卻至室溫，倒入水(15ml)中。化合物(155)的鹼性溶液通過攪拌下加入1M aq.H3P04進行酸化，使pH為4.0，並進行處理(EtOAc、飽和NaCl)，得到粗品。粗品通過FCC(以含10％至50％EtOAc的石油醚+1％AcOH做為洗脫劑)純化，得到純的標題化合物(155)。
13C NMR，(CDCl3)175.3，155.0，131.3，128.2，120.4，71.5，68.4，49.4，48.8，47.7，46.2，45.6，41.1，39.7，38.0，37.2，36.5，35.9，34.6，32.9，32.5，30.4，30.1，28.8，25.3，24.8，24.6，24.5，22.3，20.7，20.4，19.0，16.0.
實施例5624-溴-16-去乙酸基-16β-(2，2，2-三氟乙基硫基)-夫西地酸(化合物156)
按照實施例12所指定的步驟並以2，2，2-三氟乙硫醇代替2-丙硫醇，獲得標題化合物(156)。
13C NMR，(CDCl3)175.6，155.6，131.5，128.9，120.2，71.5，68.3，49.1，48.9，45.9，41.2，39.6，38.9，37.8，37.1，36.3，36.0，35.8，32.7，30.4，30.0，28.5，25.3，24.4，22.5，21.1，20.6，20.4，18.9，16.0.
實施例5724-溴-16-去乙酸基-16β-(2-羥基乙硫基)-夫西地酸(化合物157)按照實施例55所指定的步驟並以16-去乙酸基-16β-(2-羥基乙硫基)-夫西地酸(Von Daehne，W.等人，Adv.Appl.Microbiol.，1979，第25卷，95-146頁)代替16-去乙酸基-16β-環戊基硫基-夫西地酸，獲得標題化合物(157)。
13C NMR，(CDCl3)174.4，153.3，131.3，129.0，120.5，71.6，68.3，59.0，49.4，48.9，45.7，43.9，39.9，39.8，37.9，37.1，36.7，36.3，36.1，35.8，32.6，30.3，30.0，28.5，25.4，24.3，22.6，20.7，20.4，18.9，16.0.
實施例5824-溴-16-去乙酸基-16β-苄硫基-夫西地酸(化合物158)按照實施例12所指定的步驟並以苄基硫醇代替2-丙硫醇，獲得標題化合物(158)。
13C NMR，(CDCl3)175.9，155.0，138.4，131.3，129.0，128.4，128.3，126.8，120.4，71.6，68.4，49.3，48.9，46.0，45.7，40.1，39.9，39.7，38.0，37.1，36.3，36.0，35.8，32.5，30.3，30.0，28.7，25.3，24.2，22.5，20.7，20.4，18.9，16.0.
實施例5924-溴-16-去乙酸基-16β-苄基亞磺醯基-夫西地酸(化合物159)按照實施例13所指定的步驟並以24-溴-16-去乙酸基-16β-苄硫基-夫西地酸(化合物158)代替24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙基硫基-夫西地酸(112)，獲得標題化合物(159)。
1H NMR(CDCl3)7.30(m，5H)，4.54(d，1H)，4.35(bs，1H)，4.04(d，1H)，3.76(d，1H)，3.76(m，1H)，3.15(bd，1H)，2.80-2.4(m，4H)，2.20-1.0(m，18H)，1.84(bs，3H)，1.76(bs，3H)，1.38(s，3H)，0.96(s，3H)，0.92(d，3H)，0.75(s，3H).
實施例6024-溴-16-去乙酸基-16β-(2-呋喃甲硫基)-夫西地酸(化合物160)按照實施例12所指定的步驟並以糠基硫醇代替2-丙硫醇，獲得標題化合物(160)。
13C NMR，(CDCl3)175.6，154.8，151.9，141.9，1.31.3，128.4，120.4，110.5，107.5，71.6，68.4，60.4，49.3，48.9，46.6，45.6，40.4，39.7，37.9，37.0，36.2，36.1，35.8，32.4，32.2，30.3，30.0，25.3，24.2，22.6，21.0，20.7，20.4，18.7，16.0.
實施例6124-溴-16-去乙酸基-16β-苯硫基-夫西地酸(化合物161)按照實施例12所指定的步驟並以苯硫酚代替2-丙硫醇，獲得標題化合物(161)。
13C NMR，(CDCl3)176.6，175.2，153.1，138.3，131.5，129.1，129.0，128.8，126.0，120.2，71.6，68.4，49.5，48.8，48.5，45.8，39.8，37.9，37.1，36.4，35.9，35.8，32.8，30.3，30.0，28.6，25.3，24.4，22.4，20.7，20.4，19.3，16.0.
實施例6224-溴-16-去乙酸基-16β-苯甲醯硫基-夫西地酸(化合物162)按照實施例55所指定的步驟並以16-去乙酸基-16β-苯甲醯硫基-夫西地酸(Von Daehne，W.等人，Adv.Appl.Microbiol.，1979，第25卷，95-146頁)代替16-去乙酸基-16β-環戊基硫基-夫西地酸，獲得標題化合物(162)。
13C NMR，(CDCl3)191.4，173.6，154.1，137.0，133.0，131.5，128.5，128.3，127.3，120.2，71.5，68.3，49.3，49.0，46.1，43.9，41.5，39.7，37.8，37.2，36.4，35.9，32.7，30.4，30.0，28.4，25.3，24.5，22.4，20.6，20.4，19.0，16.0.
實施例6324-溴-16-去乙酸基-16β-異丙氧基-夫西地酸(化合物163)按照實施例55所指定的步驟並以16-去乙酸基-16β-異丙氧基-夫西地酸(Von Daehne，W.等人，Adv.Appl.Microbiol.，1979，25卷，95-146頁)代替16-去乙酸基-16β-環戊基硫基-夫西地酸，獲得標題化合物(163)。
13C NMR，(CDCl3)171.6，151.7，131.9，131.5，120.2，71.5，70.1，68.4，49.3，49.0，44.2，39.7，37.6，37.2，36.4，35.9，35.3，32.8，30.3，30.1，28.9，25.3，24.3，23.2，22.4，20.7，20.5，20.0，18.4，16.0.
實施例6424-溴-16-去乙酸基-16β-(2-氟乙氧基)-夫西地酸(化合物164)按照實施例55所指定的步驟並以16-去乙酸基-16β-(2-氟乙氧基)-夫西地酸(Von Daehne，W.等人，Adv.Appl.Microbiol.，1979，25卷，95-146頁)代替16-去乙酸基-16β-環戊基硫基-夫西地酸，獲得標題化合物(164)。
13C NMR，(CDCl3)174.0，151.8，131.4，129.6，120.3，82.5，80.1，71.5，69.1，68.4，49.2，49.1，43.8，39.6，37.7，37.1，36.3，36.1，35.7，32.6，30.3，30.0，28.3，25.3，24.3，22.6，20.8，20.4，18.0，16.0.
實施例6524-溴-16-去乙酸基-16β-(2-甲氧基乙氧基)-夫西地酸(化合物165)按照實施例55所指定的步驟並以16-去乙酸基-16β-(2-甲氧基乙氧基)-夫西地酸(Von Daehne，W.等人，Adv.Appl.Microbiol.，1979，第25卷，95-146頁)代替16-去乙酸基-16β-環戊基硫基-夫西地酸，獲得標題化合物(165)。
13C NMR，(CDCl3)172.1，151.3，131.4，131.0，120.3，80.7，71.6，71.5，68.8，68.4，59.0，49.4，49.1，43.9，39.7，37.6，37.1，36.3，36.1，35.8，35.3，32.6，30.3，30.1，28.6，25.3，24.2，22.6，20.8，20.4，18.2，16.0.
實施例6624-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸(化合物166)將24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)(50mg，0.070mmol)在MeOH(1ml)中的混懸液於冰浴中冷卻，加入K2CO3(20mg，0.14mmol)。混合物於室溫攪拌3小時，接著進行處理(EtOAc、水+HCl水溶液至pH約為2及飽和NaCl)，得到粗品。通過FCC純化粗品(以石油醚∶EtOAc∶HCOOH 90∶10∶0至0∶99∶1做為洗脫劑)，獲得純的標題化合物(166)。
13C NMR，(CDCl3)174.1，170.6，149.9，129.9，129.8，129.7，128.5，127.9，74.5，71.5，68.2，49.2，48.7，44.2，39.5，39.0，37.0，36.2，36.2，35.7，33.2，32.4，32.1，30.3，29.9，28.0，27.8，24.2，22.8，22.3，21.5，20.8，20.6，20.4，17.8，15.9，14.0.
實施例6724-(反式-1-丁烯-3，3-二甲基-1-基)-夫西地酸(化合物167)按照實施例66所指定的步驟並以24-(反式-1-丁烯-3，3-二甲基-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(307)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(167)。
13CNMR，(CDCl3)171.1，139.2，130.0，129.9，122.5，74.5，71.5，68.2，49.2，48.7，44.1，39.4，39.0，37.0，36.3，36.2，35.7，33.4，32.4，30.2，30.0，27.9，24.2，22.8，21.6，20.8，20.5，17.8，15.9.
實施例6824-(反式-1-壬烯-1-基)-夫西地酸(化合物168)按照實施例66所指定的步驟並以24-(反式-1-壬烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(308)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(168)。
13C NMR，(CDCl3)173.8，170.6，149.9，129.9，129.8，129.7，128.5，127.9，74.5，71.4，68.3，49.2，48.7，44.2，39.5，39.0，37.1，36.2，35.7，33.6，32.4，31.9，30.3，30.0，29.9，29.3，28.0，27.8，24.2，22.7，21.5，20.8，20.6，20.4，17.8，15.9，14.1.
實施例6924-(反式-5-氯-1-戊烯-1-基)-夫西地酸(化合物169)按照實施例66所指定的步驟並以24-(反式-5-氯-1-戊烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(309)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(169)。
13CNMR，(CDCl3)174.1，170.6，150.2，130.6，129.6，129.3，125.9，74.5，71.5，68.2，49.2，48.7，44.6，44.3，39.5，39.0，37.1，36.2，35.7，32.6，32.4，30.5，30.3，29.9，27.9，27.8，24.2，22.8，21.5，20.8，20.6，20.4，17.8，15.9.
實施例7024-(反式-2-苯基-1-乙烯基)-夫西地酸(化合物170)按照實施例66所指定的步驟並以24-(反式-2-苯基-1-乙烯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(310)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(170)。
13C NMR，(CDCl3)174.4，170.6，150.6，138.5，133.6，130.4，129.5，128.6，127.2，126.9，126.3，126.1，74.5，71.5，68.1，49.2，48.7，44.3，39.4，39.0，37.0，36.3，36.1，35.9，32.3，30.1，29.9，27.9，24.0，22.8，21.9，20.8，20.7，20.6，17.8，15.9.
實施例7124-(2-苯基-1-乙基)-夫西地酸(化合物171)按照實施例66所指定的步驟並以24-(2-苯基-1-乙基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(311)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(171)。
13C NMR，(CD3OD)174.5，172.6，147.8，144.2，144.1，132.8，129.4，129.4，129.3，126.6，75.7，72.4，68.5，50.7，44.8，44.3，40.7，40.0，38.2，37.8，37.4，37.3，36.7，35.0，34.8，33.7，33.3，32.8，31.6，31.6，31.0，30.9，30.3，30.2，28.1，23.9，23.8，22.4，20.7，19.7，19.7，19.5，19.4，18.0，16.5.
實施例7224-(4-正丙基苯基)-夫西地酸(化合物172)按照實施例66所指定的步驟並以24-(4-正丙基-苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(312)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(171)。
13C NMR，(CDCl3)173.3，170.6，152.0，141.4，140.5，133.9，129.4，128.2，127.8，74.5，71.5，67.9，48.9，48.7，44.3，39.4，39.0，37.7，36.9，36.3，36.1，35.5，35.0，32.2，30.1，30.0，27.5，24.7，23.8，22.7，22.1，20.8，20.7，19.9，18.0，15.9，14.0.
實施例7324-(4-乙烯基苯基)-夫西地酸(化合物173)按照實施例66所指定的步驟並以24-(4-乙烯基-苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(313)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(173)。
13C NMR，(CDCl3)173.5，170.5，152.5，143.8，136.4，135.4，133.7，129.9，129.0，128.5，125.8，113.5，74.4，71.5，67.8，48.9，48.6，44.4，39.4，39.0，36.9，36.3，36.0，35.3，35.1，32.1，30.0，27.4，23.8，22.7，22.1，20.8，20.7，19.9，17.9，15.9.
實施例7424-(4-叔丁基苯基)-夫西地酸(化合物174)按照實施例66所指定的步驟並以24-(4-叔丁基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(314)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(174)。
13C NMR，(CDCl3)173.6，170.6，151.8，149.0，141.0，133.8，129.6，129.1，128.3，124.6，74.5，71.5，67.9，48.9，48.8，44.2，39.4，39.0，36.9，36.2，36.1，35.5，34.9，34.5，32.3，31.5，30.3，29.9，27.6，23.9，22.7，22.1，20.8，20.7，19.9，18.0，15.9.
實施例7524-(4-氰基苯基)-夫西地酸(化合物175)按照實施例66所指定的步驟並以24-(4-氰基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(315)代替24-(反式-1-己烯-1-基)夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(175)。
13C NMR，(CDCl3)173.4，170.6，151.6，148.9，132.9，131.9，130.4，130.2，129.2，119.0，109.8，74.3，71.4，68.2，49.1，48.7，44.4，39.4，39.0，37.1，36.3，36.1，35.0，34.4，32.6，30.3，30.0，27.6，24.3，22.6，22.2，20.7，20.2，18.0，15.9.
實施例7624-(3-聯苯基)-夫西地酸(化合物176)按照實施例66所指定的步驟並以24-(3-聯苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(316)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(176)。
13C NMR，(CDCl3)173.8，170.5，152.2，144.4，140.9，140.7，134.0，129.1，128.9，128.7，128.6，128.5，128.0，127.4，126.9，124.5，74.4，71.5，67.9，48.8，48.6，44.4，39.3，39.0，36.8，36.2，36.0，35.5，34.9，32.2，29.9，27.6，23.9，22.6，22.2，20.8，20.6，20.0，17.9，15.9.
實施例7724-(4-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸(化合物177)按照實施例66所指定的步驟並以24-(4-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(317)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(177)。
13C NMR，(CDCl3)173.5，170.6，152.3，147.8，133.0，129.8，129.7，129.0，125.0，74.3，71.4，67.9，49.0，48.6，44.4，39.4，39.0，37.0，36.2，36.1，35.0，34.9，32.5，30.0，27.5，24.2，22.5，22.1，20.6，20.0，18.0，15.9.
實施例7824-(4-甲氧基苯基)-夫西地酸(化合物178)按照實施例66所指定的步驟並以24-(4-(甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(318)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(178)。
13C NMR，(CDCl3)173.6，170.7，157.9，151.3，136.4，133.5，130.6，129.7，128.2，113.2，74.4，71.5，68.0，55.2，49.0，48.6，44.2，39.4，39.0，36.9，36.3，36.0，35.3，35.1，32.1，30.0，27.4，23.8，22.8，22.1，20.8，20.7，20.0，17.9，15.9.
實施例7924-(3-氰基苯基)-夫西地酸(化合物179)按照實施例66所指定的步驟並以24-(3-氰基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(319)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(179)。
13C NMR，(CDCl3)173.2，170.5，152.3，144.9，134.0，132.9，132.2，130.6，129.7，128.9，128.8，119.0，112.1，74.3，71.4，68.1，49.1，48.7，44.5，39.4，39.0，37.1，36.3，36.1，35.2，34.4，32.5，30.3，30.0，27.5，24.3，22.6，22.1，20.7，20.2，18.0，15.9.
實施例8024-(2-甲氧基苯基)-夫西地酸(化合物180)按照實施例66所指定的步驟並以24-(2-甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(320)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(180)。
1H NMR(CDCl3)7.23(m，1H)，6.95(m，3H)，5.83(d，1H)，3.81(bs，1H)，3.79(s，3H)，3.74(bs，1H)，2.81(dd，1H)，2.65-0.95(m，22H)，1.95(s，3H)，1.84(bs，3H)，1.50(bs，3H)，1.27(s，3H)，0.92(bs，3H)，0.92(d，3H)，0.81(bs，3H).
實施例8124-(3-硝基苯基)-夫西地酸(化合物181)按照實施例66所指定的步驟並以24-(3-硝基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(321)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(181)。
13C NMR，(CDCl3)173.1，170.5，152.5，148.2，145.3，135.8，132.1，130.9，128.9，128.6，124.1，121.1，74.3，71.4，68.1，49.1，48.6，44.5，39.4，38.9，37.0，36.2，36.1，35.2，34.4，32.5，30.2，30.0，27.5，24.2，22.6，22.2，20.6，20.3，18.0，15.9.
實施例8224-(3-溴苯基)-夫西地酸(化合物182)按照實施例66所指定的步驟並以24-(3-溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(322)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(182)。
13C NMR，(CDCl3)173.8，170.7，151.7，146.1，132.9，132.2，129.6，129.5，129.3，129.0，128.4，122.0，74.3，71.5，68.1，49.0，48.6，44.4，39.4，39.0，36.9，36.3，36.1，35.5，34.8，32.2，30.0，27.6，24.0，22.8，22.1，20.8，20.7，20.0，17.9，15.9.
實施例8324-(4-(甲硫基)苯基)-夫西地酸(化合物183)按照實施例66所指定的步驟並以24-(4-(甲硫基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(323)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(183)。
13C NMR，(CDCl3)(CDCL3)173.6，170.7，151.5，140.9，135.9，133.5，130.1，129.5，128.5，126.0，74.4，71.5，68.0，49.0，48.6，44.3，39.4，39.0，36.9，36.3，36.1，35.3，35.0，32.2，30.0，27.4，23.9，22.8，22.1，20.8，20.7，19.9，17.9，15.9，15.7.
實施例8424-(2-萘基)-夫西地酸(化合物184)按照實施例66所指定的步驟並以24-(2-萘基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(324)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(184)。
13C NMR，(CDCl3)174.4，170.8，151.6，141.7，134.0，133.4，131.9，129.6，128.7，128.6，127.8，127.6，127.4，126.2，125.6，74.3，71.5，67.5，48.7，48.4，44.2，39.3，38.9，36.6，36.3，35.8，35.2，35.1，31.9，29.9，29.7，27.4，23.6，22.7，22.2，20.8，20.6，19.9，17.8，15.9.
實施例8524-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸(化合物185)按照實施例66所指定的步驟並以24-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(325)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(185)。
13CNMR，(CDCl3)173.1，170.5，152.9，145.9，131.7，131.4，129.5，128.4，125.3，121.7，120.0，74.3，71.4，67.9，49.0，48.6，44.6，39.4，38.9，37.0，36.2，36.1，35.3，34.6，32.5，30.2，30.0，27.6，24.2，22.4，22.1，20.6，20.2，18.0，15.9.
實施例8624-(3，4-二甲氧基苯基)-夫西地酸(化合物186)按照實施例66所指定的步驟並以24-(3，4-二甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(326)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(186)。
13C NMR，(CDCl3)173.4，170.5，152.2，148.5，147.3，136.6，133.7，129.1，128.2，121.7，113.1，110.6，74.4，71.5，68.0，56.1，55.9，49.0，48.6，44.4，39.4，39.0，36.9，36.3，36.1，35.2，35.0，32.2，30.0，27.5，23.9，22.7，22.2，20.8，20.6，20.0，17.9，15.9.
實施例8724-(3，5-二溴苯基)-夫西地酸(化合物187)按照實施例66所指定的步驟並以24-(3，5-二溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(327)代替24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(306)，獲得標題化合物(187)。
13C NMR，(CDCl3)173.3，170.5，152.9，147.4，131.8，131.5，131.2，130.7，128.5，122.4，74.4，71.5，68.1，49.1，48.6，44.6，39.4，39.0，37.0，36.2，36.1，35.6，34.6，32.3，30.2，30.0，27.6，24.1，22.8，22.2，20.8，20.7，20.1，18.0，15.9.
實施例8824-溴夫西地酸膽鹼鹽(化合物188)攪拌下將氫氧化膽鹼的甲醇溶液(45％，0.4ml，0.18g，1.5mmol)緩慢加至24-溴夫西地酸(108)(893mg，1.5mmol)的乙醇(10ml)溶液中。將所得溶液減壓濃縮，殘餘物從乙醚中結晶。過濾收集標題化合物(188)。
13C NMR，(CD3OD)179.1，173.3，138.5，138.3，131.3，122.6，76.0，72.5，69.1，68.9，57.1，54.7，50.8，50.0，43.7，40.7，40.3，38.5，38.3，37.8，37.5，36.9，33.0，31.1，31.0，30.3，25.4，23.8，22.5，21.1，20.5，17.9，16.5.
實施例8924-溴夫西地酸，L-精氨酸鹽(化合物189)按照實施例88所指定的步驟並以L-精氨酸(261mg，1.5mmol；存於水(10ml)中)代替氫氧化膽鹼，獲得非晶形粉狀的標題化合物(189)(來自乙酸乙酯)。
13C NMR，(CD3OD)179.2，174.7，173.3，158.9，139.9，137.6，131.5，122.4，75.9，72.5，68.8，55.6，50.8，50.0，43.9，41.9，40.7，40.2，38.6，38.3，37.9，37.5，36.9，33.0，31.1，31.0，30.1，29.5，25.8，25.4，23.8，22.5，21.1，20.5，17.9，16.5.
實施例9024-溴夫西地酸，2-(二甲氨基)-乙醇鹽(化合物190)按照實施例88所指定的步驟並以2-(二甲氨基)-乙醇(151μl，134mg，1.5mmol)代替氫氧化膽鹼，獲得晶狀的標題化合物(190)(來自乙醚)。
13C NMR，(CD3OD)178.1，173.1，141.6，136.4，131.6，122.3，75.9，72.5，68.8，66.9，60.9，57.5，50.8，50.0，44.1，40.7，40.2，38.7，38.3，37.9，37.5，36.9，33.0，31.1，31.0，30.0，25.4，23.8，22.5，21.1，20.5，17.9，16.5，15.5.
實施例9124-溴夫西地酸，4-(2-羥乙基)-嗎啉鹽(化合物191)按照實施例88所指定的步驟並以4-(2-羥乙基)-嗎啉(184μl，197mg，1.5mmol)代替氫氧化膽鹼，獲得非晶形粉狀的標題化合物(191)(來自二-異丙醚)。
13C NMR，(CD3OD)175.0，172.7，147.7，132.4，132.2，121.7，75.8，72.5，68.6，66.9，61.3，58.7，54.6，50.7，49.9，44.9，40.7，40.1，38.8，38.2，37.8，37.4，36.8，32.9，31.1，31.0，29.3，25.5，23.9，23.1，22.4，20.8，20.6，18.0，16.5.
實施例9224-溴夫西地酸，L-賴氨酸鹽(化合物192)按照實施例88所指定的步驟並以L-賴氨酸(219mg，1.5mmol；存於水(5ml)中)代替氫氧化膽鹼，獲得晶狀的標題化合物(192)(來自乙酸乙酯)。
13C NMR，(CD3OD)179.1，175.1，173.2，139.4，137.9，131.4，122.5，75.9，72.5，68.8，55.9，50.8，50.0，43.9，40.7，40.4，40.3，38.6，38.3，37.9，37.5，36.9，33.0，32.0，31.1，31.0，30.2，28.5，25.4，23.8，23.2，22.5，21.2，20.6，17.9，16.5.
實施例9324-溴夫西地酸，N-(2-羥乙基)-吡咯烷鹽(化合物193)按照實施例88所指定的步驟並以N-(2-羥乙基)-吡咯烷(177μl，173mg，1.5mmol)代替氫氧化膽鹼，獲得晶狀的標題化合物(193)(來自二-異丙醚)。
13C NMR，(CD3OD)178.5，173.1，140.7，137.0，131.5，122.4，75.9，72.5，70.1，68.8，58.3，55.2，50.8，50.0，44.0，40.7，40.2，38.6，38.3，37.8，37.5，36.9，33.0，31.1，31.0，30.1，25.4，24.0，23.8，23.1，22.5，21.1，20.5，17.9，16.5.
實施例9424-溴夫西地酸，乙醇胺鹽(化合物194)按照實施例88所指定的步驟並以乙醇胺(90μl，92mg，1.5mmol)代替氫氧化膽鹼，獲得非晶形粉狀的標題化合物(194)(來自乙醚)。
13C NMR，(CD3OD)178.9，173.3，139.7，137.6，131.4，122.5，75.9，72.5，68.8，59.4，50.8，50.0，43.9，43.0，40.7，40.2，38.6，38.3，37.8，37.5，36.9，33.0，31.1，31.0，30.1，25.4，23.8，22.5，21.1，20.5，17.9，16.5.
實施例9524-溴夫西地酸，鉀鹽(化合物195)將氫氧化鉀水溶液(0.82M；1.8ml，1.5mmol)緩慢加入24-溴夫西地酸(108)(893mg，1.5mmol)在乙醇(10ml)與水(2.5ml)中的溶液中。通過pH計監測溶液的pH。於約pH 7時另加入水(7.5ml)。將所得溶液(最終pH為10)減壓濃縮，殘餘物從丙酮中結晶。過濾收集標題化合物(195)。
13C NMR，(CD3OD)179.2，173.4，138.6，138.4，131.3，122.6，75.9，72.5，68.9，50.8，50.0，43.7，40.7，40.3，38.5，38.3，37.8，37.5，36.9，33.0，31.1，31.0，30.3，25.4，23.8，22.5，21.2，20.5，17.9，16.5，8.1.
實施例9624-溴夫西地酸，四丁基銨鹽(化合物196)按照實施例95所指定的步驟並以四丁基氫氧化銨水溶液(約25％，1.8ml，1.5mmol；最終pH＝9)代替氫氧化鉀，獲得晶狀的標題化合物(196)(來自乙醚)。
13C NMR，(CD3OD)178.3，173.2，140.3，137.1，131.4，122.5，76.0，72.5，68.8，59.5，50.8，50.0，43.9，40.7，40.2，38.6，38.3，37.8，37.5，36.8，32.9，31.1，31.0，30.1，25.4，24.8，23.8，22.5，21.1，20.7，20.5，17.9，16.5，14.0.
實施例9724-溴夫西地酸，苄基三甲銨鹽(化合物197)按照實施例95所指定的步驟並以苄基三甲基氫氧化銨(約40％，在甲醇中；最終pH＝9)代替氫氧化鉀，獲得晶狀的標題化合物(197)(來自丙酮)。
1H NMR，(CD3OD)7.55(m，5H)，5.74(d，1H)，4.53(s，2H)，4.30(br，1H)，3.64(br，1H)，3.10(s，9H)，3.00(d，1H)，2.8-2.0(m，8H)，1.99(s，3H)，1.91-1.40(m，7H)，1.83(s，3H)，1.80(s，3H)，1.38(s，3H)，1.2-1.0(m，3H)，0.99(s，3H)，0.95(s，3H)，0.89(d，3H).
實施例9824-溴夫西地酸，十六烷基三甲基銨鹽(化合物198)按照實施例95所指定的步驟並以十六烷基三甲基氫氧化銨代替氫氧化鉀(約10％，存於水中；最終pH＝10)，獲得晶狀的標題化合物(198)(來自甲乙酮)。
13C NMR，(CD3OD)179.2，173.3，138.4，138.3，131.2，122.6，76.0，72.5，68.9，67.9，53.5，50.8，50.0，43.7，40.7，40.3，38.5，38.3，37.8，37.5，36.8，33.1，32.9，31.1，31.0，30.8，30.7，30.6，30.5，30.3，27.4，25.4，24.0，23.9，23.8，22.5，21.1，20.5，17.9，16.5，14.5.
實施例9924-溴夫西地酸，四甲基銨鹽(化合物199)按照實施例95所指定的步驟並以四甲基氫氧化銨(約10％，存於水中；最終pH＝10)代替氫氧化鉀，獲得晶狀的標題化合物(199)(來自丙酮/乙醚)。
13C NMR，(CD3OD)179.2，173.3，138.4，138.3，131.2，122.6，76.0，72.5，68.9，55.9，50.8，50.0，43.7，40.7，40.3，38.5，38.3，37.8，37.5，36.8，32.9，31.1，31.0，30.3，25.4，23.8，23.8，22.5，21.1，20.5，17.9，16.5.
實施例10024-溴夫西地酸，四丙基銨鹽(化合物300)按照實施例95所指定的步驟並以四丙基氫氧化銨(約10％，存於水中；最終pH＝9.5)代替氫氧化鉀，獲得晶狀的標題化合物(300)(來自丙酮/乙醚)。
13C NMR，(CD3OD)179.2，173.3，138.4，138.3，131.2，122.7，76.0，72.5，68.9，61.3，50.8，50.0，43.7，40.7，40.3，38.5，38.3，37.8，37.5，36.9，33.0，31.1，31.0，30.3，25.4，23.8，23.8，22.5，21.1，20.5，17.9，16.5，16.4，10.9.
實施例10124-溴夫西地酸，三(羥甲基)氨基甲烷鹽(化合物301)按照實施例88所指定的步驟並以溶於乙醇(12ml)及水(8ml)中的三(羥甲基)氨基甲烷(82mg，1.5mmol)代替氫氧化鉀，獲得非晶形粉狀的標題化合物(301)(來自乙醚)。
13C NMR，(CD3OD)178.8，173.3，140.1，137.4，131.4，122.4，76.0，72.5，70.1，68.8，61.8，50.8，50.0，43.9，40.7，40.2，38.6，38.3，37.8，37.5，36.9，32.9，31.1，31.0，30.1，25.4，23.8，23.1，22.5，21.1，20.5，17.9，16.5.
實施例10224-溴夫西地酸，N-甲基-D-葡萄糖胺鹽(化合物302)按照實施例88所指定的步驟並以溶於乙醇(5ml)與水(5ml)中的N-甲基-D-葡萄糖胺(293mg，1.5mmol)代替氫氧化鉀，獲得非晶形粉狀的標題化合物(302)(來自乙醚)。
13C NMR，(CD3OD)179.2，173.3，139.5，137.8，131.4，122.5，75.9，73.0，72.5，72.2，70.1，68.8，64.8，61.6，53.0，50.8，50.0，43.9，40.7，40.3，38.6，38.3，37.8，37.5，36.9，34.2，33.0，31.0，30.2，25.4，23.8，22.5，21.2，20.9，20.6，17.9，16.5，14.5.
實施例10324-溴夫西地酸，銀鹽(化合物303)將24-溴夫西地酸鈉鹽(109)(926mg，1.5mmol)的水(10ml)溶液加入醋酸銀(250mg，1.5mmol)的水(30ml)溶液中。加入乙醇(25ml)，1小時後過濾(通過小孔玻璃濾器)收集細粒狀沉澱，用水洗滌並在暗處用矽膠真空乾燥數日。銀鹽(303)為淺灰色非晶形粉末。
1H NMR，(DMSO)5.68(d，1H)，4.14(br，1H)，4.00(m，2H)，3.51(br，1H)，2.9-0.93(m，20H)，1.90(s，3H)，1.79(s，3H)，1.78(s，3H)，1.27(s，3H)，0.89(s，3H)，0.82(s，3H)，0.79(d，3H).
實施例10424-溴夫西地酸，苯索銨鹽(化合物304)將苄索氯銨(672mg，1.5mmol)的水(5ml)溶液加至24-溴-夫西地酸鈉鹽(109)(926mg，1.5mmol)的水溶液(10ml)中，由此形成粘稠的苯索銨鹽沉澱。棄去水相，沉澱物用水傾析洗滌。將沉澱溶於丙酮中，濃縮，用乙酸乙酯蒸發(三次)以除去水。用乙醚處理，留下粘稠塊狀鹽，將其濾除，置於空氣中過夜，得到易碎的非晶形粉狀標題化合物(304)。
13C NMR，(CD3OD)179.0，173.3，157.8，143.6，138.7，138.2，134.4，132.0，131.3，130.4，128.9，128.4，122.6，114.8，76.0，72.5，71.0，70.4，68.9，68.3，66.9，65.9，64.7，58.0，51.4，50.8，50.0，43.7，40.7，40.3，38.9，38.5，38.3，37.8，37.5，36.8，33.1，32.9，32.4，32.3，31.1，31.0，30.3，25.4，23.8，23.8，22.5，21.1，20.5，17.9，16.5，15.5.
實施例10524-溴夫西地酸，三乙醇胺鹽(化合物305)按照實施例88所指定的步驟並以三乙醇胺(209μl，234mg，1.5mmol；純)代替氫氧化膽鹼，獲得結晶粉狀標題化合物(305)。(來自乙醇/乙醚)13C NMR，(CD3OD)176.4，172.9，144.7，134.3，131.9，122.0，75.8，72.5，68.7，58.7，57.6，50.8，50.0，44.5，40.7，40.1，38.7，38.2，37.8，37.5，36.8，32.9，31.0，29.6，25.5，23.8，22.4，20.9，20.5，18.0，16.5.
實施例10624-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物306)按照實施例36所指定的步驟並以反式-1-己烯-1-基硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(306)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.3，168.4，149.9，129.8，129.7，129.6，128.4，127.8，80.0，74.4，71.4，68.2，49.2，48.7，44.2，39.4，39.0，38.8，37.1，36.2，36.2，35.7，33.2，32.5，32.1，30.3，30.0，27.8，27.6，26.9，24.3，22.7，22.4，21.5，20.8，20.7，20.4，17.9，15.9，14.0.
實施例10724-(反式-1-丁烯-3，3-二甲基-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物307)按照實施例36所指定的步驟並以反式-1-丁烯-3，3-二甲基-1-基硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(307)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.3，168.5，149.9，139.2，130.1，129.7，129.5，122.5，80.0，74.4，71.4，68.2，49.2，48.7，44.2，39.4，39.0，38.8，37.1，36.2，36.2，35.6，33.4，32.5，30.3，30.0，29.0，27.8，27.7，26.9，24.3，22.7，21.6，20.8，20.7，20.4，17.8，15.9.
實施例10824-(反式-1-壬烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物308)按照實施例36所指定的步驟並以反式-1-壬烯-1-基硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(308)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.3，168.4，149.9，129.8，129.7，129.6，128.5，127.8，80.0，74.4，71.4，68.2，49.2，48.7，44.2，39.4，39.0，38.8，37.1，36.3，36.1，35.7，33.6，32.5，31.9，30.3，30.0，30.0，29.4，29.3，27.8，27.6，26.9，24.3，22.7，22.7，21.5，20.8，20.7，20.4，17.9，15.9，14.1.
實施例10924-(反式-5-氯-1-戊烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物309)按照實施例36所指定的步驟並以反式-5-氯-1-戊烯-1-基硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(309)。
13CNMR，(CDCl3)177.0，170.2，168.4，149.9，130.7，129.6，129.5，129.3，125.9，80.0，74.4，71.4，68.2，49.2，48.7，44.6，44.2，39.4，39.0，38.8，37.1，36.3，36.1，35.7，32.6，30.5，30.3，30.0，27.8，27.6，26.9，24.3，22.6，21.5，20.8，20.7，20.4，17.9，15.9.
實施例11024-(反式-2-苯基-1-乙烯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物310)按照實施例36所指定的步驟並以反式-2-苯基-1-乙烯基硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(310)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，168.4，150.4，138.4，133.6，130.3，129.3，128.6，127.1，126.9，126.3，126.1，80.1，74.4，71.4，68.1，49.2，48.7，44.3，39.4，39.0，38.8，37.0，36.2，36.1，35.9，32.4，30.2，29.9，27.9，27.6，26.9，24.1，22.7，21.9，20.8，20.8，20.7，17.8，15.9.
實施例11124-(2-苯基-1-乙基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物311)將24-(反式-2-苯基-1-乙烯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(310)(230mg，0.3mmol)溶於乙醇(5ml)中，加入批鈀炭(25mg，5％)。將燒瓶抽真空，並將含有氫氣的氣囊安裝在燒瓶上，然後磁力拌攪過夜。經濾器濾除催化劑，濾液濃縮。通過FCC(洗脫劑∶石油醚∶EtOAc，90∶10至50∶50)純化粗品，得到純的標題化合物(311)。
13C NMR，(CD3OD)178.2，172.1，169.7，152.1，152.1，144.1，143.9，130.9，130.8，129.4，129.3，126.6，81.0，75.6，72.3，68.4，50.6，45.5，44.8，44.4，40.6，40.0，39.7，38.1，37.8，37.4，37.3，36.7，35.0，34.8，33.6，33.3，32.8，31.9，31.0，30.2，28.2，27.3，23.9，23.0，22.3，20.9，19.6，19.5，18.2，16.5.
實施例11224-(4-正丙基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物312)按照實施例36所指定的步驟並以4-正丙基苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(312)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.6，152.5，141.4，140.5，133.8，129.5，129.0，128.2，127.8，80.0，74.4，71.4，67.9，48.9，48.7，44.4，39.4，39.0，38.8，37.7，36.9，36.3，36.1，35.5，35.0，32.2，30.1，30.0，27.4，26.9，24.7，23.8，22.7，22.1，20.9，20.8，19.9，18.0，15.9，14.0.
實施例11324-(4-乙烯基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物313)按照實施例36所指定的步驟並以4-乙烯基苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(313)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.7，152.6，143.8，136.4，135.4，133.7，129.9，128.8，128.5，125.8，113.6，80.0，74.3，71.4，67.8，48.9，48.6，44.4，39.4，39.0，38.8，36.9，36.3，36.0，35.3，35.0，32.2，30.0，27.3，26.9，23.9，22.7，22.1，20.8，20.8，19.9，17.9，15.9.
實施例11424-(4-叔丁基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物314)按照實施例36所指定的步驟並以4-叔丁基苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(314)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.6，152.5，149.0，140.9，133.7，129.1，129.0，128.3，124.6，80.0，74.4，71.4，67.9，48.9，48.8，44.3，39.4，39.0，38.8，36.9，36.2，36.1，35.5，34.8，34.5，32.3，31.5，30.3，30.0，27.5，26.9，23.9，22.6，22.1，20.9，20.7，20.0，18.1，15.9.
實施例11524-(4-氰基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物315)按照實施例36所指定的步驟並以4-氰基苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(315)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.1，167.7，152.2，148.9，132.8，131.9，130.5，130.2，128.5，119.0，109.9，80.0，74.2，71.3，68.1，49.1，48.6，44.5，39.4，39.0，38.8，37.1，36.3，36.0，34.9，34.4，32.6，30.3，30.0，27.5，26.9，24.3，22.6，22.2，20.8，20.6，20.2，18.0，15.9.
實施例11624-(3-聯苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物316)按照實施例36所指定的步驟並以3-聯苯基硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(316)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.8，152.3，144.4，140.9，140.7，133.9，128.9，128.8，128.6，128.6，128.5，128.0，127.5，126.9，124.5，80.0，74.3，71.4，67.8，48.8，48.6，44.4，39.3，39.0，38.8，36.8，36.2，36.1，35.5，34.8，32.2，30.0，27.6，26.9，23.9，22.5，22.2，20.8，20.7，20.0，18.0，15.9.
實施例11724-(4-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物317)按照實施例36所指定的步驟並以4-(三氟甲基)苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(317)。
13CNMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.7，152.6，147.8，133.0，129.8，129.7，128.5，125.0，124.9，80.0，74.2，71.4，67.9，49.0，48.6，44.5，39.3，39.0，38.8，37.0，36.2，36.1，34.9，34.8，32.5，30.0，27.4，26.9，24.2，22.4，22.1，20.8，20.6，20.0，18.0，15.9.
實施例11824-(4-甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物318)按照實施例36所指定的步驟並以4-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(318)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.7，157.9，152.2，136.3，133.4，130.6，129.0，128.2，113.2，80.0，74.3，71.4，67.9，55.2，49.0，48.6，44.4，39.4，39.0，38.8，36.9，36.3，36.0，35.3，35.1，32.1，30.0，27.3，26.9，23.8，22.8，22.0，20.8，20.0，17.9，15.9.
實施例11924-(3-氰基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物319)按照實施例36所指定的步驟並以3-氰基苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(319)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.7，152.3，144.9，134.0，132.9，132.2，130.6，129.7，128.9，128.5，119.0，112.2，80.0，74.2，71.3，68.1，49.1，48.7，44.5，39.4，39.0，38.8，37.1，36.3，36.1，35.2，34.4，32.6，30.3，30.0，27.5，26.9，24.3，22.5，22.1，20.8，20.6，20.2，18.0，15.9.
實施例12024-(2-甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物320)按照實施例36所指定的步驟並以2-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(320)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.8，157.2，152.2，132.7，131.9，130.9，130.3，129.1，127.5，120.3，111.0，79.9，74.4，71.5，68.0，55.9，55.4，48.9，48.7，44.4，39.4，39.0，38.8，36.8，36.4，36.0，35.4，34.4，33.2，32.1，30.0，27.2，26.9，23.8，22.8，22.0，20.9，19.7，17.9，15.9.
實施例12124-(3-硝基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物321)按照實施例36所指定的步驟並以3-硝基苯基苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(321)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.7，152.3，148.3，145.3，135.7，132.1，130.9，129.0，128.4，124.1，121.1，80.0，74.2，71.3，68.1，49.0，48.6，44.5，39.4，39.0，38.8，37.0，36.3，36.1，35.2，34.3，32.6，30.3，30.0，27.6，26.9，24.3，22.5，22.2，20.8，20.6，20.3，18.0，15.9.
實施例12224-(3-溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物322)按照實施例36所指定的步驟並以3-溴苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(322)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.7，152.5，146.1，132.8，132.2，129.6，129.5，129.0，128.5，128.4，122.0，80.0，74.3，71.4，68.0，49.0，48.6，44.5，39.4，39.0，38.8，36.9，36.3，36.1，35.5，34.8，32.2，30.1，30.0，27.5，26.9，24.0，22.7.
實施例12324-(4-(甲硫基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物323)按照實施例36所指定的步驟並以4-(甲硫基)苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(323)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.7，152.5，140.8，135.9，133.3，130.1，128.7，128.5，125.9，79.9，74.3，71.4，67.9，48.9，48.6，44.4，39.4，39.0，38.8，36.9，36.3，36.0，35.2，35.0，32.1，30.0，29.9，27.3，26.9，23.9，22.8，22.0，20.8，20.8，19.9，17.9，15.9，15.6.
實施例12424-(2-萘基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物324)按照實施例36所指定的步驟並以2-萘基硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(324)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.7，152.7，141.7，133.9，133.3，131.9，128.7，128.6，128.6，127.8，127.6，127.4，126.2，125.6，80.0，74.3，71.4，67.4，48.6，48.4，44.4，39.3，39.0，38.8，36.6，36.3，35.8，35.2，35.1，32.0，29.9，29.6，27.4，26.9，23.7，22.6，22.2，20.8，20.8，19.9，17.8，15.9.
實施例12524-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物325)按照實施例36所指定的步驟並以3，5-雙-(三氟甲基)苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(325)。
13CNMR，(CDCl3)176.9，170.2，167.6，152.7，145.9，131.7，131.7，131.4，129.4，128.2，123.5，120.0，80.1，74.2，71.3，67.9，60.4，49.0，48.6，44.6，39.4，39.0，38.8，37.0，36.2，36.1，35.3，34.6，32.5，30.2，30.0，27.6，26.9，24.3，22.4，22.1，20.8，20.6，20.2，18.0，15.9，14.2.
實施例12624-(3，4-二甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物326)按照實施例36所指定的步驟並以3，4-二甲氧基苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(326)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.8，152.1，148.5，147.3，136.6，133.7，128.9，128.2，121.7，113.1，110.6，80.0，74.3，71.4，67.9，56.1，55.8，49.0，48.6，44.4，39.4，39.0，38.8，36.9，36.3，36.0，35.2，35.0，32.2，30.0，27.5，26.9，23.9，22.7，22.1，20.8，20.8，20.0，17.9，15.9，14.2.
實施例12724-(3，5-二溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物327)按照實施例36所指定的步驟並以3，5-二溴苯硼酸代替苯硼酸，獲得標題化合物(327)。
13C NMR，(CDCl3)177.0，170.2，167.7，152.7，147.4，131.8，131.5，131.2，130.7，128.3，122.5，80.0，74.2，71.4，68.1，49.1，48.6，44.6，39.4，39.0，38.8，36.9，36.3，36.1，35.6，34.6，32.3，30.2，30.0，27.5，26.9，24.1，22.7，22.2，20.8，20.8，20.1，18.0，15.9.
權利要求
1.通式I化合物及其藥學可接受的鹽和易水解的酯， 其中X代表滷素、三氟甲基、氰基、疊氮基、烷基、鏈烯基或芳基，其中所述烷基、鏈烯基或芳基任選被一個或多個相同或不同的選自下述基團的取代基取代烷基、鏈烯基、芳基、烷氧基、硝基、烷硫基、滷素、疊氮基、三氟甲基及氰基；Y及Z均代表氫，或與C-17/C-20鍵共同形成介於C-17與C-20間的雙鍵，或共同為亞甲基並與C-17及C-20共同形成環丙烷環；A代表鍵、O、S或S(O)；B代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6醯基、C3-7環烷基羰基或苯甲醯基，它們均任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代滷素、羥基、烷氧基、芳基、雜芳基與疊氮基，或者若A代表鍵，則B還可代表氫；Q1及Q2獨立地代表-CH2-、-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHOR)-、-(CHSH)-、-(NH)-、-(CHNH2)-或-(CHW)-，其中R代表C1-6烷基且W代表滷素、氰基、疊氮基或三氟甲基；Q3代表-CH2-、-C(O)-或-CHOH-；G代表氫、OH或O-CO-CH3；五元環中以實線及虛線描畫出的兩條鍵用於表示這兩條鍵中任一條可為雙鍵，於該情況下Y不存在且Z代表氫；介於C-1及C-2間的鍵可為單鍵或雙鍵。
2.權利要求1的化合物及其藥學可接受的鹽和易水解的酯，具有式Ia結構 其中X代表滷素、三氟甲基、氰基、疊氮基、C1-7烷基、C2-9鏈烯基或芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或芳基任選被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自C1-7烷基、C2-9鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、硝基、烷硫基、滷素、疊氮基、三氟甲基及氰基；Y及Z均代表氫，或與C-17/C-20鍵形成介於C-17與C-20間的雙鍵，或共同為亞甲基並與C-17及C-20共同形成環丙烷環；A代表鍵、O、S或S(O)；B代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6醯基、C3-7環烷基羰基或苯甲醯基，各基團任選被一個或多個選自下述基團的取代基取代滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基及疊氮基，或者，若A代表鍵，則B還可代表氫；Q1及Q2獨立地代表-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHSH)-或-(CHW)-，其中W代表滷素、氰基、疊氮基或三氟甲基。
3.權利要求1或2中任一項的化合物，其中Y及Z均為氫且其中C-17與C-20的立體化學構型均為S。
4.權利要求1或2中任一項的化合物，其中Y及Z共同為亞甲基並與C-17及C-20共同形成環丙烷環，且C-17與C-20的立體化學構型均為S。
5.權利要求1或2中任一項的化合物，其中Y及Z與C-17/C-20鍵共同於C-17與C-20間形成雙鍵。
6.權利要求5的化合物，其中C-17/C-20雙鍵具有與夫西地酸相同的構型。
7.權利要求1至6中任一項的化合物，其中X代表氯、溴、碘、氟、甲基、乙基、丙基、苯基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、壬烯基、聯苯基或萘基，其中所述的甲基、乙基、丙基、苯基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、壬烯基、聯苯基或萘基任選被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自氟、氯、溴、苯基、乙烯基、氰基、甲氧基、三氟甲基、硝基、甲硫基、丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及庚基。
8.權利要求1至7中任一項的化合物，其中X代表氟、氯、溴、碘、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3，5-二氟苯基、反式-1-己烯-1-基、反式-1-丁烯-3，3-二甲基-1-基、反式-1-壬烯-1-基、反式-5-氯-1-戊烯-1-基、反式-2-苯基-1-乙烯基、2-苯基-1-乙基、4-正丙基苯基、4-乙烯基苯基、4-叔丁基苯基、4-氰基苯基、3-聯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-溴苯基、4-(甲硫基)苯基、2-萘基、3，5-雙-(三氟甲基)苯基、3，4-二甲氧基苯基或3，5-二溴苯基。
9.權利要求1至8中任一項的化合物，其中Q1及Q2獨立地代表-C(O)-或-(CHOH)-。
10.權利要求1至9中任一項的化合物，其中Q1代表CHF、CHCl、CHBr、CHI或CHN3。
11.權利要求2的化合物，其中Q1及Q2均代表-(CHOH)-基團，或者Q1或Q2其中之一代表-(CO)-，或者Q1代表CHF、CHCl、CHBr、CHI或CHN3；X代表氯、溴、碘、三氟甲基、疊氮基或氰基；Z及Y與C-17/C-20鍵共同形成介於C-17與C-20間的雙鍵；A代表O、S或S(O)；B代表C1-4烷基，任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代疊氮基、羥基、氟、氯及溴，或者B代表C1-4醯基或苯甲醯基，二者任選被一個或多個滷素原子取代。
12.權利要求11的化合物，其中任選取代B的滷素原子為氟或氯。
13.權利要求1至12中任一項的化合物，其中A代表O或S(O)。
14.權利要求1至13中任一項的化合物，其中B代表醯基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、丙烯基或環戊基，各基團任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代甲基、乙基、丙基、丁基、氟、乙烯基、羥基、苯基、糠基及甲氧基。
15.權利要求1至14中任一項的化合物，其中B為乙醯基、異丙基、乙基、2，2，2-三氟乙基、乙烯基、1-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、環戊基、2-羥基乙基、苄基、糠基、苯基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、2-疊氮基乙基、2-羥基乙基、丙基、叔丁基、1，3-二氟-異丙基、丙醯基、氯乙醯基或三氟乙醯基。
16.權利要求1或2的化合物，其中Q1或Q2或者Q1及Q2均代表-(COH)-且C-3與C-11的立體化學構型為α。
17.權利要求1至16中任一項的化合物，其中易水解的酯為新戊醯氧基甲基酯或乙酸基甲基酯。
18.權利要求1至15中任一項的化合物的藥學可接受的鹽，其中所述的鹽選自鈉鹽、膽鹼鹽、L-精氨酸鹽、2-(二甲氨基)-乙醇鹽、4-(2-羥乙基)-嗎啉鹽、L-賴氨酸鹽、N-(2-羥乙基)-吡咯烷鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、四丁基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、十六烷基三甲基銨鹽、四甲基銨鹽、四丙基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺鹽、銀鹽、苯索銨鹽及三乙醇胺鹽。
19.權利要求1的化合物，其選自24-三氟甲基夫西地酸鈉鹽(化合物101)，24-三氟甲基夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物102)，24-氯-夫西地酸(化合物103)，24-氯-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物104)，24-氯-夫西地酸鈉鹽(化合物105)，24-三氟甲基夫西地酸(化合物106)，24-溴-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物107)，24-溴-夫西地酸(化合物108)，24-溴-夫西地酸鈉鹽(化合物109)，24-溴-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物110)，24-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物111)，24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙硫基-夫西地酸(化合物112)，24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙基亞磺醯基-夫西地酸(化合物113)，24-溴-16-去乙酸基-16β-硫代乙醯基-夫西地酸(化合物114)，24-溴-17S，20S-二氫夫西地酸(化合物115)，24-溴-16-去乙酸基-16β-乙氧基-夫西地酸(化合物116)，24-溴-16-去乙酸基-16β-乙氧基-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物117)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物118)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2′，2′，2′-三氟乙氧基)-夫西地酸(化合物119)，24-溴-17S，20S-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物120)，24-溴-17S，20S-亞甲基-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物121)，24-溴-17S，20S-亞甲基-夫西地酸(化合物122)，3-去氧-3β，24-二溴-夫西地酸(化合物123)，3α-疊氮基-24-溴-3-去氧-夫西地酸(化合物124)，24-碘-夫西地酸(化合物125)，24-碘-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物126)，24-碘-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物127)，24-苯基-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物136)，24-苯基-夫西地酸(化合物137)，24-(4-溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物138)，24-(4-溴苯基)-夫西地酸(化合物139)，24-(4-氯苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物140)，24-(4-氯苯基)-夫西地酸(化合物141)，24-(3，5-二氟苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物142)，24-(3，5-二氟苯基)-夫西地酸(化合物143)，3-去氧-3β，24-二溴-夫西地酸乙酸基甲基酯(化合物144)，24-溴-16-去乙酸基-16β-乙硫基-夫西地酸(化合物146)，24-溴-16-去乙酸基-16β-乙基亞磺醯基-夫西地酸(化合物147)，24-溴-16-去乙酸基-16β-烯丙基硫基-夫西地酸(化合物148)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(1-戊硫基)-夫西地酸(化合物149)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(1-戊基亞磺醯基)-夫西地酸(化合物150)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-甲基-1-丁硫基)-夫西地酸(化合物151)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-甲基-1-丁基亞磺醯基)-夫西地酸(化合物152)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(3-甲基-1-丁硫基)-夫西地酸(化合物153)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(3-甲基-1-丁基亞磺醯基)-夫西地酸(化合物154)，24-溴-16-去乙酸基-16β-環戊基硫基-夫西地酸(化合物155)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2，2，2-三氟乙基硫基)-夫西地酸(化合物156)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-羥乙基硫基)-夫西地酸(化合物157)，24-溴-16-去乙酸基-16β-苄硫基-夫西地酸(化合物158)，24-溴-16-去乙酸基-16β-苄基亞磺醯基-夫西地酸(化合物159)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-呋喃基甲硫基)-夫西地酸(化合物160)，24-溴-16-去乙酸基-16β-苯硫基-夫西地酸(化合物161)，24-溴-16-去乙酸基-16β-苯甲醯硫基-夫西地酸(化合物162)，24-溴-16-去乙酸基-16β-異丙氧基-夫西地酸(化合物163)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-氟乙氧基)-夫西地酸(化合物164)，24-溴-16-去乙酸基-16β-(2-甲氧基乙氧基)-夫西地酸(化合物165)，24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸(化合物166)，24-(反式-1-丁烯-3，3-二甲基-1-基)-夫西地酸(化合物167)，24-(反式-1-壬烯-1-基)-夫西地酸(化合物168)，24-(反式-5-氯-1-戊烯-1-基)-夫西地酸(化合物169)，24-(反式-2-苯基-1-乙烯基)-夫西地酸(化合物170)，24-(2-苯基-1-乙基)-夫西地酸(化合物171)，24-(4-正丙基苯基)-夫西地酸(化合物172)，24-(4-乙烯基苯基)-夫西地酸(化合物173)，24-(4-叔丁基苯基)-夫西地酸(化合物174)，24-(4-氰基苯基)-夫西地酸(化合物175)，24-(3-聯苯基)-夫西地酸(化合物176)，24-(4-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸(化合物177)，24-(4-甲氧基苯基)-夫西地酸(化合物178)，24-(3-氰基苯基)-夫西地酸(化合物179)，24-(2-甲氧基苯基)-夫西地酸(化合物180)，24-(3-硝基苯基)-夫西地酸(化合物181)，24-(3-溴苯基)-夫西地酸(化合物182)，24-(4-(甲硫基)苯基)-夫西地酸(化合物183)，24-(2-萘基)-夫西地酸(化合物184)，24-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸(化合物1 85)，24-(3，4-二甲氧基苯基)-夫西地酸(化合物186)，24-(3，5-二溴苯基)-夫西地酸(化合物187)，24-溴夫西地酸，膽鹼鹽(化合物188)，24-溴夫西地酸，L-精氨酸鹽(化合物189)，24-溴夫西地酸，2-(二甲氨基)-乙醇鹽(化合物190)，24-溴夫西地酸，4-(2-羥基乙基)-嗎啉鹽(化合物191)，24-溴夫西地酸，L-賴氨酸鹽(化合物192)，24-溴夫西地酸，N-(2-羥基乙基)-吡咯烷鹽(化合物193)，24-溴夫西地酸，乙醇胺鹽(化合物194)，24-溴夫西地酸，鉀鹽(化合物195)，24-溴夫西地酸，四丁基銨鹽(化合物196)，24-溴夫西地酸，苄基三甲基銨鹽(化合物197)，24-溴夫西地酸，十六烷基三甲基銨鹽(化合物198)，24-溴夫西地酸，四甲基銨鹽(化合物199)，24-溴夫西地酸，四丙基銨鹽(化合物300)，24-溴夫西地酸，三(羥甲基)氨基甲烷鹽(化合物301)，24-溴夫西地酸，N-甲基-D-葡萄糖胺鹽(化合物302)，24-溴夫西地酸，銀鹽(化合物303)，24-溴夫西地酸，苯索銨鹽(化合物304)，24-溴夫西地酸，三乙醇胺鹽(化合物305)，24-(反式-1-己烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物306)，24-(反式-1-丁烯-3，3-二甲基-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物307)，24-(反式-1-壬烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物308)，24-(反式-5-氯-1-戊烯-1-基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物309)，24-(反式-2-苯基-1-乙烯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物310)，24-(2-苯基-1-乙基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物311)，24-(4-正丙基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物312)，24-(4-乙烯基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物313)，24-(4-叔丁基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物314)，24-(4-氰基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物315)，24-(3-聯苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物316)，24-(4-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物317)，24-(4-甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物318)，24-(3-氰基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物319)，24-(2-甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物320)，24-(3-硝基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物321)，24-(3-溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物322)，24-(4-(甲硫基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物323)，24-(2-萘基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物324)，24-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物325)，24-(3，4-二甲氧基苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物326)及24-(3，5-二溴苯基)-夫西地酸新戊醯氧基甲基酯(化合物327)。
20.權利要求1至19中任一項的化合物，用於治療。
21.醫藥組合物，其包含權利要求1至19中任一項的化合物以及藥學可接受的賦形劑或載體。
22.權利要求21的醫藥組合物，其進一步包含選自抗生素及皮質類固醇的其它治療活性化合物。
23.權利要求22的醫藥組合物，其中所述的其它治療活性化合物選自青黴素類(苯氧甲基青黴素、苄青黴素、雙氯青黴素、氨苄青黴素、羥氨苄青黴素、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林及美西林)、頭孢菌素類(頭孢氨苄、頭孢噻吩、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松及頭孢呋辛)、單菌黴素類(氨曲南)及卡巴培喃類(美羅培南)；大環內酯類(阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素及羅紅黴素)；多粘菌素類(多粘菌素E)；四環素類(四環素、多西環素、土黴素及賴甲環素)；氨基糖甙類(鏈黴素、慶大黴素、妥布黴素及奈替米星)；氟喹諾酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星及莫西沙星)；克林黴素、林可黴素、替考拉寧、萬古黴素、噁唑烷酮(利奈唑烷)、利福黴素、甲硝唑、夫西地酸、氫化可的松、17-戊酸倍他米松及曲安奈德。
24.治療、預防或改善患者感染的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的權利要求1至19中任一項的化合物，任選進一步包括共同或依次施用一種或多種其它治療活性化合物。
25.權利要求24的方法，其中所述的其它治療活性化合物選自抗生素和皮質類固醇。
26.權利要求24的方法，其中所述的其它治療活性化合物選自青黴素類(苯氧甲基青黴素、苄青黴素、雙氯青黴素、氨苄青黴素、羥氨苄青黴素、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林及美西林)、頭孢菌素類(頭孢氨苄、頭孢噻吩、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松及頭孢呋辛)、單菌黴素類(氨曲南)及卡巴培喃類(美羅培南)；大環內酯類(阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素及羅紅黴素)；多粘菌素類(多粘菌素E)；四環素類(四環素、多西環素、土黴素及賴甲環素)；氨基糖甙類(鏈黴素、慶大黴素、妥布黴素及奈替米星)；氟喹諾酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星及莫西沙星)；克林黴素、林可黴素、替考拉寧、萬古黴素、噁唑烷酮(利奈唑烷)、利福黴素、甲硝唑、夫西地酸、氫化可的松、17-戊酸倍他米松及曲安奈德。
27.權利要求24至26中任一項的方法，其中所述的感染是細菌感染。
28.權利要求1至19中任一項的化合物在製備用於治療、改善或預防感染的藥劑中的用途。
29.權利要求28的用途，其中所述的藥劑還包含其它在相同或不同容器中的治療活性化合物以適應共同或依次施用所述治療活性化合物。
30.權利要求29的用途，其中所述的其它治療活性化合物選自青黴素類(苯氧甲基青黴素、苄青黴素、雙氯青黴素、氨苄青黴素、羥氨苄青黴素、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林及美西林)、頭孢菌素類(頭孢氨苄、頭孢噻吩、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松及頭孢呋辛)、單菌黴素類(氨曲南)及卡巴培喃類(美羅培南)；大環內酯類(阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素及羅紅黴素)；多粘菌素類(多粘菌素E)；四環素類(四環素、多西環素、土黴素及賴甲環素)；氨基糖甙類(鏈黴素、慶大黴素、妥布黴素及奈替米星)；氟喹諾酮類(諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星及莫西沙星)；克林黴素、林可黴素、替考拉寧、萬古黴素、噁唑烷酮(利奈唑烷)、利福黴素、甲硝唑、夫西地酸、氫化可的松、17-戊酸倍他米松及曲安奈德。
31.權利要求28至30中任一項的用途，其中所述的感染是細菌感染。
32.權利要求1至19中任一項的化合物在控制微生物生長中的用途。
33.權利要求1至19中任一項的化合物用於在動物繁殖期間防止或預防細菌感染的用途。
34.製備式Ia化合物的方法， 其中X代表溴，Y及Z均代表氫，或與C-17/C-20鍵共同形成介於C-17與C-20間的雙鍵，或共同為亞甲基並與C-17及C-20組合形成環丙烷環；A代表鍵、O、S或S(O)；B代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6醯基、C3-7環烷基羰基或苯甲醯基，各基團均任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳基、雜環基及疊氮基，或者，若A代表鍵，則B還可代表氫；Q1與Q2獨立地代表-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHSH)-或-(CHW)-，其中W代表滷素、氰基、疊氮基或三氟甲基，該方法包括(a)將夫西地酸或適宜夫西地酸類似物溶於適宜有機溶劑中，接著以溴處理，得到通式Ib的24，25-二溴中間體 其中X及X′代表溴，R為氫，介於C-24與C-25間的鍵為單鍵，且Y、Z、A、B，Q1及Q2如上定義；(b)於適宜鹼存在下處理24，25-二溴中間體在適宜溶劑中的溶液，得到鹽形式的式Ia脫溴氫化化合物，以及(c)酸化於步驟(b)中所產生的鹽，獲得游離酸形式的式Ia化合物。
35.通式Ib化合物 其中X及X′代表溴，R為氫，介於C-24與C-25間的鍵為單鍵，Y與Z均代表氫或與C-17/C-20鍵共同形成介於C-17與C-20間的雙鍵，或共同為亞甲基並與C-17及C-20組合形成環丙烷環，A代表鍵、O、S或S(O)；B代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6醯基、C3-7環烷基羰基或苯甲醯基，各基團任選被一個或多個選自下述基團的取代基取代滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳基、雜環基及疊氮基，或者，若A代表鍵，則B還可代表氫；Q1及Q2獨立地代表-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHSH)-或-(CHW)-，其中W代表滷素、氰基、疊氮基或三氟甲基。
全文摘要
本發明涉及新的通式I的夫西地酸衍生物及其藥學可接受的鹽和易水解的酯，其中X代表滷素、三氟甲基、氰基、疊氮基、烷基、鏈烯基或芳基，其中所述的烷基、鏈烯基或芳基任選被一個或多個相同或不同的選自下述基團的取代基取代烷基、鏈烯基、芳基、烷氧基、硝基、烷硫基、滷素、疊氮基、三氟甲基及氰基；Y及Z均代表氫，或與C－17/C－20鍵共同形成介於C－17與C－20間的雙鍵，或共同為亞甲基並與C－17及C－20共同形成環丙烷環；A代表鍵、O、S或S(O)；B代表C
文檔編號A61P31/00GK1816560SQ200480019302
公開日2006年8月9日 申請日期2004年7月9日 優先權日2003年7月16日
發明者T·迪沃德, C·A·S·布雷丁, P·R·拉斯穆森, L·M·E·布埃拉特迪沃德, J·託爾豪格 申請人:利奧製藥有限公司