含有糖尿病治療藥物的藥用組合物的製作方法

2023-05-12 06:39:46 3

專利名稱：含有糖尿病治療藥物的藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥用組合物，該組合物包含α-澱粉酶抑制劑和另一種具有不同作用機理的糖尿病預防和/或治療藥物的組合(優選該藥用組合物是治療和/或預防食後高血糖和糖尿病的藥物)。
此外，本發明涉及前述化合物在製備前述藥物中的用途，或通過給予溫血動物(優選人)前述藥物來預防和/或治療前述疾病的方法。
背景技術：
α-澱粉酶抑制劑通過抑制消化酶的α-澱粉酶抑制碳水化合物分解，且已知產生降低血糖水平的作用(參見，例如專利文件1-3)。
但是，具有本發明特殊組合的藥用組合物完全未知。
專利文件1國際專利公布WO00/50434專利文件2國際專利公布WO01/94367專利文件3日本專利申請(特許公開)號2004-250446發明內容本發明解決的問題糖尿病是慢性疾病。因為它也有複雜的病理學，有許多其中症狀發展同時伴隨多種併發症的病例。因此，儘管此時需要選擇最適合每個患者症狀的藥物，但是在單獨使用個別藥物的情況，有許多病例根據症狀判斷並未取得足夠的效果。此外，因為也存在各種問題，例如增加劑量或延長給藥時間出現不良副作用，所以在臨床環境下，有許多難以選擇此類藥物的病例。
由於對甚至在延長的給藥時間內不良副作用也很少，並可在考慮前述情況的許多糖尿病患者中有效的糖尿病預防和/或治療藥物進行了廣泛研究，本發明的發明人發現可通過將作為主要組分的α-澱粉酶抑制劑與另一種具有不同作用機理的糖尿病預防和/或治療藥物組合實現該目的，從而導致本發明的完成。
解決問題的方法即，本發明涉及(1)一種藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和至少一種藥物的組合，所述α-澱粉酶抑制劑選自以下通式(I)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或酯[化學式1] [其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3)，[化學式2] R1和R2可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、羥甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6滷代烷基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代)、羥基、氫原子或滷原子，R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、羥基或氫原子，且n代表1或2的整數]；和所述至少一種藥物選自胰島素增敏劑、胰島素促分泌素、雙胍藥物、胰島素製劑和DPP-IV抑制劑。
(2)一種藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和至少一種藥物的組合，所述α-澱粉酶抑制劑選自以下通式(I)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或酯[化學式3] [其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3)，[化學式4] R1和R2可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、羥甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6滷代烷基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代)、羥基、氫原子或滷原子，R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、羥基或氫原子，且n代表1或2的整數]；和所述至少一種藥物選自胰島素增敏劑、胰島素促分泌素、雙胍藥物和胰島素製劑。
(3)(1)或(2)的藥用組合物，其中R1為C1-C3烷基、羥甲基、C1-C3烷氧基甲基或C1-C3滷代烷基。
(4)(1)-(3)的藥用組合物，其中R1為甲基或羥甲基。
(5)(1)-(4)的藥用組合物，其中R2為羥甲基或C1-C3滷代烷基。
(6)(1)-(5)的藥用組合物，其中R2為羥甲基。
(7)(1)-(6)的藥用組合物，其中A由以下通式(A1)代表。
(8)(7)的藥用組合物，其中R3、R4和R5可相同或不同，且各自代表羥甲基、羥基或氫原子。
(9)(7)或(8)的藥用組合物，其中R7代表氫原子。
(10)(1)的藥用組合物，該組合物包含α-澱粉酶抑制劑和胰島素增敏劑的組合。
(11)(1)的藥用組合物，該組合物包含α-澱粉酶抑制劑和胰島素增敏劑的組合，且通過其抑制體重增加。
(12)(1)的藥用組合物，該組合物包含α-澱粉酶抑制劑和胰島素增敏劑的組合，且通過其抑制心肥大。
(13)(10)-(12)的藥用組合物，其中所述胰島素增敏劑是PPARγ激動劑。
(14)(10)-(12)的藥用組合物，其中所述胰島素增敏劑是吡格列酮或羅格列酮。
(15)(10)-(12)的藥用組合物，其中所述胰島素增敏劑是吡格列酮。
(16)(1)的藥用組合物，該組合物包含α-澱粉酶抑制劑和胰島素促分泌素的組合。
(17)(16)的藥用組合物，其中所述胰島素促分泌素是磺醯脲藥物或速效胰島素促分泌素。
(18)(16)的藥用組合物，其中所述胰島素促分泌素是格列本脲、格列美脲或那格列奈。
(19)(16)的藥用組合物，其中所述胰島素促分泌素是那格列奈。
(20)(1)的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和雙胍藥物的組合。
(21)(1)的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和雙胍藥物的組合，其抑制乳酸水平升高。
(22)(20)或(21)的藥用組合物，其中所述雙胍藥物是二甲雙胍、苯乙雙胍或丁福明。
(23)(20)或(21)的藥用組合物，其中所述雙胍藥物是二甲雙胍。
(24)(1)的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和DPP-IV抑制劑的組合。
(25)(24)的藥用組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是MK-0431、LAF-237或BMS-477118。
(26)(24)的藥用組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是MK-0431。
(27)(1)-(26)的藥用組合物，該組合物適用於口服給藥。
(28)(1)的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和胰島素製劑的組合。
(29)(28)的藥用組合物，其中所述胰島素製劑是速效胰島素。
(30)(1)-(29)的藥用組合物，其中所述α-澱粉酶抑制劑是1).(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，
2).(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，3).(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷，4).(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷，或其藥理學上可接受的鹽或酯。
(31)(1)-(29)的藥用組合物，其中所述α-澱粉酶抑制劑是1).(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，2).(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，或其藥理學上可接受的鹽或酯。
(32)(1)-(29)的藥用組合物，其中所述α-澱粉酶抑制劑是(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，或其藥理學上可接受的鹽或酯。
(33)(1)-(32)的藥用組合物，該組合物是用於預防或治療糖尿病的藥物。
(34)(1)-(32)的藥用組合物，該組合物是用於預防或治療餐後高血糖的藥物。
(35)(1)-(32)的藥用組合物，該組合物用於預防或治療糖尿病，與單一藥物給藥相比該組合物具有更強的降血糖作用。
(36)α-澱粉酶抑制劑和選自胰島素增敏劑、胰島素促分泌素、雙胍藥物、胰島素製劑和DPP-IV抑制劑的藥物在製備藥用組合物中的用途，該組合物包含所述α-澱粉酶抑制劑和至少一種藥物的組合，所述α-澱粉酶抑制劑選自以下通式(I)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或酯[化學式6]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3)，[化學式7] R1和R2可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、羥甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6滷代烷基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代)、羥基、氫原子或滷原子，R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、羥基或氫原子，且n代表1或2的整數]；和所述至少一種藥物選自胰島素增敏劑、胰島素促分泌素、雙胍藥物、胰島素製劑和DPP-IV抑制劑。
(37)一種治療糖尿病的方法，該方法包括通過給予待治療患者α-澱粉酶抑制劑和至少一種藥物的組合來提高療效和減少不良副作用，所述α-澱粉酶抑制劑選自以下通式(I)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或酯[化學式8]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3)，[化學式9] R1和R2可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、羥甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6滷代烷基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代)、羥基、氫原子或滷原子，R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、羥基或氫原子，且n代表1或2的整數]；和所述至少一種藥物選自胰島素增敏劑、胰島素促分泌素、雙胍藥物、胰島素製劑和DPP-IV抑制劑。
在本發明中，對「α-澱粉酶抑制劑」無特別限制，條件是它為抑制澱粉酶(一種消化酶)的藥物，其實例是以下通式(I)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或酯[化學式10]
[其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3)，[化學式11] R1和R2可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、羥甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6滷代烷基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代)、羥基、氫原子或滷原子，R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、羥基或氫原子，且n代表1或2的整數]。優選，α-澱粉酶抑制劑是1).(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，2).(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，3).(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷，或4).(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷，或其藥理學上可接受的鹽或酯。更優選，α-澱粉酶抑制劑是(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，或其藥理學上可接受的鹽或酯。
在本發明中，「胰島素增敏劑」是通過改善胰島素作用不足來降低血糖水平的藥物通用術語，其實例包括以下結構式代表的吡格列酮、羅格列酮、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483和K-111[化學式12] 吡格列酮 羅格列酮[化學式13]
和3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺醯基)-3H-苯並咪唑-5-甲醯胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮及其藥理學上可接受的鹽。優選胰島素增敏劑是吡格列酮、羅格列酮、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理學上可接受的鹽方式的噻唑烷-基胰島素抗性改善劑，且已知這些化合物是激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ的藥物。
吡格列酮是美國專利號4,687,777中描述的化合物。羅格列酮是美國專利號5,002,953中描述的化合物。MCC-555是美國專利號5,594,016中描述的化合物。BMS-298585是國際專利公布WO01/21602小冊子中描述的化合物。AZ-242是國際專利公布WO99/62872小冊子中描述的化合物。LY-519818是國際專利公布WO02/100813小冊子中描述的化合物。3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺醯基)-3H-苯並咪唑-5-甲醯胺(FK-614)是美國專利號6,166,219中描述的化合物。可按照日本專利申請(特許公開)號Hei9-295970、歐洲專利號0745600、美國專利號5,886,014和國際專利公布WO00/71540小冊子中描述的方法，製備5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-2二酮及其藥理學上可接受的鹽。
在本發明中，對「雙胍藥物」沒有特別限制，條件是它是具有以下作用的藥物例如厭氧醣原酵解促進作用、後期胰島素作用提高、抑制胃腸道吸收葡萄糖和抑制肝糖原異生，實例包括1，1-二甲基雙胍一鹽酸鹽(通用名二甲雙胍)、苯乙雙胍和丁福明，優選二甲雙胍。
在本發明中，對「胰島素促分泌素」沒有特別限制，條件是它是具有促進胰β細胞分泌胰島素作用的藥物，其實例包括磺醯脲(SU)藥物例如格列本脲和格列美脲，和速效胰島素促分泌素類(苯丙氨酸-基血糖抑制劑)，例如(-)-N-(反式-4-異丙基環己烷羰基)-D-苯丙氨酸(通用名那格列奈)，優選那格列奈。
在本發明中，「胰島素製劑」的實例包括從牛或豬胰腺中提取的動物胰島素製劑，和用大腸桿菌(E.coli)或酵母通過基因工程技術合成的人胰島素製劑。儘管胰島素製劑包括各種類型，例如超速效型、速效型、雙相型、即釋型和緩釋型，但這些製劑可按照患者的病症選擇和給藥，優選速效胰島素(常規胰島素)。
在本發明中，對「二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑」沒有特別限制，條件是它是具有以下作用的藥物例如通過抑制DPP-IV而抑制GLP-1分解，實例包括國際專利公布WO2005/3135小冊子和國際專利公布WO2003/4498小冊子中描述的MK-0431、國際專利公布WO2000/34241小冊子中描述的LAF-237和國際專利公布WO2001/68603小冊子中描述的BMS-477118，它們由以下結構式代表，優選MK-0431。
在本發明中，「C1-C3烷基」是指具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實例包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。在R1、R2、R3、R4、R5和R6中，優選C1-C3烷基為甲基。
在本發明中，「C1-C6烷基」是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實例包括以上作為C1-C3烷基實例所列的基團，和正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中和作為R3、R4、R5和R6中氨基的取代基，優選C1-C6烷基為具有1-3個碳原子的烷基，且最優選甲基。
在本發明中，「滷原子」是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，且在R3、R4、R5、R6、R8、R9和R11中，優選它為氟原子。
在本發明中，「C1-C3滷代烷基」或「C1-C6滷代烷基」是指其中上述「滷原子」分別是上述「C1-C3烷基」或「C1-C6烷基」的取代基的基團。「C1-C3滷代烷基」的實例包括三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟代甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基和2，2-二溴乙基，且在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R10中，優選為氟代甲基。「C1-C6滷代烷基」的實例包括以上所列「C1-C3滷代烷基」的實例，和4-碘丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、5-碘戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、6-碘己基、6-氟己基和6-氯己基，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R10中，優選它為C1-C3滷代烷基，更優選氟代甲基。
在本發明中，「C1-C3羥基烷基」或「C1-C6羥基烷基」是指其中羥基分別是上述「C1-C3烷基」或「C1-C6烷基」的取代基的基團。「C1-C3羥基烷基」的實例包括羥甲基、羥乙基和羥丙基，在R3、R4、R5、R6和R10中，優選它為羥甲基。「C1-C6羥基烷基」的實例包括以上所列「C1-C3羥基烷基」的實例，和羥丁基、羥戊基和羥己基，且在R3、R4、R5、R6、R7、R10和R11中和作為R1中氨基的取代基，優選它為C1-C3羥基烷基，更優選羥甲基。
在本發明中，「C1-C3烷氧基」或「C1-C6烷氧基」是指其中前述「C1-C3烷基」或「C1-C6烷基」分別與氧原子結合的基團。「C1-C3烷氧基」的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。「C1-C6烷氧基」的實例包括以上所列「C1-C3烷氧基」的實例，和正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基和2，3-二甲基丁氧基，且在R3、R4、R5、R6和R7中，優選它是C1-C3烷氧基，更優選甲氧基。
在本發明中，「C1-C3烷氧基甲基」或「C1-C6烷氧基甲基」是指其中前述「C1-C3烷氧基」或「C1-C6烷氧基」分別與甲基結合的基團。「C1-C3烷氧基甲基」的實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基和異丙氧基甲基，且在R1和R2中，優選它為甲氧基甲基。「C1-C6烷氧基甲基」的實例包括以上所列「C1-C3烷氧基甲基」的實例，和正丁氧基甲基、異丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、正戊氧基甲基、異戊氧基甲基、2-甲基丁氧基甲基、新戊氧基甲基、正己氧基甲基、4-甲基戊氧基甲基、3-甲基戊氧基甲基、2-甲基戊氧基甲基、3，3-二甲基丁氧基甲基、2，2-二甲基丁氧基甲基、1，1-二甲基丁氧基甲基、1，2-二甲基丁氧基甲基、1，3-二甲基丁氧基甲基和2，3-二甲基丁氧基甲基，且在R1和R2中，優選它為「C1-C3烷氧基甲基」，更優選甲氧基甲基。
在具有鹼基的情況下，可按照常規方法，將具有前述通式(I)的本發明寡糖衍生物轉化為酸加成鹽。此類鹽的實例包括氫滷酸，例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸和氫碘酸的鹽；無機酸鹽例如硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；低級烷磺酸例如甲磺酸、三氟甲磺酸和乙磺酸的鹽；芳基磺酸例如苯磺酸和對甲苯磺酸的鹽；胺基酸例如穀氨酸和天冬氨酸的鹽；和羧酸例如乙酸、富馬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡萄糖酸和檸檬酸的鹽。優選該酸加成鹽是氫滷酸鹽，最優選鹽酸鹽。
此外，因為具有通式(I)的本發明寡糖衍生物具有羥基，所以可按照常規方法將它轉化為金屬鹽。此類鹽的實例包括鹼金屬例如鋰、鈉和鉀的鹽；鹼土金屬例如鈣、鋇和鎂的鹽；和鋁鹽。優選的鹽為鹼金屬鹽。
可按照常規方法，將具有通式(I)的本發明寡糖衍生物轉化為藥理學上可接受的酯。對此類酯無特別限制，條件是與具有通式(I)的寡糖相比，它們用於醫學用途，且是藥理學上可接受的。
具有通式(I)的本發明寡糖衍生物的酯實例包括C1-C6烷基(其中所述烷基可被三烷基甲矽烷基取代)、C7-C16芳烷基、被C1-C6烷醯基氧基取代的C1-C5烷基、被C1-C6烷氧基羰基氧基取代的C1-C5烷基、被C5-C7環烷基氧基羰基氧基取代的C1-C5烷基、被C6-C10芳氧基羰基氧基取代的C1-C5烷基和5位上具有C1-C6烷基取代基的2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基酯。
這裡，優選C1-C6烷基為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，最優選甲基或乙基。
C1-C5烷基為具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，最優選甲基或乙基。
C5-C7環烷基為5元-7元飽和環烴基，其實例包括環戊基、環己基和環庚基，優選它為環己基。
C6-C10芳基為具有6-10個碳原子的芳烴基，其實例包括苯基、茚基和萘基，優選它為苯基。
C7-C16芳烷基為其中前述「C6-C10芳基」與前述「C1-C6烷基」結合的基團，其實例包括1)苄基；2)α-萘基甲基；3)β-萘基甲基；4)茚基甲基；5)菲基甲基；6)蒽基甲基；7)二苯基甲基；8)三苯基甲基；9)1-苯乙基；
10)2-苯乙基；11)1-萘基乙基；12)2-萘基乙基；13)1-苯基丙基；14)2-苯基丙基；15)3-苯基丙基；16)1-萘基丙基；17)2-萘基丙基；18)3-萘基丙基；19)1-苯基丁基；20)2-苯基丁基；21)3-苯基丁基；22)4-苯基丁基；23)1-萘基丁基；24)2-萘基丁基；25)3-萘基丁基；26)4-萘基丁基；27)1-苯基戊基；28)2-苯基戊基；29)3-苯基戊基；30)4-苯基戊基；31)5-苯基戊基；32)1-萘基戊基；33)2-萘基戊基；34)3-萘基戊基；35)4-萘基戊基；36)5-萘基戊基；37)1-苯基己基；
38)2-苯基己基；39)3-苯基己基；40)4-苯基己基；41)5-苯基己基；42)6-苯基己基；43)1-萘基己基；44)2-萘基己基；45)3-萘基己基；46)4-萘基己基；47)5-萘基己基和48)6-萘基己基。
在R1和R2中，優選C7-C16芳烷基為其中「烷基」具有1-4個碳原子的「芳烷基」，更優選苄基。
優選酯殘基的具體實例包括1)甲基；2)乙基；3)丙基；4)異丙基；5)丁基；6)異丁基；7)叔丁基；8)苄基；9)乙醯氧基甲基；10)1-(乙醯氧基)乙基；11)丙醯氧基甲基；12)1-(丙醯氧基)乙基；13)丁醯氧基甲基；14)1-(丁醯氧基)乙基；
15)異丁醯氧基甲基；16)1-(異丁醯氧基)乙基；17)戊醯氧基甲基；18)1-(戊醯氧基)乙基；19)異戊醯氧基甲基；20)1-(異戊醯氧基)乙基；21)新戊醯氧基甲基；22)1-(新戊醯氧基)乙基；23)甲氧基羰基氧基甲基；24)1-(甲氧基羰基氧基)乙基；25)乙氧基羰基氧基甲基；26)1-(乙氧基羰基氧基)乙基；27)丙氧基羰基氧基甲基；28)1-(丙氧基羰基氧基)乙基；29)異丙氧基羰基氧基甲基；30)1-(異丙氧基羰基氧基)乙基；31)丁氧基羰基氧基甲基；32)1-(丁氧基羰基氧基)乙基；33)異丁氧基羰基氧基甲基；34)1-(異丁氧基羰基氧基)乙基；35)叔丁氧基羰基氧基甲基；36)1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基；37)環戊烷羰基氧基甲基；38)1-(環戊烷羰基氧基)乙基；39)環己烷羰基氧基甲基；40)1-(環己烷羰基氧基)乙基；41)環戊基氧基羰基氧基甲基；42)1-(環戊基氧基羰基氧基)乙基；
43)環己基氧基羰基氧基甲基；44)1-(環己基氧基羰基氧基)乙基；45)苯甲醯氧基甲基；46)1-(苯甲醯氧基)乙基；47)苯氧基羰基氧基甲基；48)1-(苯氧基羰基氧基)乙基；49)(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基和50)2-三甲基甲矽烷基乙基。
另外，具有通式(I)的寡糖衍生物具有各種異構體。例如，在具有通式(I)的寡糖中，可存在基團A和糖結合部分的旋光異構體。在通式(I)中，基於這些不對稱碳原子的立體異構體和這些異構體的等體積和非等體積混合物均由一個式代表。因此，本發明包括所有這些異構體和這些異構體以各種比例的所有混合物。
此外，在當形成溶劑合物(例如水合物)的情況下，本發明包括所有具有通式(I)的寡糖衍生物、其鹽和酯。
此外，因在生物體中被代謝(例如，以所謂的前藥形式存在的醯胺衍生物)，而轉化為具有通式(I)的寡糖衍生物或其鹽或酯的所有化合物均包括在本發明中。
在本發明中，優選(A1)由以下通式(A1a)或(A1b)代表[化學式15] 更優選由以下通式(A1c)代表[化學式16]
優選(A2)由以下通式(A2a)或(A2b)代表[化學式17] 更優選由以下通式(A2c)代表[化學式18] 優選(A3)由以下通式(A3a)代表[化學式19] 優選R1為C1-C6烷基或羥甲基，更優選甲基或羥甲基，尤其優選甲基。
優選R2為C1-C6烷基或羥甲基，更優選甲基或羥甲基，尤其優選羥甲基。
在通式(A1)、(A1 c)和(A1a)中，優選R3為C1-C6羥基烷基、羥基、滷原子或氫原子，更優選C1-C3羥基烷基或氫原子，尤其優選氫原子。在通式(A2)、(A2a)、(A2b)和(A2c)中，優選它為C1-C6羥基烷基、羥基、氫原子或滷原子，更優選C1-C3羥基烷基或氫原子，且尤其優選羥甲基。在通式(A3)和(A3a)中，優選它為C1-C6羥基烷基、氨基、羥基、氫原子或滷原子，更優選羥甲基、羥基或氨基，且尤其優選羥基。
在通式(A1)、(A1c)和(Ala)中，優選R4為C1-C6羥基烷基、氫原子、羥基或滷原子，更優選羥基或滷原子，尤其優選羥基或氟原子，最優選羥基。在通式(A2)、(A2a)、(A2b)和(A2c)中，優選它為C1-C6羥基烷基、氫原子、滷原子或羥基，更優選羥基。在通式(A3)和(A3a)中，優選它為C1-C6羥基烷基、氨基、羥基、滷原子或氫原子，更優選羥基、滷原子或氫原子，尤其優選羥基。
在通式(A1)、(A1c)和(A1a)中，優選R5為羥基、滷原子、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基或氫原子，更優選C1-C6羥基烷基，尤其優選C1-C3羥基烷基，最優選羥甲基。在通式(A3)和(A3a)中，優選它為C1-C6羥基烷基、羥基、氫原子、滷原子或氨基(其中所述氨基可被1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代)，更優選氨基(其中所述氨基可被1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代)，且尤其優選氨基。
在通式(A3)和(A3a)中，優選R6為C1-C6羥基烷基、氨基、羥基、氫原子或滷原子，更優選C1-C6羥基烷基，尤其優選C1-C3羥基烷基，最優選羥甲基。
優選R7為氫原子、C1-C6羥基烷基或C1-C6烷基，更優選氫原子或甲基，尤其優選氫原子。
優選R8和R9為C1-C3羥基烷基、滷原子、氫原子或羥基，更優選氫原子或羥基。
優選R10為C1-C6羥基烷基，更優選C1-C3羥基烷基，尤其優選羥甲基。
優選R11為羥基。
優選n為1。
優選通式(I)由以下通式(IA)或(IB)代表[化學式20] 優選A由以下通式(A1)或(A2)代表[化學式21] 且優選(A1)。
可按照例如以下所示方法，用已知化合物作原料製備具有前述通式(I)的本發明化合物。
在前述式和以下描述中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和n定義同前。但在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10或R11代表羥基或具有羥基的基團情況下，可保護所述羥基。
步驟A[化學式22]
步驟B方法Ba[化學式23] 方法Bb[化學式24] 方法Bc[化學式25]
步驟C[化學式26] 在前述步驟和以下描述中，X1-X19、Ya1-Ya5和Yc1-Yc3可相同或不同，且各自代表氫原子或羥基(所述羥基可任選被保護基團保護)，Yb1-Yb5可相同或不同，且各自代表滷原子、氫原子或羥基(所述羥基可任選被保護基團保護)，P1代表R6或氨基的保護基團，例如C1-C6烷氧基羰基(優選叔丁氧基羰基)或C7-C16芳烷氧基羰基(優選苄氧基羰基)，P2和P3相同或不同，且各自代表R7或氨基的保護基團，例如C1-C6烷氧基羰基(且優選叔丁氧基羰基)或C7-C16芳烷氧基羰基(且優選苄氧基羰基)，且L1、L2、L3和L4代表羥基(其中所述羥基可被保護基團保護，或氫原子可被離去基團取代)或離去基團。
對用於保護羥基的保護基團沒有特別限制，條件是通常用它保護羥基，其實例包括「脂族醯基」，例如烷基羰基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、新戊醯基、戊醯基(valeryl)、異戊醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基、3-甲基壬醯基、8-甲基壬醯基、3-乙基辛醯基、3，7-二甲基辛醯基、十一烷醯基、十二烷醯基、十三烷醯基、十四烷醯基、十五烷醯基、十六烷醯基、1-甲基十五烷醯基、14-甲基十五烷醯基、13，13-二甲基十四烷醯基、十七烷醯基、15-甲基十六烷醯基、十八烷醯基、1-甲基十七烷醯基、十九烷醯基、二十烷醯基或二十一烷醯基；羧基化烷基羰基，例如琥珀醯基、戊二醯基或己二醯基；滷代低級烷基羰基，例如氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基；低級烷氧基低級烷基羰基，例如甲氧基乙醯基，和不飽和烷基羰基例如(E)-2-甲基-2-丁烯醯基；「芳醯基」包括芳基羰基，例如苯甲醯基、α-萘甲醯基或β-萘甲醯基；滷代芳基羰基，例如2-溴苯甲醯基或4-氯苯甲醯基；低級烷基化芳基羰基，例如2，4，6-三甲基苯甲醯基或4-甲基苯甲醯基；低級烷氧基化芳基羰基，例如4-茴香醯基；羧基化芳基羰基，例如2-羧基苯甲醯基、3-羧基苯甲醯基或4-羧基苯甲醯基；硝基化芳基羰基，例如4-硝基苯甲醯基或2-硝基苯甲醯基；低級烷氧基羰基化芳基羰基，例如2-(甲氧基羰基)苯甲醯基，和芳基化芳基羰基，例如4-苯基苯甲醯基；「四氫吡喃基或四氫噻喃基」例如四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基或4-甲氧基四氫噻喃-4-基；「四氫呋喃基或四氫噻吩基」，例如四氫呋喃-2-基或四氫噻吩-2-基；「甲矽烷基」包括三-低級烷基甲矽烷基，例如三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二-叔丁基甲矽烷基或三異丙基甲矽烷基；和被1或2個芳基取代的三-低級烷基甲矽烷基，例如二苯基甲基甲矽烷基、二苯基丁基甲矽烷基、二苯基異丙基甲矽烷基或苯基二異丙基甲矽烷基；「烷氧基甲基」包括低級烷氧基甲基，例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基或叔丁氧基甲基；低級烷氧基化低級烷氧基甲基，例如2-甲氧基乙氧基甲基；和滷代低級烷氧基甲基，例如2，2，2-三氯乙氧基甲基或二(2-氯乙氧基)甲基；「取代的乙基」包括低級烷氧基化乙基，例如1-乙氧基乙基或1-(異丙氧基)乙基；和滷化乙基，例如2，2，2-三氯乙基；「芳烷基」包括被1-3個芳基取代的低級烷基，例如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基或9-蒽基甲基；和被1-3個芳基取代的低級烷基，其中芳環被低級烷基、低級烷氧基、滷素或氰基取代，例如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、甲基或胡椒基；「烷氧基羰基」包括低級烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或異丙氧基羰基；和被滷原子或三-低級烷基甲矽烷基取代的低級烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基或2-三甲基甲矽烷基乙氧基羰基；「烯氧基羰基」，例如乙烯氧基羰基或烯丙氧基羰基；和「芳烷氧基羰基」，其中芳環可被1或2個低級烷氧基或硝基取代，例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基或4-硝基苄氧基羰基。此外，對用於保護二醇的試劑沒有特別限制，條件是通常用它保護二醇，優選的實例包括醛衍生物例如苯甲醛；酮衍生物例如丙酮；和二甲氧基化合物，例如2，2-二甲氧基丙烷或二甲氧基苄基。
製備本發明化合物(I)的方法由以下三個步驟組成。
(1)步驟A製備中間體(iii)，它是化合物(I)的左側部分。
(2)步驟B製備中間體(vii)，它是化合物(I)的右側部分，且該步驟可選擇對應於所期望化合物(I)的方法a、方法b或方法c。
(3)步驟C通過將步驟A中得到的中間體(iii)和步驟B中得到的中間體(vii)縮合，製備本發明化合物(I)。
以下提供每個步驟的解釋。
(步驟A)按照已知方法，通過將已知化合物的羥基保護和脫保護，製備原料化合物(i)。另外，在該步驟中，可按需要將羥基保護和脫保護。
按照通常已知的方法，和可按照例如GreenWatts編輯，「Protective Groups in Organic Synthesis，第三版」(Wiley-Interscience，USA)進行羥基的保護和脫保護。
此外，也可通過例如下述方法進行脫保護。
在用甲矽烷基作羥基的保護基團的情況下，通常可通過用形成氟陰離子的化合物例如氟化四丁銨、氫氟酸、氫氟酸-吡啶或氟化鉀處理，或通過用有機酸例如乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸或無機酸例如鹽酸處理，來除去它。
另外，在用氟陰離子除去的情況，可通過加入有機酸例如甲酸、乙酸或丙酸促進反應。
對所使用的溶劑沒有特別限制，條件是它不抑制反應和在某種程度上溶解原料，其優選的實例包括醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；腈例如乙腈或異丁腈；水；有機酸例如乙酸；及其混合溶劑。
對反應溫度和反應時間無特別限制，反應通常在0-100℃(優選10-30℃)下進行1-24小時。
在羥基的保護基團是芳烷基或芳烷氧基羰基的情況下，通常優選通過在溶劑中與還原劑接觸(且優選在催化劑存在下，通過在常溫下催化還原)，或用氧化劑除去它。
當通過催化還原除去時，對所使用的溶劑無特別限制，條件是它不參與反應，其優選的實例包括醇例如甲醇、乙醇或異丙醇；醚例如乙醚、四氫呋喃或二烷；芳烴例如甲苯、苯或二甲苯；脂族烴例如己烷或環己烷；酯例如乙酸乙酯或乙酸丙酯；醯胺例如甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺；脂肪酸例如甲酸或乙酸；水及其混合溶劑，更優選的實例包括醇；脂肪酸；醇和醚的混合溶劑；醇和水的混合溶劑；和脂肪酸和水的混合溶劑。
對所使用的催化劑無特別限制，條件是它通常用於催化還原反應，其優選的實例包括鈀碳、鈀黑、Rainey鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯膦-氯化銠和鈀-硫酸鋇。
對壓力無特別限制，但反應通常在1-10個大氣壓下進行。
儘管根據原料、溶劑、催化劑等的種類而變化，但反應溫度和反應時間通常為0-100℃(且優選20-70℃)，和5分鐘-48小時(且優選1-24小時)。
對通過氧化除去保護基團所使用的溶劑無特別限制，條件是它不參與反應，且優選含水的有機溶劑。
此類有機溶劑的優選實例包括酮例如丙酮；滷代烴例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；腈例如乙腈；醚例如乙醚、四氫呋喃和二烷；醯胺例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或六甲基磷醯三胺；和亞碸例如二甲亞碸。
對所使用的氧化劑無特別限制，條件是它是氧化用的化合物，其優選的實例包括過硫酸鉀、過硫酸鈉、硝酸鈰銨(CAN)和2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌(DDQ)。
儘管根據原料、溶劑、催化劑等的種類而變化，但反應溫度和反應時間通常為0-150℃和10分鐘-24小時。
另外，也可通過讓鹼金屬例如鋰金屬或鈉金屬在-78至-20℃下，在液氨或醇例如甲醇或乙醇中反應，除去保護基團。
此外，也可通過在溶劑中，用氯化鋁-碘化鈉或烷基甲矽烷基滷化物例如三甲基甲矽烷基碘除去保護基團。
對所使用的溶劑無特別限制，條件是它不參與反應，其優選的實例包括腈例如乙腈；滷代烴例如二氯甲烷或氯仿；及其混合溶劑。
儘管根據原料、溶劑等而變化，但反應溫度和反應時間通常為0-50℃和5分鐘-3天。
此外，在反應底物具有硫原子的情況下，優選使用氯化鋁-碘化鈉。
在羥基的保護基團是脂族醯基、芳醯基或烷氧基羰基的情況下，可在溶劑中通過用鹼處理，除去保護基團。
對所使用的鹼無特別限制，條件是它對化合物的其它部分沒有影響，其優選的實例包括金屬醇鹽例如甲醇鈉；鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鋇；和氨例如氨水或濃氨-甲醇。
對所用的溶劑無特別限制，條件是它通常用於水解反應。其優選的實例包括水；有機溶劑，包括醇例如甲醇、乙醇或正丙醇；和醚例如四氫呋喃或二烷；以及水和前述有機溶劑的混合溶劑。
儘管根據所用的原料、溶劑、鹼等而變化，但對反應溫度和反應時間無特別限制，反應通常在0-150℃下進行1-10小時，以抑制副反應。
在羥基的保護基團是烷氧基甲基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或取代的乙基的情況，通常可在溶劑中用酸處理，除去保護基團。
對所用的酸無特別限制，條件是它通常用作Bronsted酸或Lewis酸，其優選的實例包括Bronsted酸，包括氯化氫；無機酸例如鹽酸、硫酸或硝酸；和有機酸例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或對甲苯磺酸；以及Lewis酸例如三氟化硼。但是，也可使用強酸性陽離子交換樹脂，例如Dowex 50W。
對所使用的溶劑沒有特別限制，條件是它不抑制反應且在某種程度上溶解原料，其優選的實例包括脂族烴例如己烷、庚烷、石腦油或石油醚；芳烴例如苯、甲苯或二甲苯；滷代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；酯例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環己醇或甲基纖維素(cellusorb)；酮例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮或環己酮；水及其混合溶劑，而優選的實例包括滷代烴、酯和醚。
儘管根據原料的種類和濃度、使用的溶劑和酸而變化，但反應溫度和反應時間通常為-10至100℃(且優選-5至50℃)和5分鐘-48小時(且優選30分鐘-10小時)。
在羥基的保護基團為烯氧基羰基情況下，通常在與羥基的保護基團是前述脂族醯基、芳醯基或烷氧基羰基情況下除去反應的類似條件下，通過用鹼處理完成保護基團的除去。
此外，在羥基的保護基團是烯丙氧基羰基的情況下，通過用鈀和三苯膦或雙(甲基二苯膦)(1，5-環辛二烯)六氟磷酸銥(I)除去保護基團的方法尤其簡單，且可幾乎無副反應進行。
在羥基的保護基團為甲醯基的情況下，可在溶劑中，通過用鹼處理除去它。
對所用的鹼無特別限制，條件是它對化合物的其它部分無影響，且優選使用鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鉀。
對所用的溶劑無特別限制，條件是它通常用於水解反應，優選使用水；有機溶劑，包括醇例如甲醇、乙醇或正丙醇；和醚例如四氫呋喃或二烷；或水和有機溶劑的混合溶劑。
儘管根據所用的原料、溶劑、鹼等而變化，對反應溫度和反應時間無特別限制，反應通常在0-150℃下進行1-10小時，以抑制副反應。
在羥基的保護基團為滷代乙醯胺基例如三氟乙醯胺基的情況下，通過在溶劑中用鹼處理除去它。
對所使用的鹼無特別限制，條件是它對化合物的其它部分沒有影響，且優選使用鹼性樹脂，例如Dowex1×4(OH-)。
對所用的溶劑無特別限制，條件是它通常用於水解反應。優選使用水或醇，例如甲醇、乙醇或正丙醇，更優選水。
優選鈀催化劑，例如氯化鈀或銥催化劑將端基異構位的烯丙基脫保護。
對所用的溶劑無特別限制，條件是它通常用於催化反應，且優選醇溶劑例如甲醇；醚溶劑例如四氫呋喃或水，更優選甲醇或四氫呋喃。
該步驟用於製備化合物(ii)，通過在必要時在需要的部位，引入羥基的離去基團，隨後用對應於引入R1和R2基團的試劑進行親核取代反應，完成該步驟。
在離去基團為滷原子的情況下，對所用的溶劑無特別限制，條件是它不抑制反應且溶解原料，其優選的實例包括醚例如乙醚、四氫呋喃或二烷；醯胺例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或六甲基磷醯三胺；滷代烴例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；腈例如乙腈或丙腈；酯例如甲酸乙酯或乙酸乙酯；及其混合溶劑，更優選滷代烴或醚，尤其優選二氯甲烷或四氫呋喃。
對所使用的滷化劑無特別限制，條件是通常用它將羥基轉化為滷原子，其優選的實例包括二烷基氨基硫酸酯三滷化物，例如二乙基氨基三氟化硫(diethylaminosulfur trifluoride)(DAST)；亞硫醯滷例如亞硫醯氯、亞硫醯溴或亞硫醯碘；磺醯滷例如磺醯氯、磺醯溴或磺醯碘；三滷化磷例如三氯化磷、三溴化磷或三碘化磷；五滷化磷例如五氯化磷、五溴化磷或五碘化磷；和磷醯滷例如磷醯氯、磷醯溴或磷醯碘。
反應溫度為0℃至加熱溫度(使用的溶劑沸點)，優選室溫至加熱溫度(使用的溶劑沸點)。
反應時間為10分鐘-24小時，優選1-5小時。
在離去基團為磺醯基的情況下，對使用的磺醯化試劑無特別限制，條件是它通常用於使羥基磺醯化的反應，其實例包括烷磺醯滷例如乙磺醯氯；芳基磺醯滷例如對甲苯磺醯氯；和磺酸酐例如甲磺酸酐、苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐。優選的實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯和三氟甲磺酸酐。
對所使用的溶劑沒有特別限制，條件是它不抑制反應並在某種程度上溶解原料，其實例包括脂族烴，例如己烷、庚烷、石腦油或石油醚；芳烴例如苯、甲苯或二甲苯；滷代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；酯例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯；和醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚。優選的實例包括滷代烴、酯和醚，尤其優選四氫呋喃。
對所使用的鹼無特別限制，條件是它在普通反應中用作鹼，其優選的實例包括有機鹼例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷-1-基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，更優選三乙胺或吡啶。
反應溫度為0℃-加熱溫度(使用的溶劑沸點)，優選0℃至室溫。
反應時間為10分鐘-24小時，優選10分鐘-1小時。
作為對應於R1和R2基團的試劑使用的試劑為市售還原劑或滷化劑等。
所用還原劑的優選實例包括鹼金屬硼氫化物，例如硼氫化鈉或硼氫化鋰；鋁氫化物化合物例如氫化鋰鋁或三乙醇鋁氫化鋰(lithiumtriethoxide aluminum hydride)；和氫化物試劑例如碲氫化鈉。
對所用的溶劑無特別限制，條件是它不抑制反應且溶解原料，其優選的實例包括醇例如甲醇或乙醇；醚例如乙醚或四氫呋喃；及其混合溶劑。
對所用的滷化劑無特別限制，條件是它通常用於滷化反應，其優選的實例包括二烷基氨基硫酸酯三滷化物，例如二乙氨基三氟化硫(DAST)；亞硫醯滷例如亞硫醯氯、亞硫醯溴或亞硫醯碘；磺醯滷例如磺醯氯、磺醯溴或磺醯碘；三滷化磷例如三氯化磷、三溴化磷或三碘化磷；五滷化磷例如五氯化磷、五溴化磷或五碘化磷；和磷醯滷例如磷醯氯、磷醯溴或磷醯碘，更優選二乙氨基三氟化硫。
對所使用的溶劑沒有特別限制，條件是它不抑制反應並在某種程度上溶解原料，其實例包括醚，例如乙醚或四氫呋喃，優選四氫呋喃。
反應溫度為0℃至加熱溫度(使用的溶劑沸點)，優選室溫至加熱溫度(使用的溶劑沸點)。
反應時間為10分鐘-24小時，優選1-5小時。
(步驟A2)該步驟用於製備中間體(iii)，按照步驟A1的方法，通過在化合物(ii)的1位引入離去基團完成該步驟。
(步驟B)(方法Ba)可按照Tetrahedron，第26卷，1985，第1469頁中描述的方法，製備原料化合物(iv)。此外，可按照已知方法，通過將已知化合物的羥基保護和脫保護，製備原料化合物(v)。另外，還可按照與方法A相同的方式，該步驟在必要時將羥基保護和脫保護。此外，在用滷原子作取代基的情況，也可按照步驟A1的滷化反應引入滷原子。
(步驟Bal)該步驟用於製備雙環化合物(v)，通過將化合物(iv)的疊氮基還原，然後加熱完成該步驟。
對所使用的溶劑沒有特別限制，條件是它不抑制反應並在某種程度上溶解原料，其實例包括水溶性醚，例如四氫呋喃或二烷、水或其混合物，優選水和四氫呋喃的混合物。
疊氮基還原劑的實例包括膦和氨水。具體實例包括三烷基膦例如三甲基膦或三乙基膦和氨水，或三芳基膦例如三苯膦和氨水，優選三芳基膦例如三苯膦和氨水。
另外，也可使用還原劑的催化劑。對所用的催化劑無特別限制，條件是它通常用於接觸還原反應，其實例包括鈀碳、鈀黑、鈀碳氫氧化物、Rainey鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯膦-氯化銠或鈀-硫酸鋇，優選鈀碳或鈀碳氫氧化物。
在使用還原劑的催化劑的情況下，對所使用的溶劑沒有特別限制，條件是它不抑制反應且溶解原料，其實例包括醇，例如甲醇或乙醇；醚例如四氫呋喃或二烷；脂肪酸例如乙酸；和酯例如乙酸乙酯，優選甲醇。
反應溫度為0-50℃，優選0℃至室溫。
反應時間為10分鐘-24小時，優選1-5小時。
(步驟Ba2)該步驟用於製備其中氨基被保護的化合物(vi)，通過用合適的保護基團保護化合物(v)的氨基完成該步驟。
對所用的溶劑無特別限制，條件是它不抑制反應且溶解原料，其優選的實例包括醚例如四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二甘醇；醇例如甲醇或乙醇；酮例如丙酮或甲乙酮；醯胺例如N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二甲基乙醯胺；和亞碸例如二甲亞碸。
對所用的試劑無特別的限制，條件是它通常用於將保護基引入游離氨基的反應，其優選的實例包括二碳酸二叔丁酯、苄氧基羰基氯和對硝基苄氧基羰基氯，更優選二碳酸二叔丁酯。
對所用的鹼無特別限制，條件是它在普通反應中用作鹼，其優選的實例包括鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽和有機鹼，更優選鹼金屬碳酸氫鹽。
反應溫度為0-50℃，優選0℃至室溫。
反應時間為10分鐘-24小時，優選1-10小時。
(步驟Ba3)該步驟用於製備吡咯烷化合物(viia)，通過在還原劑的存在下，打開雙環化合物(vi)的一個環來實現該步驟，在必要時保護羥基，在與中間體(iii)進行糖基化的位點將羥基脫保護。
對所用的還原劑無特別的限制，條件是它通常用於還原反應，其實例包括鹼金屬硼氫化物，例如硼氫化鈉或硼氫化鋰；鋁氫化物化合物，例如氫化鋰鋁或三乙醇鋁氫化鋰；和氫化物試劑，例如碲氫化鈉；優選硼氫化鈉。
對所使用的溶劑沒有特別限制，條件是它不抑制反應並在某種程度上溶解原料，其實例包括醇例如甲醇或乙醇；醚例如二烷、乙醚或四氫呋喃；水或其混合溶劑，優選甲醇或四氫呋喃。
反應溫度為0℃至使用溶劑的沸點，優選50℃至使用溶劑的沸點。
反應時間為10分鐘-24小時，優選1-5小時。
對所用的溶劑無特別限制，條件是它不抑制反應且溶解原料，其實例包括醇，例如甲醇或乙醇；醚例如乙醚或四氫呋喃，優選其混合溶劑。
反應溫度為0℃至使用溶劑的沸點，優選50℃至使用溶劑的沸點。
反應時間為10分鐘-24小時，優選1-5小時。
(方法Bb)可按照Carbohydrate Research，第169卷，1987，第23頁中所述方法製備原料化合物(viii)。此外，可按照已知方法，通過將已知化合物的羥基保護和脫保護製備原料化合物(viii)。另外，還可按照與方法A相同的方式，該步驟在必要時將羥基保護和脫保護。此外，在用滷原子作取代基的情況，也可按照步驟A1的滷化反應引入滷原子。
(步驟Bb1)該步驟用於製備化合物(ix)，通過在與步驟A1相同的條件下，在原料化合物(viii)的6位引入離去基團完成該步驟。另外，可按需要將離去基團轉化為不同的離去基團。
(步驟Bb2)該步驟用於製備具有末端烯烴基的化合物(x)，通過在催化劑的存在下，在溶劑中加熱化合物(ix)完成該步驟。
對所用的溶劑無特別限制，條件是它不抑制反應且溶解原料，其優選的實例包括醇例如甲醇、乙醇或異丙醇；水或其混合溶劑，更優選水和異丙醇的混合溶劑。
對所用的催化劑無特別限制，條件是它通常用於還原雙鍵的反應，其實例包括鋅、鈀碳、鉑、Rainey鎳；鹼金屬硼氫化物例如硼氫化鈉或硼氫化鋰；鋁氫化物化合物例如氫化鋰鋁或三乙醇鋁氫化鋰；和氫化物試劑，例如碲氫化鈉；優選鋅。
反應溫度為0℃至使用溶劑的沸點，優選50℃至使用溶劑的沸點。
反應時間為10分鐘-24小時，優選1-5小時。
(步驟Bb3)該步驟用於製備具有羥氨基的化合物(xi)，通過用鹽酸羥胺處理化合物(x)完成該步驟。
對所用的溶劑無特別限制，條件是它不抑制反應且溶解原料，其優選的實例包括醇例如甲醇、乙醇或異丙醇和有機鹼例如吡啶的混合溶劑，更優選乙醇和吡啶的混合溶劑。
反應溫度為0℃至使用溶劑的沸點，優選0-60℃。
反應時間為10分鐘-24小時，優選1-5小時。
(步驟Bb4)該步驟用於製備雙環化合物(xii)，通過在溶劑中加熱，使化合物(xi)環合完成該步驟。
對所用的溶劑無特別限制，條件是它為惰性，其優選的實例包括芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯，更優選甲苯。
反應溫度為0℃至使用溶劑的沸點，優選50℃至使用溶劑的沸點。
反應時間為10分鐘-24小時，優選1-5小時。
(步驟Bb5)該步驟用於製備中間體化合物(viib)，通過在與中間體(iii)進行糖基化的位點將羥基脫保護，並在與步驟A1相同的條件下，將化合物(xii)的仲胺保護完成該步驟。
(方法Bc)可按照Chemical Pharmaceutical Bulletin，第39卷，1991，第2807頁中所述方法製備原料化合物(xiii)。此外，可按照已知方法，通過將已知化合物的羥基保護和脫保護製備原料化合物(xiii)。另外，還可按照與方法A相同的方式，該步驟在必要時將羥基保護和脫保護。此外，在用滷原子作取代基的情況，也可按照步驟A1的滷化反應引入滷原子。
(步驟Bcl)該步驟用於製備中間體化合物(viic)，通過將原料化合物(xiii)的羥基保護基脫保護完成該步驟。
(步驟C)(步驟C1)該步驟用於製備目標化合物(I)，通過根據已建立的方法，用中間體化合物(iii)和(vii)糖基化，在必要時使羥基和氨基脫保護完成該步驟。
在化合物(iii)端基異構位上的離去基團優選實例包括氟原子、溴原子、氯原子、三氯亞胺酸酯(imidate)基、二苯基磷酸酯基、二乙基亞磷酸酯基、硫甲基和苯硫基。
對所用的溶劑無特別限制，條件是它為惰性，其優選的實例包括滷代烴例如二氯甲烷或氯仿；醚例如乙醚或四氫呋喃；和芳烴例如苯、甲苯或二甲苯，更優選滷代烴或醚，尤其優選二氯甲烷或乙醚。
對所用的催化劑無特別限制，條件是它通常用於糖基化反應，其優選的實例包括三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼-乙醚絡合物、甲苯磺酸、三氟甲磺酸銀和碘化四丁銨。
反應溫度為0℃至使用溶劑的沸點，優選室溫。
反應時間為10分鐘-24小時，優選1-5小時。
另外，也可通過用中間體化合物(iii)和(viic)糖基化，然後使羥基脫保護，並進一步經歷鹼性條件，製備目標化合物(I)。
另外，在n＝2的情況下，也可用與方法A或方法C相同的方法，用三糖衍生物作原料化合物，製備化合物(I)。
另外，在具有鹼性基團的情況下，還可按照普通方法，將化合物(I)轉化為酸加成鹽，優選鹽酸加成鹽。
各前述步驟的反應完成後，按照常規方法，從反應混合物回收目標化合物。例如，可通過以下方法得到目標化合物將反應混合物適當中和，或在存在不溶物的情況下，通過過濾除去不溶物，然後加入水和不互溶的有機溶劑例如乙酸乙酯，用水等洗滌，將含目標化合物的有機層分離，用無水硫酸鎂等乾燥，並蒸餾除去溶劑。
必要時可用例如重結晶、再沉澱或分離和純化有機化合物的其它常用方法，將得到的目標化合物分離和純化，這些其它常用方法包括通過適當的組合方法，例如用合成吸附劑的方法例如吸附柱層析法或分配柱層析法，用合適的洗脫劑洗脫；用離子交換層析方法；和用矽膠或烷基化矽膠的正相和/或反相柱層析法。
在本發明中，可使用一種或多種α-澱粉酶抑制劑。另外，也可使用一種或多種胰島素增敏劑、雙胍藥物、胰島素促分泌素、胰島素製劑和DPP-IV抑制劑。
可按複方藥物的形式，給予α-澱粉酶抑制劑和至少一種胰島素增敏劑、雙胍藥物、胰島素促分泌素、胰島素製劑和DPP-IV抑制劑。另外，也可同時給予每一種藥物。另外，還可在合適的時間間隔內，在早期和晚期給予每一種藥物。通過給予這些藥物獲得產生效果所允許的給藥間隔，可通過臨床或動物研究確認。
本發明藥用組合物以各種形式給藥。對給藥形式沒有特別限制，它根據每種製劑形式、患者年齡、性別和其它狀況；以及疾病程度等來決定。例如在片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、液體製劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑和膠囊劑的情況下，經口給予藥用組合物。
可按照常規方法，用通常能夠用於已知藥物製劑領域的已知助劑，例如賦形劑(vehicle)、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、溶解劑(dissolutionagents)、矯味劑和包衣劑，與主藥一起配製這些製劑中的每一種。
當模製成片劑形式時，可廣泛使用該領域中通常已知的載體作載體，其實例包括賦形劑例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素或矽酸；粘合劑例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、液體葡萄糖、液體澱粉、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如幹澱粉、藻酸鈉、粉狀瓊脂、粉狀昆布多糖、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸甘油單酯、澱粉或乳糖；崩解抑制劑例如蔗糖、硬脂精、可可脂或氫化油類；吸收促進劑，例如季銨鹽或十二烷基硫酸鈉；保溼劑，例如甘油或澱粉；吸附劑，例如澱粉、乳糖、高嶺土、皂土或膠體二氧化矽；和潤滑劑，例如純化滑石粉、硬脂酸鹽、粉狀硼酸或聚乙二醇。此外，必要時可提供常規包衣形式的片劑，其實例包括糖衣片、明膠包膠的片劑、腸溶衣片、薄膜衣片、雙層片和多層片。
當模製成丸劑形式時，可廣泛使用該領域中通常已知的載體作載體，其實例包括賦形劑，例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土或滑石粉；粘合劑例如粉狀阿拉伯膠、粉狀黃芪膠、明膠或乙醇；和崩解劑例如昆布多糖瓊脂。
此外，必要時也可含有著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它藥物。
儘管，對前述藥物製劑中所含活性成分化合物的量沒有特別限制，並且適當地在寬範圍內選擇，但它通常佔總組合物1-70％(重量)，優選1-30％(重量)。
根據各種條件例如各物質的活性以及患者的症狀、年齡和體重，用於本發明的各糖尿病治療藥物的劑量和給藥比例可在寬範圍內改變。
儘管用於本發明的糖尿病治療藥物的劑量可在前述寬範圍內改變，但正常成人日劑量的下限為0.0001mg/kg(優選0.001mg/kg，更優選0.01mg/kg)，上限為30mg/kg(優選3mg/kg，更優選1.5mg/kg)。
儘管α-澱粉酶抑制劑與其它糖尿病治療藥物的給藥比例也可在寬範圍內改變，但是它們的重量比率通常在0.001-100(w/w)範圍內。
在本發明中，α-澱粉酶抑制劑和其它糖尿病治療藥物可按前述劑量分別單獨給予，每日一次；或分成幾次，同時或在不同時間給藥。
按照本發明，通過與其它糖尿病治療藥物組合使用α-澱粉酶抑制劑，可證實具有較佳的降血糖作用，防止糖尿病期間血糖水平升高，因而保證了糖尿病的有效預防和治療。另外，所述藥物還有效抵抗可歸因於高血糖水平的糖尿病併發症。此外，通過根據症狀適當選擇各藥物種類、給藥方法和劑量，甚至在延長的給藥期間，證實也可期望獲得穩定的降血糖作用，因而保證該藥物用作前述疾病的預防和治療藥物，同時發生不良副作用的發生率極低。
附圖簡述

圖1為在α-澱粉酶抑制劑(化合物A參考實施例2的化合物)和胰島素促分泌素(那格列奈)聯合使用的情況下(試驗實施例2)，血糖水平升高曲線下面積圖；圖2為在α-澱粉酶抑制劑(化合物A參考實施例2的化合物)和胰島素製劑(常規胰島素)聯合使用的情況下(試驗實施例3)，血糖水平升高曲線下面積圖；圖3為在α-澱粉酶抑制劑(化合物A參考實施例2的化合物)和胰島素增敏劑(吡格列酮)聯合使用的情況下(試驗實施例4)，各組的血糖水平比較圖；圖4為在α-澱粉酶抑制劑(化合物A參考實施例2的化合物)和雙胍藥物(二甲雙胍)聯合使用的情況下(試驗實施例5)，各組的血糖水平比較圖；和圖5為在α-澱粉酶抑制劑(化合物A參考實施例2的化合物)和DPP-IV抑制劑(MK-0431)聯合使用的情況下(試驗實施例6)，血糖水平升高曲線下面積圖。
實施本發明的最佳方式儘管以下通過實施例、試驗實施例、參考實施例及其製備實施例，對本發明提供更詳細的解釋，但本發明並不限於此。
實施例試驗實施例1α-澱粉酶抑制作用(1)製備人α-澱粉酶溶液將Calibzyme AMY(Intemational Reagents Co.，Ltd.)用於人胰腺α-澱粉酶(HPA)。將蒸餾水加入市售HPA，溶解至200IU/l濃度，以製備α-澱粉酶溶液。用市售α-澱粉酶測定試劑(Neo Amylase Test Daiichi，Daiichi Pure Chemicals Co.，Ltd.)測量α-澱粉酶的活性。
(2)製備抑制溶液用蒸餾水製備每種待測化合物的溶液，終濃度為0.1-30μg/ml。
(3)測量抑制溶液的人α-澱粉酶抑制活性將3.78-3.9ml蒸餾水和0-120μl抑制溶液加入到100μlHPA溶液中，調至總體積4ml。在37℃下溫育10分鐘後，加入Blue Starch片(Neo Amylase Test Daiichi，Daiichi Pure Chemicals Co.，Ltd.)，然後用攪拌器攪拌約10秒鐘，然後在37℃下，將混合物加熱30分鐘。然後，加入1.0ml 0.5N氫氧化鈉水溶液，攪拌以便終止反應，然後離心(1,500 G，5分鐘)，在620nm處測量上清液的吸光度。用未加入抑制溶液的混合物作對照。另外，用加入蒸餾水的混合物代替α-澱粉酶溶液作空白。用以下所示方程計算抑制率，HPA溶液活性抑制50％所需待測化合物的終濃度(μg/ml)作為IC50值，見表1所示。
抑制率(％)＝[1-{(對照吸光度)-(空白吸光度)}/{(加入抑制劑時的吸光度)-(空白吸光度)}]×100表1

根據表1，確定具有通式(I)的化合物具有優異的α-澱粉酶抑制作用。
試驗實施例2α-澱粉酶抑制劑(化合物A參考實施例2的化合物)和胰島素促分泌素(那格列奈)聯合使用的效果(1)所用的動物使用市售肥胖大鼠(Zucker肥大鼠，雄性，使用時年齡16周，供應商Japan Charles River)。
(2)實驗方法和結果在研究中使用禁食過夜後的大鼠(5-6隻動物/組)，經口灌飼給予澱粉的溶劑混懸液(0.5％甲基纖維素溶液)，劑量2g/10ml/kg，然後評價以後血糖水平的升高。
經口給予動物溶劑(5ml/kg)，5分鐘後給予澱粉，用該組動物作對照組。
那格列奈組動物經口給予那格列奈給藥溶液，劑量20mg/5ml/kg，5分鐘後給予澱粉。
化合物A給藥組動物經口給予溶劑(5ml/kg)，5分鐘後給予澱粉，並且在給予澱粉時，經口灌飼給予混合在澱粉溶液中的化合物A，劑量0.1mg/10ml/kg。
聯合給藥組動物經口給予那格列奈給藥溶液，劑量20mg/5ml/kg，5分鐘後給予澱粉，並且在給予澱粉時，經口灌飼給予混合在澱粉溶液中的化合物A，劑量0.1mg/10ml/kg。
在給予澱粉前以及給予澱粉後0.5、1、2和3小時時測量血糖水平。從大鼠尾靜脈採集血樣，用簡易葡萄糖分析儀(Glucoloader GXT，AT Co.，Ltd.)測量血糖水平，計算血糖水平升高曲線下面積，結果見圖1所示。
根據圖1，與單獨使用任一化合物相比，通過α-澱粉酶抑制劑和胰島素促分泌素聯合使用證明，測得抑制血糖水平升高的顯著活性。因此，因為在糖尿病期間，本發明藥物甚至比單獨給予單一藥物更有效地降低血糖水平，所以它可用於預防和治療糖尿病。另外，因為與單獨給予每種藥物的情況相比，即使使用更少的量，本發明藥物也能獲得足夠的效果，所以在治療糖尿病期間，可減少與胰島素促分泌素有關的不良副作用(例如低血糖、胰腺β細胞損害、肝功能障礙和體重增加)。
試驗實施例3α-澱粉酶抑制劑(化合物A參考實施例2的化合物)和胰島素製劑(常規胰島素)的聯合作用(1)所用的動物使用市售糖尿病大鼠(Goto-Kakizaki大鼠，雄性，使用時年齡31周，供應商Japan Charles River)。
(2)實驗方法和結果在研究中使用禁食過夜後的大鼠(4-5隻動物/組)，經口灌飼給予澱粉的溶劑混懸液(0.5％羧甲基纖維素溶液)，劑量2g/10ml/kg，然後評價以後血糖水平的升高。
皮下給予動物生理鹽水(1ml/kg)，然後立即給予澱粉，該組動物用作對照組。
胰島素組動物經皮下給予胰島素給藥溶液(常規胰島素)，劑量0.25U/1ml/kg，然後立即給予澱粉。
化合物A給藥組動物經皮下給予生理鹽水(1ml/kg)，然後立即給予澱粉，並且在給予澱粉時，經口灌飼給予混合在澱粉溶液中的化合物A，劑量0.05mg/10ml/kg。
聯合給藥組動物經皮下給予胰島素給藥溶液(常規胰島素)，劑量0.25U/1ml/kg，然後立即給予澱粉，並且在給予澱粉時，經口灌飼給予混合在澱粉溶液中的化合物A，劑量0.05mg/10ml/kg。
在給予澱粉前以及給予澱粉後0.5、1、2和4小時時測量血糖水平。從大鼠尾靜脈採集血樣，用簡易葡萄糖分析儀(Glucoloader GXT，ATCo.，Ltd.)測量血糖水平，計算血糖水平升高曲線下面積，結果見圖2所示。
根據圖2，與單獨使用任一化合物相比，通過α-澱粉酶抑制劑和胰島素製劑聯合使用證明，測得抑制血糖水平升高的顯著活性。因此，因為在糖尿病期間，本發明藥物甚至比單獨給予單一藥物更有效地降低血糖水平，所以它可用於預防和治療糖尿病。另外，因為與單獨給予每種藥物的情況相比，即使使用更少的量，本發明藥物也能獲得足夠的效果，所以在治療糖尿病期間，可減少與胰島素製劑有關的不良副作用(例如低血糖和體重增加)。
試驗實施例4α-澱粉酶抑制劑(化合物A參考實施例2的化合物)和胰島素增敏劑(吡格列酮)的聯合作用(1)所用的動物使用市售糖尿病小鼠(db/db小鼠，雄性，使用時年齡7周，供應商Clea Japan Inc.)。
(2)實驗方法和結果將小鼠按每組5隻動物分組。對照組動物連續2周無限制地給予粉狀飼料(FR-2 Powdered Feed，Funabashi Farms Co.，Ltd.)。吡格列酮組和聯合給藥組動物無限制地給予與50ppm濃度的吡格列酮混合的粉狀飼料，而化合物A組和聯合給藥組動物自由地給予與100ppm濃度的化合物A混合的粉狀飼料。
在化合物開始給藥後2周，測量血糖水平，這些結果見圖3所示。從大鼠尾靜脈採集血樣，用簡易葡萄糖分析儀(Glucoloader GXT，AT Co.，Ltd.)測量血糖水平。
根據圖3，與單獨使用任一化合物相比，通過α-澱粉酶抑制劑和胰島素增敏劑聯合使用證明，測得降低血糖水平的顯著活性。因此，因為在糖尿病期間，本發明藥物甚至比單獨給予單一藥物更有效地降低血糖水平，所以它可用於預防和治療糖尿病。另外，因為與單獨給予每種藥物的情況相比，即使使用更少的量，本發明藥物也能獲得足夠的效果，所以在治療糖尿病期間，可減少與胰島素增敏劑有關的不良副作用(例如體重增加、心肥大、水腫和肝功能障礙)。
試驗實施例5α-澱粉酶抑制劑(化合物A參考實施例2的化合物)和雙胍藥物(二甲雙胍)的聯合作用(1)所用的動物使用市售糖尿病大鼠(Goto-Kakizaki大鼠，雄性，使用時年齡29周，供應商Japan Charles River)。
(2)實驗方法和結果將大鼠按每組5隻動物分組。對照組動物連續2周無限制地給予粉狀飼料(FR-2 Powdered Feed，Funabashi Farms Co.，Ltd.)。二甲雙胍組和聯合給藥組動物無限制地給予與300 ppm濃度的二甲雙胍(Sigma-Aldrich Japan Co.，Ltd.)混合的粉狀飼料，而化合物A組和聯合給藥組動物自由地給予與40 ppm濃度的化合物A混合的粉狀飼料。
在化合物開始給藥後2周，測量血糖水平，這些結果見圖4所示。從大鼠尾靜脈採集血樣，用簡易葡萄糖分析儀(Glucoloader GXT，AT Co.，Ltd.)測量血糖水平。
根據圖4，與單獨使用任一化合物相比，通過α-澱粉酶抑制劑和雙胍藥物(優選二甲雙胍)聯合使用證明，測得降低血糖水平的顯著活性。因此，因為在糖尿病期間，本發明藥物甚至比單獨給予單一藥物更有效地降低血糖水平，所以它可用於預防和治療糖尿病。另外，因為與單獨給予每種藥物的情況相比，即使使用更少的量，本發明藥物也能獲得足夠的效果，所以在治療糖尿病期間，可減少與雙胍藥物有關的不良副作用(例如消化道障礙、乳酸中毒和疹)。
試驗實施例6α-澱粉酶抑制劑(化合物A參考實施例2的化合物)和DPP-IV抑制劑(MK-0431)的聯合作用(1)所用的動物使用市售糖尿病小鼠(KKAy小鼠，雄性，使用時年齡6周，供應商Clea Japan，Inc.)。
(2)實驗方法和結果將小鼠按每組4隻動物分組。對照組動物經口給予蒸餾水(10ml/kg)，1小時後，給予糖類(1g葡萄糖+2g玉米澱粉/10ml/kg體重)，MK-0431組動物經口給予MK-0431水溶液，劑量為1mg/10ml/kg，1小時後，給予糖類。化合物A組動物經口給予蒸餾水(10ml/kg)，1小時後，給予糖類，並且在給予糖類時，經口給予混合成為糖溶液的化合物A，劑量0.05mg/10ml/kg。聯合給藥組動物經口給予MK-0431水溶液，劑量為1mg/10ml/kg，1小時後，給予糖類，並且在給予糖類時，經口給予混合成為糖溶液的化合物A，劑量為0.05mg/10ml/kg。
在給予糖類前以及給予糖後0.5、1、2和3小時時測量血糖水平。從小鼠尾靜脈採集血樣，用簡易葡萄糖分析儀(Glucoloader GXT，AT Co.，Ltd.)測量血糖水平，計算血糖水平升高曲線下面積，結果見圖5所示。
根據圖5，與單獨使用任一化合物相比，通過α-澱粉酶抑制劑和DPP-IV抑制劑聯合使用證明，測得降低血糖水平的顯著活性。因此，因為在糖尿病期間，本發明藥物甚至比單獨給予單一藥物更有效地降低血糖水平，所以它可用於預防和治療糖尿病。另外，因為與單獨給予每種藥物的情況相比，即使使用更少的量，本發明藥物也能獲得足夠的效果，所以在治療糖尿病期間，可減少與DPP-IV抑制劑有關的不良副作用(例如無食慾、不適、肝功能障礙和免疫機能缺陷)。
根據上述結果，確定與各藥物單獨給藥期間的作用相比，本發明藥物具有顯著的提高作用。
參考實施例1(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(1a)烯丙基4-O-(2，3，4，6-四-O-乙醯基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-乙醯基-D-吡喃葡糖苷將D-麥芽糖一水合物(36.0g，100mmol)溶於吡啶(200ml)和乙酸酐(100ml)，向其中加入4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.90mol)，隨後在室溫下將混合物攪拌12小時。將反應混合物用冰冷卻，向其中加入冰(30g)，之後將混合物攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(500ml)萃取。將有機層用稀鹽酸(1N，200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和飽和NaCl水溶液(100ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於二氯甲烷(700ml)，並向其中加入烯丙醇(34ml，500mol)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(18.1ml，100mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)中，將混合物用二氯甲烷(500ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(300ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶己烷，2∶3，V/V)純化，得到需要的標題化合物(30.0g，收率31％)，為淺黃色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.99(3H，s)，2.00(3H，s)，2，01(6H，s)，2.03(3H，s)，2.09(3H，s)，2.14(3H，s)，3.65-3.69(1H，m)，3.93-4.14(4H，m)，4.20-4.26(2H，m)，4.30(1H，dd，J＝13.2，5.1 Hz)，4.47(1H，dd，J＝12.4，2.9 Hz)，4.57(1H，d，J＝8.1 Hz)，4.83-4.87(2H，m)，5.04(1H，t，J＝9.5 Hz)，5.18-5.28(3H，m)，5.35(1H，t，J＝9.5 Hz)，5.41(1H，d，J＝3.7 Hz)，5.79-5.88(1 H，m)；MS(FAB)m/z677(M+H)+，699(M+Na)+.
(1b)烯丙基4-O-(4，6-O-亞苄基-α-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷在冰冷卻下，將在參考實施例1(1a)中合成的化合物(17.0g，25.1mmol)溶於甲醇(250ml)，並向其中加入甲醇鈉(2ml，9.8mol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將Dowex50w×8加入反應混合物直止反應混合物為中性，將混合物過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺(200ml)，並向其中加入苯甲醛二甲基縮醛(4.65ml，31.0mmol)和對甲苯磺酸一水合物(226mg，1.19mmol)，然後將混合物在50℃下，20mmHg下攪拌5小時。將三乙胺(1ml)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇，5∶5∶1，V/V/V)純化，得到需要的標題化合物(10.0g，收率85％)，為淺黃色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ3.16(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.28-3.32(1H，m)，3.35(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.42(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.47(1H，dd，J＝9.5，3.6 Hz)，3.54(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.61-3.66(2H，m)，3.71(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.74-3.81(2H，m)，4.02-4.07(1H，m)，4.12(1H，dd，J＝10.3，5.1 Hz)，4.22-4.29(2H，m)，5.06(1H，d，J＝10.2 Hz)，5.10(1H，d，J＝4.4Hz)，5.23(1H，d，J＝17.5 Hz)，5.81-5.91(1H，m)，7.22-7.24(3H，m)，7.38-7.40(2H，m)；MS(FAB)m/z471(M+H)+，493(M+Na)+.
(1c)烯丙基4-O-(4，6-O-亞苄基-2，3-二-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-苄基-D-吡喃葡糖苷在冰冷卻下，將在參考實施例1(1b)中合成的化合物(10.0 g，21.3mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(300ml)，並向其中加入氫化鈉(9.28g，213mmol)。在冰冷卻下，將混合物攪拌30分鐘後，向其中加入苄基溴(25ml，213mmol)，將混合物在室溫下攪拌3小時。將水(100ml)加入反應混合物中，將混合物用乙酸乙酯(500ml)萃取。將萃取液用水(100ml)和飽和NaCl水溶液(100ml)洗滌，並將它用無水硫酸鈉乾燥，然後將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，9∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(18.5g，收率94％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.49-3.68(4H，m)，3.76-3.90(3H，m)，3.93-4.03(2H，m)，4.09-4.19(3H，m)，4.42-4.78(10H，m)，4.84-5.07(3H，m)，5.23(1H，t，J＝9.8 Hz)，5.35(1H，dd，J＝17.5，8.8 Hz)，5.54(1H，d，J＝3.9 Hz)，5.74(1H，dd，J＝24.5，3.9 Hz)，5.92-6.02(1H，m)，7.17-7.51(5H，m)；MS(FAB)m/z922(M+H)+，944(M+Na)+.
(1d)烯丙基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例1(1c)中合成的化合物(30.0g，32.5mmol)溶於乙醚(300ml)和二氯甲烷(150ml)，並向其中加入氫化鋰鋁(1.85g，48.8mmol)和氯化鋁(III)(6.93g，52.0mmol)，然後將混合物加熱回流2小時。將反應混合物用乙醚(500ml)稀釋後，將1N氫氧化鈉水溶液(5.6ml)加入反應混合物，將混合物攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯萃取後，將有機層用10％鹽酸水溶液(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)和飽和NaCl水溶液(100ml)洗滌，將它用無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1-3∶1-2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(21.1g，收率71％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.40-3.71(6H，m)，3.74-3.85(2H，m)，3.90(2H，m)，3.99-4.07(1H，m)，4.10-4.20(3H，m)，4.42-4.70(7H，m)，4.76-5.08(6H，m)，5.23(1H，t，J＝10.7 Hz)，5.35(1H，dd，J＝18.6，8.8 Hz)，5.64(1H，dd，J＝13.7，3.9 Hz)，5.93-6.02(1H，m)，7.18-7.34(30H，m)；MS(FAB)m/z946(M+Na)+，924(M+H)+.
(1e)烯丙基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例1(1d)中合成的化合物(15.2g，16.5mmol)溶於吡啶(300ml)，向其中加入對甲苯磺醯氯(12.5g，66.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.01g，16.4mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌13小時。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣傾入10％鹽酸水溶液(50ml)和乙酸乙酯(200ml)，將有機層用10％鹽酸水溶液(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-3∶1，V/V)純化，得到甲苯磺酸酯(13.5g，收率76％)，為黃色油狀物。將該甲苯磺酸酯(13.5g，12.5mol)溶於乙醚(300ml)，向其中加入氫化鋰鋁(950mg，25mol)，然後將混合物加熱回流1小時。將1NNaOH水溶液(1.0ml)和水(1.0ml)加入反應混合物，將混合物攪拌30分鐘。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(10.2g，收率90％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.08(3H，d，J＝5.8 Hz)，3.01(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.35(1H，dd，J＝9.5，3.7 Hz)，3.44-3.50(2H，m)，3.66-3.72(5H，m)，3.78(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.93(1H，t，J＝9.5 Hz)，4.07(1H，dd，J＝12.8，5.9 Hz)，4.35(1H，dd，J＝13.1，5.1 Hz)，4.39-4.57(7H，m)，4.69(2H，d，J＝11.7 Hz)，4.77-4.88(3H，m)，5.13(1H，d，J＝10.0 Hz)，5.26(1H，d，J＝16.9 Hz)，5.47(1H，d，J＝3.7 Hz)，5.84-5.92(1H，m)，7.09-7.26(30H，m)；MS(FAB)m/z907(M+H)+.
(1f)4-O-(6-脫氧-2，3，4-三-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-苄基-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例1(1e)中合成的化合物(10.2g，11.2mmol)溶於甲醇(40ml)和四氫呋喃(100ml)，向其中加入氯化鈀(II)(400mg，2.24mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌14小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-4∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(8.17g，收率∶84％)，為淺黃色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.6 Hz)，3.09(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.41-3.47(2H，m)，3.62-3.81 4H，m)，3.96-4.05(2H，m)，4.01-4.14(1H，m)，4.49-4.68(6H，m)，4.74-4.78(2H，m)，4.84-4.96(4H，m)，5.22(1H，d，J＝3.6 Hz)，5.5 1(1H，d，J＝3.7 Hz)，7.19-7.34(30H，m)；MS(FAB)m/z889(M+Na)+.
(1g)甲基3-O-苯甲醯基-N-苄氧基羰基-2，5-二脫氧-2，5-亞氨基-α-D-lixofuranoside將甲基N-苄氧基羰基-2，5-二脫氧-2，5-亞氨基-α-D-lixofuranoside(Tetrahedron，1986，第42卷，第5685-5692頁)(13.9g，49.8mmol)溶於二氯甲烷(200ml)，並向其中加入吡啶(20ml，249.0mmol)和苯甲醯氯(11.6ml，99.6mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。
將1N鹽酸(200ml)在0℃下加入反應混合物，將混合物用二氯甲烷(100ml)萃取後，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)和飽和NaCl水溶液(200ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(15.82g，收率83％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.42-3.46(4H，3s)，3.60(1H，dd，J＝32.2，10.8 Hz)，4.54(1H，d，J＝34.2 Hz)，4.64(1H，br，d，J＝7.9 Hz)，4.85(1H，d，J＝36.2 Hz)，5.1 3-5.22(2H，m)，5.47(1H，s)，7.29-7.35(5H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.59(1H，t，J＝7.8 Hz)，7.95(2H，t，J＝7.8 Hz)；MS(FAB)m/z406(M+N)+，384(M+H)+.
(1h)(2R，3R，4R)-3-苯甲醯氧基-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯將在參考實施例1(1g)中合成的化合物(15.8g，41.3mmol)溶於三氟乙酸∶水(4∶1，160ml)，並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在0℃下，將水(200ml)加入反應混合物，將混合物用二氯甲烷(300ml)萃取後，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)和飽和NaCl水溶液(200ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於乙醇(150ml)，並向其中加入試劑(其中硼氫化鈉(0.78g，20.7mmol)溶於水(15ml))，然後將混合物在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下，將飽和NaCl水溶液(20ml)加入反應混合物後，將乙醇減壓蒸餾除去。向其中加入水(100ml)，將它用乙酸乙酯(100ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(100ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(14.2g，收率89％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.68(1H，d，J＝11.7 Hz)，3.86(1H，dd，J＝11.7，4.4 Hz)，3.93-4.04(2H，m)，4.25-4.32(2H，m)，5.09-5.32(3H，m)，7.32-7.46(7H，m)，7.59(1H，t，J＝7.4 Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8 Hz)；MS(FAB)m/z372(M+H)+.
(1i)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-2-苄氧基甲基-3-羥基吡咯烷-1-甲酸苄酯將在參考實施例1(1h)中合成的化合物(4.26 g，11.5 mmol)溶於二氯甲烷∶環己烷(1∶2，180ml)，並向其中加入三氯乙醯亞胺酸苄酯(benzyl trichloroacetimidate)(10.6ml，57.5mmol)和三氟甲磺酸(0.15ml，1.7mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌3小時。在0℃下，將飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)加入反應混合物中，將混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋後，將它用水(300ml)和飽和NaCl水溶液(300ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，10∶1-5∶1，V/V)純化，得到7.85g淺黃色油狀物。將由此得到的7.85g黃色油狀物溶於甲醇(100ml)，並向其中加入1M碳酸鉀水溶液(4ml)，隨後將混合物在室溫下攪拌5小時。將甲醇減壓蒸餾除去後，向其中加入水(100ml)，將混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。將有機層用飽和NaCl水溶液(100ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(4.06g，收率64％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.35(lH，dd，J＝11.7，3.7Hz)，3.51-3.72(1H，m)，3.66-3.89(4H，m)，4.37-4.52(5H，m)，4.98-5.07(2H，m)，7.09-7.26(15H，m)；MS(FAB)m/z448(M+H)+，
(1j)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-2-苄氧基甲基-3-{[2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯(2R，3R，4R)-4-苄氧基-2-苄氧基甲基-3-{[2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯將在參考實施例1(1f)中合成的化合物(13.5g，15.57mmol)溶於二氯甲烷(250ml)，向其中加入三氯乙腈(10ml，134.3mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，然後將混合物在室溫下攪拌40分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將其用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(13.0g，82％)，為黃色油狀物。將在參考實施例1(1i)中合成的化合物(5.48g，12.2mmol)溶於乙醚(400ml)，並向其中加入該亞胺酸酯(13.0g，13.0mmol)。將三氟甲磺酸三甲基矽酯(222μl，1.22mmol)的乙醚(2ml)溶液滴加到該混合物中，並將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將三乙胺(1ml)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，4∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物的α異構體(11.6g，56％)，為淺黃色油狀物及其β異構體(3.7g，18％)，為淺黃色油狀物。
α異構體1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝5.9 Hz)，3.10-3.22(2H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.42(1H，t，J＝8.8 Hz)，3.50-3.70(5H，m)，3.76-3.87(5H，m)，4.01-4.10(1H，m)，4.26-4.51(9H，m)，4.61(1H，d，J＝11.0 Hz)，4.69-4.88(8H，m)，4.96-5.16(3H，m)，7.19-7.34(43H，m)，7.43(2H，d，J＝7.3 Hz)；MS(FAB)m/z1318(M+Na)+.
β異構體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.5 Hz)，3.10(1H，t，J＝9.1 Hz)，3.41-3.48(3H，m)，3.54-3.63(3H，m)，3.69-3.78(4H，m)，3.81-3.92(2H，m)，4.02(1H，s，J＝8.79 Hz)，4.25(1H，d，J＝4.39 Hz)，4.40-4.63(13H，m)，4.73-4.79(3H，m)，4.86-4.95(4H，m)，5.09-5.1 9(1H，m)，5.53(1H，d，J＝3.67 Hz)，7.1 8-7.30(45H，m)；MS(FAB)m/z1296(M+H)+.
(1k)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例1(1j)中合成的化合物(5.60g，4.32mmol)溶於甲醇(350ml)，並向其中加入鹽酸(4.8ml)和20％氫氧化鈀-碳(2.8g)，然後在室溫下，在氫氣氛下，將混合物攪拌4小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，向其中加入18％氨水(6ml)，將溶劑減壓蒸餾除去。經離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱(水-5％氨水)純化。再用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，2∶2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.20g，63％)，為無色固體。[α]D20+145.7(c 0.36，H2O)；1H NMR(400 MHz，D2O)δ1.28(3H，d，J＝6.6 Hz)，2.93(1H，dd，J＝12.4，3.0 Hz)，3.12-3.20(3H，m)，3.57-3.65(4H，m)，3.71-3.87(6H，m)，3.92-3.98(2H，m)，4.32-4.34(1H，m)，5.13(1H，d，J＝3.6 Hz)，5.34(1H，d，J＝3.0 Hz)；13uCNMR(125.70 MHz，D2O)δ16.72，51.62，60.64，61.62，64.84，68.79，70.94，71.07，72.13，72.83，73.48，74.96，75.64，77.13，84.01，97.44，99，88；MS(FAB)m/z442(M+H)+，464(M+Na)+.
參考實施例2(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(2a)烯丙基4-O-β-D-吡喃葡糖基-D-吡喃葡糖苷將α-D-纖維二糖八乙酸酯(48.59g，71.6mmol)溶於二氯甲烷(600ml)，在冰冷卻下，向其中加入烯丙醇(29ml，0.43mol)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(16ml，86.0mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物中加入水(200ml)，將混合物用二氯甲烷(200ml)萃取。將萃取液用飽和NaCl水溶液(100ml)洗滌，將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於甲醇(300ml)，在冰冷卻下，向其中加入甲醇鈉(28ml，0.14mol)，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。將Dowex 50w×8加入反應混合物直至反應混合物變中性，將它過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，8∶2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(24.8g，收率91％)，為淺黃色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.20-3.40(9H，m)，3.40-3.65(4H，m)，4.00-4.40(3H，m)，5.18(1H，d，J＝11.7 Hz)，5.35(1H，d，J＝17.6 Hz)，5.95(1H，ddd，J＝17.6，11.7，5.9Hz)；MS(FAB)m/z3 83(M+H)+.
(2b)烯丙基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3-二-O-苄基-4，6-O-亞苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2a)中合成的化合物(24.8g，64.9mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(300ml)，並向其中加入苯甲醛二甲基縮醛(13ml，84.4mmol)和對甲苯磺酸一水合物(617mg，3.24mmol)，然後在50℃下，在20mmHg下，將混合物攪拌5小時。將三乙胺(900μl)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去。將水(100ml)加入殘渣，將混合物用乙酸乙酯(200ml×5)萃取。將萃取液用飽和NaCl水溶液(100ml)洗滌，將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺(400ml)，並在冰冷卻下，向其中加入氫化鈉(20g，0.45mmol)，然後將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。將苄基溴(54ml，0.45mmol)加入反應混合物中，將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將水(100ml)加入反應混合物中，將混合物用乙酸乙酯(500ml)萃取。將萃取液用水(100ml)和飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌，將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，10∶1-7∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(46.6g，收率78％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.10-5.00(26H，m)，5.18(1H，d，J＝11.7 Hz)，5.35(1H，d，J＝17.6 Hz)，5.60(1H，s)，5.95(1H，ddd，J＝17.6，11.7，5.9 Hz)，7.20-7.60(30H，m)；MS(FAB)m/z922(M+H)+.
(2c)烯丙基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2b)中合成的化合物(63.0g，68.4mmol)溶於乙醚(800ml)和二氯甲烷(400ml)，並向其中加入氫化鋰鋁(10.4g，0.27mol)和氯化鋁(III)(36.4g，0.27mol)，然後將混合物加熱回流1小時。將反應混合物用乙醚(500ml)稀釋後，將1N氫氧化鈉水溶液(21.0ml)加入反應混合物，將混合物攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取後，將有機層用10％鹽酸水溶液(500ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)和飽和NaCl水溶液(300ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1-3∶1-2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(37.8g，收率60％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.10-5.00(29H，m)，5.18(1H，d，J＝10.8 Hz)，5.35(1H，d，J＝22.5 Hz)，5.95(1H，ddd，J＝22.5，10.8，5.9 Hz)，7.20-7.60(30H，m)；MS(FAB)m/z924(M+H)+(2d)烯丙基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-甲苯磺醯基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2c)中合成的化合物(37.8g，41.0mmol)溶於吡啶(300ml)，並向其中加入對甲苯磺醯氯(15.6g，82.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.0g，0.82mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌13小時。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣傾入10％鹽酸水溶液(50ml)和乙酸乙酯(200ml)，將有機層用10％鹽酸水溶液(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(32.6g，收率74％)，為黃色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，3.10-5.00(28H，m)，5.18(1H，d，J＝10.8Hz)，5.35(1H，d，J＝22.5 Hz)，5.95(1H，ddd，J＝22.5，10.8，5.9 Hz)，7.10-7.65(34H，m)；MS(FAB)m/z1078(M+H)+.
(2e)烯丙基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2d)中合成的化合物(32.6g，30.3mmol)溶於乙醚(600ml)，並向其中加入氫化鋰鋁(1.72g，45.4mol)，然後將混合物加熱回流1小時。將反應混合物用乙醚(200ml)稀釋後，加入1N氫氧化鈉水溶液(2.0ml)和水(2.0ml)，將混合物攪拌30分鐘。使它通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，7∶1-6∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(15.0g，收率55％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝6.0 Hz)，3.10-5.00(26H，m)，5.20(1H，d，J＝10.8 Hz)，5.35(1H，d，J＝22.5 Hz)，5.95(1H，ddd，J＝22.5，10.8，5.9 Hz)，7.10-7.65(30H，m)；MS(FAB)m/z908(M+H)+.
(2f)2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2e)中合成的化合物(15.0g，16.5mmol)溶於甲醇(150ml)和四氫呋喃(30ml)，並向其中加入氯化鈀(II)(586mg，3.31mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌14小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-4∶1-3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(12.0g，收率84％)，為淺黃色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.19-1.22(3H，m)，2.96-3.66(8H，m)，3.77-4.02(3H，m)，4.34-4.37(2H，m)，4.54-4.89(10H，m)，5.00-5.19(2H，m)，7.23-7.45(30H，m)；MS(FAB)m/z868(M+H)+.
(2g)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-2-苄氧基甲基-3-{[2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯將在參考實施例2(2f)中合成的化合物(18.8g，21.8mmol)溶於二氯甲烷(400ml)，並向其中加入三氯乙腈(10.9ml，109mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.33ml，2.18mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到無色油狀亞胺酸酯(19.8g，90％)。將在參考實施例1(1i)中合成的化合物(9.5g，21.2mmol)溶於乙醚(480ml)，並向其中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(0.38ml，2.12mmol)的乙醚(20ml)溶液。將亞胺酸酯的乙醚溶液(100ml)加入反應混合物，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將三乙胺(0.35ml，2.54mmol)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去後，將它用乙酸乙酯(200ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)和飽和NaCl水溶液(200ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(13.3g，47％)及其β異構體(4.5g，16％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝5.9 Hz)，3.10-3.22(2H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.42(1H，t，J＝8.8 Hz)，3.50-3.70(5H，m)，3.76-3.87(5H，m)，4.01-4.10(1H，m)，4.26-4.51(9H，m)，4.61(1H，d，J＝11.0 Hz)，4.69-4.88(8H，m)，4.96-5.16(3H，m)，7.1 9-7.34(43H，m)，7.43(2H，d，J＝7.3 Hz)；MS(FAB)m/z1318(M+Na)+.
(2h)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2g)中合成的化合物(13.3g，10.3mmol)溶於1％鹽酸甲醇溶液(250ml)，並向其中加入20％氫氧化鈀-碳(4g)，然後將混合物在氫氣氛下攪拌2小時。將催化劑通過Celite硅藻土過濾除去後，向其中加入28％氨水(5ml)，並將混合物攪拌10分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去，然後使其通過離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱，用水(200ml)、1％氨水(200ml)洗脫。將含期望化合物的氨水減壓濃縮，用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，5∶2∶1-1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.6g，35％)，為無色固體。
D20+88.8(c 0.52，H2O)；1H NMR(500 MHz，D2O)δ1.22(3H，d，J＝6.8 Hz)，2.88(1H，m)，3.07-3.1 6(3H，m)，3.21(1H，dd，J＝7.8，7.8 Hz)，3.36(1H，dd，J＝9.8，9.8 Hz)，3.42(1H，m)，3.49-3.55(2H，m)，3.61-3.72(5H，m)，3.75-3.83(2H，m)，3.89(1H，m)，4.24(1H，m)，4.38(1H，d，J＝7.9 Hz)，5.02(1H，d，J＝3.9 Hz)；13C NMR(D2O)δ16.9，51.7，60.0，61.8，64.7，71.0，71.1，71.6，72.2，73.6，75.0，75.5，75.9，79.2，84.3，97.4，102.7；MS(FAB)m/z442(M+H)+.
參考實施例3(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷(3a)烯丙基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將α-D-纖維二糖八乙酸酯(4.15g，6.12mmol)溶於二氯甲烷(50ml)，並在冰冷卻下，向其中加入烯丙醇(2.09ml，30.6mmol)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(1.11ml，6.12mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌4小時。將水(20ml)加入反應混合物中，將混合物用二氯甲烷(50ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於甲醇(40ml)，並向其中加入甲醇鈉(2.36ml，12.2mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將Dowex50w×8加入反應混合物直至反應混合物變中性，將它過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺(60ml)，在冰冷卻下，向其中加入氫化鈉(2.67g，61.2mmol)，然後將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。將苄基溴(8.01ml，67.3mmol)加入反應混合物，將混合物在室溫下攪拌2小時。將水(40ml)加入反應混合物中，將混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取後，將有機層用水(40ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，20∶1-10∶1-8∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(4.85g，收率78％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.29-3.71(10H，m)，3.80-4.15(3H，m)，4.36-4.61(8H，m)，4.67-4.89(8H，m)，5.04-5.11(1H，m)，5.17-5.22(1H，m)，5.29-5.34(1H，m)，5.91-5.98(1H，m)，7.07-7.41(35H，m)；MS(FAB)m/z1014(M+H)+.
(3b)2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例3(3a)中合成的化合物(4.85g，4.79mmol)溶於二甲亞碸(40ml)，並向其中加入叔丁醇鉀(2.15g，19.2mmol)，然後將混合物在110℃下攪拌1小時。將水(30ml)加入反應混合物中，將混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於1，4-二烷(36ml)，並向其中加入16％硫酸水溶液(3ml)，然後將混合物在100℃下攪拌1小時。將水(30ml)加入反應混合物中，將混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1-3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(3.15g，收率68％)，為棕色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.96-3.95(9H，m)，4.30-4.38(3H，m)，4.45-4.81(7H，m)，4.98-5.10(1H，m)，7.09-7.32(35H，m)；MS(FAB)m/z974(M+H)+.
(3c)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例3(3b)中合成的化合物(537mg，0.55mmol)溶於二氯甲烷(15ml)，並向其中加入三氯乙腈(277μl，2.76mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，然後將混合物在室溫下攪拌40分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(611mg，99％)，為黃色油狀物。將在參考實施例1(1i)中合成的化合物(223mg，0.50mmol)溶於乙醚(10ml)，並向其中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(9μl，0.05mmol)。向其中滴加亞胺酸酯(611mg，0.55mmol)的乙醚(4ml)溶液，並將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將三乙胺(4滴)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(395mg，57％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.24-3.86(17H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.25-4.54(11H，m)，4.66-4.87(8H，m)，4.95-5.12(3H，m)，7.12-7.39(50H，m)；MS(FAB)m/z1402(M+H)+.
(3d)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例3(3c)中合成的化合物(611mg，0.55mmol)溶於甲醇(8ml)和乙酸乙酯(2ml)，並向其中加入鹽酸甲醇溶液(2ml)和20％氫氧化鈀-碳(400mg)，然後在室溫下，在氫氣氛下，將混合物攪拌4小時。將反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去，向其中加入甲醇(2ml)和28％氨水(300μl)，然後將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，使其通過離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱(水-1.4％氨水)純化。再將它用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(54mg，42％)，為無色無定形物。[α]D20+91.9(c 0.38，D2O)；1H NMR(400 MHz，D2O)δ2.90(1H，dd，J＝12.5，2.2 Hz)，3.11(1H，dd，J＝12.5，5.1Hz)，3.16-3.22(2H，m)，3.28-3.43(3H，m)，3.49-3.82(10H，m)，3.88-3.91(1H，m)，4.23-4.27(1H，m)，4.40(1H，d，J＝8.1 Hz)，5.01(1H，d，J＝4.4 Hz)；MS(FAB)m/z458(M+H)+.
參考實施例4(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(4a)烯丙基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2c)中合成的化合物(6.43 g，6.97 mmol)溶於1，2-二乙氧基乙烷(130ml)，並向其中加入二乙氨基三氟化硫(2ml，20.50mmol)，然後將混合物在60℃下攪拌1小時。在冰冷卻下，將甲醇(10ml)加入反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘。將乙酸乙酯(50ml)加入反應混合物中，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)和飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(5.06g，收率78％)，為黃色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.00-5.20(28H，m)，5.25(1H，d，J＝8.0 Hz)，5.40(1H，d，J＝1 6.0 Hz)，6.00(1H，m)，7.20-7.60(30H，m)；MS(FAB)m/z926(M+H)+.
(4b)烯丙基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例4(4a)中合成的化合物(5.06g，5.47mmol)溶於甲醇(75ml)和四氫呋喃(15ml)，向其中加入氯化鈀(II)(190mg，1.09mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌14小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1-3∶1-2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(3.07g，收率63％)，為淺黃色無定形物。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ3.10-5.20(27H，m)，7.20-7.60(30H，m)；MS(FAB)m/z886(M+H)+.
(4c)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-(苄氧基甲基)吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例4(4b)中合成的化合物(646.0mg，0.73mmol)溶於二氯甲烷(12ml)，並向其中加入三氯乙腈(0.38ml，3.66mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1滴)，然後將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到黃色油狀亞胺酸酯(740.2mg，98.5％)。在氮氣氛下，將在參考實施例1(1i)中合成的化合物(326.7mg，0.73mmol)溶於乙醚(13ml)，並向其中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(6.6μl，0.037mmol)的乙醚(2ml)溶液。將亞胺酸酯(740.2mg)的乙醚(5ml)溶液加入反應混合物中，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將三乙胺(5.0μl，0.036mmol)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去後，將它用乙酸乙酯(20ml)稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將含有α、β混合物的殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1，V/V)純化，分離到需要的α型標題化合物(126.0mg，13％)，為無色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.00-5.20(39H，m)，7.00-7.60(45H，m)；MS(FAB)m/z1315(M+H)+.
(4d)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例4(4c)中合成的化合物(126.0mg，0.096mmol)溶於含1％鹽酸水溶液的甲醇(10ml)中，並向其中加入20％氫氧化鈀-碳(100mg)，然後將混合物在氫氣氛下攪拌2小時。將催化劑通過Celite硅藻土過濾除去後，向其中加入28％氨水(0.5ml)，然後將混合物攪拌10分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去，將其水溶液(100ml)在離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱上樣後，用1％氨水(100ml)洗脫。將含有所期望化合物的氨水減壓濃縮，用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，5∶2∶1-1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(23.1mg，52％)，為無色無定形物。[α]D20+49.6(c 0.30，H2O)；1H NMR(400 MHz，D2O)δ3.00-3.07(1H，m)，3.20-3.27(2H，m)，3.30-3.80(21H，m)，3.95(1H，s)，4.29(1H，brs)，4.43(1H，d，J＝8.0 Hz)，4.50-4.80(2H，m)，5.00(1H，d，J＝4.0 Hz)；MS(FAB)m/z460(M+H)+.
參考實施例5(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-6-氟-6-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷(5a)烯丙基6-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-2，3-二-O-苄基-4-O-(6-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2a)中合成的化合物(7.76g，20.30mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(160ml)，並向其中加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯(7.65ml，50.75mmol)和咪唑(4.15g，60.90mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將水(50ml)加入反應混合物中，將混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取後，將它用飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺(120ml)，在冰冷卻下，向其中加入氫化鈉(4.0g，91.67mmol)，然後將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。將苄基溴(11ml，92.48mmol)加入反應混合物，將混合物在室溫下攪拌3小時。將水(50ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取後，將有機層用水(50ml)和飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，12∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(8.67g，收率89％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ0.00-0.20(12H，m)，0.90-1.00(18H，m)，3.00-5.20(26H，m)，5.20(1H，d，J＝8.0 Hz)，5.35(1H，d，J＝16.0 Hz)，6.00(1H，m)，7.20-7.60(25H，m)；MS(FAB)m/z1062(M+H)+.
(5b)烯丙基2，3-二-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例5(5a)中合成的化合物(8.67g，8.17mmol)溶於四氫呋喃(150ml)，並向其中加入1.0M氟化四丁銨的THF溶液(20ml，20mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌5小時。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(二氯甲烷∶甲醇，50∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(4.19g，收率62％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.00-5.20(28H，m)，5.20(1H，d，J＝12.0 Hz)，5.30(1H，d，J＝1 8.0 Hz)，5.98(1 H，m)，7.20-7.40(25H，m)；MS(FAB)m/z83 3(M+H)+.
(5c)烯丙基2，3-二-O-苄基-6-氟-6-脫氧-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例5(5b)中合成的化合物(4.19g，5.03mmol)溶於1，2-二甲氧基乙烷(85ml)，並向其中加入二乙氨基三氟化硫(2.5ml，25.61mmol)，然後將混合物在60℃下攪拌1小時。在冰冷卻下，將甲醇(10ml)加入反應混合物，將混合物攪拌30分鐘。向其中加入乙酸乙酯(50ml)，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-4∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(2.23 g，收率53％)，為黃色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.00-5.10(26H，m)，5.23(1H，m)，5.33(1H，m)，5.95(1H，m)，7.20-7.40(25H，m)；MS(FAB)m/z837(M+H)+.
(5d)烯丙基2，3-二-O-苄基-6-氟-6-脫氧-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例5(5c)中合成的化合物(2.23g，2.66mmol)溶於乙酸(20ml)和水(1ml)，並向其中加入氯化鈀(II)(0.47g，2.65mmol)和乙酸鈉(0.87g，10.61mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌14小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(0.73g，收率34％)，為淺黃色無定形物。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ3.00-5.10(25H，m)，7.20-7.60(25H，m)；MS(FAB)m/z797(M+H)+.
(5e)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-(苄氧基甲基)吡咯烷-3-基2，3-二-O-苄基-6-氟-6-脫氧-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例5(5d)中合成的化合物(730.0mg，0.92mmol)溶於二氯甲烷(13.5ml)，並向其中加入三氯乙腈(0.46ml，4.60mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(1滴)，然後將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到黃色油狀亞胺酸酯(675.3mg，78％)。將在參考實施例1(1i)中合成的化合物(412.3mg，0.92mmol)溶於乙醚(13ml)，並在氮氣氛下，向其中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(8.3μl，0.046mmol)的乙醚(2ml)溶液。隨後，將亞胺酸酯(675.3mg)的乙醚(5ml)溶液加入反應混合物，將混合物在室溫下攪拌2小時。將三乙胺(7.0μl，0.050mmol)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去後，將它用乙酸乙酯(20ml)稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將含有α、β混合物的殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1，V/V)純化，分離到需要的α型標題化合物(122.6mg，11％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.00-5.20(37H，m)，7.00-7.60(40H，m)；MS(FAB)m/z1227(M+H)+.
(5f)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-6-氟-6-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例5(5e)中合成的化合物(122.6mg，0.10mmol)溶於含1％鹽酸水溶液的甲醇(10ml)中，並向其中加入20％氫氧化鈀-碳(100mg)，然後將混合物在氫氣氛下攪拌2小時。將催化劑通過Celite硅藻土過濾除去後，向其中加入28％氨水(0.5ml)，將混合物攪拌10分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去，將其水溶液(100ml)在離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱上上柱後，用1％氨水(100ml)洗脫。將含期望化合物的氨水減壓濃縮，用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，5∶2∶1-1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(25.9mg，56％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，D2O)δ3.20-3.90(22H，m)，4.10(1H，s)，4.41(1H，d，J＝8.1 Hz)，4.50-4.80(4H，m)，5.05(1H，d，J＝6.3 Hz)；MS(FAB)m/z462(M+H)+.
參考實施例6(1S，3R，4R，5S)-1-氨基-3-羥基-5-羥甲基環戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(6a)甲基4，6-O-亞苄基-3-O-苄基-2-脫氧-D-吡喃葡糖苷將2-脫氧-D-葡萄糖(10.1g，61.5mmol)溶於甲醇(100ml)，並向其中加入鹽酸-甲醇溶液(50ml)，然後將反應混合物加熱回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將三乙胺加入反應混合物直至反應混合物變鹼性，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺(100ml)，並向其中加入苯甲醛二甲基縮醛(12.9ml，86.1mmol)和對甲苯磺酸一水合物(585mg，3.08mmol)，然後在50℃下，20mm Hg下，將混合物攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫後，將水(50ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取後，將有機層用水(50ml)和飽和NaCl水溶液(30ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺(100ml)，並在冰冷卻下，向其中加入55％氫化鈉(3.99g，92.3mmol)，然後將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。向其中加入苄基溴(11.0ml，92.3mmol)，並將混合物在室溫下攪拌19小時。將水(50ml)加入反應混合物中，將混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取後，將有機層用水(50ml)和飽和NaCl水溶液(30ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，20∶1-10∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(16.0g，收率73％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.83(1H，m)，2.24-2.34(1H，m)，3.33(3H，s)，3.65-3.85(3H，m)，3.98-4.04(1H，m)，4.22-4.35(1H，m)，4.66-4.84(3H，m)，5.60-5.62(1H，m)，7.23-7.40(8H，m)，7.49-7.52(2H，m)；MS(FAB)m/z357(M+H)+.
(6b)甲基3-O-苄基-2-脫氧-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例6(6a)中合成的化合物(2.00g，5.62mmol)溶於乙酸(15ml)和水(5ml)，並將混合物在60℃下攪拌2小時30分鐘。反應混合物冷卻至室溫後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，2∶1-1∶2，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.33 g，收率88％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.49-1.64(1H，m)，2.11(1H，brs)，2.25-2.36(1H，m)，2.62(1H，brs)，3.33(3H，s)，3.44-3.65(2H，m)，3.76-3.87(3H，m)，4.41-4.52(1H，m)，4.65-4.71(1H，m)，4.81-4.82(1H，m)，7.26-7.37(5H，m)；MS(FAB)m/z267(M-H)+.
(6c)甲基3-O-苄基-2-脫氧-6-O-對甲苯磺醯基-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例6(6b)中合成的化合物(12.2g，45.3mmol)溶於吡啶(100ml)，向其中加入對甲苯磺醯氯(13g，68.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(553mg，4.53mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌12小時。在冰冷卻下，將反應混合物傾入10％鹽酸水溶液(80ml)和乙酸乙酯(200ml)，將有機層用10％鹽酸水溶液(80ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(80ml)和飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(16.9g，收率88％)，為淺黃色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.54-1.61(1H，m)，2.20-2.28(1H，m)，2.44(3H，s)，3.27(3H，s)，3.41-3.48(2H，m)，3.70-3.76(2H，m)，4.22-4.41(2H，m)，4.47-4.57(1H，m)，4.63-4.68(1H，m)，4.75-4.76(1H，m)，7.26-7.36(7H，m)，7.79-7.84(2H，m)；MS(FAB)m/z421(M-H)+.
(6d)甲基4-O-苯甲醯基-3-O-苄基-2-脫氧-6-O-對甲苯磺醯基-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例6(6c)中合成的化合物(16.9g，40.0mmol)溶於二氯甲烷(150ml)和三乙胺(22ml，0.16mol)，並向其中加入苯甲醯氯(14ml，0.12mol)和4-二甲基氨基吡啶(489mg，4.00mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌18小時。將水(80ml)加入反應混合物，將混合物用二氯甲烷(100ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1-3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(20.8g，收率99％)，為黃色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.71-1.78(1H，m)，2.26-2.31(1H，m)，2.33(3H，s)，3.32(3 H，s)，3.94-4.14(4H，m)，4.40-4.44(1H，m)，4.52-4.59(1H，m)，4.80-4.81(1H，m)，5.03-5.08(1H，m)，7.09-7.20(6H，m)，7.40-7.49(3H，m)，7.57-7.62(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.87-7.96(2H，m)；MS(FAB)m/z527(M+H)+.
(6e)甲基4-O-苯甲醯基-3-O-苄基-2，6-二脫氧-6-碘-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例6(6d)中合成的化合物(2.53g，4.81mmol)溶於甲苯(30ml)，並向其中加入碘化鈉(3.6g，24.0mmol)和18-冠-6-醚(254mg，0.96mmol)，隨後在100℃下，在氮氣氛下，將混合物攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫後，將水(30ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(30ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，15∶1-10∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(2.11g，收率91％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.72-1.86(1H，m)，2.31-2.41(1H，m)，3.17-3.26(1H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.45(3H，s)，3.69-3.86(1H，m)，3.99-4.31(1H，m)，4.44-4.48(1H，m)，4.57-4.62(1H，m)，4.90-4.91(1H，m)，5.03-5.18(1H，m)，7.13-7.26(5H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.58-7.62(1H，m)，8.02-8.04(2H，m)；MS(FAB)m/z483(M+H)+.
(6f)4-O-苯甲醯基-3-O-苄基-2，5，6-三脫氧-D-木糖(xylo)-己-5-烯糖(enose)肟將在參考實施例6(6e)中合成的化合物(2.11g，4.38mmol)溶於異丙醇(50ml)和水(2ml)，並向其中加入用5％鹽酸水溶液洗滌過的鋅粉(2g)，然後將混合物加熱回流25分鐘。反應混合物冷卻至室溫後，使其通過Celite硅藻土過濾，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於乙醇(50ml)，向其中加入鹽酸羥胺(913mg，13.1mmol)和吡啶(1.06ml，13.1mmol)，然後將混合物在60℃下攪拌50分鐘。反應混合物冷卻至室溫後，將溶劑減壓蒸餾除去。將水(20ml)加入其中，將混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1-5∶1-4∶1-3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.14g，收率77％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.47-2.55(1H，m)，2.61-2.79(1H，m)，3.88(0.5H，dt，J＝8.1，5.1 Hz)，3.94(0.5H，dt，J＝8.1，4.4 Hz)，4.65(0.5H，d，J＝11.7 Hz)，4.67(0.5H，d，J＝11.7 Hz)，4.74(0.5H，d，J＝11.7Hz)，4.75(0.5H，d，J＝11.7 Hz)，5.33-5.36(1H，m)，5.41-5.47(1H，m)，5.74-5.77(1H，m)，6.01(1H，ddd，J＝16.8，5.9，5.1 Hz)，6.84(0.5H，t，J＝5.1 Hz)，7.26-7.33(5H，m)，7.43-7.48(2.5H，m)，7.56-7.60(1H，m)，8.06-8.08(2H，m)；MS(FAB)m/z340(M+H)+.
(6g)(3aR，4R，5R，6aS)-4-苯甲醯氧基-5-苄氧基-六氫化-環戊二烯並(cyclopenta)[c]異唑(3aS，4R，5R，6aR)-4-苯甲醯氧基-5-苄氧基-六氫化-環戊二烯並[c]異唑將在參考實施例6(6f)中合成的化合物(5.0g，14.7mmol)溶於甲苯(100ml)，將混合物加熱回流40小時。混合物冷卻至室溫後，將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，2∶1-1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(混合物)(4.08g，收率82％)，為橙色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.92(0.3H，ddd，J＝10.2，5.1，5.1 Hz)，2.00-2.13(1.4H，m)，2.28-2.35(0.3H，m)，2.99-3.01(0.3H，m)，3.37(0.7H，dd，J＝8.8，7.3 Hz)，3.43-3.49(0.7H，m)，3.99-4.22(4.3H，m)，4.63(0.3H，d，J＝1 1.7 Hz)，4.63(1.4H，s)，4.67(0.3H，d，J＝9.5 Hz)，5.21(0.3H，t，J＝3.7 Hz)，5.28(0.7H，d，J＝3.7Hz)，7.25-7.35(5H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.99-8.08(2H，m)；MS(FAB)m/z340(M+H)+.
(6h)(3aR，4R，5R，6aS)-5-苄氧基-1-苄氧基羰基-4-羥基-六氫化-環戊二烯並[c]異唑將在參考實施例6(6g)中合成的化合物(4.08g，12.0mmol)溶於甲醇(40ml)，並向其中加入甲醇鈉(696μl，3.61mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。將Dowex 50w×8加入反應混合物直止反應混合物變為中性，將它過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於乙酸乙酯(40ml)，並在冰冷卻下，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和氯甲酸苄氧基酯(2.4ml，16.8mmol)，然後將混合物在相同溫度下攪拌1小時30分鐘。將有機層用飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，2∶1-1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(789mg，收率18％)，為淺黃色固體，及其非對映體(1.62g，收率36％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.57-1.63(1H，m)，2.47(1H，brs)，2.50-2.56(1H，m)，2.73-2.77(1H，m)，3.61-3.69(2H，m)，3.88-3.92(1H，m)，4.01(1H，d，J＝8.8 Hz)，4.49(1H，d，J＝11.7 Hz)，4.48-4.55(1H，m)，4.60(1H，d，J＝11.7 Hz)，5.18(2H，s)；MS(FAB)m/z370(M+H)+.
(6i)(3aR，4R，5R，6aS)-5-苄氧基-1-苄氧基羰基-六氫化-環戊二烯並[c]異唑-4-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2f)中合成的化合物(751mg，0.87mmol)溶於二氯甲烷(15ml)，並向其中加入三氯乙腈(435μl，4.33mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1-5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(734mg，84％)，為黃色油狀物。將在參考實施例6(6h)中合成的化合物(244mg，0.66mmol)溶於乙醚(12ml)，並向其中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(12μl，0.07mmol)。將該亞胺酸酯(734mg，0.73mmol)的乙醚(3ml)溶液滴加到混合物中，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將三乙胺(4滴)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，2∶1-1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(α、β混合物)(516mg，收率64％)，為無色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.19(1.5H，d，J＝2.9Hz)，1.20(1.5H，d，J＝2.9 Hz)，1.62-1.68(0.5H，m)，1.79-1.84(0.5H，m)，2.39-2.45(0.5H，m)，2.48-2.53(0.5H，m)，2.73-2.77(0.5H，m)，2.85-2.86(0.5H，m)，3.10-3.60(8H，m)，3.69-4.02(6H，m)，4.10-4.14(1H，m)，4.32-4.64(8H，m)，4.69-4.87(7H，m)，5.00(0.5H，d，J＝10.7 Hz)，5.12(0.5H，d，J＝3.9 Hz)，5.18(1H，d，J＝10.7 Hz)，7.18-7.43(50H，m)；MS(FAB)m/z1217(M)+.
(6j)(3aR，4R，5R，6aS)-5-苄氧基-1-甲氧基羰基-六氫化-環戊二烯並[c]異唑-4-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例6(6i)中合成的化合物(516mg，0.42mmol)溶於甲醇(6ml)和甲苯(6ml)，並向其中加入甲醇鈉(221μl，1.15mmol)，然後將混合物在50℃下攪拌40分鐘。反應混合物冷卻至室溫後，將Dowex50W×8加入反應混合物直止反應混合物為中性。將其過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，1.5∶1-1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(173mg，收率47％)，為無色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.61-1.69(1H，m)，2.48-2.55(1H，m)，2.72-2.78(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝9.5，8.8 Hz)，3.21(1H，dd，J＝9.5，5.9 Hz)，3.31(1H，dd，J＝8.1，7.3Hz)，3.36-3.54(5H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.79(3H，s)，3.74-3.94(5H，m)，3.99(1H，d，J＝8.8 Hz)，4.32-4.38(2H，m)，4.50-4.67(7H，m)，4.76-5.00(5H，m)，5.01(1H，d，J＝11.0 Hz)，5.12(1H，d，J＝3.7Hz)，7.14-7.44(35H，m)；MS(FAB)m/z1141(M)+.
(6k)(3aR，4R，5R，6aS)-5-苄氧基-六氫化-環戊二烯並[c]異唑-4-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例6(6j)中合成的化合物(363mg，0.32mmol)溶於甲醇(8ml)，並向其中加入1N氫氧化鉀水溶液(4ml)，然後將混合物在80℃下攪拌8小時。反應混合物冷卻至室溫後，將飽和鈉氯化銨水溶液(15ml)加入反應混合物。將混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，1.5∶1-1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(313mg，收率91％)，為淺黃色無定形物。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝5.9 Hz)，1.56-1.64(1H，m)，2.26-2.36(1H，m)，2.76-2.86(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝9.5，8.8 Hz)，3.19-3.25(2H，m)，3.32(1H，dd，J＝8.8，8.1 Hz)，3.43-3.53(3H，m)，3.67-3.69(2H，m)，3.81-3.95(6H，m)，4.35-4.40(2H，m)，4.51-4.67(7H，m)，4.74-4.87(6H，m)，5.01(1H，d，J＝10.3 Hz)，7.15-7.44(35H，m)；MS(FAB)m/z1084(M+H)+.
(61)(1S，3R，4R，5S)-1-氨基-3-羥基-5-羥甲基環戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例6(6k)中合成的化合物(313mg，0.29mmol)溶於甲醇(8ml)和乙酸乙酯(4ml)，並向其中加入鹽酸(5滴)和20％氫氧化鈀-碳(300mg)，然後在室溫下，在氫氣氛下，將混合物攪拌6小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將甲醇(3ml)和28％氨水(300μl)加入殘渣，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣經離子交換樹脂柱(Dowex50W×8)(水-2.8％氨水)純化。再用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(107mg，收率81％)，為淺黃色固體。
1H NMR(500 MHz，D2O)δ1.19(1H，d，J＝5.9 Hz)，1.53(1H，dt，J＝13.7，6.8 Hz)，2.18-2.23(1H，m)，2.27-2.33(1H，m)，3.07(1H，dd，J＝9.8，8.8 Hz)，3.19(1H，dd，J＝9.8，7.8 Hz)，3.34(1H，dd，J＝9.8，8.8 Hz)，3.37-3.41(1H，m)，3.47-3.51(2H，m)，3.58(1H，dd，J＝14.7，6.8 Hz)，3.66-3.80(6H，m)，3.86(1H，dd，J＝6.8，4.9 Hz)，4.11-4.14(1H，m)，4.36(1H，d，J＝7.8 Hz)，5.06(1H，d，J＝3.9 Hz)；13C NMR(125 MHz，D2O)δ16.89，38.27，47.74，49.85，59.41，60.05，70.97，71.19，71.56，72.22，73.64，74.96，75.45，75.51，79.24，84.26，97.34，102.68；MS(FAB)m/z456(M+H)+.
參考實施例7(2R，3R，4R，5R)-2，5-二羥甲基-4-羥基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(7a)(1R，3S，4S，6R，7R)-7-苄氧基-6-羥甲基-3-甲氧基-2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷將疊氮環氧化物(Azide epoxide)(Tetrahedron，26，1985，1469)(2.03g，6.97mmol)溶於乙醇(40ml)，並向其中加入Lindler催化劑(0.4g)，然後將混合物在氫氣氛下攪拌2小時。將催化劑通過Celite硅藻土過濾除去後，將它溶於乙醇(40ml)，將混合物加熱回流1小時。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(二氯甲烷∶乙醇，20∶1-10∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.21g，收率65％)，為棕色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.15-2.35(2H，br)，3.19(1H，dd，J＝5.8，5.9 Hz)，3.35(3H，s)，3.41(1H，s)，3.65(1H，dd，J＝5.8，11.7 Hz)，3.73(1H，dd，J＝5.8，11.7 Hz)，4.11(1H，s)，4.18(1Hs)，4.54(1H，d，J＝11.7 Hz)，4.61(1H，d，J＝11.7 Hz)，4.64(1H，s)，7.29-7.38(5H，m)；MS(FAB)m/z266(M+H)+.
(7b)(1R，3R，4S，6R，7R)-7-羥基-6-羥甲基-3-甲氧基-2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸苄酯將在參考實施例7(7a)中合成的化合物(930mg，3.51mmol)溶於甲醇(20ml)，並向其中加入20％氫氧化鈀-碳(280mg)，然後將混合物在氫氣氛下攪拌6小時。將催化劑通過Celite硅藻土過濾除去後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於乙酸乙酯∶飽和碳酸氫鈉水溶液(2∶1，20ml)，向其中加入氯甲酸苄酯(0.75ml，5.27mmol)，然後將混合物在0℃下攪拌2小時。在0℃下，將水(20ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1-3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(759mg，收率70％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.33(3H，s)，3.50-4.00(3H，m)，4.10-4.25(3H，m)，4.61(1H，brs)，4.60-4.74(2H，m)，5.10-5.25(2H，m)，7.25-7.45(5H，m)；MS(FAB)m/z310(M+H)+.
(7c)(1R，3S，4S，6R，7R)-7-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基-3-甲氧基-2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸苄酯將在參考實施例7(7b)中合成的化合物(152mg，0.49mmol)溶於吡啶(4ml)，並向其中加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯(82mg，0.54mmol)，然後將混合物在0℃下攪拌3小時。通過TLC確認原料消失後，向其中加入苯甲醯氯(86μl，0.74mmol)，然後將混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下，將水(20ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，10∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(218mg，收率84％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ-0.24--0.04(6H，m)，0.72(4.5H，s)，0.77(4.5H，s)，3.34(1.SH，s)，3.38(1.5H，s)，3.67-3.80(2H，m)，3.91(0.5H m)，4.10(0.5H，m)，4.40(0.5H，s)，4.46(0.5H，m)，4.66(0.5H，s)，4.69(1H，m)，4.78(0.5H，m)，5.15(2H，m)，5.44(1H，m)，7.39-7.36(5H，m)，7.41(2H，m)，7.55(1H，m)，7.95(2H，m)；MS(FAB)m/z528(M+H)+.
(7d)(2R，3R，4R，5R)-N-苄氧基羰基-3-苯甲醯基-2，5-二羥甲基-4-羥基吡咯烷將在參考實施例7(7c)中合成的化合物(997mg，1.89mmol)溶於三氟乙酸∶水(4∶1，12ml)，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在0℃下，將水(20ml)加入反應混合物，將混合物用二氯甲烷(30ml)萃取後，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於乙醇(15ml)，並向其中加入將硼氫化鈉(35.7mg，0.10mmol)溶於水(5ml)得到的試劑，然後將混合物在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下，將飽和氯化銨水溶液(2ml)加入反應混合物，將乙醇減壓蒸餾除去。加入水(15ml)，將混合物用乙酸乙酯(15ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(15ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(643mg，收率85％)，為無色油狀物。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ3.60-3.38(9H，m)，4.98-5.19(4H，m)，7.20-7.30(5H，m)，7.36.(2H，m)，7.50(1H，m)，7.89(2H，d，J＝7.3 Hz)；MS(FAB)m/z402(M+H)+.
(7e)(2R，3R，4R，5R)-N-苄氧基羰基-3-羥基-2，5-二苄氧基甲基-4-苄氧基吡咯烷將在參考實施例7(7d)中合成的化合物(643mg，1.60mmol)溶於二氯甲烷∶環己烷(1∶2，18ml)，並向其中加入三氯乙醯亞胺酸苄酯(2.7ml，14.4mmol)和三氟甲磺酸(29μl，0.32mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。在0℃下，將飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋後，將混合物用水(30ml)和飽和NaCl水溶液(30ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，20∶1-10∶1，V/V)純化，得到1080mg無色油狀物。將由此得到的無色油狀物(1080mg)溶於甲醇∶四氫呋喃(4∶1，25ml)，並向其中加入碳酸鉀(44mg，0.32mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將甲醇減壓蒸餾除去後，將水(15ml)加入殘渣，將混合物用乙酸乙酯(15ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(15ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(715mg，收率78％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.40-3.49(2H，m)，3.62(1H，dd，J＝4.4，8.8 Hz)，3.79-4.12(4H，m)，4.19(1H，dd，J＝3.7，10.3 Hz)，4.26-4.61(6H，m)，5.01(1H，d，J＝1 6.8 Hz)，5.03(1H，d，J＝16.8 Hz)，5.51(1H，m)，7.15-7.38(20H，m)；MS(FAB)m/z568(M+H)+.
(7f)(2R，3R，4R，5R)-N-苄氧基羰基-2，5-二苄氧基甲基-4-苄氧基吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2f)中合成的化合物(426mg，0.49mmol)溶於二氯甲烷(8ml)，並向其中加入三氯乙腈(0.25ml，2.45mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(7μl，0.05mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到無色油狀亞胺酸酯(398mg，80％)。在氮氣氛下，將在參考實施例7(7e)中合成的化合物(248mg，0.44mmol)溶於乙醚(8ml)，並向其中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(7μl，44μmol)。將亞胺酸酯的乙醚溶液(5ml)加入反應混合物，並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將三乙胺(12μl，88μmol)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去後，將它用乙酸乙酯(20ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，4∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(218mg，31％)，為無色油狀物。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ1.23(3H，d，J＝5.9 Hz)，2.92-3.19(4H，m)，3.26-3.73(13H，m)，3.85(1H，dd，J＝5.1，5.1 Hz)，3.93(1H，dd，J＝5.1，5.1 Hz)，4.31(1H，d，J＝8.0Hz)，5.03(1H，d，J＝3.6 Hz)；MS(FAB)m/z472(M+H)+.
(7g)(2R，3R，4R，5R)-2，5-二羥基甲基-4-羥基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例7(7f)中合成的化合物(218mg，0.15mmol)溶於1％鹽酸-甲醇溶液(5ml)，並向其中加入20％氫氧化鈀-碳(110mg)，然後在氫氣氛下，將混合物攪拌2小時。使催化劑通過Celite硅藻土過濾除去後，向其中加入28％氨水(0.8ml)，將混合物攪拌10分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去。使殘渣通過離子交換樹脂柱，用水(30ml)、1％氨水(30ml)洗脫。將含有期望化合物的氨水減壓濃縮，用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，5∶2∶1-1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(47mg，64％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，D2O)δ1.15(3H，d，J＝5.9 Hz)，2.92-3.19(4H，m)，3.26-3.73(13H，m)，3.85(1H，dd，J＝5.1，5.1 Hz)，3.93(1H，dd，J＝5.1，5.1 Hz)，4.31(1H，d，J＝8.0Hz)，5.03(1H，d，.J＝3.6 Hz)；MS(FAB)m/z472(M+H)+.
參考實施例8(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-甲氧基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷(8a)烯丙基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷在冰冷卻下，將在參考實施例2(2c)中合成的化合物(2.19g，2.37mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(45ml)，並向其中加入氫化鈉(0.12g，2.75mmol)，然後將混合物攪拌10分鐘。將甲基碘(0.3ml，4.82mmol)加入反應混合物中，將混合物在室溫下攪拌5小時。在冰冷卻下，將甲醇(5ml)加入反應混合物，並將混合物攪拌30分鐘。將乙酸乙酯(20ml)加入反應混合物，將有機層用水(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1-5∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.80g，收率81％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.21(3H，s)，3.30-5.00(28H，m)，5.10(1H，m)，5.20(1H，m)，5.95(1H，m)，7.20-7.40(30H，m)；MS(FAB)m/z938(M+H)+.
(8b)烯丙基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-甲氧基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例8(8a)中合成的化合物(1.80g，1.92mmol)溶於甲醇(30ml)和四氫呋喃(6ml)，並向其中加入氯化鈀(II)(67.4mg，0.38mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌14小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-4∶1-3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.43g，收率83％)，為無色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.20(3H，s)，3.25-5.00(27H，m)，5.10(1H，m)，7.20-7.40(30H，m)；MS(FAB)m/z898(M+H)+.
(8c)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-(苄氧基甲基)吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-甲氧基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例8(8b)中合成的化合物(762.6mg，0.85mmol)溶於二氯甲烷(14ml)，向其中加入三氯乙腈(0.43ml，4.29mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1滴)，然後將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到無色油狀亞胺酸酯(567.8mg，64％)。在氮氣氛下，將在參考實施例1(1i)中合成的化合物(380.8mg，0.85mmol)溶於乙醚(13ml)，並向其中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(8.0μl，0.044mmol)的乙醚(2ml)溶液。將該亞胺酸酯(567.8 mg)的乙醚(5ml)溶液加入反應混合物，將混合物在室溫下攪拌2小時。將三乙胺(8.0μl，0.057mmol)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去後，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將含有α和β異構體混合物的殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，3∶1，V/V)純化，分離到需要的α型標題化合物(150.1mg，13％)，為無色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.20(3H，s)，3.25-5.20(39H，m)，7.20-7.40(45H，m)；MS(FAB)m/z1 327(M+H)+.
(8d)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-甲氧基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例8(8c)中合成的化合物(150.1mg，0.11mmol)溶於含1％鹽酸水溶液的甲醇(10ml)，並向其中加入20％氫氧化鈀-碳(100mg)，然後在氫氣氛下，將混合物攪拌2小時。通過Celite硅藻土過濾除去催化劑後，向其中加入28％氨水(0.5ml)，將混合物攪拌10分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去，然後將其水溶液(100ml)在離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱上上樣，用1％氨水(100ml)洗脫。將含有期望化合物的氨水減壓濃縮，用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，5∶2∶1-1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(49.1mg，95％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.00-4.20(19H，m)，3.27(3H，s)，4.37(1H，d，J＝8.0Hz)，4.98(1H，d，J＝3.7 Hz)；MS(FAB)m/z472(M+H)+.
參考實施例9(2R，3R，4R)-4-氟-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(9a)(2R，3R，4R)-3-苯甲醯氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基-4-羥基-吡咯烷將在參考實施例1(1h)中合成的化合物(3.37g，9.07mmol)溶於二氯甲烷∶環己烷(1∶2，180ml)，並向其中加入三氯乙醯亞胺酸苄酯(2.0ml，10.88mmol)和三氟甲磺酸(2.57ml，15.3mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下，將飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋後，將它用水(300ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-2∶1，V/V)純化，得到4.71g淺黃色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.50-4.20(4H，m)，4.45-4.80(3H，m)，5.00-5.60(5H，m)，7.32-7.46(12H，m)，7.59(1H，m)，7.99(2H，m)；MS(FAB)m/z462(M+H)+.
(9b)(2R，3R，4S)-3-苯甲醯氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基-4-羥基-吡咯烷將在參考實施例9(9a)中合成的化合物(183mg，0.40mmol)溶於二氯甲烷(4ml)，並向其中加入吡啶(96μl，1.20mmol)和三氟甲磺酸酐(0.10ml，0.60mmol)，然後在0℃下，將混合物攪拌20分鐘。在0℃下，將水(10ml)加入反應混合物，然後將混合物用二氯甲烷萃取，將有機層用飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(92mg，收率50％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.25-4.20(4H，m)，4.25-4.75(3H，m)，5.10-5.60(5H，m)，7.32-7.46(12H，m)，7.59(1H，t，J＝7.4 Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8 Hz)；MS(FAB)m/z462(M+H)+.
(9c)(2R，3R，4R)-N-苯甲醯氧基羰基-2-苄氧基甲基-4-氟吡咯烷在-20℃下，將在參考實施例9(9b)中合成的化合物(980mg，2.12mmol)溶於1，2-二甲氧基乙烷(20ml)，並向其中加入二乙氨基三氟化硫(0.84ml，6.36mmol)。使混合物逐步升溫，將混合物在60℃下攪拌1小時。在0℃下，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物直至停止產生氣泡後，將混合物用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1，V/V)純化，得到淺黃色油狀物(545mg)。將由此得到的淺黃色油狀物(545mg)溶於甲醇(10ml)，並向其中加入碳酸鉀(50mg)，隨後將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將水(20ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(263mg，收率34％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.10-4.20(4H，m)，4.25-4.75(3H，m)，4.80-5.20(5H，m)，7.30-7.45(10H，m)；MS(FAB)m/z360(M+H)+.
(9d)(2R，3R，4R)-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基-4-氟吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例1(1f)中合成的化合物(657mg，0.76mmol)溶於二氯甲烷(12ml)，向其中加入三氯乙腈(0.38ml，3.8mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(11μl，76μmol)，然後將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到無色油狀亞胺酸酯(767mg，100％)。在氮氣氛下，將在參考實施例9(9c)中合成的化合物(263mg，0.73mmol)溶於乙醚(12ml)，並向其中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(13μl，73μmol)。將該亞胺酸酯的乙醚溶液(8ml)加入反應混合物，並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將三乙胺(20μl，146μmol)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，4∶1，V/V)純化，得到需要的α型標題化合物(109mg，12％)和β型標題化合物(52mg，6％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝4.2 Hz)，3.00-5.60(35H，m)，7.10-7.40(40H，m)；MS(FAB)m/z1209(M+H)+.
(9e)(2R，3R，4R)-4-氟-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例9(9d)中合成的化合物(109mg，90.2μmol)溶於1％鹽酸-甲醇溶液(5ml)，並向其中加入20％氫氧化鈀-碳(55mg)，然後將混合物在氫氣氛下攪拌1小時。將催化劑通過Celite硅藻土過濾除去後，向其中加入28％氨水(0.2ml)，並將混合物攪拌10分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去，使殘渣通過離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱，用1％氨水(30ml)洗脫。將含期望化合物的氨水減壓濃縮，將它用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，5∶2∶1-1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(26mg，65％)，為無色固體。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝5.9 Hz)，2.98-3.16(4H，m)，3.47-3.77(12H，m)，4.11(1H，dd，J＝4.9，20.5 Hz)，5.02(1H，m)，5.23(1H，m)；MS(FAB)m/z444(M+H)+.
參考實施例10(2R，3R，4R)-4-羥基-2-氟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(10a)(2R，3R，4R)-3-苯甲醯氧基-N-苄氧基羰基-2-氟甲基-4-羥基-吡咯烷在-20℃下，將在參考實施例1(1h)中合成的化合物(257mg，0.69mmol)溶於1，2-二甲氧基乙烷(5ml)，並向其中加入二乙氨基三氟化硫(0.11ml，0.83mmol)。使混合物逐步升溫，將混合物在60℃下攪拌1小時。在0℃下，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物直至停止產生氣泡後，將混合物用乙酸乙酯(15ml)萃取，將有機層用飽和NaCl水溶液(15ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，3∶1，V/V)純化，得到無色油狀物(113mg，44％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.50-4.25(4H，m)，4.50-5.55(3H，m)，5.40-5.60(2H，m)，7.20-7.50(7H，m)，7.60(1H，m)，8.00-8.10(2H，m)；MS(FAB)m/z374(M+H)+.
(10b)(2R，3R，4S)-3-苯甲醯氧基-N-苄氧基羰基-4-苄氧基-2-氟甲基-吡咯烷將在參考實施例10(10a)中合成的化合物(344mg，0.92mmol)溶於二氯甲烷∶環己烷(1∶2，10ml)，並向其中加入三氯乙醯亞胺酸苄酯(0.68ml，3.68mmol)和三氟甲磺酸(16μl，0.18mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌4小時。在0℃下，將飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋後，將混合物用水(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，8∶1-5∶1，V/V)純化，得到無色油狀物(307mg，68％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.50-5.25(7H，m)，5.50-5.75(4H，m)，7.20-7.50(12H，m)，7.60(1H，m)，8.00-8.10(2H，m)；MS(FAB)m/z464(M+H)+.
(10c)(2R，3R，4S)-N-苄氧基羰基-4-苄氧基-2-氟甲基吡咯烷將在參考實施例10(10b)中合成的化合物(307mg，0.66mmol)溶於甲醇(6ml)，並向其中加入碳酸鉀(27mg，0.20mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將甲醇減壓蒸餾除去後，加入水(15ml)，將混合物用乙酸乙酯(15ml)萃取。將有機層用飽和NaCl水溶液(15ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(176mg，收率74％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.35-4.80(7H，m)，5.50-5.75(4H，m)，7.20-7.50(10H，m)；MS(FAB)m/z360(M+H)+.
(10d)(2R，3R，4R)-N-苄氧基羰基-4-苄氧基-2-氟甲基吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2f)中合成的化合物(398mg，0.46mmol)溶於二氯甲烷(8ml)，並向其中加入三氯乙腈(0.23ml，2.30mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(7μl，0.05mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到無色油狀亞胺酸酯。在氮氣氛下，將在參考實施例10(10c)中合成的化合物(165mg，0.46mmol)溶於乙醚(8ml)，並向其中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(8μl，46μmol)。將該亞胺酸酯的乙醚溶液(4ml)加入反應混合物，將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將三乙胺(13μl，92μmol)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去後，將它用乙酸乙酯(15ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)和飽和NaCl水溶液(15ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，4∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(53mg，10％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝4.2 Hz)，3.00-5.60(35H，m)，7.10-7.40(40H，m)；MS(FAB)m/z1209(M+H)+.
(10e)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-氟甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例10(10d)中合成的化合物(53mg，43.9μmol)溶於1％鹽酸-甲醇溶液(5ml)，並向其中加入20％氫氧化鈀-碳(30mg)，然後將混合物在氫氣氛下攪拌3小時。將催化劑通過Celite硅藻土過濾除去後，向其中加入28％氨水(0.2ml)，將混合物攪拌10分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去，然後使殘渣通過離子交換樹脂柱，用水(30ml)、1％氨水(30ml)洗脫。將含期望化合物的氨水減壓濃縮，用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，5∶2∶1-1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.6mg，8％)，為無色固體。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝4.0 Hz)，2.98-4.25(16H，m)，4.50(2H，m)，5.83(1H，m)；MS(FAB)m/z444(M+H)+.
參考實施例11(2R，3R，4S)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(11a)(2R，3R，4S)-N-苄氧基羰基-4-苄氧基-2-苄氧基甲基-3-羥基-吡咯烷將在參考實施例9(9b)中合成的化合物(815mg，1.77mmol)溶於二氯甲烷∶環己烷(1∶2，45ml)，並向其中加入三氯乙醯亞胺酸苄酯(0.66ml，3.54mmol)和三氟甲磺酸(24μl，0.27mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1.5小時。在0℃下，將飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋後，將它用水(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1，V/V)純化，得到淺黃色油狀物(866mg)。將由此得到的淺黃色油狀物(866mg)溶於甲醇(15ml)，並向其中加入碳酸鉀(65mg)，隨後將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑減壓蒸餾除去後，向其中加入水(20ml)，將混合物用乙酸乙酯萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(233mg，收率30％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.35-4.25(6H，m)，4.25-4.70(4H，m)，5.00-5.30(4H，m)，7.09-7.26(15H，m)；MS(FAB)m/z448(M+H)+.
(11b)(2R，3R，4S)-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基-4-苄氧基吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例1(1f)中合成的化合物(513mg，0.59mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，並向其中加入三氯乙腈(0.3ml，2.95mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(9μl，0.06mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到無色油狀亞胺酸酯(447mg，75％)。在氮氣氛下，將在參考實施例11(11a)中合成的化合物(233mg，0.52mmol)溶於乙醚(10ml)，並向其中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(9μl，59μmol)。將該亞胺酸酯的乙醚溶液(5ml)加入反應混合物，並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將三乙胺(16μl，118μmol)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去後，將它用乙酸乙酯(20ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，5∶1-4∶1，V/V)純化，得到需要的α型標題化合物(58mg，8％)和β型標題化合物(51mg，7％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝5.6 Hz)，3.10-5.20(36H，m)，1.15(1H，d，J＝6.3 Hz)，7.20-7.39(45H，m)；MS(FAB)m/z1297(M+H)+.
(11c)(2R，3R，4S)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例11(11b)中合成的化合物(58mg，44.7μmol)溶於1％鹽酸-甲醇溶液(5ml)，並向其中加入20％氫氧化鈀-碳(30mg)，然後將混合物在氫氣氛下攪拌1.5小時。將催化劑通過Celite硅藻土過濾除去後，向其中加入28％氨水(0.2ml)，將混合物攪拌10分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去，然後使殘渣通過離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱，用水(30ml)、1％氨水(30ml)洗脫。將含期望化合物的氨水減壓濃縮，將它用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，5∶2∶1-1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(13mg，68％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，D2O)δ1.19(3H，d，J＝4.1 Hz)，2.80-4.60(17H，m)，5.00(1H，d，J＝3.6 Hz)，5.24(1H，d，J＝3.0 Hz)；MS(FAB)m/z442(M+H)+.
參考實施例12(2R，3R，4R)-2-羥甲基-3-羥基吡咯烷-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(12a)(2R，3R，4R)-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基-3-羥基吡咯烷-4-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2f)中合成的化合物(607mg，0.70mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，並向其中加入三氯乙腈(500μl，4.98mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，然後將混合物在室溫下攪拌40分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(630mg，89％)，為黃色油狀物。將在參考實施例9(9a)中合成的化合物(323mg，0.700mmol)溶於乙醚(10ml)，向其中加入該亞胺酸酯(630mg，0.623mmol)，並向其中滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(6.3μl，34.8μmol)，然後將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將三乙胺(4滴)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，6∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(610mg，75％)，為淺黃色油狀物。然後將該淺黃色油狀物(610mg，0.465mmol)溶於甲醇(10ml)，並向其中加入碳酸鉀水溶液(1M，1ml，1mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(280mg，收率50％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz， D2O)δ1.19(3H，d，J＝5.8 Hz)，2.83(1H，brs)，3.12(1H，t，J＝9.3Hz)，3.17-3.23(1H，m)，3.29-3.37(2H，m)，3.39-3.45(2H，m)，3.51(1H，dd，J＝9.76，2.93 Hz)，3.60(1H，brt，J＝7.8 Hz)，3.72-4.01(7H，m)，4.27-4.56(6H，m)，4.60-4.63(2H，m)，4.73-4.75(4H，brm)，4.78(1H，d，J＝10.75 Hz)，4.85(1H，d，J＝10.74 Hz)，4.87(1H，d，J＝9.77 Hz)，4.92(1H，d，J＝2.93 Hz)，5.01-5.12(3H，m)，7.21-7.34(38H，m)，7.43(2H，d，J＝6.83 Hz)；MS(FAB)m/z1207(M+H)+.
(12b)(2R，3R，4R)-2-羥甲基-3-羥基吡咯烷-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例12(12a)中合成的化合物(90mg，74.6μmol)溶於甲醇(10ml)，並向其中加入鹽酸(140μl)和20％氫氧化鈀-碳(90mg)，然後在室溫下，在氫氣氛下，將混合物攪拌2小時。使它通過Celite硅藻土過濾後，向其中加入氨水(5％)直至pH變中性。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣經離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱(水-5％氨水)純化。再用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(26mg，79％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，D2O)δ1.32(3H，d，J＝5.8 Hz)，3.17-3.22(2H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.44-3.55(2H，m)，3.60-3.64(2H，m)，3.74-3.86(6H，m)，3.92(1H，brd，J＝1 1，72Hz)，4.13(1H，brs)，4.24(1H，brs)，4.48(1H，d，J＝7.81 Hz)，5.11(1H，d，J＝2.93 Hz)；MS(FAB)m/z442(M+H)+.
參考實施例13(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例1(1j)中合成的β型化合物(60mg，46.3μmol)溶於甲醇(4ml)，並向其中加入鹽酸(56μl)和20％氫氧化鈀-碳(60mg)，然後在室溫下，在氫氣氛下，將混合物攪拌4小時。將它通過Celite硅藻土過濾後，向其中加入18％氨水(3滴)。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣經離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱(水-5％氨水)純化。再用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，3∶2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(10mg，49％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，D2O)δ1.29(3H，d，J＝5.8 Hz)，2.93(1H，dd，J＝11.7，3.6 Hz)，3.15-3.35(4H，m)，3.51-3.65(5H，m)，3.74-3.80(5H，m)，3.93-4.00(2H，m)，4.40(1H，br，s)，4.56(1H，d，J＝7.3 Hz)，5.34(1H，br，s)；MS(FAB)m/z464(M+Na)+，442(M+H)+.
參考實施例14(1R，2S，3R，4R，5R)-1-氨基-2，3-二羥基-5-羥甲基環戊-4-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(14a)甲基4-O-苯甲醯基-2，3-二-O-苄基-6-O-對甲苯磺醯基-α-D-吡喃葡糖苷在冰冷卻下，將甲基2，3-二-O-苄基-6-O-對甲苯磺醯基-α-D-吡喃葡糖苷(J.Org.Chem.，2001，66，5965-5975)(163.9g，310mmol)溶於二氯甲烷(1.5L)，向其中加入4-二甲基氨基吡啶(43.5g，352mmol)和三乙胺(49.0ml，352mmol)，並向其中滴加苯甲醯氯(43.2ml，372mmol)，隨後將混合物在0℃下攪拌1小時。將稀鹽酸(2N，500ml)加入反應混合物中，將混合物用二氯甲烷(1L)萃取後，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)和飽和NaCl水溶液(1L)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(196g，收率99％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.40(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝9.3，3.4 Hz)，3.98-4.10(4H，m)，4.57-4.65(3H，m)，4.79(1H，d，J＝10.8 Hz)，5.06(1H，dd，J＝9.8，9.8Hz)，7.08-7.10(5H，m)，7.18(2H，d，J＝7.8 Hz)，7.29-7.35(5H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.67(2H，d，J＝7.8 Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8 Hz)；MS(FAB)m/z633(M+H)+.
(14b)甲基4-O-苯甲醯基-2，3-二-O-苄基-6-脫氧-6-碘-α-D-吡喃葡糖苷在氮氣氛下，將在參考實施例14(14a)中合成的化合物(196g，310mmol)溶於甲苯(2L)，並向其中加入碘化鈉(235g，1.57mol)和18-冠-6-醚(16.6g，62.8mmol)，隨後在100℃下，將混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，將濾出的產物用甲苯洗滌。將濾液和洗滌液用飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)和飽和NaCl水溶液(1L)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去，得到需要的標題化合物(181g，收率99％)，為無色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.12(1H，dd，J＝11.0，8.8 Hz)，3.29(1H，dd，J＝11.0，2.2Hz)，3.5 1(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝9.6，3.7 Hz)，3.82-3.89(1H，m)，4.06(1H，dd，J＝9.6，8.8 Hz)，4.60-4.68(3H，m)，4.82(1H，d，J＝11.0 Hz)，4.82(1H，d，J＝12.8 Hz)，5.06(1H，dd，J＝9.5，9.5 Hz)，7.08-7.10(5H，m)，7.29-7.38(5H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8.0 Hz)；MS(FAB)m/z589(M+H)+.
(14c)4-O-苯甲醯基-2，3-二-O-苄基-5，6-二脫氧-D-木糖-己-5-烯糖肟將在參考實施例14(14b)中合成的化合物(181g，307mmol)溶於異丙醇(1.5L)和蒸餾水(50ml)，並向其中加入用稀鹽酸洗滌過的鋅粉(180g)，然後將混合物在100℃下攪拌1小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾，將濾出的產物用乙醇洗滌，然後將濾液和洗滌液減壓蒸餾。將殘渣溶於乙醇(500ml)，向其中加入鹽酸羥胺(42.7g，615mmol)和吡啶(49.7ml，615mmol)，然後將混合物在80℃下攪拌40分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(126g，收率92％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.83(0.7H，dd，J＝5.8，4.9 Hz)，3.99(0.3H，dd，J＝6.2，3.9 Hz)，4.23(0.7H，dd，J＝7.8，4.9 Hz)， 4.42(1H，dd，J＝11.8，3.9 Hz)，4.65(1H，d，J＝11.7 Hz)，4.68-4.76(3H，m)，4.97(0.3H，dd，J＝5.8，3.9Hz)，5.23(1H，dd，J＝10.7，5.9Hz)，5.31-5.37(1H，m)，5.78-5.94(2H，m)，7.20-7.38(9H，m)，7.40-7.48(3H，m)，7.53-7.59(1H，m)，8.00-8.07(2H，m)；MS(FAB)m/z446(M+H)+.
(14d)(3aR，4R，5R，6S，6aR)-4-苯甲醯氧基-5，6-二苄氧基六氫化-環戊二烯並(cyclopent)[c]異唑將在參考實施例14(14c)中合成的化合物(126g，282mmol)溶於甲苯(800ml)，將混合物在120℃下攪拌8小時。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(59.7g，收率48％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.83-2.91(1H，m)，3.45-3.60(1H，m)，3.89-3.95(2H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.55(1H，m)，4.75-4.87(4H，m)，5.01(1H，dd，J＝7.8，6.8 Hz)，5.09-5.13(1H，m)，7.22-7.40(10H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.97-8.00(2H，m)；MS(FAB)m/z446(M+H)+.
(14e)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-1-苄氧基羰基-5，6-二苄氧基-4-羥基-六氫化環戊二烯並[c]異唑將在參考實施例14(14d)中合成的化合物(59.7g，134mmol)溶於甲醇(1L)，並向其中加入甲醇鈉(10ml，49mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在0℃下，將飽和氯化銨水溶液(500ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(1.5L)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌。在0℃下，將飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)和氯甲酸苄氧基酯(22.9ml，160mmol)加入有機層，將混合物在0℃下攪拌1小時。將有機層用飽和NaCl水溶液(500ml)洗滌，將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(61.3g，收率96％)，為無色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(1H，brd，J＝3.7 Hz，OH)，2.91(1H，ddd，J＝8.9，8.9，5.7 Hz，H-3a)，3.58(1H，dd，J＝9.0，5.7 Hz，H-3)，3.73(1H，dd，J＝8.6，8.4 Hz，H-5)，3.82(1H，ddd，J＝8.9，8.6，3.7 Hz，H-4)，3.84(1H，dd，J＝8.4，5.6 Hz，H-6)，3.98(1H，d，J＝9.0Hz，H-3)，4.54(1H，d，J＝11.3 Hz)，4.54(1H，dd，J＝8.9，5.6 Hz，H-6a)，4.63(1H，d，J＝11.7 Hz)，4.84(1H，d，J＝11.3 Hz)，4.87(1H，d，J＝11.7 Hz)，5.20(1H，d，J＝12.1 Hz)，5.27(1H，d，J＝12.1 Hz)，7.23-7.40(15H，m).
MS(FAB)m/z476(MH)+.
(14f)(3aR，4R，5R，6S，6aR)-1-苄氧基羰基-5，6-二苄氧基六氫化-環戊二烯並[c]異唑-4-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(6-脫氧-2，3，4-三-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例1(1f)中合成的化合物(215mg，0.248mmol)溶於二氯甲烷(5ml)，並向其中加入三氯乙腈(460μl，4.61mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，然後將混合物在室溫下攪拌40分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(250mg，99％)，為黃色油狀物。將在參考實施例14(14e)中合成的化合物(100mg，0.21mmol)溶於乙醚(10ml)，向其中加入該亞胺酸酯(250mg，0.248mmol)，並向其中滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(3.8μl，0.021mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將三乙胺(4滴)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(55 mg，17％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.8 Hz)，3.01-3.12(2H，m)，3.14(1H，dd，J＝9.8，3.9 Hz)，3.50-3.62(3H，m)，3.64-3.80(2H，m)，3.80-3.96(5H，m)，3.99-4.10(2H，m)，4.43(1H，d，J＝11.7 Hz)，4.47(1H，d，J＝11.7 Hz)，4.50-4.62(7H，m)，4.68-4.93(8H，m)，5.06(1H，d，J＝11.7 Hz)，5.18-5.29(3H，m)，5.61(1H，d，J＝3.9 Hz)，7.05-7.41(45H，m)；MS(FAB)m/z1324(M+H)+.
(14g)(1R，2S，3R，4R，5R)-1-氨基-2，3-二羥基-5-羥甲基環戊-4-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例14(14f)中合成的化合物(53mg，40.4μmol)溶於甲醇(10ml)，並向其中加入鹽酸(10μl)和20％氫氧化鈀-碳(53mg)，然後在室溫下，在氫氣氛下，將混合物攪拌4小時。將反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱(水-5％氨水)純化。再用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(5mg，26％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，D2O)δ1.18(3H，d，J＝6.8 Hz)，2.00-2.08(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，3.03-3.09(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.45-3.57(5H，m)，3.58-3.78(8H，m)，3.81-3.89(3H，m)，5.10(1H，d，J＝2.9 Hz)，5.23(1H，d，J＝2.9 Hz)；MS(FAB)m/z472(M+H)+.
參考實施例15(1R，2S，3R，4R，5R)-1-氨基-2，3-二羥基-5-羥甲基環戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷
(15a)(3aR，4R，5R，6S，6aR)-1-苄氧基羰基-5，6-二苄氧基-六氫化-環戊二烯並[c]異唑-4-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(6-脫氧-2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2f)中合成的化合物(1.0g，1.15mmol)溶於二氯甲烷(30ml)，並向其中加入三氯乙腈(460μl，4.61mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，然後將混合物在室溫下攪拌40分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(970mg，84％)，為黃色油狀物。將在參考實施例14(14e)中合成的化合物(508mg，1.06mmol)溶於乙醚(20ml)，向其中加入該亞胺酸酯(970mg，0.97mmol)，並向其中滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(17μl，0.097mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將三乙胺(4滴)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(125mg，9％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝6.8 Hz)，2.81-2.87(1H，m)，3.15(1H，dd，J＝9.8，8.7 Hz)，3.19-3.24(1H，m)，3.28-3.36(2H，m)，3.40-3.45(1H，m)，3.52(1H，dd，J＝8.8，3.9 Hz)，3.55-3.59(1H，m)，3.75(1H，dd，J＝10.7，3.9 Hz)，3.79-3.84(2H，m)，3.86-3.91(1H，m)，3.93-4.01(2H，m)，4.31(1H，d，J＝1 1.7 Hz)，4.35(1H，d，J＝7.8 Hz)，4.50(1H，d，J＝11.7 Hz)，4.52-4.59(2H，m)，4.60-4.64(3H，m)，4.70-4.87(10H，m)，4.89(1H，d，J＝12.7 Hz)，5.00(1H，d，J＝10.7 Hz)，5.07(1H，d，J＝3.9 Hz)，5.21(1H，d，J＝11.7 Hz)，5.28(1H，d，J＝12.7 Hz)，7.10-7.43(45H，m)；MS(FAB)m/z1324(M+H)+.
(15b)(1R，2S，3R，4R，5R)-1-氨基-2，3-二羥基-5-羥甲基環戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例15(15a)中合成的化合物(115mg，86.8μmol)溶於甲醇(20ml)和乙酸乙酯(1ml)，並向其中加入鹽酸(10μl)和20％氫氧化鈀-碳(115mg)，然後在室溫下，在氫氣氛下，將混合物攪拌4小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱(水-5％氨水)純化。再用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(30mg，73％)，為無色無定形物。[α]D20+60.9(c0.11，H2O)；1H NMR(400 MHz，D2O)δ1.21(3H，d，J＝6.8 Hz)，2.17-2.25(1H，m)，3.05-3.10(1H，m)，3.18-3.27(2H，m)，3.30-3.92(14H，m)，4.38(1H，d，J＝7.8 Hz)，5.08-5.10(1H，m)；MS(AAB)m/z472(M+H)+.
參考實施例16(1R，2S，3R，4R，5R)-1-(2-羥基-1-羥甲基乙氨基)-2，3-二羥基-5-羥甲基環戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(16a)(3aR，4R，5R，6S，6aR)-4-苯甲醯氧基-5，6-二苄氧基-1-(1，3-二羥基丙-2-基)-六氫化環戊二烯並[c]異唑將在參考實施例14(14d)中合成的化合物(3.07g，6.89mmol)溶於甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)，並向其中加入1，3-二羥基丙酮(1.86g，20.7mmol)和乙酸(1ml)，然後將混合物在70℃下攪拌30分鐘。將氰基硼氫化鈉(1.30g，20.67mmol)加入反應混合物，並將混合物在70℃下攪拌10小時。將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(二氯甲烷∶甲醇，20∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.20g，收率33％)，為無色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(1H，dd，J＝6.8，4.9 Hz)，2.39(1H，t，J＝5.9 Hz)，2.77-2.82(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.74-3.84(3H，m)，3.88-3.94(1H，m)，3.96-4.08(3H，m)，4.21-4.26(2H，m)，4.74-4.86(4H，m)5.05(1H，d，J＝7.8，5.9 Hz)，7.26-7.38(10H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.98-8.02(2H，m)；MS(FAB)m/z520(M+H)+.
(16b)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-5，6-二苄氧基-1-(2，2-二甲基-[1，3]二烷-5-基)-4-羥基六氫化環戊二烯並[c]異唑將在參考實施例16(16a)中合成的化合物(1.20g，2.31mmol)溶於丙酮(30ml)，並向其中加入2，2-二甲氧基丙烷(2.27ml，18.5mmol)和對甲苯磺酸一水合物(660mg，3.47mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在0℃下，將飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)加入反應混合物中，將混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣溶於甲醇。向其中加入甲醇鈉(0.4ml，1.96mmol)，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。在0℃下，將飽和氯化銨水溶液(50ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(840mg，收率80％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.39(3H，s)，1.47(3H，s)，2.06(1H，d，J＝3.9 Hz)，2.85-2.96(2H，m)，3.49(1H，dd，J＝9.8，6.8 Hz)，3.67-3.72(1H，m)，3.75-3.85(6H，m)，3.89-3.97(2H，m)，4.67(1H，d，d，11.7 Hz)，4.68(1H，d，J＝11.7 Hz)，4.76(1H，d，J＝11.7Hz)，4.85(1H，d，J＝11.7 Hz)，7.26-7.38(10H，m)；MS(FAB)m/z 456(M+H)+.
(16c)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-5，6-二苄氧基-1-(2，2-二甲基-[1，3]二烷-5-基)-六氫化環戊二烯並[c]異唑-4-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(6-脫氧-2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2f)中合成的化合物(600mg，0.692mmol)溶於二氯甲烷(20ml)，並向其中加入三氯乙腈(277μl，2.76mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，然後將混合物在室溫下攪拌40分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(550mg，80％)，為黃色油狀物。將在參考實施例16(16b)中合成的化合物(230mg，0.501mmol)溶於乙醚(10ml)，向其中加入亞胺酸酯(550mg，0.551mmol)，並向其中滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(45μl，0.250mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將三乙胺(4滴)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(140mg，20％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝5.8 Hz)，1.43(3H，s)，1.49(3H，s)，2.70-2.80(2H，m)，3.11-3.17(1H，m)，3.19-3.27(1H，m)，3.30-3.54(6H，m)，3.61-3.95(12H，m)，4.34(1H，d，J＝11.7 Hz)，4.38(1H，d，J＝7.3 Hz)，4.52(1H，d，J＝12.5 Hz)，4.58-4.73(5H，m)，4.73-4.90(8H，m)，5.00(1H，d，J＝3.7 Hz)，5.03(1H，d，J＝11.0 Hz)，7.17-7.38(38H，m)，7.43-7.47(2H，m).
MS(FAB)m/z1304(M+H)+.
(16d)(1R，2S，3R，4R，5R)-1-(2-羥基-1-羥甲基乙氨基)-2，3-二羥基-5-羥甲基環戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例16(16c)中合成的化合物(146mg，113μmol)溶於乙酸(10ml)和蒸餾水(2.5ml)，將混合物在50℃下攪拌1小時。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1，V/V)純化，得到二元醇(128mg，101μmol)，為無色結晶。將該二元醇(118mg，93.3μmol)溶於甲醇(20ml)和乙酸乙酯(1ml)，並向其中加入鹽酸(30μl)和20％氫氧化鈀-碳(118mg)，然後在室溫下，在氫氣氛下，將混合物攪拌4小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱(水-5％氨水)純化。再用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(43mg，84％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，D2O)δ1.32(3H，d，J＝6.8 Hz)，2.34-2.41(1H，m)，2.88-2.94(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.29-3.38(2H，m)，3.42-3.50(1H，m)，3.49-3.97(16H，m)，4.48(1H，d，J＝7.8 Hz)，5.18(1H，d，J＝7.8 Hz)；13C NMR(100MHz，D2O)δ16.9，44.0，58.5，58.7，60.0，60.1，60.6，61.3，70.9，71.3，71.6，72.2，73.6，75.0，75.5，79.1，79.2，80.5，81.9，97.8，102.7；MS(FAB)m/z546(M+H)+.
參考實施例17(1R，2S，3S，4R，5R)-1-氨基-2-氟-3-羥基-5-羥甲基環戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(17a)甲基2-脫氧-2-氟-D-吡喃葡糖苷將1，3，4，6-四-O-乙醯基-2-脫氧-2-氟-β-D-吡喃葡萄糖(Carbohydr.Res.，153，1986，168-170)(13.4g，38.3mmol)溶於甲醇(150ml)，並向其中加入Dowex50w×8(19g)，然後將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物通過Celite硅藻土過濾，將濾出的產物用甲醇洗滌。將濾出的產物和洗滌液合併，並減壓蒸餾。將殘渣用矽膠閃柱層析(二氯甲烷∶甲醇，10∶1-5∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(3.37g，收率45％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ3.32-3.36(1H，m)，3.43(1.5H，s)，3.52-3.64(2H，m)，3.54(1.5H，s)，3.65-3.70(1H，m)，3.80-3.92(2.5H，m)，4.16-4.29(0.5H，m)，4.43(0.5H，dd，J＝7.8，2.9 Hz)，4.88(0.5H，d，J＝3.9 Hz).
MS(FAB)m/z197(M+H)+.
(17b)甲基4，6-O-亞苄基-2-脫氧-2-氟-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例17(17a)中合成的化合物(3.5g，17.9mmol)溶於二甲基甲醯胺(70ml)，並向其中加入苯甲醛二甲基縮醛(3.75ml，25.0mmol)和對甲苯磺酸一水合物(170mg，0.892mmol)，然後在50℃下，減壓下，將混合物攪拌2小時。將三乙胺(2ml)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(3.36g，收率66％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.42-3.58(1H，m)，3.48(2H，s)，3.60(1H，s)，3.70-3.90(1.33H，m)，3.98-4.08(0.66H，m)，4.16-4.40(2H，m)，4.48-4.54(1H，m)，4.94(0.66H，d，J＝4.4 Hz)，5.02-5.06(0.33H，m)，5.52-5.54(1H，m)，7.36-7.41(3H，m)，7.46-7.51(2H，m)；MS(FAB)m/z285(M+H)+.
(17c)甲基4-O-苯甲醯基-3-O-苄基-2-脫氧-2-氟-6-O-對-甲苯磺醯基-D-吡喃葡糖苷在氮氣氛下，將在參考實施例17(17b)中合成的化合物(3.36g，11.8mmol)溶於二甲基甲醯胺(50ml)，向其中加入氫化鈉(741mg，17.7mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用冰冷卻，並向其中加入苄基溴(1.68ml，14.1mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。在0℃下，將飽和氯化銨水溶液(50ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(100ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將乙酸(16ml)和蒸餾水(4ml)加入殘渣，將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物與甲苯共沸，同時將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於吡啶(10ml)，並在冰冷卻下，向其中加入對甲苯磺醯氯(1.75g，9.20mmol)和4-二甲基氨基吡啶(101mg，0.83mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物用冰冷卻，並向其中加入稀鹽酸(2N，80ml)。將混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取後，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)和飽和NaCl水溶液(200ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣溶於二氯甲烷(40ml)，並在冰冷卻下，向其中加入4-二甲基氨基吡啶(1.28g，10.5mmol)、苯甲醯氯(1.30ml，11.2mmol)和三乙胺(1.46ml，10.5mmol)，隨後將混合物在0℃下攪拌3小時。將反應混合物用冰冷卻，並向其中加入稀鹽酸(2N，80ml)。將混合物用二氯甲烷(100mL)萃取後，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)和飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(4.16g，收率65％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.35(3/2H，s)，2.36(3/2H，s)，3.47(3/2H，s)，3.55(3/2H，s)，3.79-3.88(1H，m)，4.01-4.15(3H，m)，4.28-4.62(3.5H，m)，4.77(1H，dd，J＝11.7，5.1 Hz)，4.91(0.5H，d，J＝4.4 Hz)，5.05-5.12(1H，m)，7.06-7.10(5H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.58-7.65(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.89-7.93(2H，m)；MS(FAB)m/z545(M+H)+.
(17d)甲基4-O-苯甲醯基-3-O-苄基-2，6-二脫氧-2-氟-6-碘-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例17(17c)中合成的化合物(3.83g，7.03mmol)溶於甲苯(120mL)，並在氮氣氛下，向其中加入碘化鈉(5.27g，39.2mmol)和18-冠-6-醚(370mg，1.40mmol)，隨後將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，將濾出的產物用甲苯洗滌。將濾液和洗滌液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(3.38g，收率96％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.12-3.21(1H，m)，3.27-3.32(1H，m)，3.57-3.62(1H，m)，3.58(3/2H，s)，3.65(3/2H，s)，3.82-3.91(1H，m)，4.38-4.68(5/2H，m)，4.79(1H，dd，J＝11.7，6.8 Hz)，4.99(1/2H，dd，J＝3.9 Hz)，5.06-5.13(1H，m)，7.07-7.18(5H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.95-8.00(2H，m)；MS(FAB)m/z501(M+H)+.
(17e)4-O-苯甲醯基-3-O-苄基-2-氟-2，5，6-三脫氧-D-木糖-己-5-烯糖肟將在參考實施例17(17d)中合成的化合物(3.37g，6.74mmol)溶於異丙醇(40ml)和蒸餾水(1.3ml)，並向其中加入用稀鹽酸洗滌過的鋅粉(4g)，然後將混合物在100℃下攪拌1小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾，將濾出的產物用乙醇洗滌，將濾液和洗滌液減壓蒸餾。將殘渣溶於乙醇(80ml)，向其中加入鹽酸羥胺(1.18g，17.1mmol)和吡啶(1.38ml，17.1mmol)，然後將混合物在60℃下攪拌40分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.31g，收率54％)，為無色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87-3.94(0.7H，m)，4.13-4.22(0.3H，m)，4.64-4.82(2H，m)，5.22(0.7H，ddd，J＝46.9，6.8，4.9 Hz)，5.34-5.55(2H，m)，5.75-5.88(1.3H，m)，5.98-6.07(1H，m)，7.24-7.62(8H，m)，8.03-8.08(2H，m)；MS(FAB)m/z358(M+H)+.
(17f)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-4-苯甲醯氧基-5-苄氧基-6-氟六氫化-環戊二烯並[c]異唑將在參考實施例17(17e)中合成的化合物(1.31g，3.66mmol)溶於甲苯(30ml)，將混合物在120℃下攪拌8小時。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(965 mg，收率74％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.91-2.98(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.21-4.28(1H，m)，4.54(1H，brd，J＝7.8 Hz)，4.72(1Hd，J＝12.7 Hz)，4.83(1H，d，J＝12.7 Hz)，4.84(1H，ddd，J＝52.7，7.8，5.8 Hz)，4.98-5.02(1H，m)，5.11-5.15(1H，m)，7.28-7.36(5H，m)，7.45-7.49(2H，m)；7.59-7.63(1H，m)，7.97-8.00(2H，m)；MS(FAB)m/z358(M+H)+.
(17g)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-5-苄氧基-1-苄氧基羰基-6-氟-4-羥基-六氫化環戊二烯並[c]異唑將在參考實施例17(17f)中合成的化合物(950mg，2.66mmol)溶於甲醇(10ml)，並向其中加入甲醇鈉(270μl，1.30mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在0℃下，將飽和氯化銨水溶液(50ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取後，將有機層用飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。在0℃下，將殘渣溶於乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，並向其中加入氯甲酸苄氧基酯(570μl，4.00mmol)，然後將混合物在0℃下攪拌1小時。將有機層用飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌，將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.00g，收率97％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.29(1H，brd，J＝3.3 Hz，OH)，2.92-2.99(1H，m，H-3a)，3.60(1H，dd，J＝9.0，5.8 Hz，H-3)，3.82-3.91(2H，m，H-5，H-4)，3.98(1H，d，J＝8.8 Hz，H-3)，4.61(1H，d，J＝12.7 Hz，CH2Ph)，4.62-4.70(1H，m，H-6a)，4.72-4.76(1/2H，m，H-6)，4.84(1H，d，J＝12.7Hz，CH2Ph)，4.82-4.86(1/2H，m，H-6)，5.21(2H，s)，7.23-7.40(10H，m)；MS(FAB)m/z388(M+H)+.
(17h)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-5-苄氧基-1-苄氧基羰基-6-氟六氫化-環戊二烯並[c]異唑-4-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-(6-脫氧-2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例2(2f)中合成的化合物(840mg，0.969mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，並向其中加入三氯乙腈(460μl，4.61mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，然後將混合物在室溫下攪拌40分鐘。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(830 mg，85％)，為黃色油狀物。將在參考實施例17(17g)中合成的化合物(300mg，0.756mmol)溶於乙醚(15ml)，向其中加入該亞胺酸酯(830mg，0.832mmol)，並向其中滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(13μl，0.0756mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將三乙胺(4滴)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(86 mg，9％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400Mz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝5.9 Hz)，2.87-2.94(1H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.19-3.24(1H，m)，3.28-3.38(3H，m)，3.42-3.46(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝9.8，3.9 Hz)，3.55-3.59(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝10.7，3.9 Hz)，3.79-3.84(2H，m)，3.84-3.89(1H，m)，3.94(1H，d，J＝9.8 Hz)，4.00-4.06(1H，m)，4.31(1H，d，J＝12.7 Hz)，4.35(1H，d，J＝7.8 Hz)，4.49(1H，d，J＝12.7 Hz)，4.58-4.88(13H，m)，5.01(1H，d，J＝10.8 Hz)，5.05(1H，d，J＝3.9 Hz)，5.18-5.26(2H，m)，7.15-7.43(40H，m)；MS(FAB)m/z1236(M+H)+.
(17i)(1R，2S，3S，4R，5R)-1-氨基-2-氟-3-羥基-5-羥甲基環戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例17(17h)中合成的化合物(85mg，68.8μmol)溶於甲醇(20ml)和乙酸乙酯(1ml)，並向其中加入鹽酸(30μl)和20％氫氧化鈀-碳(85mg)，然後在室溫下，在氫氣氛下，將混合物攪拌4小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱(水-5％氨水)純化。再用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(28mg，86％)，為無色無定形物。
1H NMR(400 MHz，D2O)δ1.21(3H，d，J＝5.9 Hz)，2.23-2.30(1H，m)，3.04-3.10(1H，m)，3.18-3.25(2H，m)，3.28-3.61(6H，m)，3.64-3.80(5H，m)，3.86-3.91(1H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.37(1H，d，J＝8.8 Hz)，4.41-4.46(1/2H，m)，4.52-4.57(1/2H，m)，5.06-5.08(1H，m)；13C NMR(100 MHz，D2O)δ16.9，44.0，58.5，58.7，60.0，60.1，60.6，61.3，70.9，71.3，71.6，72.2，73.6，75.0，75.5，79.1，79.2，80.5，81.9，97.8，102.7；MS(FAB)m/z474(M+H)+.
參考實施例18(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(18a)1，2-O-苄基-4-脫氧-3-O-甲醯基-4-三氟乙醯胺-α-D-阿拉伯糖苷將2-O-苄基(benxyl)-4-脫氧-3-O-甲醯基-4-三氟乙醯胺基-D-阿拉伯糖苷(Chem.Pharm.Bull.，1991，39，2807-2812)(0.80g，2.20mmol)溶於二氯甲烷(50ml)，並向其中加入三氯乙醯亞胺酸苄酯(0.82ml，4.40mmol)和三氟甲磺酸(40μl，0.22mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌3小時。在0℃下，將飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)加入反應混合物，將混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋後，將混合物用水(50ml)和飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(0.73g，收率74％)，為淺黃色無定形物。
1H NMR(CDCl3)δ3.55(1H，dd，J＝12.5，2.2 Hz)，3.63(1H，dd，J＝10.3，3.7 Hz)，4.13(1H，d，J＝13.9 Hz)，4.50(1H，d，J＝11.0 Hz)，4.53(1H，d，J＝12.5 Hz)，4.61(1H，d，J＝11.7 Hz)，4.62(1H，br，s)，4.75(1H，d，J＝12.5 Hz)，4.90(1H，d，J＝2.9 Hz)，5.44(1H，dd，J＝10.3，4.4 Hz)，6.69(1H，d，J＝7.33 Hz)，7.13-7.38(10H，m)，8.00(1H，s)；MS(FAB)m/z476(M+H)+.
(18b)1，2-二-O-苄基-4-脫氧-4-三氟乙醯胺-α-D-阿拉伯糖苷將在參考實施例18(18a)中合成的化合物(0.73g，1.61mmol)溶於甲醇(30ml)和水(5ml)，並向其中加入碳酸氫鉀(1.00g，10.0mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌15小時。將乙酸乙酯(50mL)加入反應混合物，將有機層用飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(205mg，收率41％)，為無色無定形物。
1H NMR(CDCl3)δ2.84(1H，d，J＝2.2Hz)，3.44(1H，dd，J＝9.5，2.9 Hz)，3.76(1H，dd，J＝12.5，1.5 Hz)，3.92(1H，dd，J＝12.5，1.5 Hz)，4.20-4.28(2H，m)，4.47(1H，d，J＝11.7Hz)，5.53(2H，s)，4.72(1H，d，J＝12.5 Hz)，4.91(1H，d，J＝3.7 Hz)，6.67(1H，br，d，J＝5.86 Hz)，7.12-7.38(10H，m)；MS(FAB)m/z426(M+H)+，448(M+Na)+.
(18c)1，2-二-O-苄基-4-脫氧-4-三氟乙醯胺基-3-O-{2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基}-α-D-阿拉伯糖苷將在參考實施例2(2f)中合成的化合物(0.70g，0.81mmol)溶於二氯甲烷(20ml)，向其中加入三氯乙腈(1.00ml，10.0mmol)和2滴1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯，然後將混合物在室溫下攪拌30分鐘。
將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到無色油狀亞胺酸酯(0.75g，92％)。將在參考實施例18(18b)中合成的化合物(205mg，0.48mmol)和該亞胺酸酯(0.75g，0.74mmol)溶於乙醚(30ml)，並在氮氣氛下，向其中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(8.7μl，0.074mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌3小時。將三乙胺(0.1ml)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用乙酸乙酯(30mL)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙醚，3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(185mg，31％)及其β異構體(250mg，41％)，為無色無定形物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝5.9 Hz)，3.12(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.19-3.25(1H，m)，3.36(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.44-3.50(2H，m)，3.54-3.64(3H，m)，3.75(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.81-3.98(4H，m)，4.19(1H，dd，J＝8.8，4.4 Hz)，4.35-4.39(3H，m)，4.45(1H，d，J＝11.7Hz)，4.49-4.54(3H，m)，4.59-4.61(2H，m)，4.67-4.80(6H，m)，4.84(1H，d，J＝11.0 Hz)，4.90(1H，d，J＝1.0 Hz)，，4.94(1H，d，J＝11.7 Hz)，5.02(1H，d，J＝11.0 Hz)，5.18(1H，d，J＝3.7 Hz)，6.88(1H，br，d，J＝7.3 Hz)，7.10-7.40(40H，m)；MS(FAB)m/z1296(M+Na)+.
(18d)4-脫氧-4-三氟乙醯胺基-3-O-{4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基}-D-阿拉伯糖苷將在參考實施例18(18c)中合成的化合物(180mg，0.14mmol)溶於甲醇(10ml)，並向其中加入20％氫氧化鈀-碳(120mg)，然後將混合物在氫氣氛下攪拌3小時。將催化劑通過Celite硅藻土過濾除去後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇，4∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(69mg，88.5％)，為無色固體。
1H NMR(D2O)δ1.32(3H，d，J＝5.9 Hz)，3.19(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.30-3.34(2H，m)，3.46(1H，t，J＝9.5 Hz)，3.52(1H，br，t，J＝7.4 HZ)，3.59-3.67(3H，m)，3.72-3.88(3H，m)，3.97-4.07(2H，m)，4.19-4.29(1H，m)，4.48(1H，d，J＝8.0 Hz)，4.58-4.66(2-H，m)，5.24(1H，br，s)；MS(FAB)m/z576(M+Na)+.
(18e)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例18(18d)中合成的化合物(47mg，0.085mmol)溶於水(10ml)，並向其中加入離子交換樹脂Dowex-1×4(OH-)(3.0g)，然後將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將離子交換樹脂除去，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(氯仿∶甲醇∶水，6∶4∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(8.0mg，收率21.4％)，為無色無定形物。
1H NMR(D2O)δ1.32(3H，d，J＝5.9 Hz)，3.16-3.21(1H，m)，3.31-3.33(1H，m)，3.45-3.52(2H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.80-3.96(5H，m)，4.08(1H，br，s)，4.25(1H，d，J＝4.9Hz)，4.49(1H，d，J＝6.8 Hz)，4.94(1H，d，J＝4.9 Hz)，5.17(1H，d，J＝4.0 Hz)，7.68(1H，br，s)；MS(FAB)m/z462(M+Na)+.
參考實施例19(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃葡糖苷(19a)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基4-O-乙醯基-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡糖苷將4-O-乙醯基-2，3，6-三-O-苄基吡喃葡糖苷(Agric.Biol.Chem，1986，50，2261-2272)(2.21g，4.49mmol)溶於二氯甲烷(45ml)，並向其中加入三氯乙腈(2.3ml，22.44mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(65μl，0.44mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，2∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(2.06g，72.0％)，為黃色油狀物。將在參考實施例1(1i)中合成的化合物(2.00g，4.47mmol)溶於乙醚(100ml)，向其中加入亞胺酸酯(2.06g，3.23mmol)，並向其中滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(40μl，0.22mmol)的乙醚(2ml)溶液，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。將三乙胺(50μl)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去後，將混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將含有α、β混合物的殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，V/V)純化，分離到需要的α型標題化合物(1.93g，46.6％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.82(3H，s)，3.20-5.20(26H，m)，7.10-7.40(30H，m)；MS(FAB)m/z922(M+H)+.
(19b)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例19(19a)中合成的化合物(1.57g，1.70mmol)溶於甲醇(30ml)，並向其中加入碳酸鉀(235mg，1.70mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌14小時。將反應混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，3∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(1.41g，94.0％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.40-5.20(26H，m)，7.10-7.40(30H，m)；MS(FAB)m/z880(M+H)+.
(19c)烯丙基2，3，6-O-三-苯甲醯基-4-O-(2，3，4，6-四-O-苯甲醯基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷在冰冷卻下，將在參考實施例2(2a)中合成的化合物(4.0g，10.46mmol)溶於吡啶(30ml)，並向其中加入苯甲醯氯(12.1ml，104.24mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌14小時。將反應混合物傾入10％鹽酸水溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)，將有機層用10％鹽酸水溶液(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌。將它用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-5∶2，V/V)純化，得到需要的標題化合物(8.10g，收率70％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.71-4.27(6H，m)，4.44-4.51(1H，m)，4.58-4.63(1H，m)，4.72(1H，d，J＝6.4Hz)，4.93-5.81(10H，m)，7.17-8.11(35H，m)；MS(FAB)m/z1111(M+H)+.
(19d)2，3，6-O-三-苯甲醯基-4-O-(2，3，4，6-四-O-苯甲醯基-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例19(19c)中合成的化合物(8.10g，7.29mmol)溶於甲醇(75ml)和四氫呋喃(15ml)，向其中加入氯化鈀(II)(258mg，1.45mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌14小時。將反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，3∶1-2∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(5.10 g，收率66％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.96-3.13(1H，m)，3.79-3.92(2H，m)，4.05-4.25(2H，m)，4.33-4.40(1H，m)，4.47-4.50(1H，m)，4.60-4.63(1H，m)，4.89-6.15(7H，m)，7.21-8.01(35H，m)；MS(FAB)m/z1071(M+H)+.
(19e)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-{2，3，6-三-O-苯甲醯基-4-O-(2，3，4，6-四-O-苯甲醯基-β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例19(19d)中合成的化合物(414.4mg，0.39mmol)溶於二氯甲烷(8ml)，向其中加入三氯乙腈(200μl，1.99mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(6μl，0.04mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，2∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(255.1mg，53.8％)，為無色無定形物。將在參考實施例19(19b)中合成的化合物(185.3mg，0.21mmol)溶於乙醚(8ml)，並向其中加入該亞胺酸酯(225.1mg，0.21mmol)，向其中滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(38μl，0.21mmol)的乙醚(2ml)溶液，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。將三乙胺(35μl)加入反應混合物後，將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用乙酸乙酯(10ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1-3∶1，V/V)純化，分離到需要的標題化合物(295.8mg，72.9％)，為無色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.20-5.60(40H，m)，7.10-7.40(65H，m)；MS(FAB)m/z1932(M+H)+.
(19f)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例19(19e)中合成的化合物(295.8mg，0.15mmol)溶於甲醇(6ml)，並向其中加入碳酸鉀(20mg，0.14mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌。將混合物用甲醇-鹽酸中和，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(二氯甲烷∶甲醇，30∶1-20∶1-10∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(100.7mg，55.8％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ3.20-5.60(40H，m)，7.10-7.40(30H，m)；MS(FAB)m/z1204(M+H)+.
(19g)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃葡糖苷將在參考實施例19(19f)中合成的化合物(100.7mg，0.084mmol)溶於甲醇(10ml)，並向其中加入36％鹽酸(280μl)和氫氧化鈀(100mg)，然後在室溫下，在氫氣氛下，將混合物攪拌4小時。將反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，向其中加入18％氨水(1ml)。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱(水-1％氨水)純化。再用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，5∶2∶1-1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(10.0mg，19.2％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，D2O)δ3.00-3.95(25H，m)，4.38(1H，d，J＝8.1 Hz)，4.42(1H，d，J＝8.0 Hz)，5.00(1H，d，J＝2.6 Hz)；MS(FAB)m/z620(M+H)+.
參考實施例20(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷(20a)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基4-O-乙醯基-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷將4-O-乙醯基-2，3，6-O-三-苄基-D-吡喃半乳糖苷(BCSJ，1989，62，3549-3566)(1.60g，3.25mmol)溶於二氯甲烷(30ml)，並向其中加入三氯乙腈(1.6ml，15.96mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(50μl，0.33mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(1.37g，66％)，為黃色油狀物。將在參考實施例1(1i)中合成的化合物(0.96g，2.01mmol)溶於乙醚(50ml)，向其中加入亞胺酸酯(1.37g，2.15mmol)，並向其中滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(20μl，0.11mmo1)的乙醚(2ml)溶液，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。將三乙胺(10μl)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去後，將混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將含有α和β型混合物的殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1-4∶1，V/V)純化，分離到需要的α型標題化合物(0.98g，50％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.02(3H，s)，5.15-3.38(25H，m)，5.61(1H，m)，7.16-7.35(30H，m)；MS(FAB)m/z922(M+H)+.
(20b)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷將在參考實施例20(20a)中合成的化合物(0.98g，1.06mmol)溶於甲醇(20ml)，並向其中加入碳酸鉀(147mg，1.06mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌14小時。將反應混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(772.4mg，83％)，為無色油狀物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.70-2.81(1H，m)，3.46-5.15(26H，m)，7.15-7.37(30H，m)；MS(FAB)m/z880(M+H)+.
(20c)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-{2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，3，4，6-四-O-苯甲醯基-β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷將在參考實施例19(19d)中合成的化合物(516.8mg，0.48mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，並向其中加入三氯乙腈(240μl，2.39mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(7.5μl，0.05mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1，1％三乙胺，V/V)純化，得到亞胺酸酯(376.9mg，65％)，為無色無定形物。將在參考實施例20(20b)中合成的化合物(270.0mg，0.31mmol)溶於乙醚(15ml)，向其中加入亞胺酸酯(376.9mg，0.31mmol)，並向其中滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(56μl，0.31mmol)的乙醚(2ml)溶液，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。將三乙胺(50μl)加入反應混合物，將溶劑減壓蒸餾除去後，將殘渣用乙酸乙酯(20ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(己烷∶乙酸乙酯，4∶1-3∶1，V/V)純化，分離到需要的標題化合物(390.8mg，65％)，為無色無定形物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.20-5.70(40H，m)，7.10-7.40(65H，m)；MS(FAB)m/z1 932(M+H)+.
(20d)(2R，3R，4R)-4-苄氧基-N-苄氧基羰基-2-苄氧基甲基吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-苄基-4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷將在參考實施例20(20c)中合成的化合物(390.8mg，0.20mmol)溶於甲醇(8ml)，並向其中加入碳酸鉀(27.6mg，0.20mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌。將混合物用甲醇-鹽酸中和，將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用矽膠閃柱層析(二氯甲烷∶甲醇，30∶1-20∶1-10∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(146.5mg，61％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ1.13 3.20-4.70(37H，m)，4.97(1H，d，J＝3.6 Hz)，5.07(2H，s)，7.23-7.39(30H，m)；MS(FAB)m/z1226(M+Na)+.
(20e)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷將在參考實施例20(20d)中合成的化合物(146.5mg，0.12mmol)溶於甲醇(15ml)，並向其中加入36％鹽酸(420μl)和氫氧化鈀(150mg)，然後在室溫下，在氫氣氛下，將混合物攪拌4小時。使反應混合物通過Celite硅藻土過濾後，向其中加入18％氨水(1ml)。將溶劑減壓蒸餾除去，將殘渣用離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱(水-1％氨水)純化。再用矽膠閃柱層析(乙酸乙酯∶甲醇∶水，5∶2∶1-1∶1∶1，V/V)純化，得到需要的標題化合物(23.6mg，32％)，為無色固體。
1H NMR(400 MHz，D2O)δ3.17-3.87(22H，m)，4.01(1H，s)，4.11(1H，s)，4.36(1H，m)，4.38(1H，d，J＝8.0 Hz)，4.56(1H，d，J＝8.0 Hz)，5.04(1H，s)；MS(FAB)m/z620(M+H)+.
製備實施例(1)膠囊劑參考實施例2的化合物15mg吡格列酮 5mg乳糖 75mg玉米澱粉 58mg硬脂酸鎂 2mg總計 155mg將上述各組分的粉末充分混合，然後過60目篩(篩目標準符合Tyler標準)。稱取155mg所得粉末，填充到明膠膠囊(3號)中，製備膠囊劑。
(2)片劑參考實施例2的化合物15mg那格列奈 30mg乳糖 35mg玉米澱粉 34mg微晶纖維素 20mg
硬脂酸鎂 1mg總計 135mg將上述各組分的粉末充分混合，然後壓成片劑，每片片重135mg。必要時將這些片劑用葡萄糖包衣或薄膜包衣。
(3)片劑參考實施例2的化合物15mg吡格列酮 5mg乳糖 35mg玉米澱粉 34mg微晶纖維素 20mg硬脂酸鎂 1mg總計 110mg將上述各組分的粉末充分混合，然後壓成片劑，每片片重110mg。必要時將這些片劑用糖包衣或薄膜包衣。
(4)片劑參考實施例2的化合物15mg二甲雙胍 200mg乳糖 35mg玉米澱粉 34mg微晶纖維素 20mg硬脂酸鎂 1mg總計 305mg將上述各組分的粉末充分混合，然後壓成片劑，每片片重305mg。必要時將這些片劑用糖包衣或薄膜包衣。
(5)片劑參考實施例2的化合物15mg
MK-04315mg乳糖 35mg玉米澱粉 34mg微晶纖維素 20mg硬脂酸鎂 1mg總計 110mg將上述各組分的粉末充分混合，然後壓成片劑，每片片重110mg。必要時將這些片劑用糖包衣或薄膜包衣。
權利要求
1.一種藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和至少一種藥物的組合，所述α-澱粉酶抑制劑選自以下通式(I)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或酯[化學式1] [其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3)，[化學式2] R1和R2可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、羥甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6滷代烷基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代)、羥基、氫原子或滷原子，R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、羥基或氫原子，且n代表1或2的整數]；所述至少一種藥物選自胰島素增敏劑、胰島素促分泌素、雙胍藥物、胰島素製劑和DPP-IV抑制劑。
2.一種藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和至少一種藥物的組合，所述α-澱粉酶抑制劑選自以下通式(I)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或酯[化學式3] [其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3)，[化學式4] R1和R2可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、羥甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6滷代烷基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代)、羥基、氫原子或滷原子；R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、羥基或氫原子；且n代表1或2的整數]；所述至少一種藥物選自胰島素增敏劑、胰島素促分泌素、雙胍藥物和胰島素製劑。
3.權利要求1或2的藥用組合物，其中R1為C1-C3烷基、羥甲基、C1-C3烷氧基甲基或C1-C3滷代烷基。
4.權利要求1-3的藥用組合物，其中R1為甲基或羥甲基。
5.權利要求1-4的藥用組合物，其中R2為羥甲基或C1-C3滷代烷基。
6.權利要求1-5的藥用組合物，其中R2為羥甲基。
7.權利要求1-6的藥用組合物，其中A由以下通式(A1)代表[化學式5]
8.權利要求7的藥用組合物，其中R3、R4和R5可相同或不同，且各自代表羥甲基、羥基或氫原子。
9.權利要求7或8的藥用組合物，其中R7代表氫原子。
10.權利要求1的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和胰島素增敏劑的組合。
11.權利要求1的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和胰島素增敏劑的組合，且所述組合物抑制體重增加。
12.權利要求1的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和胰島素增敏劑的組合，且所述組合物抑制心肥大。
13.權利要求10-12的藥用組合物，其中所述胰島素增敏劑為PPARγ激動劑。
14.權利要求10-12的藥用組合物，其中所述胰島素增敏劑為吡格列酮或羅格列酮。
15.權利要求10-12的藥用組合物，其中所述胰島素增敏劑為吡格列酮。
16.權利要求1的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和胰島素促分泌素的組合。
17.權利要求16的藥用組合物，其中所述胰島素促分泌素是磺醯脲藥物或速效胰島素促分泌素。
18.權利要求16的藥用組合物，其中所述胰島素促分泌素是格列本脲、格列美脲或那格列奈。
19.權利要求16的藥用組合物，其中所述胰島素促分泌素是那格列奈。
20.權利要求1的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和雙胍藥物的組合。
21.權利要求1的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和雙胍藥物的組合，所述組合物抑制乳酸水平升高。
22.權利要求20或21的藥用組合物，其中所述雙胍藥物是二甲雙胍、苯乙雙胍或丁福明。
23.權利要求20或21的藥用組合物，其中所述雙胍藥物是二甲雙胍。
24.權利要求1的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和DPP-IV抑制劑的組合。
25.權利要求24的藥用組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是MK-0431、LAF-237或BMS-477118。
26.權利要求24的藥用組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是MK-0431。
27.權利要求1-26的藥用組合物，所述組合物適用於口服給藥。
28.權利要求1的藥用組合物，所述組合物包含α-澱粉酶抑制劑和胰島素製劑的組合。
29.權利要求28的藥用組合物，其中所述胰島素製劑是速效胰島素。
30.權利要求1-29的藥用組合物，其中所述α-澱粉酶抑制劑為1)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，2)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，3)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷，4)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-D-吡喃葡糖苷，或其藥理學上可接受的鹽或酯。
31.權利要求1-29的藥用組合物，其中所述α-澱粉酶抑制劑為1)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，2)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷或其藥理學上可接受的鹽或酯。
32.權利要求1-29的藥用組合物，其中所述α-澱粉酶抑制劑為(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷或其藥理學上可接受的鹽或酯。
33.權利要求1-32的藥用組合物，所述組合物是預防或治療糖尿病的藥物。
34.權利要求1-32的藥用組合物，所述組合物是預防或治療餐後高血糖的藥物。
35.權利要求1-32的藥用組合物，所述組合物在預防或治療糖尿病時比單一藥物給藥具有更強的降血糖作用。
36.α-澱粉酶抑制劑和選自胰島素增敏劑、胰島素促分泌素、雙胍藥物、胰島素製劑和DPP-IV抑制劑的藥物在製備藥用組合物中的用途，所述組合物包含所述α-澱粉酶抑制劑和至少一種藥物的組合，所述α-澱粉酶抑制劑選自以下通式(I)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或酯[化學式6] [其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3)，[化學式7] R1和R2可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、羥甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6滷代烷基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代)、羥基、氫原子或滷原子；R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、羥基或氫原子；且n代表1或2的整數]；所述至少一種藥物選自胰島素增敏劑、胰島素促分泌素、雙胍藥物、胰島素製劑和DPP-IV抑制劑。
37.一種治療糖尿病的方法，所述方法包括通過給予所治療的患者α-澱粉酶抑制劑和至少一種藥物的聯合藥物來提高療效和減少不良副作用，所述α-澱粉酶抑制劑選自以下通式(I)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或酯[化學式8] [其中A代表以下通式(A1)、(A2)或(A3)，[化學式9] R1和R2可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、羥甲基、C1-C6烷氧基甲基或C1-C6滷代烷基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，且各自代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(其中所述氨基可被1或2個C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代)、羥基、氫原子或滷原子；R7代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6滷代烷基、羥基或氫原子；且n代表1或2的整數]；所述至少一種藥物選自胰島素增敏劑、胰島素促分泌素、雙胍藥物、胰島素製劑和DPP-IV抑制劑。
全文摘要
有效預防和治療糖尿病的藥用組合物。該藥用組合物包含α－澱粉酶抑制劑和至少一種藥物的組合該－澱粉酶抑制劑選自以下通式(I)代表的化合物(其中A代表環狀基團等；R
文檔編號A61K31/198GK101027064SQ20058003256
公開日2007年8月29日 申請日期2005年7月29日 優先權日2004年7月29日
發明者泉正憲, 奧野晃, 松村慶子 申請人:三共株式會社