持續釋放離子結合物的製作方法

2023-05-10 13:29:26

專利名稱：持續釋放離子結合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及持續釋放藥物傳遞系統，特別涉及製備持續釋放離子結合物的微粒。
背景技術：
人們已研製出了可生物降解聚合藥物傳遞製劑並將其應用於控制藥物的體內釋放，參見美國專利3,773,919和4,767,628。這類可生物降解聚合製劑被設計成讓捕獲的藥物在可生物降解聚合物解聚時，通過聚合物基質或塗層慢慢地擴散。
國際申請WO 94/15587描述了聚酯和藥物的持續釋放離子分子結合物。由於聚酯降解是釋放過程中的重要步驟，所以結合物顆粒的表面積可控制結合物中藥物的釋放外形。由此可見，為了保證最小和可重複的表面積，結合物顆粒應當具有相似的尺寸和形狀，如微球。
發明公開一方面，本發明涉及製備持續釋放離子結合物微粒的方法，所述離子結合物含有含游離羧基的可生物降解聚合物(由單體製得的聚酯或其共聚物，單體如乳酸、ε-己酸、乙醇酸、三亞甲基碳酸酯或對二噁烷酮；單體可為旋光異構體或外消旋物)和含游離氨基的藥物(例如肽藥物，如抑生長素或LHRH)，它們彼此離子結合。該方法包括步驟(1)得到溶解有結合物的第一溶液；(2)混合第一溶液(以小液滴加入，如通過霧化噴嘴加入，該噴嘴包括超聲波噴嘴、氣動噴嘴、旋轉噴霧器或壓力噴嘴)和第一液體，形成第一分散液，其中第一液體與第一溶液相混溶，結合物在第一液體中不溶解，從第一分散液中沉澱出來；以及(3)從第一分散液中分離出結合物。
在一個實施方案中，藥物溶於第一液體，所述第一液體可為醇(如乙醇或異丙醇)、己烷或水或其混合物。當使用乙醇作為第一液體時，使用時的溫度可維持在大約0℃至-30℃。當使用異丙醇時，溫度可維持在大約0℃至-70℃，例如通過加入乾冰冷卻。
可含有丙酮、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃或甘醇二甲醚或其混合物的第一溶液可通過下述方法獲得(1)將可生物降解聚合物溶解在第二液體(如丙酮、四氫呋喃、甘油栓、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、甲酸乙酯或甘醇二甲醚或其混合物)中，得到第二溶液；(2)將藥物溶解在第三液體(如水或丙酮或其混合物)中，得到第三溶液，其中第三液體與第一液體和第二液體混溶；以及(3)將第二溶液與第三溶液混合，得到第一溶液，其中混合可使得藥物與可生物降解聚合物離子結合，在第一溶液中得到結合物。第一溶液可含有高達40％重量的結合物(如25至35％重量的結合物)。在一個實施例中，可在將第二溶液與第三溶液混合之前加入鹼，如NaOH或KOH。利用鹼中和可生物降解聚合物的羧基，可生成離子結合物。
另外，第一溶液也可通過下述方法獲得將可生物降解聚合物和藥物溶解在第二液體(如丙酮或丙酮和水的混合物)，得到第一溶液，由此在第一溶液中得到結合物。根據這種方法，可生物降解聚合物可首先溶解在第二液體中，然後向第二溶液中加入鹼，接著將藥物溶解在第二液體中。再者，如果需要的話，可在分離結合物之前，將第一溶液從第一分散液中部分或全部蒸發出去。處理過的結合物可方便地通過離心或過濾第一分散液而分離，分離的結合物可在真空乾燥(如冷凍乾燥)之前與甘露糖醇水溶液混合。分離的結合物可進一步地成形成膜狀或杆狀。分離的結合物也可球化成如這裡所描述的平均直徑為5至200μm的微球。「球化」是指將微粒加工成接近球狀。
另一方面，本發明涉及球化上文描述的持續釋放離子結合物的方法。該方法包括步驟(1)將結合物與第一液體(例如油，如矽油、礦物油、芝麻油或植物油)混合，得到第一分散液，其中結合物具有微粒形狀且不溶於第一液體；(2)將第一分散液加熱至大於結合物Tg或Tm的溫度；(3)將第一分散液冷卻至結合物的Tg或Tm溫度之下；(4)將第一分散液與第二液體(如己烷、庚烷、肉桂酸異丙酯或醇類，如乙醇或異丙醇)混合，得到第二分散液，其中第二液體與第一液體混溶，結合物不溶於第二液體；以及(5)將結合物從第二分散液中分離出來。在與第一液體混合之前，結合物可具有平均直徑為5μm至200μm的微膠囊形狀，在加熱幫助顆粒分離的同時，劇烈攪拌所形成的第一分散液。結合物一旦已被分離，可將其浸漬在第二液體中，然後進行真空乾燥。結合物可在真空乾燥之前任意地與甘露糖醇水溶液混合。
本發明第三方面涉及球化上述持續釋放離子結合物(例如具有平均直徑為5μm至200μm的微膠囊)的方法。該方法包括步驟(1)將結合物在第一液體(如水)中混合，得到第一分散液，其中結合物為微粒形狀且結合物不溶於第一液體；(2)攪拌第一分散液；(3)將攪拌過的分散液與第二液體(如二氯甲烷或氯仿)混合，第二液體的量能夠被結合物吸收，卻不能溶解結合物，其中第二液體與第一液體混溶；(4)從第一分散液中蒸發第二液體；以及(5)從第一分散液中分離沉澱的結合物。如果需要的話，該方法可進一步包括下述步驟為有助於第一分散液的穩定，可向第一分散液中加入表面活性劑(如卵磷脂、吐溫20、聚山梨酸酯或磺酸月桂酯)，分離的結合物可在第一液體中浸漬並真空乾燥。再者，分離的結合物可在進行真空乾燥之前與甘露糖醇水溶液混合。
本發明進一步的方面，本發明涉及球化上述持續釋放離子結合物的方法。該方法包括步驟(1)將結合物溶解在第一液體(如乙腈)中，得到第一溶液；(2)攪拌第一溶液和第二液體(如油)，得到第一分散液，其中第二液體與第一溶液不混溶；(3)從第一分散液中蒸發第一液體，從第一分散液中沉澱出結合物；以及(4)從第一分散液中分離沉澱的結合物。在攪拌步驟中，第一溶液可以小液滴加入到第二液體中去。
上述方法可進一步包括如下步驟利用第三溶液(如己烷、庚烷或辛烷)浸漬分離的結合物，所述第三液體與第二液體混溶且不是分離結合物的溶劑。如果需要的話，分離結合物可在真空乾燥之前與甘露糖醇水溶液混合。
上述結合物中可生物降解聚合物含有至少一個游離羧基(如每個聚合物鏈含有2至10個游離羧基)。含羧酸的可生物降解聚合物實例包括以旋光活性形式或外消旋物存在的含下述單元的聚酯乳酸、ε-己酸、對二噁烷酮、ε-caprionic酸、取代和未取代三亞甲基碳酸酯、1，5-二氧雜庚環-2-酮、1，4-二氧雜庚環-2-酮、乙醇酸、烯化氧、環烯、環烯化氧、亞烷基琥珀酸酯或3-羥基丁酸；或任何上述單元共聚物。另外的游離羧酸基團也可通過與多元羧酸(如蘋果酸、酒石酸、棕櫚酸、檸檬酸、琥珀酸酐和戊二酸酐)反應摻進可生物降解聚酯中，例如通過開環聚合或縮聚。由此，可生物降解聚合物可以是水溶性聚酯，該聚酯包括乳酸單元且含有或不含有乙醇酸單元。也可使用其它可生物降解聚合物(如聚原酯、聚原碳酸酯和polyantals)。可生物降解聚合物具有10至300的平均聚合度(如每個聚合物鏈的數均單體)。
藥物可具有一個或多個(如1至10個)游離胺基團。在一個實施方案中，藥物為酸穩定肽。適當的酸穩定肽實例包括生長激素釋放肽(GHRP)、促黃體素釋放激素(LHRH)、腎上腺素髓質素、生長激素、抑生長素、鈴蟾肽、胃泌素釋放肽(GRP)、降鈣素、緩激肽、甘丙肽(galanin)、促黑激素(MSH)、生長激素釋放因子(GRF)、糊精、速激肽、腸泌素、甲狀旁激素(PTH)、腦啡肽、內皮素、降鈣素基因釋放肽(CGRP)、神經調節肽、甲狀旁激素相關蛋白(PTHrP)、胰高血糖素、神經降壓肽、促腎上腺皮質素(ACTH)、肽YY(PYY)、胰高血糖素釋放肽(GLP)、血管活性腸肽(VIP)、垂體腺苷酸環化酶激活肽(PACAP)、促胃動素、物質P、神經肽Y(NPY)、TSH及其類似物和片段。藥物可溶於第一液體(例如大於0.1mg/ml，優選大於1.0mg/ml)。
通過詳細說明書和權利要求書，本發明的其它特徵和優點將變得非常明顯。
基於本發明描述，本領域技術人員可將本發明利用至最大的限度。因此，下文給出的特別實施方案僅僅是用來說明本發明，而不是以任何方式來限度本發明公開的範圍。
除非特別指出，這裡所使用的所有技術和科學術語均與本領域普通技術人員的常規理解具有相同的含義。再者，上述所有出版物、專利申請、專利及其它參考資料在此一併引作參考。
完成本發明的最佳方式實施例1將18g 6,000g/mol 66/32/2聚-L-乳酸-乙醇酸-D，L-蘋果酸聚合物(L-乳酸66％，乙醇酸32％，蘋果酸2％；酸值0.373毫當量/g)溶解在180g丙酮(10％(重量)共聚物溶液)。加入14.4ml 0.5N NaOH水溶液，形成聚合物羧酸鈉，將4.28g肽LanreotideTM乙酸鹽(Kinerton，Dublin，Ireland；D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2；乙酸鹽含量＝9.60％(重量))分別溶解在10g丙酮和10g去離子水混合物中。溶解的肽量對應於聚合物酸基(如1)與肽游離氨基(如2)的化學計量比。然後將肽溶液滴入到聚合物溶液中，攪拌所得溶液2小時，從而產生鹽交換，得到所形成的聚合物/肽離子結合物(PPIC)。
實施例2在控制溫度的夾套式反應器(Schott Glass AGB，Dublin，Ireland)中，將2升去離子水浴預冷至0℃並劇烈攪拌。通過利用Masterflex泵(Bioblock Scientific，Illkvch，France)，將上述實施例1的PPIC溶液慢慢加入到反應器中，所述泵能夠通過在頂部安裝有19計量探針的矽酮管產生10-15ml/min的流速。在0℃下，經過固定在水面以上的探針送入PPIC溶液，在水浴中生成了小的固體顆粒，然後通過離心(在0-5℃下以5000rpm速度離心30分鐘)，將所述固體顆粒從上清液中分離出來，利用新鮮去離子水浸漬，將其再懸浮在水中，再離心，然後凍幹。通過100μm篩過濾分離的結合物而去除不能通過21計量探針注射的大顆粒。所得顆粒的尺寸分析描述在表I中。
實施例3根據實施例2描述的方法沉澱實施例1的PPIC溶液，只是使用-20℃溫度的酒精浴代替0℃水浴。所得顆粒的尺寸分析描述在表I中。
實施例4在控制溫度的夾套式反應器中，於-10℃下，通過含空心頭的霧化噴嘴(Bioblock；50 Watts，20kHz)，以4ml/min控制流速將實施例1的PPIC溶液分散在乙醇浴中。在該霧化方法中，聚合物溶液以很細的霧化小液滴從探針處釋放出來。小液滴落入乙醇浴中，使得去離子水和丙酮從液滴中萃取出來，最後聚合物液滴硬化成小的固體顆粒。然後通過離心回收顆粒並凍幹。所得顆粒的尺寸分析羅列在表I中。直徑-10(即D0.1)、直徑-50(即D0.5)或直徑-90(即D0.9)含義是指分別大於10％、50％或90％總顆粒的最小直徑。比面積的含義是指所得顆粒的平均比面積。
表I實施例直徑-10直徑-50直徑-90 比面積(μm) (μm) (μm) (m2/g)2 10 30 6218.643 9 37 896.424 13 46 9522.61實施例5將5.0g實施例4描述的PPIC溶解在20g丙酮中(PPIC濃度為20％(重量))。根據實施例4描述的方法，在-10℃下將該溶液以4.0ml/min流速在500ml乙醇浴中霧化。在浴中製備PPIC顆粒之後，向浴中加入500ml去離子水，然後將浴溫升至0℃，攪拌該浴30分鐘，溫度升至20℃，再攪拌30分鐘。然後通過過濾回收PPIC顆粒，在室溫下真空乾燥。所得顆粒的分析結果列在表II中。
表II實施例 D0.1 D0.5D0.9 比面積(μm) (μm) (μm) (m2/g)#4 1346 95 22.61#5 5099 180 0.11正如表II所示，得到了不同形態的顆粒。實施例4的顆粒較大些，比面積較低。正如電子掃描顯微鏡所表明，實施例4得到的顆粒也更疏鬆，可能是由於顆粒在沉澱時於其中保留冷凍水，水被溶化，流入乙醇浴中，在顆粒中留下了開口的通道。因此這些顆粒脆性更大，能夠產生小尺寸碎片。
實施例6在0℃下，於1.5升去離子水中以2.5ml/min速度，將上述實施例5所描述的PPIC溶液霧化。所得顆粒的分析結果列在表III中。
實施例7在-10℃下，於1.5升乙醇中以2.5ml/min速度，將上述實施例5所描述的PPIC溶液霧化。所得顆粒的分析結果列在表III中。
表III實施例 D0.1D0.5D0.9比面積(μm)(μm) (μm) (m2/g)653.4154.3 329.1n/a742.487.2170.10.20
實施例8根據實施例5描述的方法，在丙酮中製備兩種PPIC溶液。第一種溶液的PPIC濃度為15％，第二種溶液的PPIC濃度為20％。根據實施例5描述的方法，在-10℃下，分別以2.5、3.5和5.0ml/min速度，將溶液霧化。所得顆粒的分析結果列在表IV中。
表IV濃度 進料速率 D0.1 D0.5 D0.9 比面積(ml/min)(μm) (μm)(μm) (m2/g)15％2.535.9 81.6 191.1 4.45515％3.534.4 80.2 188.3 8.33615％5.049.4 163.6397.8 n/a20％2.533.3 73.8 145.6 0.19920％3.550.8 112.7241.9 0.57920％5.0108.3 219.1395.9 n/a利用電子掃描顯微鏡進行的顆粒分析表明顆粒尺寸和比面積均隨著進料速率的增加而增加。
實施例9將5.0g實施例4的PPIC微粒溶解在45ml丙酮中(濃度為10％(重量))。在室溫下，將該溶液滴加到劇烈攪拌的500ml正己烷中。當產生PPIC沉澱時，正己烷溶液變得混濁。通過過濾分離PPIC並在室溫下真空乾燥。
實施例10在夾套式反應器中，將3.0g實施例2描述的PPIC微粒溶解在劇烈攪拌的250ml 12,500cs醫藥級矽油(Dow Corning，Midland，MI)(1％PPIC(重量))中。在攪拌之後將混合物加熱至120℃，該溫度高於PPIC的Tg 55℃；將混合物維持在該溫度下30分鐘。在加熱過程中，分離的各種微粒熔化，形成球形液滴。然後將分散液冷卻至20℃，利用1250ml己烷稀釋。接著通過過濾回收硬化的微球，將其浸漬在新鮮己烷中，最後真空乾燥。所得微球的特徵報導在表V中。由於微粒在熔化過程中的壓縮，最終微粒的直徑小於實施例2的微粒直徑。
表V實施例 D0.1 D0.5 D0.9比面積(μm) (μm) (μm) (m2/g)#2 10 30 62 18.64#7 2 10 47 ＜0.33實施例11將0.2g實施例2描述的PPIC微粒分散在5ml去離子水中，利用旋渦搖動器劇烈攪拌。然後將100ml二氯甲烷(DCM)加入到攪拌著的分散液中。加入少量的DCM可使得PPIC顆粒的表面膨脹。在室溫下持續攪拌4小時，蒸發DCM，硬化膨脹的顆粒表面。掃描電鏡表明所得顆粒為球形，其表面比原始材料的表面光滑。兩種顆粒的尺寸分布很窄，最大顆粒尺寸隨著密度的增加而降低。
實施例12將1升芝麻油(Vitamins，Inc.，Chicago，IL)置於浸漬在水浴中的2升三頸燒瓶中。利用與高架攪拌馬達相連的特氟隆攪拌棒以600rpm速度攪拌芝麻油。將500mg表面活性劑(大豆蛋白卵磷脂，SigmaChemicals，St.Louis，MO)加入到芝麻油中，攪拌混合物10分鐘。然後將10g PPIC製劑溶解在100ml乙腈中，得到清亮溶液。利用含有下列三種聚合物中一種的LanreotideTM製備PPIC組合物64/34/2聚-DL-乳酸-乙醇酸-D，L-蘋果酸共聚物(重均分子量6,000)(組合物1)；74/24/2聚-DL-乳酸-乙醇酸-D，L-蘋果酸共聚物(重均分子量6,000)(組合物2)和98/2聚-DL-乳酸-D，L-蘋果酸共聚物(組合物3)。
通過滴液漏鬥滴加清亮PPIC溶液。當加入完成時，內部水浴的溫度升至40℃，攪拌油20小時。然後加入1升己烷，稀釋芝麻油，通過多孔介質漏鬥過濾油。利用總體積為500ml的己烷洗滌收集在過濾漏鬥中的微粒數次。在36℃下真空乾燥顆粒兩天。所得微粒的特徵表示在表VI中。
表VI組合物 D0.1D0.5 D0.9 比面積(μm) (μm) (μm) (m2/g)1 13 28 570.14262 13 25 590.1 3953 14 25 510.1480實施例13向反應器中放入單體乙交酯(Purac Biochem，Netherlands，84.83g)、丙交酯(Purac Biochem，Netherlands，210.67g)和L(+)-酒石酸(Ridel-de Haen，Seelze，Germany，貨號為33,801，4.50g)及2-乙基己酸亞錫(Sigma，St.Louis，Missouri，USA，貨號S-3252)的甲苯(Ridel-de Haen，Seelze，Germany)溶液(0.1025M，4.34ml)。L(+)-酒石酸預先在Abderhalden乾燥設備上於五氧化磷(Ridel-de Haen，Seelze，Germany)中乾燥10小時。將反應器(通過液氮閥與泵相連)置於真空(0.04mbar)下攪拌50分鐘，以分離甲苯。在不含氧氣的氮氣(BOC氣體，Dublin，Ireland，水分為8VPM)氣氛下，將反應器浸漬在油浴(溫度＝200℃)中，攪拌速度升至125rpm。在浸漬之前，將加熱帶(Thermolyne 45500型，輸入控制裝置＝4)置於反應器蓋上。對於300g的裝料量，在200℃下完全熔化反應器內容物所花費的時間典型地為10分鐘。在合成過程中每隔一小時取出樣品進行GPC分析，測定殘留單體的百分數，從而得到數均(Mn)和重均(Mw)分子量的數值。典型的反應時間為6小時左右。
由此得到了一種非晶態聚合物，該聚合物含有66.21％乙交酯單元、33.11％丙交酯單元和0.68％酒石酸單元(66/33/1 PLGTA)。滴定酸值測定為0.303毫當量/g(meq/g；NaOH當量濃度乘以中和1g聚酯所需的NaOH溶液體積)。共聚物數均分子量的平均值為10,250，重均分子量平均值為11,910，Mw/Mn值為1.16。
通過在Branson聲處理浴(Branson，Danbury，Connecticut，USA)使用聲處理方法，將41.32g上述10,000g/mol 66/32/2聚-L-乳酸-乙醇酸-L(+)-酒石酸共聚物(酸值＝0.303meq/g)溶解在165.52g丙酮(Ridel-deHaen，Seelze，Germany)中，得到PLGTA重量濃度為19.98％的溶液。
向該溶液中加入37.6ml 0.2N碳酸鈉(Aldrich，Gillingham，Dorset，UK)，在聚合物羧基中得到過量1.2倍的鈉。然後攪拌溶液30分鐘，促使鈉鹽形成。然後利用Masterflex泵(Cole Parmer，Barrington，Illinois，USA)，以8.0ml/min速率將溶液送入霧化器噴嘴。利用循環浴(Huber，Offenburg，Germany)，將溶液霧化入含有冷卻至2.5℃的2升去離子水的夾套式反應器中。利用與攪拌馬達連接的4-葉片攪拌器攪拌水至350rpm。
霧化一旦完成，將分散液置於6隻離心瓶中，在Sorvall離心機(DuPont Sorvall Products，Wilmington，Delaware，USA)中以5000rpm速度旋轉30分鐘。將所得離心濾餅再懸浮於去離子水中，再離心旋轉。除去上清液，將藥餅在冰箱中冷凍過夜，第二天在小型冷凍器(Edwards，Crawley，West Sussex，UK)中乾燥，回收收率為80.24％的33.16g洗滌過的共聚物。
通過在Branson聲處理浴(Branson，Danbury，CT，USA)使用聲處理方法，將4.92g上述10,000g/mol 66/33/1聚-L-乳酸-乙醇酸-L(+)-酒石酸共聚物(L-乳酸為66％，乙醇酸為32％，酒石酸為1％)溶解在11.58g乙腈(Ridel-de Haen，Seelze，Germany)中，得到PLGTA重量濃度為29.82％的溶液。
利用FMI旋轉活塞泵(FMI，Oyster Bay，NY，USA)，以2.0ml/min的速度，從一玻璃貯器中通過霧化器噴嘴送入上述共聚物/乙腈溶液。霧化器輸出能量置於50W檔，振幅為80％。將溶液霧化入6升夾套式反應器中，該反應器含有1.5升常用異丙醇試劑(Labscan，Dublin，Ireland)，利用CO2固體小丸(AIG，Dublin，Ireland)冷卻至-70℃，利用與攪拌馬達連接的4-葉片攪拌器在300rpm速度下攪拌。在整個持續大約8分鐘的霧化時間內，異丙醇的溫度維持在-70℃或接近於-70℃。
霧化一旦完成，允許分散液在5.5小時內自動地溫熱至10℃，然後在Whatman No.1濾紙(直徑為9cm)真空過濾。將濾紙和濾餅放置在含有矽膠乾燥劑的乾燥器中，在-110℃下通過自動冷凍器收回真空裝置。24小時後回收到4.24g材料。所得顆粒的分析結果列在表VII中。
表VII實施例 D0.1D0.5 D0.9 比面積(μm) (μm) (μm) (μ2/g)13 31 68139 0.16人們應當理解，當本發明與其詳細說明書一起描述時，所述說明書只是用來說明本發明，而不是用來限度本發明的範圍，本發明包括所附的權利要求書範圍。本發明的其它方面、優點以及改進均屬於權利要求書要求保護的範圍。
權利要求
1.持續釋放離子結合物微粒，所述結合物包括含有酒石酸的可生物降解聚合物和含有一個或多個游離氨基的藥物，其中可生物降解聚合物和藥物離子性結合。
2.根據權利要求1的微粒，其中所述藥物選自生長激素釋放肽、促黃體素釋放激素、腎上腺素髓質素、生長激素、抑生長素、鈴蟾肽、胃泌素釋放肽、降鈣素、緩激肽、甘丙肽、促黑激素、生長激素釋放因子、糊精、速激肽、腸泌素、甲狀旁激素、腦啡肽、內皮素、降鈣素基因釋放肽、神經調節肽、甲狀旁激素相關蛋白、胰高血糖素、神經降壓肽、促腎上腺皮質素、肽YY、胰高血糖素釋放肽、血管活性腸肽、垂體腺苷酸環化酶激活肽、促胃動素、物質P、神經肽Y和促甲狀腺激素及其類似物和片段。
3.根據權利要求2的微粒，其中所述藥物為抑生長素或促黃體素釋放激素或其類似物或片段。
4.根據權利要求3的微粒，其中所述抑生長素類似物為D-β-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2。
5.根據權利要求1的微粒，其中所述可生物降解聚合物含有乳酸、ε-己酸、乙醇酸、三亞甲基碳酸酯、對二噁烷酮或其共聚物和酒石酸。
6.根據權利要求5的微粒，其中所述可生物降解聚合物含有乳酸、乙醇酸和酒石酸。
7.根據權利要求6的微粒，其中所述可生物降解聚合物中乳酸∶乙醇酸∶酒石酸的比例為66∶33∶1。
8.根據權利要求6的微粒，其中所述可生物降解聚合物中乳酸∶乙醇酸∶酒石酸的比例為66∶32∶2。
全文摘要
本發明涉及一種持續釋放離子結合物微粒，所述結合物包括含有酒石酸的可生物降解聚合物和含有一個或多個游離氨基的藥物，其中可生物降解聚合物和藥物離子結合。
文檔編號A61K9/26GK1626243SQ20041005654
公開日2005年6月15日 申請日期1997年4月22日 優先權日1996年4月23日
發明者弗朗西斯·伊格內修斯, 託馬斯·恰拉裡·洛曼, 沙拉拜·W·沙拉拜, 弗蘭克·讓-克洛德·圖羅 申請人:愛爾蘭伊普森製造有限公司