光學活性β－羥基－α－氨基羧酸衍生物的製造方法

2023-04-29 12:41:26 1

專利名稱：光學活性β－羥基－α－氨基羧酸衍生物的製造方法
技術領域：
本發明涉及作為醫藥·農藥中間體有用的光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法。
背景技術：
光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物是一種以醫藥·農藥等生理活性物質為代表的各種精細化工材料的有用的化合物的重要中間體。
作為光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，已知的有通過使用了釕-光學活性膦絡合物催化劑的不對稱催化氫化反應，對外消旋體的α-氨基醯基乙酸酯化合物進行不對稱氫化，選擇性地製造順式β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的方法(參照例如非專利文獻1和2以及專利文獻1)。
另一方面，烯烴、酮和亞胺類的利用過渡金屬催化劑進行的不對稱氫化反應是人們熟知的(參照例如非專利文獻3)。
專利文獻1特開平06-80617號公報非專利文獻1J.Am.Chem.Soc.，1989，111，p9134～9135非專利文獻2SYNTHESIS，1992，p1248～1254非專利文獻3R.Noyori ed.Asymmetric Catalysis in OrganicSynthesis，(1994)Jhon Wiley ；Sons，Inc，New York發明內容非專利文獻1和2以及專利文獻1所述的方法，作為選擇性地製造光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的順式異構體的方法，是一種優良的方法。
但是，相反，不能直接製造光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的反式異構體，因此，為了製造反式異構體，必須先製造順式異構體，然後將一方的立體翻轉。
因此，期待直接製造光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的反式異構體的方法。
本發明者們對直接製造光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的反式異構體的方法進行了深入研究，結果發現在酸的存在下，通過不對稱催化氫化反應將氨基無取代的α-氨基醯基醋酸酯化合物氫化，可以容易地選擇性地得到反式異構體的光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物，從而完成了本發明。
即，本發明是涉及下列內容的發明，1.一種式(2)或式(3)所示的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法， {式中，R1表示C1-20烷基[該C1-20烷基可以任意地被C4-12芳基[該芳基可被滷素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、或者C4-12芳基[該芳基可被滷素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基[該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基氧基可被C4-12芳基(該芳基可被滷素原子任意取代)任意取代]或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]，R2表示
C1-20烷基[該C1-20烷基可以任意地被C4-12芳基[該芳基可被滷素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、或者C4-12芳基[該芳基可被滷素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、或CONR4R5(式中R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]}，其特徵在於，在酸的存在下，通過不對稱催化氫化反應將式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物氫化， (式中，R1和R2表示與上述相同的含義)。
2.如上述1所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述不對稱催化氫化反應中使用的催化劑為具有光學活性的膦配體的、周期表第VIII族的過渡金屬的絡合物。
3.如上述2所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為釕、銥或銠，光學活性的膦配體為光學活性雙齒膦配體。
4.如上述3所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為釕，光學活性雙齒膦配體為式(4)，
(式中，R3為氫原子、甲基或叔丁基，絕對構型為S或R的任一種)。
5.如上述4所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡合物為RuHX1(R3-BINAP)2、RuX22(R3-BINAP)或Ru2Cl4(R3-BINAP)2(Et3N)(式中，R3-BINAP表示上式(4)所示的光學活性雙齒膦配體，Et表示乙基，X1和X2分別表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，該絡合物可以被N，N-二甲基甲醯胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進一步配位)。
6.如上述5所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述周期表第VIII族過渡金屬的絡合物為RuX22(R3-BINAP)(式中，X2和R3-BINAP表示與上述相同的含義，該絡合物可以被N，N-二甲基甲醯胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進一步配位)。
7.如上述6所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，使用被N，N-二甲基甲醯胺或苯進一步配位了的RuX22(R3-BINAP)(式中，X2表示Cl，R3-BINAP表示與上述相同的含義)。
8.如上述3所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為銥，光學活性雙齒膦配體為R3-BINAP(R3-BINAP表示與上述相同的含義)或式(5)所示的化合物， [式中，R6表示苯基、萘基(該苯基和萘基可被C1-6烷基或C1-6烷氧基任意取代)、環戊基或環己基，R7表示甲基或甲氧基，R8表示氫原子、甲基、甲氧基或氯原子，R9表示氫原子、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二乙基氨基，絕對構型為S或R的任一種]。
9.如上述8所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，在反應體系中加入醋酸鹽。
10.如上述9所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，當製備上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡合物時，添加碘化合物。
11.如上述10所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述光學活性雙齒膦配體為上式(5)所示的化合物。
12.如上述11所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，當製備上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡合物時，使用[Ir(cod)Cl]2(式中，cod為1，5-環辛二烯)。
13.如上述1～12的任一項所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述酸為強酸。
下面，對本發明進行更詳細地說明。
另外，在本發明中，「n」表示正，「i」表示異、「s」表示仲、「t」表示叔、「c」表示環、「o」表示鄰、「m」表示間、「p」表示對、「Me」表示甲基、「Et」表示乙基、「pr」表示丙基、「Bu」表示丁基、「Pen」表示戊基、「Hex」表示己基、「Hep」表示庚基、「Ph」表示苯基、「Bn」表示苄基、「Bz」表示苯甲醯基、「Ac」表示乙醯基、「Ts」表示對甲苯磺醯基、「Boc」表示叔丁氧羰基。
首先，對取代基R1和R2的各個取代基中的語句進行說明。
作為滷原子，可以列舉出，氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
作為C1-6烷基，可以包含直鏈、支鏈狀的C1-6烷基以及C3-6環烷基，可以列舉出，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、1-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2，2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3，3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、3-乙基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3，3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-三甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基和2-乙基-3-甲基-c-丙基等。
作為C1-20烷基，可以包含直鏈、支鏈狀的C1-20烷基以及C3-20環烷基，除了上述之外，可以列舉出，1-甲基-1-乙基-n-戊基、1-庚基、2-庚基、c-庚基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基、1-辛基、3-辛基、c-辛基、4-甲基-3-n-庚基、6-甲基-2-n-庚基、2-丙基-1-n-庚基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基、1-壬基、2-壬基、2，6-二甲基-4-n-庚基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基、3，5，5-三甲基-1-n-己基、1-癸基、2-癸基、4-癸基、3，7-二甲基-1-n-辛基、3，7-二甲基-3-n-辛基、n-十一烷基、n-十二烷基、n-十三烷基、n-十四烷基、n-十五烷基、n-十六烷基、n-十七烷基、n-十八烷基、n-十九烷基和n-二十烷基等。
作為C1-6烷氧基，可以包含直鏈、支鏈狀的C1-6烷氧基以及C3-6環烷氧基，可以列舉出，甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、c-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、c-丁氧基、1-甲基-c-丙氧基、2-甲基-c-丙氧基、n-戊氧基、1-甲基-n-丁氧基、2-甲基-n-丁氧基、3-甲基-n-丁氧基、1，1-二甲基-n-丙氧基、1，2-二甲基-n-丙氧基、2，2-二甲基-n-丙氧基、1-乙基-n-丙氧基、c-戊氧基、1-甲基-c-丁氧基、2-甲基-c-丁氧基、3-甲基-c-丁氧基、1，2-二甲基-c-丙氧基、2，3-二甲基-c-丙氧基、1-乙基-c-丙氧基、2-乙基-c-丙氧基、n-己氧基、1-甲基-n-戊氧基、2-甲基-n-戊氧基、3-甲基-n-戊氧基、4-甲基-n-戊氧基、1，1-二甲基-n-丁氧基、1，2-二甲基-n-丁氧基、1，3-二甲基-n-丁氧基、2，2-二甲基-n-丁氧基、2，3-二甲基-n-丁氧基、3，3-二甲基-n-丁氧基、1-乙基-n-丁氧基、2-乙基-n-丁氧基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基、1，2，2-三甲基-n-丙氧基、1-乙基-1-甲基-n-丙氧基、1-乙基-2-甲基-n-丙氧基、c-己氧基、1-甲基-c-戊氧基、2-甲基-c-戊氧基、3-甲基-c-戊氧基、1-乙基-c-丁氧基、2-乙基-c-丁氧基、3-乙基-c-丁氧基、1，2-二甲基-c-丁氧基、1，3-二甲基-c-丁氧基、2，2-二甲基-c-丁氧基、2，3-二甲基-c-丁氧基、2，4-二甲基-c-丁氧基、3，3-二甲基-c-丁氧基、1-n-丙基-c-丙氧基、2-n-丙基-c-丙氧基、1-i-丙基-c-丙氧基、2-i-丙基-c-丙氧基、1，2，2-三甲基-c-丙氧基、1，2，3-三甲基-c-丙氧基、2，2，3-三甲基-c-丙氧基、1-乙基-2-甲基-c-丙氧基、2-乙基-1-甲基-c-丙氧基、2-乙基-2-甲基-c-丙氧基和2-乙基-3-甲基-c-丙氧基等。
作為C1-6烷氧基羰基，可以包含直鏈、支鏈狀的C1-6烷氧基羰基以及C3-6環烷氧基羰基，可以列舉出，甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、c-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、s-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、c-丁氧基羰基、1-甲基-c-丙氧基羰基、2-甲基-c-丙氧基羰基、n-戊氧基羰基、1-甲基-n-丁氧基羰基、2-甲基-n-丁氧基羰基、3-甲基-n-丁氧基羰基、1，1-二甲基-n-丙氧基羰基、1，2-二甲基-n-丙氧基羰基、2，2-二甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-n-丙氧基羰基、c-戊氧基羰基、1-甲基-c-丁氧基羰基、2-甲基-c-丁氧基羰基、3-甲基-c-丁氧基羰基、1，2-二甲基-c-丙氧基羰基、2，3-二甲基-c-丙氧基羰基、1-乙基-c-丙氧基羰基、2-乙基-c-丙氧基羰基、n-己氧基羰基、1-甲基-n-戊氧基羰基、2-甲基-n-戊氧基羰基、3-甲基-n-戊氧基羰基、4-甲基-n-戊氧基羰基、1，1-二甲基-n-丁氧基羰基、1，2-二甲基-n-丁氧基羰基、1，3-二甲基-n-丁氧基羰基、2，2-二甲基-n-丁氧基羰基、2，3-二甲基-n-丁氧基羰基、3，3-二甲基-n-丁氧基羰基、1-乙基-n-丁氧基羰基、2-乙基-n-丁氧基羰基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基羰基、1，2，2-三甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-1-甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-2-甲基-n-丙氧基羰基、c-己氧基羰基、1-甲基-c-戊氧基羰基、2-甲基-c-戊氧基羰基、3-甲基-c-戊氧基羰基、1-乙基-c-丁氧基羰基、2-乙基-c-丁氧基羰基、3-乙基-c-丁氧基羰基、1，2-二甲基-c-丁氧基羰基、1，3-二甲基-c-丁氧基羰基、2，2-二甲基-c-丁氧基羰基、2，3-二甲基-c-丁氧基羰基、2，4-二甲基-c-丁氧基羰基、3，3-二甲基-c-丁氧基羰基、1-n-丙基-c-丙氧基羰基、2-n-丙基-c-丙氧基羰基、1-i-丙基-c-丙氧基羰基、2-i-丙基-c-丙氧基羰基、1，2，2-三甲基-c-丙氧基羰基、1，2，3-三甲基-c-丙氧基羰基、2，2，3-三甲基-c-丙氧基羰基、1-乙基-2-甲基-c-丙氧基羰基、2-乙基-1-甲基-c-丙氧基羰基、2-乙基-2-甲基-c-丙氧基羰基和2-乙基-3-甲基-c-丙氧基羰基等。
作為C1-6烷基羰基氧基，可以包含直鏈、支鏈狀的C1-6烷基羰基氧基以及C3-6環烷基羰基氧基，可以列舉出，甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、n-丙基羰基氧基、i-丙基羰基氧基、c-丙基羰基氧基、n-丁基羰基氧基、i-丁基羰基氧基、s-丁基羰基氧基、t-丁基羰基氧基、c-丁基羰基氧基、1-甲基-c-丙基羰基氧基、2-甲基-c-丙基羰基氧基、n-戊基羰基氧基、1-甲基-n-丁基羰基氧基、2-甲基-n-丁基羰基氧基、3-甲基-n-丁基羰基氧基、1，1-二甲基-n-丙基羰基氧基、1，2-二甲基-n-丙基羰基氧基、2，2-二甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-n-丙基羰基氧基、c-戊基羰基氧基、1-甲基-c-丁基羰基氧基、2-甲基-c-丁基羰基氧基、3-甲基-c-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-c-丙基羰基氧基、2，3-二甲基-c-丙基羰基氧基、1-乙基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-c-丙基羰基氧基、n-己基羰基氧基、1-甲基-n-戊基羰基氧基、2-甲基-n-戊基羰基氧基、3-甲基-n-戊基羰基氧基、4-甲基-n-戊基羰基氧基、1，1-二甲基-n-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-n-丁基羰基氧基、1，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、2，2-二甲基-n-丁基羰基氧基、2，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、3，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、1-乙基-n-丁基羰基氧基、2-乙基-n-丁基羰基氧基、1，1，2-三甲基-n-丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-1-甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-2-甲基-n-丙基羰基氧基、c-己基羰基氧基、1-甲基-c-戊基羰基氧基、2-甲基-c-戊基羰基氧基、3-甲基-c-戊基羰基氧基、1-乙基-c-丁基羰基氧基、2-乙基-c-丁基羰基氧基、3-乙基-c-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-c-丁基羰基氧基、1，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，2-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，4-二甲基-c-丁基羰基氧基、3，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、1-n-丙基-c-丙基羰基氧基、2-n-丙基-c-丙基羰基氧基、1-i-丙基-c-丙基羰基氧基、2-i-丙基-c-丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-c-丙基羰基氧基、1，2，3-三甲基-c-丙基羰基氧基、2，2，3-三甲基-c-丙基羰基氧基、1-乙基-2-甲基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-1-甲基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-2-甲基-c-丙基羰基氧基和2-乙基-3-甲基-c-丙基羰基氧基等。
作為C4-12芳基，可以列舉出，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基、α-萘基、β-萘基、o-聯苯基、m-聯苯基和p-聯苯基等。
接著，對R1和R2的各取代基的具體實例進行說明。
作為R1的具體實例，可以列舉出，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-2-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、1-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2，2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3，3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、3-乙基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3，3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-三甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-3-甲基-c-丙基、c-庚基、c-辛基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基、o-甲基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、o-甲氧基苯基、m-甲氧基苯基、p-甲氧基苯基、o-苄氧基苯基、m-苄氧基苯基、p-苄氧基苯基、o-氯苯基、m-氯苯基、p-氯苯基、o-溴苯基、m-溴苯基、p-溴苯基、α-萘基、β-萘基和苄基等，特別地，可以列舉出，n-丙基、i-丙基、t-丁基、c-戊基、c-己基、c-庚基、苯基、p-苄氧基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、β-萘基、p-溴苯基和2-呋喃基。
作為R2的具體實例，可以列舉出，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-2-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、1-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2，2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3，3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、3-乙基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3，3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-三甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-3-甲基-c-丙基、c-庚基、c-辛基、苯基和苄基等。
作為優選的式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物，可以列舉出，如下化合物。
1)R1為C1-20烷基或C4-12芳基(該芳基可以被滷原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苄氧基任意取代)的式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物。
2)R2為C1-6烷基、或被C4-12芳基取代了的C1-6烷基的式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物。
3)R1為C1-20烷基或C4-12芳基(該芳基可以被滷原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苄氧基任意取代)，R2為C1-6烷基、或被C4-12芳基取代了的C1-6烷基的式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物。
4)R1為n-丙基、i-丙基、t-丁基、c-戊基、c-己基、c-庚基、苯基、p-苄氧基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、β-萘基、p-溴苯基或2-呋喃基的式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物。
5)R2為甲基或苄基的式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物。
6)R1為n-丙基、i-丙基、t-丁基、c-戊基、c-己基、c-庚基、苯基、p-苄氧基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、β-萘基、p-溴苯基或2-呋喃基，R2為甲基或苄基的式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物。
作為本發明的不對稱催化氫化反應中使用的催化劑，可以使用通常的不對稱催化氫化反應中使用的催化劑。(參照非專利文獻3)作為優選的催化劑，可以列舉出，具有光學活性的膦配體的、周期表第VIII族的過渡金屬的絡合物。
作為周期表第VIII族的過渡金屬，可以列舉出，鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和鉑等，優選釕、銠和銥。
本發明中使用的光學活性的膦配體全部形成光學活性體。
作為光學活性膦配體，優選為光學活性雙齒膦配體。
作為光學活性雙齒膦配體，可以列舉出，BINAP、BIPHEMP、RROPHOS、DEGUPHOS、DIOP、DIPAMP、DuPHOS、NORPHOS、PNNP、SKEWPHOS、BPPFA、SEGPHOS、CHIRAPHOS和H8-BINAP等。
作為BINAP，還包含BINAP的衍生物，作為具體實例，可以列舉出，2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘、2，2』-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1』-聯萘、2，2』-雙(二-p-叔丁基苯基膦基)-1，1』-聯萘、2，2』-雙(二-m-甲苯基膦基)-1，1』-聯萘、2，2』-雙(二-3，5-二甲基苯基膦基)-1，1』-聯萘、2，2』-雙(二-p-甲氧基苯基膦基)-1，1』-聯萘、2，2』-雙(二環戊基膦基)-1，1』-聯萘、2，2』-雙(二環己基膦基)-1，1』-聯萘、2-二(β-萘基)膦基-2』-二苯基膦基-1，1』-聯萘和2-二苯基膦基-2』-二(p-三氟甲基苯基)膦基-1，1』-聯萘等，優選2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘、2，2』-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1』-聯萘和2，2』-雙(二-p-叔丁基苯基膦基)-1，1』-聯萘。
作為BIPHEMP，還包含BIPHEMP的衍生物，作為具體實例，可以列舉出，2，2』-二甲基-6，6』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯苯、2，2』-二甲基-6，6』-雙(二環己基膦基)-1，1』-聯苯、2，2』-二甲基-4，4』-雙(二甲基氨基)-6，6』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯苯、2，2』，4，4』-四甲基-6，6』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯苯、2，2』-二甲氧基-6，6』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯苯、2，2』，3，3』-四甲氧基-6，6』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯苯、2，2』，4，4』-四甲基-3，3』-二甲氧基-6，6』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯苯、2，2』-二甲基-6，6』-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1』-聯苯、2，2』-二甲基-6，6』-雙(二-p-叔丁基苯基膦基)-1，1』-聯苯以及2，2』，4，4』-四甲基-3，3』-二甲氧基-6，6』-雙(二-p-甲氧基苯基膦基)-1，1』-聯苯，優選2，2』-二甲氧基-6，6』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯苯。
其他的光學活性的雙齒膦配體及其衍生物的實例如下圖所示，但是並不限於此。
PROPHOSRb＝CH3BENZPHOSRb＝C6H5CH2CyCPHOSRb＝c-C6H11 DIOPRa＝C6H5CyDIOPRa＝c-C6H11 Me-DuPHOSRb＝CH3Et-DuPHOSRb＝C2H5i-Pr-DuPHOSRb＝i-C3H7
BPPFAX＝(CH3)2NBPPFOHX＝OH 可以利用過渡金屬化合物和光學活性膦配體來製備本發明的不對稱催化氫化反應中使用的催化劑，並可以根據需要在其中加入可以配位的添加物。
作為過渡金屬化合物，可以列舉出，二-μ-氯四(環辛烯)2銠、二-μ-氯雙(1，5-環辛二烯)2銠和1，5-環辛二烯雙(乙腈)2銠四氟硼酸鹽等的銠化合物；二-μ-氯四(環辛烯)2銥、二-μ-氯雙(1，5-環辛二烯)2銥、二-μ-氯四(乙烯)2銥和1，5-環辛二烯雙(乙腈)銥四氟硼酸鹽等銥化合物；四氯(η-苯)2釕和四氯[η-(p-傘花烴)]2釕等的釕化合物等。
作為添加物，只要是能夠配位的化合物即可，並沒有特別的限定，例如，當使用釕化合物時，優選N，N-二甲基甲醯胺等，當使用銥化合物時，優選使用碘化合物。
作為碘化合物的具體實例，可以列舉出，碘化四甲基銨、碘化四n-丁基銨、碘化鈉和碘化鉀等，優選碘化鈉。
光學活性膦配體的使用量，作為光學活性雙齒膦配體，相對於過渡金屬化合物，可以加入1當量或以上，優選1～2當量，更優選1.1～1.5當量。
但是，在用於過渡金屬化合物與光學活性雙齒膦配體的組成為1∶2的不對稱催化氫化反應的催化劑中，可以使用上述的2倍的使用量。
另外，當使用光學活性單齒膦配體時，從價數的關係來看，可以使用上述的2倍的使用量。
作為加入添加物時的使用量，不能根據催化劑的組成比來一概地確定，通常，相對於過渡金屬化合物的使用量，在1～100當量的範圍內，優選在1～10當量的範圍內。
當製備不對稱催化氫化反應中使用的催化劑時，通常優選在氬氣等惰性氣體的存在下進行。
下面，針對在不對稱催化氫化反應中使用的催化劑中的釕催化劑，進一步進行詳細地說明。
作為釕-光學活性膦絡合物，可以列舉出，釕-BINAP絡合物、釕-BIPHEMP絡合物、釕-RROPHOS絡合物、釕-DEGUPHOS絡合物、釕-DIOP絡合物、釕-DIPAMP絡合物、釕-DuPHOS絡合物、釕-NORPHOS絡合物、釕-PNNP絡合物、釕-SKEWPHOS絡合物、釕-BPPFA絡合物、釕-SEGPHOS絡合物、釕-CHIRAPHOS絡合物和釕-H8-BINAP絡合物等。
下面，針對釕-BINAP絡合物進行詳細地說明，但是同樣也可以使用其他的光學活性膦配體。
作為釕-BINAP絡合物，可以列舉出，RuHX1(R3-BINAP)2、RuX22(R3-BINAP)和Ru2Cl4(R3-BINAP)2(Et3N)[式中，X1和X2分別表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，R3-BINAP表示 (式中，R3為氫原子、甲基或叔丁基，絕對構型為S或R的任一種)，該絡合物可以被N，N-二甲基甲醯胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進一步配位]，具體來說，可以列舉出，RuHCl(BINAP)2、RuHCl(T-BINAP)2、RuHCl(t-Bu-BINAP)2、RuH(ClO4)(BINAP)2、RuH(ClO4)(T-BINAP)2、RuH(BF4)(BINAP)2、RuH(BF4)(T-BINAP)2、RuH(PF6)(BINAP)2、RuH(PF6)(T-BINAP)2、RuCl2(BINAP)、RuCl2(T-BINAP)、RuCl2(t-Bu-BINAP)、RuCl2(BINAP)(dmf)n、RuCl2(T-BINAP)(dmf)n、RuCl2(t-Bu-BINAP)(dmf)n、RuCl2(BINAP)(C6H6)n、RuCl2(T-BINAP)(C6H6)n、RuCl2(t-Bu-BINAP)(C6H6)n、Ru(ClO4)2(BINAP)、Ru(ClO4)2(T-BINAP)、Ru(ClO4)2(t-Bu-BINAP)、Ru(BF4)2(BINAP)、Ru(BF4)2(T-BINAP)、Ru(BF4)2(t-Bu-BINAP)、Ru(PF6)2(BINAP)、Ru(PF6)2(T-BINAP)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)、Ru(OCOCF3)2(BINAP)、Ru(OCO-t-Bu)2(BINAP)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)、Ru(OCOCF3)2(T-BINAP)、Ru(OCOCH3)2(t-Bu-BINAP)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(ZnCl2)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(AlCl3)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(SnCl4)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(TiCl4)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(ZnCl2)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(AlCl3)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(SnCl4)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(TiCl4)、Ru2Cl4(BINAP)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(Et3N)、Ru2Cl4(t-Bu-BINAP)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(ZnCl2)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(AlCl3)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(SnCl4)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(TiCl4)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(ZnCl2)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(AlCl3)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(SnCl4)2(Et3N)和Ru2Cl4(T-BINAP)2(TiCl4)2(Et3N)[式中，BINAP表示絕對構型為S或R的2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘，T-BINAP表示絕對構型為S或R的2，2』-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1』-聯萘，t-Bu-BINAP表示絕對構型為S或R的2，2』-雙(二-p-t-丁基苯基膦基)-1，1』-聯萘，Et表示乙基，t-Bu表示t-丁基，dmf表示N，N-二甲基甲醯胺，n表示1或2]。
作為優選的釕-光學活性膦絡合物，可以列舉出，如下1)、2)的化合物。
1)RuHX1(R3-BINAP)2、RuX22(R3-BINAP)或Ru2Cl4(R3-BINAP)2(Et3N)[式中，X1和X2分別表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，R3-BINAP表示 (式中，R3為氫原子、甲基或叔丁基，絕對構型為S或R的任一種)，該絡合物可以被N，N-二甲基甲醯胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進一步配位]。
2)RuCl2(BINAP)、RuCl2(T-BINAP)、RuCl2(t-Bu-BINAP)、RuCl2(BINAP)(dmf)n、RuCl2(T-BINAP)(dmf)n、RuCl2(t-Bu-BINAP)(dmf)n、RuCl2(BINAP)(C6H6)n、RuCl2(T-BINAP)(C6H6)n或RuCl2(t-Bu-BINAP)(C6H6)n[式中，BINAP表示絕對構型為S或R的2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘，T-BINAP表示絕對構型為S或R的2，2』-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1』-聯萘，t-Bu-BINAP表示絕對構型為S或R的2，2』-雙(二-p-t-丁基苯基膦基)-1，1』-聯萘，dmf表示N，N-二甲基甲醯胺，n表示1或2]。
作為優選的1)的釕-光學活性膦絡合物，可以列舉出，RuX22(R3-BINAP)(式中，X2和R3-BINAP表示與上述的含義相同，該絡合物可以被N，N-二甲基甲醯胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進一步配位)，作為更優選的1)的釕-光學活性膦絡合物，可以列舉出，被N，N-二甲基甲醯胺或苯進一步配位的RuX22(R3-BINAP)(式中，X2表示Cl，R3-BINAP表示與上述相同的含義)。
此外，作為優選的2)的釕-光學活性膦絡合物，可以列舉出，RuCl2(BINAP)(dmf)n、RuCl2(T-BINAP)(dmf)n或RuCl2(t-Bu-BINAP)(dmf)n[式中，BINAP表示絕對構型為S或R的2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘，T-BINAP表示絕對構型為S或R的2，2』-雙(二-p-甲苯基膦基)-1，1』-聯萘，t-Bu-BINAP表示絕對構型為S或R的2，2』-雙(二-p-t-丁基苯基膦基)-1，1』-聯萘，dmf表示N，N-二甲基甲醯胺，n表示1或2]，作為更優選的2)的釕-光學活性膦絡合物，可以列舉出，RuCl2(BINAP)(dmf)n[式中，BINAP表示絕對構型為S或R的2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘，dmf表示N，N-二甲基甲醯胺，n表示1或2]。
下面，在不對稱催化氫化反應中使用的催化劑中，針對銥催化劑，進行更詳細的描述。
作為銥-光學活性膦絡合物，可以列舉出，銥-BINAP絡合物、銥-BIPHEMP絡合物、銥-RROPHOS絡合物、銥-DEGUPHOS絡合物、銥-DIOP絡合物、銥-DIPAMP絡合物、銥-DuPHOS絡合物、銥-NORPHOS絡合物、銥-PNNP絡合物、銥-SKEWPHOS絡合物、銥-BPPFA絡合物、銥-SEGPHOS絡合物、銥-CHIRAPHOS絡合物和銥-H8-BINAP絡合物等。
作為優選的銥-光學活性膦絡合物，可以列舉出，銥-BINAP絡合物或銥-BIPHEMP絡合物。
作為銥-BINAP絡合物，優選為BINAP為BINAP、T-BINAP或t-Bu-BINAP，另外，在製備上述絡合物時，優選加入碘化合物作為添加物。
另外，作為銥-BIPHEMP絡合物，優選BIPHEMP為2，2』-二甲氧基-6，6』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯苯(MeO-Biphep)，進而，在製備上述絡合物時，優選加入碘化合物作為添加物，特別優選加入碘化鈉或碘化四正丁基銨作為碘化合物。
進而，在製備上述銥-BINAP絡合物或銥-BIPHEMP絡合物時，優選加入[Ir(cod)Cl]2(式中，cod表示1，5-環辛二烯)，特別地，在製備時，優選相對於銥的使用量，加入1～3當量的碘化鈉作為添加物。
下面，在不對稱催化氫化反應中使用的催化劑中，針對銠催化劑進行更詳細地說明。
作為銠-光學活性膦絡合物，可以列舉出，銠-BINAP絡合物、銠-BIPHEMP絡合物、銠-RROPHOS絡合物、銠-DEGUPHOS絡合物、銠-DIOP絡合物、銠-DIPAMP絡合物、銠-DuPHOS絡合物、銠-NORPHOS絡合物、銠-PNNP絡合物、銠-SKEWPHOS絡合物、銠-BPPFA絡合物、銠-SEGPHOS絡合物、銠-CHIRAPHOS絡合物和銠-H8-BINAP絡合物等。
具體實施例方式
下面，針對本發明的光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法進行說明。
如下式所示，在不對稱催化氫化反應中使用的催化劑和酸的存在下，通過用氫對式(1)所示α-氨基醯基醋酸酯化合物進行還原，可以製造式(2)或式(3)所示的光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物。
通常，上述反應是在溶劑中進行的。
作為溶劑的種類，只要是不參與反應的溶劑即可，並沒有特別的限制，可以列舉出例如，1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯和1，2-二氯苯等滷素類溶劑；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃等醚類溶劑；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、2-丁醇和乙二醇等醇類溶劑；醋酸以及上述溶劑的任意的混合溶劑。
作為優選的溶劑，可以列舉出，滷素類溶劑、醇類溶劑、滷素類溶劑與醇類溶劑的混合溶劑、滷素類溶劑與醚類溶劑的混合溶劑、醋酸、醋酸與醇類溶劑的混合溶劑、以及醋酸與醚類溶劑的混合溶劑，可以列舉出例如，甲醇、正丙醇、異丙醇、2-丁醇、乙二醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、甲醇-二氯甲烷、正丙醇-二氯甲烷、異丙醇-二氯甲烷、正丙醇-四氫呋喃、醋酸、醋酸-異丙醇、和醋酸-四氫呋喃等，優選列舉出，二氯甲烷、正丙醇、正丙醇-二氯甲烷和醋酸等。
另外，當使用釕催化劑時，優選二氯甲烷、正丙醇、正丙醇-二氯甲烷等，當使用銥催化劑時，優選使用醋酸。
相對於式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物的使用量，不對稱催化氫化反應中使用的催化劑的使用量在0.01～100mol％的範圍內，但從反應效率和成本的觀點考慮，優選在0.10～20mol％的範圍內，更優選在0.1～10mol％的範圍內，最優選在0.3～5mol％的範圍內。
可以在存在酸的溶液中加入式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物，也可以預先製備式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物與酸形成的鹽，然後將該鹽加入到溶液中。
從α-氨基醯基醋酸酯化合物的穩定性的觀點出發，優選預先製備式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物與酸形成的鹽，然後將該鹽加入到溶液中。
作為使用的酸，優選列舉出強酸。
作為強酸的具體實例，可以列舉出，HCl、HBr、H2SO4、HClO4、CH3SO3H、PhSO3H、TsOH、CF3SO3H和CF3CO2H等，優選HCl和TsOH，更優選HCl。
相對於式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物的使用量，酸的使用量在0.8～3摩爾當量的範圍內，優選在0.9～2摩爾當量的範圍內，更優選在0.9～1.5摩爾當量的範圍內。
另外，在預先製備式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物與酸形成的鹽並加入該鹽的情況下，上述酸的使用量表示該鹽中包含的酸的量的總量。
另外，也可以在反應體系中加入醋酸鹽。
作為醋酸鹽，可以列舉出，醋酸鋰、醋酸鈉和醋酸鉀等醋酸鹼金屬鹽和醋酸銨等，優選列舉出醋酸鹼金屬鹽，例如醋酸鈉。
添加醋酸鹽時的使用量，相對於式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物的使用量，在0.8～5摩爾當量的範圍內，優選在0.8～2摩爾當量的範圍內。
特別地，當使用銥催化劑時，優選添加醋酸鹽。
使用的氫，通常使用氫氣。
使用的氫的壓力通常在1～150大氣壓的範圍內，優選在10～150大氣壓的範圍內，更優選在30～100大氣壓的範圍內。
作為反應溫度，可以在0℃～溶劑的沸點的範圍內進行反應，優選在10～150℃的範圍內，更優選在30～100℃的範圍內。
由於反應時間隨反應溫度而變化，因而不能一概而定，例如，當反應溫度為50℃時，反應時間為4小時或以上是充分的，當反應溫度為100℃時，反應時間為3小時或以上是充分的。
反應結束後，通過濃縮溶劑，能夠以鹽的形式得到光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物。
另外，通過將反應液調節為鹼性，並用適當的溶劑萃取，可以得到目的的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物。
進而，通過蒸餾、重結晶和矽膠柱色譜等進行精製，可以分離高純度的式(2)或式(3)所示的光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物。
本發明得到的式(2)或式(3)所示的光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的非對映選擇性(de順式異構體和反式異構體的選擇性)和對映選擇性(ee)，可以通過在將所得到的光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物進行苯甲醯化後，進行儀器分析來決定。
即，通過在THF(四氫呋喃)中、在NEt3(三乙胺)的存在下，使式(2)或式(3)所示的光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物或其鹽與PhCOCl(苯甲醯氯)反應，可以製造式(2)或式(3)所示的光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的苯甲醯化物。
所得到的苯甲醯化物，可以在用矽膠柱色譜等進行精製後，通過1H-NMR等來確定非對映選擇性(de順式異構體和反式異構體的選擇性)，或者，通過使用手性柱的HPLC分析等來確定對映選擇性(ee)。
作為原料的式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物可以通過如下所示的方法來製造。
即，通過在鹼(作為鹼，可以列舉出，三乙胺、1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一-7-烯等)的存在下，使酸酐或醯氯與醋酸異腈酯縮合，形成噁唑化合物，然後，用濃鹽酸使噁唑開環，可以製造式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物的鹽酸鹽。
可以將所得到的鹽酸鹽直接用於隨後的還原反應，也可以通過用鹼等進行處理，形成式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物。
另外，為了得到其他酸的鹽，可以使用其他酸使噁唑化合物開環或者用其他酸來對鹽酸鹽進行鹽交換。
也可以通過下面所述的方法來製造式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物的鹽酸鹽。
即，通過在TsOH(對甲苯磺酸)的存在下，使甘氨酸與醇發生脫水縮合形成酯，然後用Boc2O(二碳酸二叔丁酯)使氨基Boc化(叔丁氧基羰基化)，然後用KHMDS(六甲基二矽烷基胺鉀)進行處理，加入醯氯進行醯胺化，然後用LHMDS(六甲基二矽烷基胺鋰)和DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-全氫嘧啶-2-酮)處理，進行重排反應，可以得到α-氨基醯基醋酸酯化合物的Boc體，然後通過鹽酸使Boc脫離，可以得到式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物的鹽酸鹽。
實施例下面，通過列舉實施例，對本發明進行詳細說明，但是本發明不受這些實施例的任何限制。
參考例1氯化2-環己基-1-甲氧基羰基-2-氧雜-乙基-銨的製造 在0℃下，向異氰酸甲酯(3.11g)和環己酸酐(8.20g，1.1當量)的DMF(N，N-二甲基甲醯胺)(10.0mL)溶液中滴入DBU(1，8-二氮雜雙環[5，4，0]-7-十一烯)(4.7mL，1.0當量)。在室溫下攪拌11小時，然後用水稀釋反應液，使用正己烷-乙酸乙酯(5∶1)進行萃取，分離有機層。然後，依次用飽和食鹽水、1mol/L的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機層，然後用無水硫酸鈉使其乾燥。然後過濾沉澱物，在減壓下濃縮該濾液。在正己烷-醋酸乙酯中，對所得到的粗品進行重結晶，得到生成物(5.00g，75％)。
熔點97.5～101℃IR(KBr)2931，2852，1719，1599，1199cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.89(m，10H，c-Hex-CH2)，3.45-3.48(m，1H，c-Hex-H)，3.91(s，3H，CO2CH3)，7.74(s，1H，OCHN)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.7，25.9，30.6，35.4，51.9，125.2，148.6，162.6，164.1；HRMS(FAB，NBA)C11H16NO3的計算值210.1130(M++1)。
實測值210.1119。
將噁唑(10mmol)溶解於濃鹽酸(5.0mL)和甲醇(15.0mL)中。在50℃將溶液攪拌4小時。然後，將反應液冷卻至室溫，濃縮。在乙醚中將殘渣粉碎，濾取α-氨基-β-酮酯。將該固體直接用於隨後的步驟。(收率67％)IR(KBr)2931，2856，1752，1719，1560，1508，1458，1276，1144cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.50(m，5H，c-Hex-H)，1.66-1.82(m，4H，c-Hex-H)，2.18-2.20(m，1H，c-Hex-H)，2.90-2.95(m，1H，c-Hex-H)，3.91(s，3H，CO2CH3)，5.50(s，COCHNH3)，8.92(br，COCHNH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.0，25.6，25.7，27.4，29.2，48.4，54.2，60.3，163.8，201.0；HRMS(FAB，NBA)C10H16NO3的計算值200.1287(M+-Cl)。實測值200.1282。
參考例2氯化1-甲氧基羰基-3-甲基-2-氧雜-丁基-銨的製造 與參考例1一樣，由相應的噁唑得到目標化合物。(收率79％)IR(KBr)2979，2642，1751，1720，1508，1438，1387，1275，1234，1013cm-1；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(d，J＝6.4Hz，3H，(CH3)2CH)，1.24(d，J＝7.2Hz，3H，(CH3)2CH)，3.19-3.28(sep，J＝7.2Hz，1H，(CH3)2CH)，3.92(s，3H，CO2CH3)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ17.7，19.1，39.8，54.6，165.3，203.6；HRMS(FAB，NBA)C7H14NO3的計算值160.0974(M+-Cl)。實測值160.0973。
參考例3叔丁氧基羰基氨基乙酸苄基酯的製造 在共沸脫水條件下將甘氨酸(35.0g)、BnOH(苄醇)(231mL)、TsOH·H2O(對甲苯磺酸一水合物)(106g，1.2當量)的苯(469mL)溶液加熱回流29小時。然後，將反應液冷卻至室溫，過濾固體，使用乙醚洗滌，得到目標化合物2(168g)。不對該固體進行精製地用於隨後的步驟中。將中間體2(168g)溶於二噁烷-水中，加入碳酸氫鈉(47g，1.2當量)、Boc2O(二碳酸二叔丁基酯)(112g，1.1當量)，攪拌3小時後，濃縮。用1mol/L的硫酸氫鈉水溶液洗滌殘渣，用醋酸乙酯萃取3次。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾、濃縮。用乙醚-己烷使殘渣進行結晶析出，得到目標物3(第一次54.3g，第二次51.2g，第三次7.9g；總量113.4g，427mmol，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H，(CH3)3C)，3.96(d，J＝5.7Hz，2H，CH2NH)，5.00(br，1H，CH2NH)，5.18(s，2H，CH2Ph)，7.34-7.38(m，5H，Ar-H)。
參考例44a的製造 將原料3(1.06g，4.00mmol)溶解於四氫呋喃(8.0mL)中，並冷卻至-78℃。接著，在10分鐘內加入KHMDS(六甲基二矽烷基胺鉀)(0.5M溶液，9.0mL，1.1當量)，在相同溫度下攪拌2小時。進而加入異丁醯氯(0.46mL，1.1當量)，在相同溫度下進一步攪拌3小時。然後，用飽和氯化銨來淬滅反應液，使用醋酸乙酯-己烷(5∶1)萃取3次。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該有機層，用無水硫酸鈉進行乾燥，然後過濾、濃縮。使用矽膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)來精製殘渣，以無色油狀物的形式，得到目標化合物4a(1.26g，94％)。
IR(液膜(純))2978，1747，1698，1457，1370，1216，1148，1028cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(d，J＝6.8Hz，6H，(CH)CH)，1.44(s，9H，(CH3)3C)，3.72-3.76(m，1H，(CH3)2CH)，4.48(s，2H，CH2N)，5.16(s，2H，CH2Ph)，7.32-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ19.6，27.8，34.6，45.6，66.9，83.7，128.4，128.5，135.4，152.1，168.9，180.2；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的計算值336.1811(M++1).實測值336.1811.
參考例5～94b～4f的製造通過與參考例4相同的方法來製造4b～4f。

表1

4b無色油狀物IR(液膜(純))2969，1747，1456，1370，1216，1149，1031cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H，CH3CH2CH2CO)，1.43(s，9H，(CH3)3C)，1.65-1.70(m，2H，CH3CH2CH2CO)，2.91(t，J＝7.3Hz，2H，CH3CH2CH2CO)，4.50(s，2H，CH2N)，5.17(s，2H，CH2Ph)，7.32-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ13.7，18.4，27.8，39.8，45.3，66.9，83.7，128.4，128.4，128.6，135.4，152.2，169.0，175.6；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的計算值336.1811(M++1).實測值336.1804.
4c無色油狀物
IR(液膜(純))2974，1747，1694，1456，1336，1148，1010cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(s，9H，(CH3)3CCON)，1.44(s，9H，(CH3)3COCO)，4.33(s，2H，CH2N)，5.16(s，2H，CH2Ph)，7.33-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ27.1，27.8，27.9，43.1，48.3，66.0，66.9，83.2，127.6，127.9，128.3，128.3，128.4，128.5，135.4，152.7，169.1，184.6；HRMS(FAB，NBA)C19H28NO5的計算值350.1967(M++1).實測值350.1976.
4dIR(KBr)2971，2871，1746，1695，1455，1370，1148，1048，1027cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H，(CH3)3COCO)，1.53-1.94(m，8H，c-Pen-CH2)，3.80-3.85(m，1H，c-Pen-CH)，4.49(s，2H，CH2N)，5.16(s，2H，CH2Ph)，7.31-7.37(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.9，27.8，30.4，45.2，45.7，66.9，83.5，128.4，128.5，135.4，152.1，169.0，179.1；HRMS(FAB，NBA)C20H28NO5的計算值362.1967(M++1)。實測值362.1932。
4e白色固體IR(KBr)2931，2853，1737，1691，1450，1368，1323，1193，1146cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.42(m，4H，c-Hex-CH2)，1.67-1.80(m，4H，c-Hex-CH2)，1.91-2.05(m，2H，c-Hex-CH2)，3.46(tt，J＝3.3，11.2Hz，CHCON)，4.47(s，2H，CH2N)，5.15(s，2H，CH2Ph)，7.32-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.7，25.9，27.8，29.7，44.4，45.7，66.9，83.6，128.4，128.5，135.4，152.1，169.0，179.1；HRMS(FAB，NBA)C21H30NO5的計算值376.2124(M++1)。實測值376.2148。
4f白色固體
IR(液膜(純))2929，2857，1741，1698，1457，1339，1149，1043cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.66(m，17H，c-Hep-H，(CH3)3C)，1.72-1.78(m，2H，c-Hep-H)，1.90-1.97(m，2H，c-Hep-H)，3.64-3.71(m，1H，CHCON)，4.47(s，2H，CH2CO2CH2Ph)，5.16(s，2H，CH2CO2CH2Ph)，7.30-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.5，27.8，31.6，45.2，45.6，66.9，83.5，128.4，128.5，135.4，152.1，169.0，180.1；HRMS(FAB，NBA)C22H32NO5的計算值390.2280(M++1).實測值390.2266.
參考例105a的製造 將4a的THF(四氫呋喃)溶液冷卻到-78℃。然後向該溶液中加入DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮)(2.0當量)和LHMDS(六甲基二矽烷基胺鋰)(2.5當量)，在相同溫度下攪拌2小時，然後，用飽和氯化銨水溶液來淬滅反應液。然後，用醋酸乙酯-己烷(5∶1)萃取3次。使用飽和碳酸氫鈉水溶液來洗滌該有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾、濃縮。用矽膠柱色譜精製殘渣，以無色油狀物的形式，得到目標化合物5a。(收率85％)IR(液膜(純))3431，2977，1759，1715，1496，1367，1251，1162cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(d，J＝6.8Hz，3H，(CH3)2CH)，1.14(d，J＝7.1Hz，3H，(CH3)2CH)，1.44(s，9H，(CH3)3C)，2.94-2.99(m，1H，(CH3)3CH)，5.15-5.29(m，3H，CHNH，CH2Ph)，5.73(d，J＝7.0Hz，1H，CHNH)，7.31-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ17.4，18.7，28.2，38.4，62.1，68.0，80.5，128.4，128.6，134.7，154.8，166.7，205.1；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的計算值336.1811(M++1).實測值336.1816.
參考例11～155b～5f的製造用與參考例10相同的方法來製造5b～5f。

表2

5b無色油狀物IR(液膜(純))3432，2970，1759，1715，1496，1368，1253，1163cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H，CH3CH2CH2CO)，1.44(s，9H，(CH3)3CO)，1.52-1.62(m，2H，CH3CH2CH2CO)，2.52-2.60(m，2H，CH3CH2CH2CO)，5.05(d，J＝7.1Hz，1H，CHNH)，5.16(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.29(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.74(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.31-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ13.4，16.8，19.5，27.8，28.2，42.4，63.7，68.0，80.5，128.4，128.6，134.7，154.9，166.6，201.0；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的計算值336.1811(M++1).實測值336.1788.
5cIR(液膜(純))3376，2977，1758，1713，1504，1368，1326，1252，1162cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H，(CH3)3CCOCH)，1.43(s，9H，(CH3)3COCO)，5.15(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.20(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.52(m，2H，COCHNH)，7.29-7.37(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.1，28.2，44.7，57.0，67.7，80.6，128.3，128.5，128.6，154.8，167.6，208.0；HRMS(FAB，NBA)C19H28NO5的計算值350.1967(M++1).實測值350.1913.
5d
IR(液膜(純))3430，2967，2871，1759，1714，1489，1367，1254，1162cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.94(m，17H，c-Pen-CH，(CH3)3CO)，3.14-3.18(m，1H，CHCOCHNH)，5.13-5.17(m，2H，CHNH，CH2Ph)，5.29(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.76(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.35-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.0，26.0，28.2，28.5，30.3，48.8，63.5，67.9，80.5，128.6，134.8，154.8，166.8，203.7；HRMS(FAB，NBA)C20H28NOC5的計算值362.1967(M++1).實測值362.1933.
5eIR(液膜(純))3431，2978，2932，2856，1755，1713，1495，1453，1368，1337，1251，1161cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.92(m，19H，c-Hex-CH2，(CH3)3CO)，2.64-2.68(m，1H，CHCOCHNH)，5.14(d，J＝12.1Hz，1H，CH2Ph)，5.18(d，J＝7.1Hz，1H，CHNH)，5.31(d，J＝12.1Hz，1H，CH2Ph)，5.73(d，J＝7.1Hz，1H，CHNH)，7.31-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.0，25.5，25.7，27.6，28.3，29.1，48.2，62.3，68.0，80.5，128.6，128.7，134.8，154.9，166.7，204.0；HRMS(FAB，NBA)C21H30NO5的計算值376.2124(M++1)。實測值376.2118。
5fIR(液膜(純))3429，2978，2928，2858，1754，1713，1492，1367，1338，1254，1163cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.93(m，21H，c-Hep-CH2，(CH3)3C)，2.88(s，1H，CHCOCHNH)，5.14(d，1H，J＝12.0Hz，CH2Ph)，5.18(d，1H，J＝7.6Hz，CHCOCHNH)，5.30(d，1H，J＝12.0Hz，CH2Ph)，5.73(d，J＝6.8Hz，1H，CHCOCHNH)，7.35-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.2，26.5，28.0，28.1，28.2，29.1，30.3，49.4，62.4，67.9，80.4，128.5，128.6，134.8，154.9，166.7，204.4；HRMS(FAB，NBA)C22H31NO5的計算值390.2280(M++1).實側值390.2263.
參考例166a的製造

將5a溶解於4mol/L的鹽酸-二噁烷中，在室溫下攪拌44小時，然後，濃縮該反應液。在乙醚中粉碎殘渣，過濾得到目標物6a。將該固體直接用於隨後的步驟中。(收率97％)IR(KBr)3403，2972，2936，2654，1762，1736，1523，1267cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.4Hz，3H，(CH3)2CH)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H，(CH3)2CH)，3.03-3.09(m，1H，(CH3)2CH)，5.24(d，J＝11.6Hz，2H，CH2Ph)，5.33(d，J＝12.0Hz，2H，CH2Ph)，5.47(s，1H，COCHN)，7.32-7.38(m，5H，Ar-H)，9.00(br)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ17.1，18.9，38.9，60.4，67.0，69.2，128.6，128.7，128.8，134.1，163.3，202.1；HRMS(FAB，NBA)C13H18NO3的計算值236.1287(M+-Cl)。實測值236.1272。
參考例17～216b～6f的製造用與參考例16相同的方法來製造6b～6f。

表3

6b
IR(KBr)2968，2935，2599，1750，1725，1459，1280，1226，1147cm-1；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ0.84(t，J＝7.6Hz，3H，CH3CH2CH2CO)，1.50-1.62(m，2H，CH3CH2CH2CO)，2.64-2.80(m，2H，CH3CH2CH2CO)，5.32(d，J＝11.6Hz，1H，CH2Ph)，5.41(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，7.36-7.46(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ13.6，17.6，43.4，70.2，129.8，130.1，135.8，164.7，199.2；HRMS(FAB，NBA)C13H18NO5的計算值236.1287(M+-Cl)。實測值236.1275。
6cIR(KBr)2971，2900，2867，1747，1718，1543，1508，1265，1239cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(s，9H，(CH3)3C)，5.25(s，2H，CH2Ph)，5.62(s，1H，COCHN)，7.30-7.37(m，5H，Ar-H)，9.00(br)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.6，44.9，56.7，69.2，128.6，128.7，128.9，134.0，163.6，204.4；HRMS(FAB，NBA)C14H20NO3的計算值250.1443(M+-Cl)。實測值250.1438。
6dIR(KBr)2951，1746，1720，1508，1458，1269，1207cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-2.02(m，8H，c-Pen-H)，1.96-2.02(m，1H，c-Pen-H)，5.24(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.33-5.36(m，2H，CH2Ph，COCHNH3)，7.26-7.39(m，5H，Ar-H)，9.00(br，COCHNH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.9，26.0，28.3，30.6，49.1，61.6，69.2，128.6，128.7，128.8，134.2，163.3，200.7；HRMS(FAB，NBA)C15H20NO3的計算值262.1443(M+-Cl)。實測值262.1445。
6e
IR(KBr)2931，2854，1747，1719，1509，1266cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.36(m，5H，c-Hex-H)，1.48-1.62(m，3H，c-Hex-H)，1.69-1.72(m，1H，c-Hex-H)，2.11-2.14(m，1H，c-Hex-H)，2.78(tt，J＝3.2，11.6Hz，1H，c-Hex-H)，5.21(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.38(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.53(s，1H，COCHNH3)，7.30-7.39(m，5H，Ar-H)，8.93(br，COCHNH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ24.9，25.5，25.6，27.2，29.1，48.3，60.6，69.2，128.6，128.8，128.9，134.2，163,3，200.8；HRMS(FAB，NBA)C16H22NO3的計算值276.1600(M+-Cl)。實測值276.1602。
6fIR(KBr)2927，2624，1746，1720，1509，1459，1281，1198，1119cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.18(m，1H，c-Hep-H)，1.45-1.57(m，10H，c-Hep-H)，2.93-2.97(m，1H，c-Hep-H)，5.21(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.38(d，J＝13.2Hz，1H，CH2Ph)，5.40(s，1H，COCHNH3)，7.31-7.39(m，5H，Ar-H)，9.01(br，COCHNH3)；13C-NMR(100Hz，CDCl3)δ26.1，26.5，27.9，28.1，28.8，30.3，49.5，60.7，69.2，128.6，128.8，128.9，134.2，163.3，201，1；HRMS(FAB，NBA)C17H24NO3的計算值290.1756(M+-Cl)。實測值290.1765。
參考例22 在噁唑(102.8mg)的甲醇(3.0mL)溶液中加入TsOH·H2O(對甲苯磺酸一水合物)(230.0mg)，加熱回流25小時。濃縮該溶液，然後，在乙醚中粉碎。不對該粗品進行精製地用於隨後的步驟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(d，J＝6.8Hz，3H，(CH3)2CH)，1.11(d，J＝7.1Hz，3H，(CH3)2CH)，2.34(s，3H，Ar-CH3)，3.06(sep，J＝7.0Hz，1H，(CH3)2CH)，5.36(s，1H，CHNH2)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H，Ar-H)，8.46(s，2H，CHNH2).
參考例236g的製造 將異氰酸甲酯(2.97g，30mmol)、苯甲醯氯(2.97g，30mmol)、TEA(三乙胺)(12.6mL，90mmol)加入到THF(四氫呋喃)(50mL)中，在室溫下攪拌48小時。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑，在殘渣中加入醋酸乙酯(100mL)，依次用水、1mol/L HCl(50mL)、飽和N2HCO3(50mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌。用無水硫酸鈉來乾燥溶液，濾去沉澱，在減壓下蒸餾除去溶劑。用矽膠柱色譜(100g，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶5)精製殘渣，以無色固體的形式得到噁唑化合物(4.07g，20mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，7.45～7.53(3H，m，Ar-H)，7.92(s，1H，oxazole-H)，8.00～8.12(2H，m，Ar-H)FT-IRνmax(KBr)3108，1717，1582，1561，1516，1495，1433，1354，1325，1312，1221，1195，1109，1087，1068，1010，936，767，688。
將噁唑化合物(2.26g，11.1mmol)溶於4mol/L鹽酸-二噁烷(18mL)和甲醇(18mL)中，在60℃下攪拌24小時。然後將該溶液冷卻至室溫，然後濃縮。將殘渣溶於甲醇之後，再次濃縮。反覆進行該操作5次，完全除去殘留鹽酸，然後用醚來洗滌所得到的固體，過濾。在醋酸乙酯和甲醇中對該固體進行重結晶，以無色固體的形式得到化合物6g(1.42g，6.2mmol，56％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.77(s，3H)，7.60(t，J＝7.6Hz，2H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)8.17(dd，J＝1.6，8.8Hz2H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ(ppm)54.6，130.1，131.0，134.9，136.3，165.4，190.0；FABMS(NBA)m/z194(M-Cl-)+；FT-IRνmax(KBr)3441，2840，1739，1688，1597，1274，1217，684。
參考例246h的製造 與參考例23一樣，從相應的噁唑得到目標化合物(6h)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.77(s，3H)，5.23(s，2H)，6.04(s，1H)，7.1～7.5(m，7H，Ar-H)，8.14(d，J＝7.2Hz，2H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ(ppm)54.5，584，71.5，116.2，127.8，128.7，129.3，129.7，133.6，137.7，165.8，166.0，187.9；FABMS(NBA)m/z300(M-Cl-)+；FT-IRνmax(KBr)3445，2969，1759，1685，1603，1509，1276，1254，1222，1176，1075，832，743，697。
參考例25～296i～6m的製造 進行與參考例23同樣的操作，製造化合物6i～6m。
另外，各化合物的結構如下所示。
6iR＝對甲基苯基6jR＝間甲基苯基6kR＝β-萘基6lR＝2-呋喃基6mR＝對溴苯基各化合物的儀器分析數據如下所示。
6i1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.47(s，3H)，3.77(s，3H)，6.09(s，1H)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，8.05(2H，d，J＝8.0Hz；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ21.8，54.5，58.7，130.7，131.2，132.4，148,0，165.6，189.3；FT-IRνmax(KBr)2995，2826，2626，1739，1685，1604，1505，1434，1276，1220，1179，1074，968，942，863。
6j1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.45(s，3H)，3.81(s，3H)，6.11(s，1H)，7.4～7.6(2H，Ar-H)，7.9～8.0(2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ21.3，54.6，58.8，128.3，130.0，131.2，135.0，137.0，140,3，165.5，190.1；FT-IRνmax(KBr)3004，2813，2626，1737，1685，1602，1511，1434，1275，1228，1168，1072，948，889，866，785，685。
6k1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.75(s，3H)，6.30(s，1H)，7.6～7.75(2H，Ar-H)，7.9～8.15(4H，ArH)，8.82(1H，s，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ54.6，58.7，125.0，128.5，129.0，129.9，131.0，131.2，132.2，133.8，134.3，137.8，165.6，189.9；FT-IRνmax(KBr)3440，2819，1739，1688，1622，1594，1502，1434，1280，1236，1174，1008，937，811，760。
6l1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.82(s，3H)，5.78(s，1H)，6.80(1H，dd，J＝1.6，4.0Hz，Ar-H)，7.71(1H，d，J＝4.0Hz，Ar-H)，8.00(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ54.7，58.4，114.6，124.1，151.2，151.3，165.5，177.1；FT-IRνmax(KBr)3430，2973，2637，1752，1679，1590，1570，1504，1464，1404，1285，1252，1155，1088，1079，1036，1023，991，951，910，876，841，769。
6m1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.78(s，3H)，6.11(s，1H)，7.79(2H，Ar-H)，8.05(2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ547，589，131.5，132.6，133.4，133.9，165.2，189.3；FT-IRνmax(KBr)2810，1738，1689，1586，1497，1433，1405，1275，1213，1176，1134，1175，966，940，864，816，764，676。
實施例1β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造 在氬氣氛下，在schlenk管中混合[RuCl2(C6H6)]2(10.1mg)和(S)-BINAP(25.3mg)和DMF(N，N-二甲基甲醯胺)400μL。將該混合溶液脫氣後，在100℃攪拌10分鐘。將混合溶液的溫度降至室溫，然後在50℃減壓乾燥2.5小時，作為催化劑，得到紅茶色的[RuCl2(S)-BINAP](dmf)n。將參考例2中製造的氯化1-甲氧基羰基-3-甲基-2-氧雜-丁基-銨(169.2mg)溶於甲醇(2.0mL)中，脫氣，然後用氬氣置換過的套管將該溶液加入到上述催化劑中。在氫氣(100atm)中在50℃下將溶液(用1.0mL甲醇洗滌殘渣，並同樣加入)攪拌48小時。然後，濃縮反應液，得到目標化合物。
將所得到的粗品進行苯甲醯化，通過儀器分析來確定de和ee。de是通過1H-NMR確定的，ee是通過HPLC確定的。
苯甲醯化將所得到的粗品溶於THF(四氫呋喃)(1.7mL)中。接著在0℃向溶液中加入BzCl(苯甲醯氯)(110μL)和TEA(三乙胺)(380μL)。在室溫下攪拌1小時，然後在反應液中加入水、乙酸乙酯和己烷，停止反應。接著，進行分液，依次用1mol/L的鹽酸溶液、碳酸氫鈉水溶液洗滌該有機層，用無水硫酸鈉進行乾燥。然後進行過濾、濃縮。接著，用矽膠柱色譜(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶3)對該殘渣進行分離精製，得到目標物(162.1mg，兩步驟71％，de98％，56％ee)。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學工業株式會社)，流動相正己烷/異丙醇＝85/15，流速0.5mL/分鐘，保留時間2R，3R體10.6分鐘、2S，3S體15.6分鐘。
D25+35.4(0.99.CHCl3)；IR(液膜(純))3417，2962，1747，1633，1538，1455，1372，1062，1011cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(d，J＝6.8Hz，3H，(CH3)2CH)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH)，1.77(sep，J＝6.6Hz，1H，(CH3)2CH)，2.91(d，J＝8.2Hz，1H，CHOH)，3.62(dt，J＝3.3，8.6Hz，1H，CHOH)，3.82(s，3H，CO2CH3)，4.97(dd，J＝3.3，7.3Hz，1H，CHNH)，7.14(d，J＝6.6Hz，1H，NH)，7.44-7.48(m，2H，Ar-H)，7.52-7.56(m，1H，Ar-H)，7.82-7.85(m，2H，Ar-H)；HRMS(FAB，NBA)C14H20NO4的計算值266.1392(M+-1).實測值266.1408.
實施例2 除了將原料的鹽酸鹽改變為參考例22中製造的甲苯磺酸鹽、使催化劑的使用量為6.7mol％之外，通過進行與實施例1相同的操作，得到目標物。(收率72％(兩步總計)，de94％，ee22％)實施例3～11溶劑的效果除了對溶劑進行各種改變之外，進行與實施例1相同的操作，製造目標物。另外，相對於基質，催化劑的使用量為3.8～4.6mol％。並且，收率是以兩步總計的形式來表示的。

表4

實施例12

將基質改變為參考例1中製造的氯化2-環己基-1-甲氧基羰基-2-氧雜-乙基-銨，將溶劑改變為二氯甲烷，除此之外，進行與實施例1相同的操作，得到目標物(收率84％(兩步總計)，de95％，ee96％)。
D26+35.5(1.07，CHCl3)；熔點94-97℃；IR(KBr)3545，3493，3281，2927，2854，1739，1630，1542，1363，1230，1209cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.30(m，5H，c-Hex-H)，1.42-1.51(m，1H，c-Hex-H)，1.65-1.84(m，4H，c-Hex-H)，2.03-2.06(m，1H，c-Hex-H)，2.94(d，J＝8.4Hz，1H，CHOH)，3.68(dt，J＝3.2，8.8Hz，1H，CHOH)，3.82(s，3H，CO2CH3)，4.97(dd，J＝3.2，7.6Hz，1H，CHNH)，7.18(d，J＝7.2Hz，NH)，7.44-7.47(m，2H，Ar-H)，7.51-7.56(m，1H，Ar-H)，7.82-7.84(m，2H，Ar-H)；HRMS(FAB，NBA)C17H24NO4的計算值306.1705(M++1)。實測值306.1724。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學工業株式會社)，流動相正己烷/異丙醇＝85/15，流速0.5mL/分鐘，保留時間2R，3R體11.2分鐘、2S，3S體15.3分鐘。
實施例13 在氬氣氛下，在schlenk管中混合[RuCl2(C6H6)]2(10.3mg)和(S)-BINAP(27.3mg)和DMF(N，N-二甲基甲醯胺)400μL。將該混合溶液脫氣後，在100℃攪拌10分鐘。將混合溶液的溫度降低至室溫，然後在50℃減壓乾燥2.5小時，作為催化劑，得到紅茶色的(S)-BINAP-Ru(II)。將6a(271.8mg)溶於二氯甲烷(2.5mL)中，脫氣後，用氬氣置換過的套管將其加入到上述催化劑中。在氫氣(100atm)中在50℃將溶液(用0.5mL二氯甲烷洗滌殘渣，並同樣加入)攪拌48小時。然後，濃縮反應液，得到目標物。
將所得到的粗品進行苯甲醯化，通過儀器分析確定de和ee。de是通過1H-NMR確定的，ee是通過HPLC確定的。
苯甲醯化將所得到的粗品溶於THF(四氫呋喃)(2.0mL)中。接著在0℃、向溶液中加入BzCl(苯甲醯氯)(130μL)和TEA(三乙胺)(440μL)。在室溫下攪拌1小時，然後在反應液中加入水、乙酸乙酯和己烷，使停止反應。接著，進行分液，依次用1mol/L的鹽酸、碳酸氫鈉水溶液洗滌該有機層，使用無水硫酸鈉乾燥。然後進行過濾、濃縮。接著，用矽膠柱色譜(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶2)分離精製該殘渣，得到目標物(收率87％(兩步驟合計)，de＞99％，ee96％)。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學工業株式會社)，流動相正己烷/異丙醇＝90/10，流速0.5mL/分鐘，保留時間2R，3R體21.6分鐘、2S，3S體30.3分鐘。
D24+33.9(1.00，CDCl3)；熔點95.5-96℃；IR(KBr)3414，2961，2935，2858，1749，1647，1519，1192，1064cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH)，1.71(m，1H，(CH3)2CH)，2.92(d，J＝8.4Hz，1H，CHOH)，3.63(dt，J＝3.1，8.4Hz，1H，CHOH)，4.99(dd，J＝3.3，7.3Hz，1H，CHNH)，5.23(d，J＝12Hz，1H，CH2-Ph)，5.29(d，J＝12Hz，1H，CH2-Ph)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H，CHNH)，7.34-7.39(m，5H，Ar-H)，7.43-7.47(m，2H，Ar-H)，7.52-7.56(m，1H，Ar-H)，7.81-7.83(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ18.9，19.0，31.5，56.2，67.6，78.9，127.2，128.4，128.6，128.7，132.0，133.4，134.9，167.5，170.8；HRMS(FAB，NBA)C20H24NO4的計算值342.1705(M++1)。實測值342.1682.C20H23NO4的元素分析計算值C，70.36；H，6.79；N，4.10.實測值C，70.26；H，6.82；N，4.06.
實施例14～16溶劑的效果除了對溶劑的種類和催化劑的使用量進行各種改變之外，進行與實施例13相同的操作，製造目標物。收率是以兩步總計的形式來表示的。

表5

實施例17～20反應時間的研究除了改變反應時間之外，進行與實施例13相同的操作，製造目標物。另外，相對於基質，催化劑的使用量在3.9～4.1mol％的範圍內。另外，收率是以兩步總計的形式來表示的。

表6

實施例21除了將溶劑改為二氯乙烷(CH2Cl3)、將反應溫度改為100℃、將反應時間改為3小時之外，進行與實施例13相同的操作，製造目標物。收率是以兩步總計的形式來表示的(收率90％(兩步總計)，de93％，ee92％)。
實施例22～32除了改變基質和溶劑之外，通過進行與實施例13相同的操作，製造目標物。收率是以兩步總計的形式來表示的。

表7

R＝n-丙基[α]D22+14.8(1.01，CHCl3)；熔點97-99℃；IR(KBr)3354，2958，2867，1737，1629，1578，1534，1254，1221cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H，J＝7.2Hz，3H，CH3CH2CH2)，1.28-1.56(m，4H，CH3CH2CH2)，3.29(d，J＝7.6Hz，1H，CHOH)，4.05-4.10(m，1H，CHOH)，4.93(dd，J＝3.2，6.8Hz，1H，CHNH)，5.21(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，5.31(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，7.14(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.26-7.56(m，8H，Ar-H)，7.82-7.84(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ13.8，18.9，35.3，58.3，67.7，73.1，127.2，128.2，128.4，128.7，132.1，133.3，134.9，168.0，170.3；HRMS(FAB，NBA)C20H24NO4的計算值342.1705(M++1)。實測值342.1699。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學工業株式會社)，流動相正己烷/異丙醇＝90/10，流速0.5mL/分鐘，保留時間2R，3R體26.6分鐘、2S，3S體32.3分鐘。
R＝t-丁基[α]D22+23.9(1.00，CHCl3)；IR(液膜(純))3373，3064，3033，2958，2908，2872，1731，1644，1538，1487，1177，1078cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(s，9H，(CH3)3C)，3.33(d，J＝10Hz，1H，CHOH)，3.67(dd，J＝3.2，9.6Hz，1H，CHOH)，5.02(dd，J＝3.2，7.6Hz，1H，CHNH)，5.20(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，5.24(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H，CHNH)，7.34-7.40(m，5H，Ar-H)，7.43-7.47(m，2H，Ar-H)，7.51-7.55(m，1H，Ar-H)，7.78-7.81(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.0，35.4，54.5，67.6，81.1，127.1，128.5，128.6，132.0，133.4，134.6，167.3，171.1；HRMS(FAB，NBA)C21H26NO4的計算值356.1862(M-+1).實測值356.1827.
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALPAK AD(ダイセル化學工業株式會社)，流動相正己烷/異丙醇＝90/10，流速1.0mL/分鐘，保留時間2R，3R體26.8分鐘、2S，3S體17.8分鐘。
R＝環戊基[α]D24+20.5(1.00，CHCl3)；熔點109-111℃；IR(KBr)3414，3342，2938，2867，1746，1644，1521，1488，1195cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.88(m，9H，c-Pen-H)，2.95(d，J＝8.0Hz，1H，CHOH)，3.78(dt，J＝2.8，8.8Hz，1H，CHOH)，4.92(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H，CHNH)，5.21(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，5.31(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，7.19(d，J＝6.4Hz，1H，CHNH)，7.34-7.39(m，5H，Ar-H)，7.43-7.47(m，2H，Ar-H)，7.51-7.56(m，1H，Ar-H)，7.81-7.84(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.1，25.5，29.0，29.8，43.5，57.3，67.5，78.0，127.2，128.4，128.6，132.0，133.4，135.0，167.6，170.5；HRMS(FAB，NBA)C22H26NO4的計算值368.1862(M++1)。實測值368.1870。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALPAK AD(ダイセル化學工業株式會社)，流動相正己烷/異丙醇＝90/10，流速1.0mL/分鐘，保留時間2R，3R體25.2分鐘、2S，3S體28.9分鐘。
R＝環己基熔點125-127℃；IR(KBr)3403，2929，2849，1742，1647，1521，1483，1211cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.78(m，10H，c-Hex-CH2)，1.99(d，J＝12.1Hz，1H，CHC(OH)CHNH)，2.78(d，J＝8.8Hz，1H，CHOH)，3.66(dt，J＝3.2，8.8Hz，1H，CHOH)，4.99(dd，J＝2.9，7.3Hz，1H，CHNH)，5.18(d，J＝12.2Hz，1H，CH2Ph)，5.34(d，J＝12.2Hz，1H，CH2Ph)，7.17(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.32-7.56(m，8H，Ar-H)，7.81-7.83(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.6，26.1，29.0，29.2，40.9，55.7，67.5，77.9，127.2，128.5，128.6，131.9，133.5，135.0，167.4，170.8HRMS(FAB，NBA)C23H28NO4的計算值382.2018(M++1)。實測值382.1993。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALPAK AD(ダイセル化學工業株式會社)，流動相正己烷/異丙醇＝90/10，流速1.0mL/分鐘，保留時間2R，3R體18.7分鐘、2S，3S體32.3分鐘。
R＝環庚基[α]D25+12.9(1.00，CHCl3)；IR(液膜(純))3418，3064，3033，2925，2854，1734，1646，1539，1190，1082cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.64(m，11H，c-Hep-H)，1.76-1.89(m，2H，c-Hep-H)，2.79(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H，CHOH)，3.70(dt，J＝3.2，8.8Hz，1H，CHOH)，5.01(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H，CHNH)，5.18(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.32(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，7.13(d，J＝7.0Hz，CHNH)，7.32-7.40(m，5H，Ar-H)，7.42-7.46(m，2H，Ar-H)，7.51-7.55(m，1H，Ar-H)，7.80-7.82(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.1，26.2，28.2，28.9，30.6，42.3，55.8，67.5，77.6，127.2，128.5，128.6，131.9，133.5，135.0，167.4，170.9；HRMS(FAB，NBA)C24H30NO4的計算值396.2175(M++1)。實測值396.2195。
HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學工業株式會社)，流動相正己烷/異丙醇＝90/10，流速0.5mL/分鐘，保留時間2R，3R體30.5分鐘、2S，3S體34.7分鐘。
實施例33～43將基質改變為參考例1中製造的氯化2-環己基-1-甲氧基羰基-2-氧雜-乙基-銨，研究各種反應條件。
轉化率意味著，用HPLC分析反應液，並按下式計算出來的基質與生成物的峰面積的值。另外，式中，4.37這個數字是用於校正測定波長處的基質與生成物的靈敏度比所使用的值。
轉化率＝生成物的面積/(生成物的面積+基質的面積/4.37)×100轉化率的分析條件分析方法HPLC(島津LC 10Avp)，反相等度洗脫分析。
色譜柱L-柱ODS(化學物質評價技術研究機構)φ4.6mm×250mm+CAPCELLPAKSCX UG80(株式會社資生堂)φ4.6mm×250mm流動相乙腈/100mM KH2PO4緩衝溶液＝2/8(v/v)流速1.0ml/分鐘檢測UV 215nm保留時間基質21.8分鐘、生成物23.4分鐘。
ee是用HPLC對生成物苯甲醯化後的化合物分析來確定的。ee的分析條件分析方法HPLC(島津LC 10Avp)，正相等度洗脫分析。
色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學工業株式會社)流動相正己烷/異丙醇＝85/15(v/v)流速0.5ml/分鐘檢測UV 254nm保留時間R體11.2分鐘、S體15.3分鐘。
或
表8

實施例44以[Ir(cod)Cl]2-(S)-MeO-Biphep-NaI為催化劑的製造方法

通過凍融法(freeze-thaw method)，對在二氯甲烷(1.0mL)中加入有[Ir(cod)Cl]2(2.5mg，0.0037mmol)、(S)-MeO-Biphep(5.8mg，0.01mmol)和碘化鈉(2.3mg，0.015mmol)的溶液進行脫氣。
在氬氣氛下、在室溫下將溶液攪拌10分鐘。
在真空下乾燥所得到的黃色催化劑。在氬氣氛下將參考例23中製造的6g(57.4mg，0.25mmol)、NaOAc(醋酸鈉)(20.5mg，0.25mmol)和脫氣的AcOH(醋酸)(1.2mL)加入到該催化劑中。在室溫下、在氫氣壓為100大氣壓下攪拌混合溶液。在攪拌24小時後，將反應溶液加入到1mol/L鹽酸(3.0mL)中，使用5mL乙醚洗滌。在40℃或以下、在減壓下濃縮乾燥所得到的水層，在殘渣中加入無水乙醇並粉碎。濾去白色固體，在減壓下對所得到的透明濾液進行濃縮。將殘渣溶於THF(四氫呋喃)(3mL)中，然後，在0℃、加入PhCOCl(苯甲醯氯)(35.2mg，0.25mmol)和Et3N(三乙胺)(75.9mg，0.75mmol)。在室溫下攪拌1小時，然後加入水和醋酸乙酯(10mL)，依次用1mol/L的鹽酸(5mL)、飽和小蘇打水(5mL)、飽和食鹽水來洗滌其有機層，用無水硫酸鈉進行乾燥，濾去沉澱物，然後在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜(20g，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶2)精製所得到的殘渣，以無色固體的形式得到N-苯甲醯化物(57.8mg，0.19mmol，77％，＞99％de，89.6％ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.79(3H，s)，4.56(1H，d，J＝5.6Hz)，5.24(1H，dd，J＝3.6，6.8Hz)，5.40(1H，dd，J＝3.6，5.6Hz)，6.87(1H，brd)，7.2～7.4(5H，m，Ar-H)，7.4～7.5(2H，m，Ar-H)，7.5～7.6(1H，m，Ar-H)，7.7～7.8(2H，m，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)52.6，59.4，75.1，125.9，127.1，128.0，128.3，128.6，132.1，133.0，139.1；FT-IRνmax(KBr)3338，1744，1644，1525，1229，1173，693.；FABMS(NBA)m/z300(M+1)；HPLC分析條件，色譜柱CHIRALCEL OD-H(ダイセル化學工業株式會社)，流動相正己烷/異丙醇＝85/15，流速1.0mL/分鐘，保留時間2R，3R體8.6分鐘、2S，3S體12.0分鐘。
實施例45～49除了改變添加物(碘化合物)、醋酸鹽、溫度和反應時間之外，通過進行與實施例44相同的操作，製造目標物。收率是以兩步總計的形式來表示的。
另外，催化劑的使用量，相對於基質，銥的使用量為3mol％，相對於銥的使用量，(S)-Me-O-Biphep的使用量為1.33當量(4/3)。
另外，表中，碘化合物的量表示相對於銥的使用量的當量數，醋酸鹽的量表示相對於基質的當量數，TBAI表示碘化四正丁基銨。

表9

實施例49～56除了改變基質、添加物(碘化合物)、溫度和反應時間之外，通過進行與實施例44相同的操作，製造目標物。收率是以兩步總計的形式來表示的。
另外，基質的使用量∶銥的使用量∶(S)-Me-O-Biphep的使用量∶添加物(碘化合物)的使用量＝100∶3∶4∶6，使用相對於基質為1當量的醋酸鹽(醋酸鈉)。
表中，OBn表示苄氧基、Ph表示苯基、Me表示甲基、Pr表示丙基、β-Nap表示β-萘基、TBAI表示碘化正丁基銨。

表10

實施例57～74將實施例44的配體改變為(S)-BINAP，並改變各種條件，製造目標化合物。收率是以兩步總計的形式來表示的。
另外，基質的使用量∶銥的使用量∶(S)-BINAP的使用量＝100∶3∶4。
表中，添加物的量表示相對於銥的使用量的當量數，醋酸鹽的量表示相對於基質的當量數，另外，溶劑的種類意味著下述符號。
A 乙醇B 正丙醇C 異丙醇D 甲醇∶苯＝1∶2E 正丙醇∶四氫呋喃＝1∶2F 異丙醇∶醋酸＝1∶1G 四氫呋喃∶醋酸＝1∶1H 醋酸另外，Phta表示苯二甲醯亞胺，TBAB表示溴化四正丁基銨，TBAI表示碘化四正丁基銨。

表11

實施例75除了將配體改變為(S)-T-BINAP之外，通過進行與實施例64相同的操作，得到目標物。(收率85％(兩步總計)，de＞99％，ee71％)。
工業可利用性通過本發明，可以有效率地製造作為醫藥·農藥的中間體有用的光學活性的β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的反式異構體。
權利要求
1.一種式(2)或式(3)所示的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法， {式中，R1表示C1-20烷基[該C1-20烷基可以任意地被C4-12芳基[該芳基可被滷素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、或者C4-12芳基[該芳基可被滷素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基氧基可被C4-12芳基(該芳基可被滷素原子任意取代)任意取代]或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]，R2表示C1-20烷基[該C1-20烷基可以任意地被C4-12芳基[該芳基可被滷素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或CONR4R5(式中、R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]、或者C4-12芳基[該芳基可被滷素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、或CONR4R5(式中R4和R5分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基)任意取代]}，其特徵在於，在酸的存在下，通過不對稱催化氫化反應將式(1)所示的α-氨基醯基醋酸酯化合物氫化， (式中，R1和R2表示與上述相同的含義)。
2.如權利要求1所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述不對稱催化氫化反應中使用的催化劑為具有光學活性的膦配體的、周期表第VIII族的過渡金屬的絡合物。
3.如權利要求2所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為釕、銥或銠，光學活性的膦配體為光學活性雙齒膦配體。
4.如權利要求3所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為釕，光學活性雙齒膦配體為式(4)， (式中，R3為氫原子、甲基或叔丁基，絕對構型為S或R的任一種)。
5.如權利要求4所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡合物為RuHX1(R3-BINAP)2、RuX22(R3-BINAP)或Ru2Cl4(R3-BINAP)2(Et3N)(式中，R3-BINAP表示上式(4)所示的光學活性雙齒膦配體，Et表示乙基，X1和X2分別表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，該絡合物可以被N，N-二甲基甲醯胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進一步配位)。
6.如權利要求5所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述周期表第VIII族過渡金屬的絡合物為RuX22(R3-BINAP)(式中，X2和R3-BINAP表示與上述相同的含義，該絡合物可以被N，N-二甲基甲醯胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2進一步配位)。
7.如權利要求6所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，使用被N，N-二甲基甲醯胺或苯進一步配位了的RuX22(R3-BINAP)(式中，X2表示Cl，R3-BINAP表示與上述相同的含義)。
8.如權利要求3所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述周期表第VIII族的過渡金屬為銥，光學活性雙齒膦配體為R3-BINAP(R3-BINAP表示與上述相同的含義)或式(5)所示的化合物， [式中，R6表示苯基、萘基(該苯基和萘基可被C1-6烷基或C1-6烷氧基任意取代)、環戊基或環己基，R7表示甲基或甲氧基，R8表示氫原子、甲基、甲氧基或氯原子，R9表示氫原子、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二乙基氨基，絕對構型為S或R的任一種]。
9.如權利要求8所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，在反應體系中加入醋酸鹽。
10.如權利要求9所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，當製備上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡合物時，添加碘化合物。
11.如權利要求10所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述光學活性雙齒膦配體為上式(5)所示的化合物。
12.如權利要求11所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，當製備上述周期表第VIII族的過渡金屬的絡合物時，使用[Ir(cod)Cl]2(式中，cod為1，5-環辛二烯)。
13.如權利要求1～12的任一項所述的光學活性β-羥基-α-氨基羧酸衍生物的製造方法，上述酸為強酸。
全文摘要
本發明的課題在於，提供一種有效率地製造作為醫藥·農藥中間體有用的光學活性的β－羥基－α－氨基羧酸衍生物的反式異構體的方法。本發明通過提供下述方法解決了上述課題，即，一種式(2)或(3)所示的光學活性的β－羥基－α－氨基羧酸衍生物的製造方法[式中，R
文檔編號B01J31/24GK1823034SQ20048001982
公開日2006年8月23日 申請日期2004年7月9日 優先權日2003年7月10日
發明者濱田康正, 牧野一石 申請人:日產化學工業株式會社