注射用甲硫氨酸維b1凍乾粉針劑及其製備方法
2023-05-18 23:40:26 1
專利名稱：注射用甲硫氨酸維b1凍乾粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及甲硫氨酸維B1藥物製劑，具體為一種注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑及其製備方法。
背景技術：
脂肪肝是當今一種常見的臨床疾病，中年人更是一個很大的患病群體。引起脂肪肝的原因很多，如營養障礙(過剩或不足)、大量飲酒、藥物中毒、妊娠及許多慢性疾病等。大約半數脂肪肝患者沒有明顯症狀，常見地表現有肝區悶疼不適、食欲不振、噁心、腹脹、體重下降等。脂肪肝有可能會導致肝硬化，據統計，長期飲酒者中，近60％發生脂肪肝，20％～30％最終會發展為肝硬化。對於非酒精性脂肪肝，發生肝纖維化的機率為25％，而導致肝硬化的概率較低，只有約1.5％～8％，且發展進程相對較慢，不易被發現。因此開發防治肝病的藥物，其社會效益和經濟效益非常顯著。
防治肝病藥物包括肝病治療藥和保肝藥物。蛋白質中許多胺基酸，如蛋氨酸、胱氨酸、色氨酸、蘇氨酸和賴氨酸等都有抗脂肪肝作用，高蛋白可提供膽鹼、蛋氨酸等抗脂肪肝因子，使脂肪變為脂蛋白，有利於將其順利運出肝臟，防止脂肪浸潤，並且蛋白質有較高的食物特殊動力作用，可刺激新陳代謝，適當提高蛋白質的質量，有利於減輕體重。
甲硫氨酸維B1注射液是國內率先開發的甲硫氨酸與維生素B1的複方製劑，目前國內甲硫氨酸維B1注射液的生產批准情況見表1。
表1 國內同類品種一覽表
甲硫氨酸為人體必需八種胺基酸之一，人體內不能合成，必須依靠外源補充。甲硫氨酸在人體內與ATP結合生成S-腺苷氨酸。甲硫氨酸還是體內膽鹼生物合成的甲基供體，能放出活性甲基，促進磷脂醯膽鹼合成，磷脂醯膽鹼與積存在肝內的脂肪作用，變為易於吸收的卵磷脂，故可防治肝脂肪蓄積，促進肝細胞膜磷脂甲基化，減少肝內膽汁淤積，轉硫基作用加強。有利於肝細胞恢復正常生理功能，促進黃膽消退和肝功能恢復。甲硫氨酸能促進體內脂肪代謝的轉運，防止脂肪沉積的作用。甲硫氨酸還能阻斷自由基的連鎖反應，保護抗氧化酶的活性，還可增加穀胱苷肽過氧化物的活性，增加機體抗氧化能力。
維生素B1在體內與焦磷酸結合成輔羧酶，參與糖代謝中丙酮酸和a-酮戊二酸的氧化脫羧反應，是糖類代謝所必需。缺乏時，氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆積並影響機體能量供應。其症狀主要表現在神經和心血管系統，出現感覺神經與運動神經均受影響的多發性周圍神經炎，表現為感覺異常，神經痛，四肢無力，以及肌肉酸痛和萎縮等症狀。心血管方面由於血中丙酮酸和乳酸增多，使小動脈擴張，舒張壓下降，心肌代謝失調，故易出現心悸、氣促、胸悶、心臟肥大、肝臟充血和周圍水腫等心臟功能不全的症狀。消化道方面表現為食慾下降導致衰弱和體重下降等。
甲硫氨酸維B1注射液用於改善肝臟機能，對多數的肝臟疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝有較明顯的療效，能改善肝內膽汁鬱積；可用於酒精、巴比妥類、磺胺類藥物中毒時的輔助治療；改善營養，增強體制。
但是，目前市場上應用的甲硫氨酸維B1注射液由於甲硫氨酸的水解作用等原因，使其穩定性降低，在貯存、運輸過程中易致質量問題，影響藥物療效，嚴重者還會導致毒副作用增加。這是目前甲硫氨酸維B1注射液所存在的缺點。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的上述不足，提供一種注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑及其製備方法。
我們經研究，確定注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑由藥學上已知的活性成份甲硫氨酸、維生素B1和注射用水配製並經冷凍乾燥而成，其中活性成份甲硫氨酸、維生素B1的重量配比為8～12∶1，注射用水餘量，即其用量視配製的藥液總量來確定，例如若配製1000瓶，每瓶1ml，藥液總量就是1000ml，則注射用水就加至1000ml，依此類推。
我們發現配製注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑時，活性成份甲硫氨酸、維生素B1的優選重量配比為10∶1，注射用水餘量。
本發明注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑，還可以加入藥學上可接受的凍乾粉針劑輔劑。所述輔劑可選自右旋糖酐、葡萄糖中的一種，優選右旋糖酐。
以下表2和表3顯示了注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑處方中甲硫氨酸、維生素B1，以及輔劑甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐和注射用水配製篩選情況
表2 規格1處方篩選結果
表3 規格2處方篩選結果
從上述的處方研究結果可見，用甘露醇作為支撐劑輔料的凍幹效果較差，故本發明不採用甘露醇作為輔劑，採用右旋糖酐和不加輔料的凍幹效果一致，均可得到疏鬆的塊狀凍乾產品。
本發明還研究確定了注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑的製備方法，包括以下步驟
a.按處方稱取甲硫氨酸和維生素B1，加處方量80％的注射用水攪拌使溶解，水溶液的溫度保持在45-52℃。
b.加入溶液量0.05％(g/ml)的藥用炭，攪拌15～25分鐘，粗濾脫炭。
c.測定溶液的pH值，用0.1mol/L的鹽酸溶液或0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH值至4.8～5.2。
d.加注射用水至處方量，用0.22微米微孔濾膜過濾。
e.中間體含量檢驗。
f.灌裝，半壓塞。
g.冷凍乾燥。
G1.採用速凍法，將藥品放入已降溫至-40℃的冷凍乾燥箱中。藥品溫度降至-40℃後，保持5小時(高劑量規格保持6小時)。
G2.降低冷凝器溫度至-60℃，抽至真空，通過擱板給藥品加溫使凍結產品的溫度逐漸升溫至約-20℃，在-20℃左右保持6小時(高劑量規格保持7小時)。
G3.繼續加熱使藥品升溫至25℃左右，並在此溫度下保溫，至真空度變化不大時，結束整個凍幹過程。
h.充氮氣、壓塞，包裝。
其中，步驟a還可以加入藥學上可接受的凍乾粉針劑輔劑。所述輔劑可選自右旋糖酐、葡萄糖中的一種，優選右旋糖酐。我們發現輔劑加入量以配製藥液總量的10％(g/ml)為佳。
本品採用管制抗生素西林瓶分裝藥液進行凍幹，採用多大規格的西林瓶、灌裝多少量的藥液，取決於本品在水溶液中的溶解情況，本品中維生素B1的用量少，且在水中易溶，其溶解度不會影響產品規格的選擇，裝量多少主要取決於甲硫氨酸的溶解度。
根據甲硫氨酸的性質，它在水中溶解，在熱水中易溶，我們確定的配製溫度為50℃，在這種條件下，不同濃度的藥液溶解情況見表3。
表3 甲硫氨酸與維B1配伍後的溶解性研究(pH＝5.0 50℃)
根據上述結果，當甲硫氨酸的濃度為40mg/ml時其溶解性良好，當濃度高於50mg/ml時，配製好的溶液會在低溫時析出結晶，甚至溶解不完全。因此兩種規格製劑灌裝藥物濃度分別選擇了40mg/ml和50mg/ml，灌裝量分別確定為1ml和2ml，灌裝量過低會造成裝量差異的增大，裝量過高會直接影響工藝成本。灌裝用西林瓶選擇7ml/支的規格。
本凍乾粉針劑組方合理，製劑疏鬆多孔復溶性好，穩定性好，且適於工業化生產。臨床上用於肝臟疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝治療，還可用於酒精、巴比妥類、磺胺類藥物中毒時的輔助治療。
實施例
實施例1規格每瓶含甲硫氨酸40mg、維生素B14mg，1000瓶凍乾粉針劑配方
製備過程如下
按實施例1處方稱取甲硫氨酸40g，維生素B14g，置潔淨容器內，加入800ml注射用水，加熱、攪拌使水溶液溫度保持在45℃，加入0.4g針用炭，攪拌20分鐘，粗濾脫炭，測得溶液的pH值為4.2，用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH值至4.8，加注射用水至處方量，用0.22微米微孔濾膜過濾，中間體含量檢驗，然後將濾液灌裝於7ml/支的西林瓶中，每瓶1ml，加塞，凍幹，充氮氣，壓塞，包裝。
實施例2規格每瓶含甲硫氨酸100mg、維生素B110mg，1000瓶凍乾粉針劑配方
製備過程如下
按實施例2處方稱取甲硫氨酸100g，維生素B110g，置潔淨容器內，加入1600ml注射用水，加熱水、攪拌使水溶液溫度保持在50℃，加入0.8g針用炭，攪拌20分鐘，粗濾脫炭，測得溶液的pH值為3.9，用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH值至5.0，加注射用水至處方量，用0.22微米微孔濾膜過濾，中間體含量檢驗，然後將濾液灌裝於7ml/支的西林瓶中，每瓶2ml，加塞，凍幹，充氮氣，壓塞，包裝。
實施例3規格每瓶含甲硫氨酸40mg、維生素B14mg，1000瓶凍乾粉針劑配方
製備過程如下
按實施例3處方稱取甲硫氨酸40g，維生素B14g，右旋糖酐100g，置潔淨容器內，加入800ml注射用水，加熱水、攪拌使水溶液溫度保持在52℃，加入0.4g針用炭，攪拌20分鐘，粗濾脫炭，測得溶液的pH值為4.0，用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH值至5.2，加注射用水至處方量，用0.22微米微孔濾膜過濾，中間體含量檢驗，然後將濾液灌裝於7ml/支的西林瓶中，每瓶1ml，加塞，凍幹，充氮氣，壓塞，包裝。
實施例4規格每瓶含甲硫氨酸100mg、維生素B110mg，1000瓶凍乾粉針劑配方
製備過程如下
按實施例4處方稱取甲硫氨酸100g，維生素B140g，右旋糖酐200g，置潔淨容器內，加入1600ml注射用水，加熱水、攪拌使水溶液溫度保持在50℃，加入0.8g針用炭，攪拌20分鐘，粗濾脫炭，測得溶液的pH值為3.8，用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH值至5.0，加注射用水至處方量，用0.22微米微孔濾膜過濾，中間體含量檢驗，然後將濾液灌裝於7ml/支的西林瓶中，每瓶2ml，加塞，凍幹，充氮氣，壓塞，包裝。
實施例5規格每瓶含甲硫氨酸48mg、維生素B14mg，1000瓶凍乾粉針劑配方
製備過程如下
按實施例5處方稱取甲硫氨酸48g，維生素B14g，置潔淨容器內，加入800ml注射用水，加熱、攪拌使水溶液溫度保持在45℃，加入0.4g針用炭，攪拌20分鐘，粗濾脫炭，測得溶液的pH值為4.2，用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH值至4.8，加注射用水至處方量，用0.22微米微孔濾膜過濾，中間體含量檢驗，然後將濾液灌裝於7ml/支的西林瓶中，每瓶1ml，加塞，凍幹，充氮氣，壓塞，包裝。
實施例6規格每瓶含甲硫氨酸80mg、維生素B110mg，1000瓶凍乾粉針劑配方
製備過程如下
按實施例6處方稱取甲硫氨酸80g，維生素B110g，右旋糖酐200g，置潔淨容器內，加入1600ml注射用水，加熱水、攪拌使水溶液溫度保持在50℃，加入0.8g針用炭，攪拌20分鐘，粗濾脫炭，測得溶液的pH值為3.8，用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH值至5.0，加注射用水至處方量，用0.22微米微孔濾膜過濾，中間體含量檢驗，然後將濾液灌裝於7ml/支的西林瓶中，每瓶2ml，加塞，凍幹，充氮氣，壓塞，包裝。
上述實施例所製得的產品質量情況如下
表3 4批樣品的凍乾結果檢查
因素影響試驗為確證該處方製備所得樣品的穩定性，我們對樣品(040305)進行因素影響試驗的考察(由於原輔料和製備工藝大致相同，未進行高濃度規格樣品的因素影響試驗)，選取光照(4500lx±500lx)、高溫(60℃)、高溼度(RH90％±2％)三種條件下對該處方的影響。
1.考察方法取批號040310樣品，分別置於上述條件下，於0、5、10天取樣檢查。
2.檢查項目外觀性狀、復溶性、pH、有關物質、水分、含量。
3.檢查方法依據中國藥典及國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS-10001(HD-1387)-2003相應的方法進行檢查。
4.考察結果參見表4。
表4 供試樣品(批號040310)因素影響試驗結果
上述研究結果表明，高溼、強光照射和高溫10天，對本品的質量基本沒有影響，含量、有關物質和酸度基本沒有發生變化。
附圖
為發明工藝流程圖。
權利要求
1.一種注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑，其特徵在於由活性成份甲硫氨酸、維生素B1和注射用水配製並經冷凍乾燥而成
活性成份甲硫氨酸、維生素B1的重量配比為8～12∶1，注射用水餘量。
2.根據權利要求1所述注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑，其特徵在於活性成份甲硫氨酸、維生素B1的重量配比為10∶1，注射用水餘量。
3.根據權利要求1所述注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑，其特徵在於還加入藥學上可接受的凍乾粉針劑輔劑。
4.根據權利要求3所述注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑，其特徵在於所述輔劑為右旋糖酐、葡萄糖中的一種，優選右旋糖酐。
5.注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑的製備方法，包括以下步驟
a.按處方稱取甲硫氨酸和維生素B1，加處方量80％的注射用水攪拌使溶解，水溶液的溫度保持在45-52℃。
b.加入溶液量0.05％(g/ml)的藥用炭，攪拌20分鐘，粗濾脫炭。
c.測定溶液的pH值，用0.1mol/L的鹽酸溶液或0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調pH值至4.8～5.2。
d.加注射用水至處方量，用0.22微米微孔濾膜過濾。
e.中間體含量檢驗。
f.灌裝，半壓塞。
g.冷凍乾燥。
h.充氮氣、壓塞，包裝。
6.根據權利要求5所述的注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於進行步驟a時還加入藥學上可接受的凍乾粉針劑輔劑。
7.根據權利要求6所述的注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於所述輔劑為右旋糖酐、葡萄糖中的一種，優選右旋糖酐。
8.根據權利要求5、6、7任意一項所述的注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於冷凍乾燥包括以下
a.採用速凍法，將藥品放入已降溫至-40℃的冷凍乾燥箱中。藥品溫度降至-40℃後，保持5小時(高劑量規格保持6小時)。
b.降低冷凝器溫度至-60℃，抽至真空，通過擱板給藥品加溫使凍結產品的溫度逐漸升溫至約-20℃，在-20℃左右保持6小時(高劑量規格保持7小時)。
c.繼續加熱使藥品升溫至25℃左右，並在此溫度下保溫，至真空度變化不大時，結束整個凍幹過程。
全文摘要
本發明公開了一種注射用甲硫氨酸維B1凍乾粉針劑及製備方法，該凍乾粉針劑由甲硫氨酸、維生素B1、凍乾粉針劑輔劑、注射用水配製並經冷凍乾燥而成，甲硫氨酸、維生素B1的重量配比為8～12∶1，注射用水餘量。粉針劑輔劑用量為配製藥液總量的10％(g/ml)；其製備方法按製劑處方配料，取甲硫氨酸、維生素B1加適量注射用水及粉針劑輔劑，加熱、攪拌使水溶液溫度保持在45～52℃，加入適量針用炭，攪拌，脫炭，調節pH值，加注射用水至處方量，微孔濾膜過濾，中間體含量檢驗，灌裝，加塞，凍幹，充氮氣，壓塞，包裝。本凍乾粉針劑組方合理，製劑疏鬆多孔復溶性好，穩定性好，臨床上用於肝臟疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝治療，還可用於酒精、巴比妥類、磺胺類藥物中毒時的輔助治療。
文檔編號A61P1/16GK1785190SQ200510037280
公開日2006年6月14日 申請日期2005年9月13日 優先權日2005年9月13日
發明者王海燕 申請人:王海燕, 杜永華