一種治療急性早幼粒細胞白血病的藥物靶標及其抑制劑的製作方法
2023-05-21 15:18:36 1
專利名稱：一種治療急性早幼粒細胞白血病的藥物靶標及其抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及白血病治療的藥物製備，更具體地講，涉及一種治療急性早幼粒細胞白血病的藥物靶標及其抑制劑。
背景技術：
白血病是嚴重危害人類生命健康的造血系統惡性腫瘤。其中，急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia,AML)由於起病急、病死率高等特點而受到更為廣泛的重視。另一方面，由於白血病取材方便，並且易於觀察療效，有關AML發病學和治療學的研究在過去十多年中取得的進展令人矚目。人們相信，未來腫瘤治療學上的突破很有可能首先源自於對白血病的研究。AML是以髓系前體細胞分化受阻在不同時期為特點，依法美英協作組診斷標準(FAB標準)分為Ml M7幾個亞型。例如，M3型急性髓系白血病亦稱急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)是一類以t (15 ；17)染色體易位和表達PML-RARa融合蛋白，並發育阻滯於粒系分化的早幼粒階段為特徵的惡性腫瘤細胞。融合蛋白PML-RARa被認為是APL發病的直接原因，也作為治療APL的重要的藥物靶點。
二十世紀80年代中期，我國學者在國際上首先成功地應用ATRA治療急性早幼粒細胞性白血病APL獲得成功，並成為當今治療APL病人的首選策略。無疑，作為誘導分化治療的成功典範，它為惡性腫瘤的治療開闢了新的途徑。ATRA治療APL的分子機制是通過作用於致病融合蛋白PML-RARa，使之發生降解，誘導白血病細胞分化，清除白血病克隆，進而達到治療APL的目的。雖然ATRA可誘導絕大多數APL病人達臨床完全緩解，但如僅用ATRA 維持治療幾乎所有病人在完全緩解後短期內復發，並產生對ATRA的耐藥性。另一方面，目前誘導分化治療的成功實踐主要限於APL治療。因此，尋找新的藥物靶標和新型的藥物來克服全反式維甲酸耐藥一直成為人們追求的目標。
Peroxiredoxins (Prxs)是新近發現的抗氧化酶系,廣泛存在於各種生物體內。哺乳動物的Prxs家族包括6個成員，即Prx1、I1、II1、IV、V和VI。它們除了共同的抗氧化功能外，還具有其他功能如參與細胞增殖與分化、細胞信號轉導與保護其他蛋白的氧化等。 Prxs與腫瘤關係密切，其在很多實體瘤及白血病中高表達，它作為一種腫瘤標記物為腫瘤的治療提供了新的思路。同時Prxs也作為腫瘤治療的一個潛在的靶標，引起廣泛的關注。
從我國雲南一種稱為腺花香茶菜植物中，我們提取到一種小分子二萜類化合物， 腺花素(Adenanthin)。腺花素是一種植物中天然存在的化合物，具有較高的安全性。腺花素類的化合物如毛萼乙素、冬凌草甲素在以往的研究中已應用在腫瘤、炎症等方面疾病的防治中，因此容易為市場所接受。
發明內容
本發明的目的在於提供一種治療急性早幼粒細胞白血病的藥物靶標及其抑制劑。
為實現以上目的，本發明公開以下技術方案=Peroxiredoxin I或者II作為靶標在體外篩選治療急性早幼粒細胞白血病的藥物的用途，所述急性早幼粒細胞白血病是指全反式維甲酸敏感及全反式維甲酸耐藥白血病。
腺花素及其衍生物用作製備治療急性早幼粒細胞白血病的藥物的用途，所述急性早幼粒細胞白血病是指全反式維甲酸敏感及全反式維甲酸耐藥白血病。
腺花素及其衍生物用作製備Peroxiredoxin I或者II抑制劑的用途。
所述衍生物是指C3羥基上氫的取代或者C3上羥基的取代，所述C3羥基上氫的取代用選自甲基(methyl)，乙醯基(acetyl)，甲氧基甲基(MOM)，甲硫基甲基(MTM)，對甲氧基苄基(PMBM)，苄基(benzyl)，叔丁氧基甲基(t_Bu0CH2)，2-(三甲矽基)乙氧甲基(SEM)， 四氫吡喃基(THP)，烯丙基(allyl)，叔丁基二甲基矽烷(TBDMS)，三乙基矽烷(TES)，三甲基矽烷(TMS)，對甲基苯磺醯氯(Ms)，叔丁基(t-Bu)，3，4-二甲氧基苄基(DMPM)，三苯甲基(Tr)，三異丙基矽基(TIPS)，二甲基異丙基矽(IPDMS)，二乙基異丙基矽(DEIPS)，1，1， 2-三甲基丙基二甲基矽(TDS)，叔丁基二苯基矽(TBDPS)，二苯甲基矽(DPMS)，三苯基矽 (TPS)，對甲苯磺醯基(Ts)或者對三氟甲磺基(Tf)中的一個基團取代；所述C3上羥基的取代，用氨基(-NH2)取代,然後對於氨基用選自乙醯基(acetyl),荷甲氧羰基(Fmoc),叔丁氧羰基(Boc)，對甲基苯磺醯氯(Ms)，對甲苯磺醯基(Ts)，對三氟甲磺基(Tf)或者丁酸 (butyricacid)基團中的一個基團取代。
提供Prx 1/11(本文中的「/」代表「或者」)在治療白血病藥物的篩選中的應用， 通過將Prx I/II作為藥物靶標，來篩選抑制Prx I/II酶的活性、從而對白血病細胞產生分化作用的藥物。本發明篩選出腺花素用於實現對急性早幼粒白血病細胞的分化作用，從而表現出顯著的治療全反式維甲酸敏感及全反式維甲酸耐藥白血病的作用。所述急性早幼粒白血病細胞是指NB4細胞(全反式維甲酸敏感)，及全反式維甲酸耐藥的NB4來源細胞和 HL-60細胞(全反式維甲酸敏感)等。
本發明的有益效果在於本發明的腺花素安全低毒，藥理作用強，預示著很好的藥用前景。本發明的腺花素活性物質具有容易吸收、穩定性好等特點，更加適合作為新型藥物、食物、保健品或膳食添加劑進行開發。
圖1A顯示NB4細胞在應用Prx I/II逆轉錄敲除病毒感染6天後，通過相差顯微鏡、瑞氏吉姆薩染色檢測細胞形態及硝基藍四氮唑還原試驗反映分化狀態。*代表與無關序列敲除組比較，P <0.01 ;圖川顯示NB4細胞在應用Prx I/II逆轉錄敲除病毒感染6天後， 流式細胞儀檢測細胞表面分化抗原⑶llb/c。*代 表與無關序列敲除組比較，P < O. 01 ;圖1C顯示NB4細胞在應用Prx I/II逆轉錄敲除病毒感染4天後,96孔板中接種相同細胞數， 48小時後CCK-8檢測細胞的增殖情況；圖1D顯示NB4細胞在應用Prx I/II逆轉錄敲除病毒感染6天後，流式細胞儀檢測細胞周期的分布。*代表與無關序列敲除組比較，P <0.01 ； 圖1E顯示NB4細胞在應用Prx I/II逆轉錄敲除病毒感染後，收取對應時間點的細胞，免疫印跡法檢測C/ΕΒΡβ、Prx I和Prx II蛋白水平，以β -tubulin作為內參。以上結果(圖 1A-E)提示敲除Prx I/II可以直接抑制細胞增殖並且促進NB4細胞分化。
圖2A顯示全反式維甲酸耐藥的NB4-MR2和NB4-LR2細胞在利用Prx I/II逆轉錄敲除病毒感染6天後，瑞氏吉姆薩染色檢測細胞形態；圖2B顯示全反式維甲酸耐藥的 NB4-MR2和NB4-LR2細胞在利用Prx I/II逆轉錄敲除病毒感染6天後，細胞硝基藍四氮唑還原試驗檢測分化。*代表與無關序列敲除組比較，P < O. 01 ;圖2C顯示全反式維甲酸耐藥的NB4-MR2和NB4-LR2細胞在利用Prx I/II逆轉錄敲除病毒感染6天後，免疫印跡法檢測C/ΕΒΡβ、Prx I和Prx II蛋白水平，以β -tubulin作為內參。以上結果(圖2A-C)提示敲除Prx I/II可以直接促進全反式維甲酸耐藥的NB4-MR2和NB4-LR2細胞分化。
圖3A腺花素及其4個衍生物的化學結構；圖3B利用體外重組的Prx I，建立Prx I 體外酶活性檢測系統篩選Prx I的抑制劑，不同濃度的腺花素預處理I個小時，100 μ M H2O2 處理20分鐘，340納米檢測底物NADPH的吸收峰，結果顯示腺花素呈劑量依賴性的抑制PrxI的活性；圖3C顯示腺花素及其4個衍生物5 μ M預處理I個小時，100 μ M H2O2處理20分鐘，340納米檢測底物NADPH的吸收峰，結果提示C (16) -C (17)為腺花素的活性中心，其參與腺花素抑制Prx I的活性，且C (3)的羥基修飾的衍生物仍然保留抑制Prx I的活性；圖3D 顯示2 μ M腺花素處理ΝΒ4細胞，不同時間點檢測細胞內H2O2的水平。結果提示腺花素在細胞內也能抑制Prx I的活性進一步上調H2O2的水平。
圖4Α顯示生物素標記腺花素在體外與重組的Prx I和Prx II孵育30分鐘， 10倍濃度未標記的腺花素作為冷探針競爭，經SDS-PAGE電泳，免疫印跡法檢測生物素標記腺花素、Prx I和Prx II，結果顯示生物素標記腺花素在體外與重組的Prx I和Prx II能直接相互作用；圖48顯示10 μ M生物素標記腺花素處理ΝΒ4細胞3個小時，利用 steptavidin-FITC和抗Prx I抗體檢測生物素標記腺花素和Prx I突光共定位。結果提示生物素標記腺花素與Prx I在細胞內存在共定位；圖4C顯示重組的Prx I和腺花素體外反應30分鐘，質譜分析腺花素與Prx I的結合位點，結果提示Hgevc173Pagwk肽段中的半胱氨酸被腺花素所修飾；圖4D體外重組Prx I的四個半胱氨酸突變體及Prx II的三個半胱氨酸突變體，生物素標記腺花素體外與重組的Prx I和Prx II及其半胱氨酸突變體孵育30 分鐘，經SDS-PAGE電泳，免疫印跡法檢測生物素標記腺花素、Prx I和Prx II，提示生物素標記腺花素在體外與重組的Prx I的C173和Prx II的C172能直接相互作用。
圖5Α顯示2 μ M腺花素，I μ M全反式全反式維甲酸處理ΝΒ4細胞5天，通過相差顯微鏡、瑞氏吉姆薩染色檢測細胞形態及硝基藍四氮唑還原試驗反映分化狀態；圖5Β顯示 2 μ M腺花素處理ΝΒ4細胞1-5天，I μ M全反式全反式維甲酸處理ΝΒ4細胞5天，流式細胞儀·檢測細胞表面分化抗原⑶Ilb/c ;圖5(顯示2 4 11腺花素處理他4細胞1-5天，I μ M全反式全反式維甲酸處理ΝΒ4細胞5天，real-time PCR檢測分化相關基因的表達。以上結果 (圖5A-C)提示Prx I/II的抑制劑腺花素可以模擬敲除Prx I/II誘導NB4細胞分化；圖顯示2 μ M腺花素，I μ M全反式全反式維甲酸處理全反式維甲酸耐藥的NB4-LR1、NB4-MR2 和NB4-LR2細胞5天，瑞氏吉姆薩染色後細胞形態；圖5Ε顯示2 μ M腺花素，I μ M全反式全反式維甲酸處理全反式全反式維甲酸耐藥的NB4-LR1、NB4-MR2和NB4-LR2細胞5天，以硝基藍四氮唑藍還原試驗檢測細胞分化。以上結果(圖OT-E)提示Prx I/II的抑制劑腺花素可以模擬敲除Prx I/II誘導全反式維甲酸耐藥細胞分化；圖5F顯示2 μ M腺花素處理 ΝΒ4和NB4-LR2細胞5天，收取對應時間點的細胞，免疫印跡法檢測C/EBP β蛋白水平，以 β-actin和β-tubulin作為內參；圖5G顯示2 μ M腺花素處理NB4細胞5天，收取對應時間點的細胞，real-time PCR檢測C/EBP β的mRNA水平。以上結果(圖5F-G)提示腺花素和敲除Prx I/II通過上調C/EBP β進一步誘導細胞分化。
圖6Α利用本實驗室全反式維甲酸敏感和全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病(APL移植模型。白血病小鼠分為三組，移植後第二天分別給予試劑對照處理、5mg/kg 腺花素處理(靜脈給藥)和10mg/kg全反式維甲酸處理(腹腔給藥)。連續給藥5天，休息2天，當試劑對照處理組小鼠開始死亡，停止給藥，所有組小鼠處死，外周血塗片，骨髓血塗片觀察白血病細胞浸潤的情況；圖6B處理同前，肝臟病理切片，HE染色。以上結果(圖 6A-B)提示腺花素處理能明顯減輕全反式維甲酸敏感和全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病細胞的浸潤；圖6C處理同前，每組小鼠的骨髓細胞，去除Seal，⑶45/B220，⑶19，⑶8， 和 CD4 陽性的細胞後，標記 CD34，c-kit，FcyRIII/II, Gr_l，分析 CD34+，c_kit+(P2 區)， CD34、c-kit-(P3 區)中 Fe γ RII I/I I+，Gr-1int 細胞的表達情況，CD34+，c_kit+，Fe Y RII I/ II+, Gr-1int 為 APL 起始細胞，CD34_，c_kit_，Fe y RIII/II+，Gr-1int 為分化成熟的髓系細胞。 結果顯示腺花素處理能明顯減少APL起始細胞，並且誘導細胞向髓系成熟分化。箭頭指向的兩組P值標在圖中；圖6D-EKaplan-Meier生存曲線顯示腺花素能明顯延長全反式維甲酸敏感和全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病小鼠的生存期。*代表與試劑對照組比較，P < O. 01。
具體實施方式
下面結合附圖對本發明做詳細說明，實施例的作用僅是解釋而非限定本發明。
實施例1 :敲除Prx I/II直接抑制細胞增殖並誘導NB4細胞分化。
我們研究發現在NB4細胞利用Prx I/II逆轉錄敲除病毒感染6天後，NB4細胞明顯伸長、貼壁，瑞氏吉姆薩染色發現細胞核漿比例明顯減小，呈現髓系分化表型，硝基藍四氮唑還原試驗發現陽性細胞明顯增多(圖1A)，進一步利用流式細胞儀檢測細胞表面分化抗原⑶llb/c，發現敲除Prx I/II顯著上調其表達(圖1B)。這些結果提示敲除Prx I/II 直接誘導NB4細胞分化。進一步研究顯示，敲除Prx I/II後細胞增殖明顯抑制(圖1C)，通過流式細胞儀分析發現敲除Prx I/II後細胞出現Gl期阻滯(圖1D)。通過免疫印跡法檢測Prx I/II的敲除效果及其分化相關基因C/ΕΒΡβ的表達(圖1E)。
實施例2 :敲除Prx I/II直接誘導全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病細胞分化。
全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病細胞(NB4-MR2和NB4-LR2)在應用Prx I/ II逆轉錄敲除病毒感染6天後，瑞氏吉姆薩染色顯示細胞核漿比例明顯減小，呈現髓系分化表型(圖2A)。硝基藍四氮唑還原試驗顯示陽性細胞明顯增多(圖2B)。通過免疫印跡法檢測Prx I/II的敲除效果及其分化相關基因C/ΕΒΡβ的表達(圖2C)。實施例1、2結果表明Prx I/II可作為急性早幼粒白血病誘導分化治療的一個新的潛在靶標並應用於抗白血病藥物的篩選。
實施例3 :腺花素及其衍生物是新型的Prx I/II抑制劑。
我們在體外建立了 Prx I/II的酶活檢測平臺，包括體外重組Prx I/II,Trx/TrxR, 底物為NADPH，反應起始物為H2O2, Prx I/II可以還原H2O2,而氧化的Prx I/II則被Trx/ TrxR利用NADPH還原。通過檢測NADPH的含量來反映Prx I/II的活性。利用此平臺篩選 Prx I/II抑制劑以期發現治療白血病的新型先導化合物。我們篩選發現腺花素(圖3A，I 號化合物)能劑量依賴 性的抑制Prx I的活性(圖3B)。這提示我們腺花素可能是Prx I/II抑制劑。為了進一步闡述腺花素抑制Prx I/II活性的構效關係，我們通過化學改造得到4個衍生物分別為C (16)-C (17)雙鍵還原的4號化合物，C (3)乙醯化的5號化合物，C (3) 羥基處連接一條鏈的10號化合物和2號的生物素標記的腺花素(圖3A)。進一步通過體外 Prx I酶活檢測，我們發現除了 4號化合物完全喪失Prx I抑制活性，其他的腺花素衍生物都具有Prx I抑制活性(圖3C)，這提示我們C(16)-C(17)雙鍵為腺花素的重要活性中心。 我們推測抑制Prx I後細胞內的H2O2會累積，2 μ M腺花素處理ΝΒ4細胞，不同時間點檢測細胞內H2O2的水平。結果提示腺花素在細胞內確實上調H2O2的水平(圖3D)。
實施例4 :腺花素與Prx Ι/ΙΙ直接相互作用分別通過其C173和C172位點。
為進一步闡明腺花素與Prx Ι/ΙΙ的結合方式，我們利用了生物素標記腺花素為探針在體外與重組的Prx Ι/ΙΙ反應，同時利用未標記腺花素作為冷探針競爭，我們發現腺花素在體外可直接與Prx Ι/ΙΙ結合(圖4Α)。為進一步在細胞內證實腺花素可直接與Prx I/ II結合，利用免疫螢光實驗我們發現在細胞內生物素標記腺花素與Prx I存在共定位(圖 4Β)。前面結果提示C(16)-C(17)雙鍵為腺花素的重要活性中心，C(16)-C(17)雙鍵很可能與一些親核的基團發生共價結合，為證實這一點，將腺花素與重組的Prx I在體外反應後， 通過質譜尋找被腺花素修飾的肽段，發現Hgevc173Pagwk肽段中的173位半胱氨酸被腺花素修飾(圖4C)。通過點突變技術，構建了體外重組Prx I的四個半胱氨酸突變體及Prx II 的三個半胱氨酸突變體，發現生物素標記腺花素在體外與重組的Prx I的C173和Prx II的 C172能直接相互作用(圖4D)，進一步證實了質譜的結果。
實施例5 :腺花素能誘導N B4細胞及其全反式維甲酸耐藥的細胞發生分化。
基於Prx I/II可作為白血病誘導分化治療的一個新的潛在靶標，而腺花素能夠且抑制劑Prx 1/11，我們進一步檢測了腺花素的可能分化效應。用腺花素(2μΜ)處理ΝΒ4細胞5天，細胞明顯伸長、貼壁，瑞氏吉姆薩染色發現細胞核漿比例明顯減小，呈現髓系分化表型，硝基藍四氮唑還原試驗發現陽性細胞明顯增加(圖5Α)。進一步利用流式細胞儀檢測細胞表面分化抗原⑶Ilb/c，發現腺花素呈時間依賴性顯著上調其表達(圖5B) ^eal-time PCR結果顯示腺花素呈時間依賴性顯著上調分化相關基因的表達(圖5C)。這些結果提示腺花素作為Prx I/II的抑制劑可以誘導NB4細胞分化。進一步，腺花素也可以誘導全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病細胞分化(圖OT-E)。通過免疫印跡法和real-time PCR 檢測發現腺花素顯著上調分化相關轉錄因子C/ΕΒΡβ的蛋白和mRNA表達(圖5F-G)。以上結果提示腺花素和敲除Prx I/II可能通過上調C/ΕΒΡβ進一步誘導細胞分化。
實施例6 :腺花素體內誘導白血病細胞分化，減少白血病起始細胞，延長白血病小鼠的生存期。
利用本實驗室全反式維甲酸敏感和全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病(APL 移植模型。白血病小鼠分為三組，移植後第二天分別給予試劑對照處理、5mg/kg腺花素處理 (靜脈給藥)和10mg/kg全反式維甲酸處理(腹腔給藥)。連續給藥5天,休息2天,當試劑對照處理組小鼠開始死亡，停止給藥，所有組小鼠處死，外周血塗片，骨髓血塗片觀察，及其肝臟的白血病細胞浸潤，發現腺花素處理能明顯誘導白血病細胞分化並減輕全反式維甲酸敏感和全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病細胞的浸潤(圖5A-B)。進一步檢測了對此型白血病發病至關重要的白血病起始細胞，發現腺花素能明顯減少APL白血病起始細胞 (圖5C，中間一列)，並且誘導細胞向髓系成熟分化(圖5C，右邊一列)。Kaplan-Meier生存曲線顯示腺花素能明顯延長全反式維甲酸敏感和全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病小鼠的生存期(圖OT-E)。綜上所述，發現並利用Prx I/II作為白血病治療的新藥物靶標，篩選出腺花素用於現實對白血病細胞的分化作用，從而表現出顯著的治療全反式維甲酸敏感及全反式維甲酸耐藥白血病的作用。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進 和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。
權利要求
1.Peroxiredoxin I或者II作為祀標在體外篩選治療急性早幼粒細胞白血病的藥物的用途，所述急性早幼粒細胞白血病是指全反式維甲酸敏感及全反式維甲酸耐藥白血病。
2.腺花素及其衍生物用作製備治療急性早幼粒細胞白血病的藥物的用途，所述急性早幼粒細胞白血病是指全反式維甲酸敏感及全反式維甲酸耐藥白血病。
3.根據權利要求2所述的腺花素及其衍生物用作製備治療急性早幼粒細胞白血病的藥物的用途，其特徵在於，所述衍生物是指C3羥基上氫的取代或者C3上羥基的取代，所述C3羥基上氫的取代用選自甲基(methyl)，乙醯基(acetyl)，甲氧基甲基(MOM)，甲硫基甲基(MTM)，對甲氧基苄基(PMBM)，苄基(benzyl)，叔丁氧基甲基(t_BuOCH2)，2-(三甲矽基)乙氧甲基(SEM)，四氫吡喃基(THP)，烯丙基(allyl)，叔丁基二甲基矽烷(TBDMS)，三乙基矽烷(TES)，三甲基矽烷(TMS)，對甲基苯磺醯氯(Ms)，叔丁基(t-Bu)，3，4-二甲氧基苄基(DMPM)，三苯甲基(Tr)，三異丙基矽基(TIPS)，二甲基異丙基矽(IPDMS)，二乙基異丙基矽(DEIPS)，1，1，2-三甲基丙基二甲基矽(TDS)，叔丁基二苯基矽(TBDPS)，二苯甲基矽(DPMS)，三苯基矽(TPS)，對甲苯磺醯基(Ts)或者對三氟甲磺基(Tf)中的一個基團取代；所述C3上羥基的取代，用氨基(-NH2)取代，然後對於氨基用選自乙醯基(acetyl)，芴甲氧羰基(Fmoc),叔丁氧羰基(Boc),對甲基苯磺醯氯(Ms),對甲苯磺醯基(Ts),對三氟甲磺基(Tf)或者丁酸(butyric acid)基團中的一個基團取代。
4.腺花素及其衍生物用作製備PeroxiredoxinI或者II抑制劑的用途。
5.根據權利要求4所述的腺花素及其衍生物用作製備PeroxiredoxinI或者II抑制劑的用途，其特徵在於，所述衍生物是指C3羥基上氫的取代或者C3上羥基的取代，所述C3羥基上氫的取代用選自甲基(methyl)，乙醯基(acetyl)，甲氧基甲基(MOM)，甲硫基甲基(MTM)，對甲氧基苄基(PMBM)，苄基(benzyl)，叔丁氧基甲基(t_BuOCH2)，2-(三甲矽基)乙氧甲基(SEM)，四氫吡喃基(THP)，烯丙基(allyl)，叔丁基二甲基矽烷(TBDMS)，三乙基矽烷(TES)，三甲基矽烷(TMS)，對甲基苯磺醯氯(Ms)，叔丁基(t-Bu)，3，4-二甲氧基苄基(DMPM)，三苯甲基(Tr)，三異丙基矽基(TIPS)，二甲基異丙基矽(IPDMS)，二乙基異丙基矽(DEIPS)，1，1，2-三甲基丙基二甲基矽(TDS)，叔丁基二苯基矽(TBDPS)，二苯甲基矽(DPMS)，三苯基矽(TPS)，對甲苯磺醯基(Ts)或者對三氟甲磺基(Tf)中的一個基團取代；所述C3上羥基的取代，用氨基(-NH2)取代，然後對於氨基用選自乙醯基(acetyl)，芴甲氧羰基(Fmoc),叔丁氧羰基(Boc),對甲基苯磺醯氯(Ms),對甲苯磺醯基(Ts),對三氟甲磺基(Tf)或者丁酸(butyric acid)基團中的一個基團取代。
全文摘要
本發明提供Prx I/II在治療白血病藥物的篩選中的應用，通過將Prx I/II作為藥物靶標，來篩選抑制Prx I/II酶的活性、從而對白血病細胞產生分化作用的藥物。本發明篩選出腺花素及其衍生物用於實現對急性早幼粒白血病細胞的分化作用，從而表現出顯著的治療全反式維甲酸敏感及全反式維甲酸耐藥白血病的作用。腺花素安全低毒，藥理作用強，預示著很好的藥用前景。本發明的腺花素活性物質具有容易吸收、穩定性好等特點，更加適合作為新型藥物、食物、保健品或膳食添加劑進行開發。
文檔編號A61P35/02GK103045715SQ201110305958
公開日2013年4月17日 申請日期2011年10月11日 優先權日2011年10月11日
發明者陳國強, 孫漢董, 吳英理, 劉傳緒, 陰倩倩, 普建新, 肖偉烈 申請人:上海交通大學醫學院, 中國科學院昆明植物研究所