用於糖皮質激素替代療法的藥物組合物的製作方法

2023-05-15 16:07:06

專利名稱：：用於糖皮質激素替代療法的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及糖皮質激素替代療法和提供設計用於以產生在臨床相關時段內實質上模擬健康主體的糖皮質激素血清水平的方式對有需要的主體遞送一種或多種糖皮質激素的藥物組合物和藥包。該藥物組合物包括一種或多種糖皮質激素，其中一種或多種糖皮質激素的第一部分基本上立即釋放，一種或多種糖皮質激素的第二部分在至少約8小時的延長時段內釋放，並且，第一部分的一種或多種糖皮質激素的量，以氫化可的松當量表示，為總氫化可的松當量的約15％到約50％。本發明還涉及包括第一和第二組成部分的藥包，第一組成部分設計用於基本上立即釋放一種或多種糖皮質激素，而第二組成部分設計用於在至少8小時的延長時段內釋放一種或多種糖皮質激素。本發明還涉及治療需要糖皮質激素治療的疾病的方法，如患有糖皮質激素缺乏症的主體。在另一個方面，本發明涉及第一量和第二量的一種或多種糖皮質激素在製備用於治療糖皮質激素缺乏症的藥物組合物或藥包中的應用。
背景技術：
：糖皮質激素是中間代謝、免疫、肌與骨骼、結締組織和腦功能的重要甾族化合物。它們的重要性在糖皮質激素缺乏患者中是顯而易見的。在有替代療法之前，患者的一年存活率小於20％。最重要的糖皮質激素—氫化可的松—的產生和分泌由複雜的與高效的系統控制，該系統包括下丘腦、垂體和腎上腺，即下丘腦-垂體-腎上腺軸線。氫化可的松分泌由下丘腦的視交叉上核調節為晝夜釋放節律。其定時為與夜-晝轉換的太陽日同步，其通常反映了每日的睡眠-清醒模式。因此，在健康人中，氫化可的松分泌具有24小時的晝夜節律模式，在清晨、睡眠開始後3-6小時達到峰血清水平，約在午夜達到最低水平。物理和心理應激物也刺激氫化可的松分泌。在應激條件如手術、發燒、物理活動或精神緊張條件下，血清氫化可的松濃度通過從下丘腦釋放促皮質釋放激素(CRH)得到增加，促皮質釋放激素激刺激垂體中促腎上腺皮質激素(ACTH)的合成和分泌，其使得腎上腺皮質響應增加的氫化可的松產生和分泌。估計的ACTH的分泌爆發次數為每24小時40次。在每次ACTH爆發之後的大約15分鐘，有氫化可的松釋放進入循環中的湧流。糖皮質激素缺乏有多種原因。與糖皮質激素缺乏有關的每種個體病症的發病率低。然而，這些病症經常在兒童和年輕人中發生，並且患有這些狀況的個體不得不在其餘生依賴於替代療法。因此，這些慢性病的流行是顯著的。現在可提供的替代療法可被認為在血漿濃度曲線和糖皮質激素從所用製劑中的釋放曲線是不符合生理規律的。腎上腺皮質功能不全的發病可從在不知不覺中加劇到具有嚴重的鹽和水分不足的嚴重的危急生命的情況而變化，如果治療不充分，其導致休克和死亡。與更多的在不知不覺中加劇的腎上腺皮質功能不全有關的經常報告的症狀為衰弱、虛弱、嗜眠、易疲勞、神經過敏、易怒、冷漠、眩暈、頭痛、肌痛、厭食、體重減輕、噁心、嘔吐和腹瀉。特別是Arit等人(Lancet(2003)361，1881-1893)的最近的綜述描述了引起腎上腺功能不全的條件，該綜述因此被併入本文作為參考。已知腎上腺皮質功能不全的三種一般類型。原發性腎上腺皮質功能不全通常稱為阿狄森病。在該病中，腎上腺皮質受到影響，意味著在腎上腺皮質中產生的三個激素系統受損。因此，阿狄森病的後果是氫化可的松、腎上腺雄激素和鹽皮質激素(醛甾酮)的產生和分泌不足。繼發性的或重要的腎上腺皮質功能不全主要由下丘腦-垂體區域中的腫瘤引起。然而，繼發性糖皮質激素缺乏的問題和治療考慮類似於患有原發性腎衰的患者的那些。第三級腎上腺機能不全可能是糖皮質激素缺乏的最常見原因。其是將長期的高劑量糖皮質激素治療作為對患有肺病、自身免疫疾病和炎性疾病的患者的治療的一部分的結果，和作為多種惡性腫瘤治療的結果，其引起腎上腺糖皮質激素的內源性分泌受到抑制。第三級腎上腺機能不全可以持續幾周到一年。在大多數原發性和繼發性腎上腺功能不全的情況中，使用糖皮質激素的替代療法是終生的治療。糖皮質激素替代療法的目標是模擬晝夜節律的血清氫化可的松分布，響應物理和心理刺激期間增加的氫化可的松並獲得正常的健康、代謝和長期的結果。在童年和成年，治療不足可以引起不適、體位性低血壓、對應激的響應差和電解質紊亂，甚至是急性腎上腺危象。在童年，適當的糖皮質激素替代劑量對於避免與糖皮質激素過量有關的生長抑制和最終身高降低的潛力是至關重要的。在成人中，過量的糖皮質激素替代可導致葡萄糖耐受不良、腹部肥胖、高血壓、蛋白質分解代謝和骨質疏鬆症。當前，成人通常使用的氫化可的松替代方案包括以每天二個或三個劑量給藥的15-30mg氫化可的松。更長療程的合成糖皮質激素如地塞米松或潑尼松龍也用於替代療法。然而，這些合成化合物比氫化可的松更有效。因而，它們的使用增加了治療過度和副作用的危險。正常主體中每日氫化可的松預計產生速率為4-15mg/m2/天，或者，根據最新研究為9到11mg/m2/天。為了充分地描述血清氫化可的松水平的24小時變化，一項研究將一天分為四個階段。階段1為睡眠開始之前4小時到之後2小時的6小時時段的最小分泌活動。階段2是指睡眠的第三到第五小時，這時有初步的夜間分泌事件。階段3為睡眠的最後3小時和醒來後第一小時之間的4小時主分泌期。階段4為11小時的間斷性分泌活動，這時氫化可的松的血清水平緩慢下降。在Mah等人(ClinicalEndocrinology(2004)61，367-375)的研究中，描述了正常主體的血清氫化可的松的晝夜節律。分別在約6am、2pm和9pm觀察到約400-800mmol/l、約150-300mmol/l和約150mmol/l的峰水平，和在午夜觀察到最低水平。在這項研究中，觀察到內源性氫化可的松水平在覺醒之後的30分鐘內達到其最高水平。為了模擬晝夜節律，Mah等人推薦了氫化可的松的一日三次的治療方案，第一個劑量在禁食狀態下服用並推遲早餐1-3小時，另兩個劑量在進食前15-60分鐘服用。由於氫化可的松的半衰期短，在Czock等人新近的綜述中(Clin.Pharmacokinet(2005)44，61-98)還推薦了一日三次的方案，並且對於潑尼松龍，一日兩次的方案優於一日一次的方案。在上午給藥氫化可的松總劑量的三分之二以及其餘劑量在下午(4-6pm)給藥的一日兩次給藥產生在傍晚(3-6pm)和深夜/清晨(3-8am)的極低的血清氫化可的松水平。在這種給藥方案中，發現氫化可的松的峰血清水平超過在健康主體中觀察到的那些。此外，長期接受糖皮質激素替代療法的患者更經常地患有骨礦物密度低和葡糖耐受性異常。在目前的治療中，要求每天兩次或三次給藥的另一個問題在於其產生順從性差，要麼錯過劑量給藥，要麼錯過劑量給藥的時間，其導致相似的次最佳結果，特別是在長時間之後。本發明人通過本發明的每日一次的方案解決了該問題。WO02/072033(PenwestPharmaceuticalsCo)描述了包含糖皮質激素的時間治療(chronotherapeutic)劑型。該劑型設計成能在給藥之後2-18小時的滯後時間之後釋放糖皮質激素。該劑型意在在睡覺之前給藥並且在睡眠過程中開始釋放，用於在覺醒時間提供所需的血清水平。然而，由於個體內和個體之間在胃腸道的不同部分中的轉移時間有較大不同，預期難以在覺醒之前的所需時間點達到所需的氫化可的松血清水平。因此，需要更適合模擬晝夜節律的氫化可的松血清分布的改善的治療，用於治療糖皮質激素缺乏症。為此，需要與市售的組合物相比能夠更快起效和作用更持久的改善的藥物組合物或藥包。此外，這種藥包或組合物可產生更好的患者順從性，因為劑量給藥頻率可以減少為一日一次。發明的詳細說明本發明提供這種包含糖皮質激素的藥物組合物和藥包，其設計為相對快速地釋放糖皮質激素的第一部分以便能夠快速起作用；和以延長的方式釋放的糖皮質激素的第二部分以便得到糖皮質激素的延長的和持續的作用。優選地，組合物和藥包設計用於一日一次給藥。因此，在第一方面，本發明提供包括一種或多種糖皮質激素的藥物組合物，其中一種或多種糖皮質激素的第一部分基本上立即釋放，一種或多種糖皮質激素的第二部分在至少約8小時的延長時段內釋放，第一部分的一種或多種糖皮質激素的量，以氫化可的松當量表示，為組合物中總的氫化可的松當量的約15％到約50％，並且測定為是組合物在根據USP的體外溶出試驗中在試驗開始之後1小時釋放的量，所述體外溶出試驗採用USP2號溶出儀(槳式)、50rpm和無酶人工腸液作為溶出介質。其中第一部分的氫化可的松當量的至少約50％在溶出試驗的前45分鐘內釋放。本發明的藥物組合物適當地設計為用於每日一次經口給藥的單一組合物。這種組合物便於患者服用，因此為優選方面。然而，在本發明的範圍內，本發明的組合物也可為雙形組合物(dualcomposition)，即包括兩種不同的藥物形式，例如糖皮質激素的延長釋放片與立即釋放口服藥物製劑(或其它適當的組合)一起攝取。這種雙形組合物通常在單一的包裝例如藥包中被提供。因此，本發明還提供藥包，其包括i)包括一種或多種糖皮質激素的第一組成部分，第一組成部分設計用於一種或多種糖皮質激素的基本上立即釋放，ii)包括一種或多種糖皮質激素的第二組成部分，第二組成部分設計用於一種或多種糖皮質激素的延長釋放。其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約50％在採用USP2號溶出儀(槳式)、50rpm和無酶人工腸液作為溶出介質的溶出試驗的前45分鐘內釋放。在第三方面，本發明涉及治療患有糖皮質激素缺乏症的主體的方法，該方法包括對該主體給藥引起糖皮質激素血清水平快速升高的第一有效量的一種或多種糖皮質激素，和在至少約8小時的延長時段內產生一種或多種糖皮質激素的有效血清濃度的第二有效量的一種或多種糖皮質激素。在第四方面，本發明涉及第一量和第二量的一種或多種糖皮質激素在製備如本文中所述的用於治療糖皮質激素缺乏症的藥物組合物或藥包中的應用。在本發明的情況中，術語「延長的釋放」意在包括不同於得自普通片劑的釋放並在至少8小時期間(其比得自普通片劑的時段更長)提供釋放的所有類型的釋放。因而，該術語包括所謂的「控制釋放」、「改變釋放」、「持續釋放」、「脈衝釋放」、「延時釋放」、「緩慢釋放」、「時間優化釋放」、以及術語「pH依賴性釋放」。同樣地，術語「立即釋放」意在包括不同於得自普通片劑的釋放並提供比普通片劑更快釋放的所有類型的釋放。通過使用用於立即釋放的一種或多種糖皮質激素和用於延長釋放的一種或多種糖皮質激素，考慮到在個體患者對藥物的敏感性和患者體重方面存在的一般釋放曲線的差異，預期有可能降低為獲得適當的療效所需的每日劑量範圍。因此，對於一般的成年人，其內源性氫化可的松分泌為極低水平或零水平，可以一天一次給藥15-30mg總的日劑量的氫化可的松或當量劑量的其它糖皮質激素，以便實質上模擬內源性釋放曲線。在本發明的情況中，術語「實質上模擬」意在表示在與給藥本發明的組合物或藥包之後約0.5-1到約6.5-7小時對應的時段內得到的血清分布基本上模仿或類似於健康主體在6am到中午之間的上午的氫化可的松血清分布曲線的形狀。在順序地服用一種或多種糖皮質激素的第一和第二部分(或在藥包的情況中為第一和第二組成部分)的情況中，時間段從第一部分的給藥開始。本發明的藥物組合物或藥包提供在劑量給藥之後約12-18小時的腸內藥物吸收。以下給出的是本發明關於藥物組合物的詳細說明。然而，在本發明這一方面下公開的所有細節和事項都在作以必要的變更後適用於本發明的其它方面。特別是，應該指出的是，關於本發明的組合物的第一和/或第二部分的公開還適用於本發明的藥包的第一和第二組成部分。藥物組合物第一和第二部分如上所述，本發明涉及包含糖皮質激素的藥物組合物。該組合物的第一部分相對迅速地釋放糖皮質激素。對於某些類型的藥物組合物，可能相對容易定義哪個部分是立即釋放部分(如在包含不同顏色的小球的膠囊的情況中，一種顏色用於立即釋放，另一種顏色用於延長釋放；或者在層狀片的情況中，立即釋放層位於延長釋放層之上)。在組合物的生產期間，還可能相對容易地使單獨的部分(即立即釋放部分和延長釋放部分)進行例如體外溶出試驗，以評價釋放行為。然而，以最終的組合物作為開始點，可能在大多數情況中難以定義組合物的哪個部分是立即釋放部分，哪個部分是延長釋放部分。因此，在本發明的情況中，本發明的組合物的「立即釋放部分」定義為，在根據USP採用USP2號溶出儀(槳式)、50rpm和無酶人工腸液作為溶出介質的體外溶出試驗中，組合物在試驗開始之後1小時釋放的量(以氫化可的松當量表示)。與已知的不含立即釋放部分和延長釋放部分二者的組合物相比，i)立即釋放部分包含組合物中所含的總的氫化可的松當量的約15％到約50％，ii)在溶出試驗的前45分鐘內釋放第一部分的氫化可的松當量的至少約50％，和iii)第二部分在至少約8小時的延長時段內釋放糖皮質激素。本文中使用的術語「氫化可的松當量」是用於定義從業醫生所通常理解的用於糖皮質激素系統治療目的相當於1mg氫化可的松的具體糖皮質激素的毫克數。該術語基於不同的糖皮質激素具有不同的效力且為了實現所需的療效需要不同劑量的不同的糖皮質激素的事實。糖皮質激素的當量劑量可以根據以下表計算。因此，如果組合物的第一部分包含1.5毫克的倍他米松(相當於40mg氫化可的松)並且組合物的第二部分包含40mg氫化可的松，則組合物中氫化可的松當量的總量相當於80mg氫化可的松。因此，第一部分包含組合物中總氫化可的松當量的50％。假定第一部分中糖皮質激素的總量在上述溶出試驗中在1小時內釋放，則對糖皮質激素在前45分鐘內從第一部分釋放的要求是釋放總氫化可的松當量的至少25％。第一部分的釋放組合物的第一部分的具體實施方案滿足下表中的一個或多個要求。通常，優選在溶出試驗開始之後的30分鐘內滿足所述要求。在優選實施方案中，第一部分中包含的氫化可的松當量的至少70％或至少80％在溶出試驗的前30分鐘內釋放。為能夠在給藥本發明的組合物之後相對迅速地獲得比較高的糖皮質激素血清水平，立即釋放部分的一種或多種糖皮質激素的量(以氫化可的松當量表示)為組合物中總氫化可的松當量的約15％到約50％，諸如例如，約20％到約40％，或約25％到約35％。組合物的第二部分設計為以延長的方式釋放一種或多種糖皮質激素，即釋放在至少約8小時的時段內發生。在具體的實施方案中，一種或多種糖皮質激素的第二部分在至少約10小時的延長時段內釋放。隨著製備本發明組合物所採用的具體製劑技術的不同可以實現不同的釋放模式，並且製劑技術的體內-體外相關性可以彼此不同。因此，可能有其中體外釋放持續長得多的時間而不改變體內行為的情況。因此，在具體的實施方案中，一種或多種糖皮質激素的第二部分可在至少約12小時的延長時段內釋放，諸如例如，至少約15小時或至少約20小時。此外，長達24小時的時段在本發明中也是適當的。上述的釋放可通過適當的方法在體內測量。所述方法目前正在開發，並且已經吸引了許多關注。然而，通常優選體外方法，例如本文中已經描述的那些。組合釋放關於一種或多種糖皮質激素的釋放，組合物的具體實施方案滿足下表中的一個或多個要求。通常，優選組合物中所含的氫化可的松當量的至少80％或至少90％在溶出試驗的前24小時內釋放。通常，適用下表所述的要求。然而，如以上討論的，有以下情況i)第二部分的釋放快得多，ii)一種或多種糖皮質激素在約15或14小時內釋放，和/或iii)組合物的第一部分中的一種或多種糖皮質激素的量比較高。在這種情況中，可以適用以下的一個或多個要求。圖15-18表示本發明範圍內的不同釋放模式。第二部分的釋放一種或多種糖皮質激素的第二部分的釋放通常在給藥時開始。然而，可能有其中獲得一定滯後時間的情況，例如，如果組合物的第二部分為腸溶包衣片或小球的形式。關於釋放，滿足一個或多個要求的具體實施方案在以下表中給出。在具體的實施方案中，在本文中定義的溶出試驗開始之後，i)在1到約6小時的時段內，每小時釋放第二部分中包含的氫化可的松當量的約3％到約15％，ii)在約6到約10小時的時段內，每小時釋放第二部分中包含的氫化可的松當量的約3％到約10％，和iii)在約10到約12小時的時段內，每小時釋放第二部分中包含的氫化可的松當量的約3％到約7.5％。對於延長釋放部分，原則上可使用設計用於延長釋放的任何藥物製劑。眾所周知，活性物質從某些延長釋放製劑(如骨架片(matrixtablet))的釋放可能是非常緩慢的，特別是如果釋放設計為24+-小時釋放。在這種情況中，可能需要估算組合物中氫化可的松當量的總量，以確定第二部分的含量。因此，如果適當，則組合物第二部分的氫化可的松當量的量可確定為(H總量-H第一部分)，其中H總量為在上述定義的試驗開始後24小時內釋放的氫化可的松當量的總量，H第一部分為根據本文確定的組合物的第一部分中的氫化可的松當量的量。活性物質在本發明的情況中，術語「糖皮質激素」意在表示治療、預防和/或診斷活性糖皮質激素或具有生理作用的糖皮質激素。該術語意在包括任何適當形式的糖皮質激素，如任何物理形式的其可藥用的鹽、複合物、溶劑合物、酯、活性代謝物或前藥，所述物理形式諸如例如晶體、無定形或多晶型形式，或者，如果適當，為任何立體異構體形式，包括任何對映異構形或者消旋形式，或上述任何的組合。糖皮質激素可為合成的糖皮質激素。包含在本發明的組合物中的一種或多種糖皮質激素選自氫化可的松、可的松、潑尼松龍、潑尼松、甲潑松龍、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松、地塞米松和氟氫可的松，包括其可藥用的酯、鹽和複合物。如上述部分中指出的，第一和第二部分的一種或多種糖皮質激素可為相同的糖皮質激素或相同的糖皮質激素的混合物。通常，在其中第一和第二部分都作為同一劑型的各部分的那些情況中(例如第一和第二部分被包含在片劑中，並且第一部分作為包衣提供或作為在包含第二部分的核心上的隔離層提供)，從容易生產的角度看情況是這樣。然而，在其中第一和第二部分不是系統劑型的各部分的情況中(如第一部分為泡騰片而第二部分為延長釋放片劑)，或者在其中在採用不同的糖皮質激素時以獲得改善的治療結果的情況中，第一和第二部分的一種或多種糖皮質激素為不同的糖皮質激素或不同糖皮質激素的混合物。由於糖皮質激素的第一部分設計用於立即釋放，在經口給藥組合物的情況中，釋放和/或吸收可以已經在口腔中進行。在這種情況中，選擇用於第一部分的糖皮質激素可能不是氫化可的松(這樣的物質)或可的松，因為這兩種活性物質有苦味。然而，如果實現充分的掩味，則可以採用這些物質。在涉及「可藥用的賦形劑」的段落中更詳細地論述掩味。因此，第一部分的一種或多種糖皮質激素可具有可接受的味道，可為無味的，或者可被有效掩味。第一部分(如上所述)的一種或多種糖皮質激素的例子為合成糖皮質激素，諸如例如，氫化可的松-21-琥珀酸酯、潑尼松龍、潑尼松、甲基潑尼松、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松、地塞米松和氟氫可的松，包括其可藥用的酯、鹽和複合物。特別適當的例子為氫化可的松或氫化可的松-21-琥珀酸酯或其可藥用的鹽。對於第二部分，可採用任何上述的糖皮質激素。在具體的實施方案中，優選氫化可的松。給藥途徑劑量本發明的藥物組合物可通過適當的給藥途徑給藥。通常，口服途徑由於方便患者而被優選，但是在組合物的第一和第二部分為不同劑型的情況中，組合物的第一部分可以適當地設計為通過口腔黏膜、鼻腔黏膜、直腸黏膜、胃腸黏膜給藥，或經由肺、支氣管、或呼吸道黏膜和上皮給藥。特別是對於作用的極快速起效，經由口腔黏膜給藥是特別適當的。圖19和20表示各個部位或適用於給藥的口腔黏膜。可採用四種意義明確的部位，即，「經頰」給藥，其包括術語「經唇」給藥並且用於將藥物組合物給藥到齒齦和面頰內側之間的黏膜；「舌下」給藥，其是指將藥物組合物給藥到舌的下面；「經顎」給藥，其是指將藥物組合物給藥到硬顎和/或軟顎；和「齒齦」給藥，其是指將藥物組合物給藥到上齒齦和/或下齒齦。在其中需要作用的極快速起效的情況中，經頰給藥途徑對於組合物的第一部分是優選的，即通過將組合物給藥到齒齦和面頰內側之間的口腔黏膜，並且從而使得能夠從兩個位置(即，齒齦黏膜和面頰黏膜)進行吸收。在其中組合物的第一和第二部分使用不同劑型的那些情況中，最終的組合物通常地和有利地以藥包形式存在。然而，在本發明的具體實施方案中，藥物組合物為包括立即釋放部分和延長釋放部分二者的單一劑型。這種組合物特別適合於作為優選設計用於每天給藥一次的組合物用於長期治療。然而，可能有其中患者可能需要補加劑量的糖皮質激素的情況(如由於身體活動、應激等)。在這種情況中，可對患者給藥產生快速起效的單獨劑量的立即釋放部分。本發明的組合物針對每天一次的給藥頻率。在本發明的情況中，術語「每天一次」/「一天一次」意在只有為了獲得適當的治療和/或預防性響應時，藥物組合物才有必要一天給藥一次；然而，任何給藥都可以包含給藥超過一個劑量單元，諸如例如2-4個劑量單元或不同的劑量單元(如片劑和薄膜劑)。如上所述，本發明的藥物組合物通常設計為每天給藥一次，以模擬血漿氫化可的松的晝夜節律。為了在體內實現氫化可的松的完全生理學血清濃度時間曲線，必須在約4am實現從低的/不可檢測的氫化可的松血清水平的顯著增加。由於個體內和個體間胃腸轉移時間(特別是結腸轉移時間)的大的變化性，即使在就寢時以足夠精度給藥延遲釋放藥物製劑也不可能實現上述增加。因此，具有用於在4am開始吸收的指定時間的這種製劑將在吸收的開始方面產生很高的變化性，並且一些患者將在夜晚以及隨後較早地經歷高的血清峰值。因此，本發明的目的是為患者提供迅速的吸收，用於在清晨儘快得到足夠的和生理學的血清氫化可的松水平。本發明提供在30分鐘內實現臨床上顯著的氫化可的松血清濃度(＞200nmol/L)的迅速吸收。這可以通過如以下實施例中說明的本發明的新的立即釋放口服製劑或通過非腸道的經頰給藥實現。此外，也可通過使用如本文中舉例說明的單一組合物實現立即釋放和延長釋放的組合。因此，當將一種或多種糖皮質激素在本發明的組合物或藥包中提供時，得到與糖皮質激素的生物學晝夜節律同步的血漿濃度-時間曲線。在本發明的情況中，術語「同步」或「模擬」用於表示其中在給藥本發明的組合物或藥包之後，糖皮質激素血清水平曲線至少在與給藥之後0.5到6小時對應的時段內具有與正常的健康人類主體相似的形狀(即，如果組合物或藥包在早晨6am給藥，則患者的糖皮質激素血清曲線將具有與在6.30am到中午的時段內測量的健康主體中的血清曲線基本相同的形狀)。目前對使用氫化可的松的糖皮質激素替代療法的監控是麻煩的和不可行的。在1天2次給藥(即每天兩次)期間，會出現兩個峰，並在兩個峰之間具有低的或不可檢測的氫化可的松血清水平。更頻繁的給藥將產生更類似生理學的晝間曲線，但是將繼續有峰值和谷值。因此，不能適當地建立這種曲線的臨床相關性。然而，給藥具有立即釋放部分(IR)和延長釋放部分(ER)的本發明的組合物將產生在正常的人體生理學中所充分建立的曲線。這提供了根據每個個體的需要調節劑量以實現具有下表所示目標值的晝間血清曲線的可能性。在優選實施方案中，本發明的藥物組合物設計用於每天一次在上午給藥。典型地，組合物在覺醒時給藥，即從4am到中午、從4am到10am、從4am到9am、從5am到8am、或從6am到8am，最典型地在早晨6到8點給藥。組合物還設計為提供6-9小時的「不含糖皮質激素的」間隔，意味著在夜晚和深夜的低的或不可檢測的糖皮質激素血清水平(相當於＜50nmol/l氫化可的松)。通常，本發明的組合物中存在的糖皮質激素的劑量特別地根據具體的藥物、患者的年齡和狀況和被治療的疾病的病程和狀況而定。藥物組合物的第一和第二部分的糖皮質激素各自包括5-50mg的氫化可的松當量的日劑量。為了比較，本文給出下表，描述多種糖皮質激素的當量毫克劑量。因此，可使用當量劑量的其它形式的合成糖皮質激素。通常，本發明的藥物組合物包含以組合物中的氫化可的松表示的約1到約80mg的氫化可的松當量總量。在具體的實施方案中，組合物中氫化可的松當量的總量為約1到約75mg，諸如例如，約1到約70mg、約5到約60mg、約5到約50mg、約5到約40mg、或約10到約30mg。更具體地，正常的每日劑量範圍如下氫化可的松1-30mg可的松1-20mg倍他米松1-20mg潑尼松龍1-10mg地塞米松0.1-2mg氟氫可的松0.05-5mg潑尼松10-50mg甲潑尼龍2-20mg如上所述包含用於每天給藥一次的劑量的本發明的組合物設計用於提供下表所述的血清水平(窄的範圍為優選範圍，但是由於個體差異，更寬範圍內的血清水平也是令人滿意的)。以下給出的血清濃度以氫化可的松當量給出。在使用不同於氫化可的松的其它糖皮質激素的情況中，本領域技術人員應該知道如何確定適當的血清水平(參見本文前面給出的指導)。給藥後的小時數血清濃度(nmol/L)血清濃度(nmol/L)-寬範圍-窄範圍前45分鐘內，諸如例如，前至少200至少20030或20分鐘內2小時100-100400-7006小時100-600200-40010小時50-400100-30014小時50-30050-20018小時50-100＜50因此，當將糖皮質激素作為單次劑量在兩個不同部分中同時提供時，得到與糖皮質激素的生物學晝夜節律基本上同步的血漿濃度-時間曲線。優選糖皮質激素的釋放方式為能夠提供以下所示的血清水平給藥後的小時數血清濃度(nmol/L)前30分鐘內至少2002小時400-7006小時200-40010小時100-30014小時50-20018小時＜50該藥物製劑被認為是用於在覺醒時(典型地為早晨6點到8點)給藥的每天一次給藥藥物。因此，它們還設計用於在夜晚和深夜提供血清水平＜50nmol/l的6-9小時的不含糖皮質激素的間隔，這期間不對患者給藥額外的糖皮質激素。藥物劑型從上述顯而易見，本發明的組合物設計用於經口給藥。在本發明的藥包的情況中，延長釋放組成部分適合於設計用於經口給藥，立即釋放部分可設計用於任何適當的給藥途徑，優選經由黏膜給藥。在優選的方面，本發明的組合物或藥包設計用於經口給藥，即通過口攝入給藥或給藥到口腔中。最適合地，本發明的藥物組合物和藥包的至少延長釋放組成部分為固體劑型的形式，諸如例如，顆粒、小珠、小球和粉末。本發明的組合物和藥包的各個組成部分通常作為單位劑型存在，所述單位劑型包括片劑、膠囊、或小袋。對於本發明的藥包的立即釋放部分或組成部分，其可能以不同的單位劑型存在，包括例如用於施用於口腔黏膜的薄膜；用於通過適當的裝置施用的溶液，所述裝置諸如例如用於口腔或鼻黏膜的噴霧器、用於經由肺、支氣管或呼吸道黏膜和上皮的吸入器或粉末吸入器；用於給藥到直腸黏膜的栓劑或其它適當的組合物；或者其可以作為立即釋放的片劑形式存在，所述片劑包括咀嚼片、吮吸片、泡騰片、熔融片、菱形劑(lozenges)、錠劑(pastilles)，或者其可以作為更像糖果的形式存在。原則上，可將用於製備經口受控釋放組合物的任何相關的製劑技術應用於組合物的延長釋放部分。這種組合物包括例如擴散受控制的藥物遞送系統、滲透壓力受控制的藥物遞送系統、腐蝕性藥物遞送系統等。因此，組合物可為設計用於如此應用的單個或多個單位劑型的形式。同樣地，在配製本發明的組合物或藥包的立即釋放部分時，可採用用於製備藥物組合物的任何相關的製劑技術。藥物製劑
技術領域：
技術人員可以在手冊Remington′sPharmaceuticalSciences和在本文中的實施例中找到指導。以下給出的是關於立即釋放製劑技術和延長釋放製劑技術的簡短綜述，其目的是獲得本文中關於延長釋放部分所述的溶出曲線的類型。在如下所述的組合物中，本領域技術人員將知道如何結合引起一種或多種糖皮質激素立即釋放的部分。本發明的組合物的立即釋放部分或本發明的藥包的立即釋放組成部分立即釋放部分包括作為活性物質的糖皮質激素，其通常與一種或多種可藥用的賦形劑或載體(在本文中還稱為「立即釋放載體」)在一起，用於提供糖皮質激素在體外的迅速釋放/溶出和在將藥物組合物對患者給藥之後糖皮質激素在給藥部位諸如例如口腔中或胃腸道中的迅速溶出和糖皮質激素在體內的迅速吸收。用於立即釋放部分的一種或多種可藥用賦形劑或者本質上即為快速釋放的，或者它們可能有助於快速釋放。然而，它們不意在以任何方式延遲或妨礙釋放。立即釋放載體包括適當的藥物賦形劑並且在體外和體內以提供糖皮質激素迅速溶出的方式將糖皮質激素呈遞給溶出介質。立即釋放部分通過本領域已知的技術配製，諸如例如將糖皮質激素的細碎/微粉化的粒子與水溶性的可藥用賦形劑諸如例如乳糖、甘露醇或任何其它適當的賦形劑充分混合，並且任選地在用適當的造粒用液體造粒、乾燥和研磨之後，任選地與適當的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、調味劑、著色劑或其它適當的試劑混合併形成組合物的適當的立即釋放部分。可通過壓縮將立即釋放部分形成層狀片的隔離層或作為幹包衣片的外層。配製立即釋放部分的另一個方法是首先將糖皮質激素的溶液布置到適當的藥物賦形劑諸如例如乳糖、甘露醇或任何其它適當的賦形劑上，並且如上所述進行；或者首先製備糖皮質激素在適當的賦形劑諸如例如聚乙二醇、適當的泊洛沙姆或任何其它適當的賦形劑中的固體溶液，並且如上所述進行。立即釋放部分也可為粉末混合物或粉末顆粒的形式，並與延長釋放部分混合和分配在膠囊或小袋中。也可將其配製為小球，與延長釋放小球混合併分配在膠囊中。立即釋放部分和延長釋放小球的混合物可以在與適當的藥物賦形劑混合成均勻混合物之後被壓縮為片劑。在本發明的另一個實施方案中，立即釋放部分可以通過用包含糖皮質激素的速溶包衣將糖皮質激素的延長釋放片或延長釋放小球包衣而進行配製。如上所述，立即釋放部分或組成部分也可為不同的劑量單元，諸如例如，黏膜粘附(mucoadhesive)組合物，例如用於面頰應用或例如用於其它口腔黏膜的薄膜形式。其也可為設計用於對鼻腔給藥的劑型，諸如例如，鼻噴霧組合物；或者其可設計用於直腸給藥，諸如例如，固體直腸組合物如栓劑，或半固體直腸組合物如rectiol，或液體直腸組合物如直腸液。對於對肺、支氣管或呼吸道黏膜和上皮給藥，組合物可為吸入劑或粉末吸入劑的形式。本發明的組合物的延長釋放部分或本發明的藥包的延長釋放組成部分延長釋放部分包括作為活性物質的糖皮質激素，其位於可藥用的賦形劑或載體(在本文中還稱為「延長釋放載體」)，用於提供糖皮質激素在體外的延長的釋放/溶出和在將藥物組合物對患者給藥之後糖皮質激素在胃腸道中延長的溶出和糖皮質激素在體內的延長吸收。延長釋放載體包括適當的藥物賦形劑並且在體外和體內以提供糖皮質激素在延長時段內以適當速率溶出的方式將糖皮質激素呈遞給溶出介質。釋放動力學可以遵循零級、一級、或混合的一級和零級。不同的延長釋放技術的例子為例如單一單元(如骨架片、包衣的骨架片、層狀片、多層的包衣單元等)和多單元(如具有延長釋放包衣的單元、具有延長釋放骨架的單元、具有延長釋放壓縮包衣的單元、具有多層包衣的單元等)。以下給出的是通常可適用的延長釋放製劑技術的描述。在如下所述的組合物中，本領域技術人員將知道如何結合給出一種或多種糖皮質激素相對快速釋放的立即釋放部分。例如，可以將這種部分結合在用於立即釋放的包括糖皮質激素的最外面塗層中，其可以結合在兩層或多層片劑的隔離層中，或者其可以結合在未使用釋放延遲劑配製的小球形式中。延長釋放部分通過本領域已知的技術配製，諸如例如可以將糖皮質激素包埋在水不溶性的多孔性骨架中，糖皮質激素通過擴散經過多孔性骨架的小孔進行釋放。這種多孔性骨架可由不溶性的塑性材料製成，諸如例如PVC、硬脂酸、石蠟或其它適當的不溶性材料，其任選地與用於形成小孔的適當的賦形劑在一起。也可將糖皮質激素包埋在水不溶性的骨架中，通過骨架的逐漸侵蝕而得到用於溶出的糖皮質激素。這種腐蝕性骨架可由適當的脂肪製成或由任選與其它適當的藥物賦形劑混合的難溶性或不溶性藥物賦形劑的緻密物製成。也可將糖皮質激素包埋在膨脹的親水性凝膠骨架中，通過擴散經過骨架和骨架的侵蝕而釋放糖皮質激素。這種骨架通常包括改性纖維素材料，諸如例如與適當的藥物賦形劑混合併配製為片劑的羥丙基甲基纖維素。作為用於親水性凝膠骨架的其它適當的賦形劑的例子，可提及但不限於多種甲基丙烯酸共聚物、高分子量的聚氧化乙烯和泊洛沙姆。也可將糖皮質激素配製為具有適當溶出性質的固體形狀，諸如例如片劑或小球，然後用釋放速率控制膜將其包衣，諸如例如，控制活性物質通過膜或通過膜中小孔的擴散速率的膜。這種膜可由例如任選地包含水溶性成孔物質和任選的增塑劑的乙基纖維素或任何其它適當的成膜賦形劑製成，所述水溶性成孔物質諸如例如羥丙基甲基纖維素、糖、氯化鈉、或任何其它適當的水溶性物質。在具體的實施方案中，本發明的藥物組合物為片劑形式，其中第一部分的一種或多種糖皮質激素作為包衣提供。在另一個具體的實施方案中，第一和第二部分的一種或多種糖皮質激素作為小球、顆粒、小珠或粉末提供。因此，給藥形式可為具有立即釋放部分和延長釋放部分二者的用於經口給藥的製劑。例如，用於經口給藥的組合物可為包括塗覆在第二部分(延長釋放部分)外面的第一部分(立即釋放部分)。用於經口給藥的組合物也可為包括本發明的組合物的第一部分或藥包的各組成部分的膠囊。可藥用的賦形劑在本發明的情況中，術語「可藥用的賦形劑」意在表示在其基本上沒有任何治療作用和/或預防作用方面是惰性的任何材料。加入這種賦形劑的目的在於有可能得到藥物用、化妝用和/或食物用的組合物，其具有可接受的技術特性。用於本發明的組合物或藥包的適當的賦形劑的例子包括填料、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等，或其混合物。由於本發明的組合物或藥包的各個組成部分用於不同目的(如用於立即釋放和延長釋放目的)，通常考慮這些不同應用而選擇賦形劑。本領域技術人員知道，根據所討論的具體劑型而定，那種可藥用的賦形劑是適當的選擇。適用的其它可藥用的賦形劑為例如酸化劑、鹼化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、著色劑、絡合劑、乳化劑和/或增溶劑、調味劑和香料、保溼劑、甜味劑、潤溼劑等。適當的填料、稀釋劑和/或粘合劑的例子包括乳糖(噴霧乾燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、不同等級的Pharmatose、Microtose、或Fast-Floe)、微晶纖維素(不同等級的Avicel、Elcema、Vivacel、MingTai或Solka-Floc)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(如MethocelE、F和K，Shin-Etsu，Ltd的MetoloseSH，諸如例如4,000cps級的MethocelE和Metolose60SH、4,000cps級的MethocelF和Metolose65SH，4,000、15,000和100,000cps級的MethocelK；和4,000、15,000、39,000和100,000級的Metolose90SH)、甲基纖維素聚合物(諸如例如，MethocelA、MethocelA4C、MethocelA15C、MethocelA4M)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、carboxymethylene、羧甲基羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、澱粉或改性澱粉(包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉和水稻澱粉)、磷酸鈣(鹼式磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉、膠原蛋白等。稀釋劑的具體例子為例如碳酸鈣、磷酸氫鈣、正磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末纖維素、右旋糖酐、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、預膠凝澱粉、蔗糖、糖等。崩解劑的具體例子為例如海藻酸或海藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素和其它纖維素衍生物、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、polacrillinpotassium、澱粉羥基乙酸鈉、澱粉、預膠凝澱粉、羧甲基澱粉(如Primogel和Explotab)等。粘合劑的具體例子為例如阿拉伯膠、海藻酸、瓊脂、角叉菜膠鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、PEG、聚維酮、預膠凝澱粉等。也可將助流劑和潤滑劑包括在組合物中。其例子包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其它金屬硬脂酸鹽、滑石、蠟和甘油酯、輕質礦物油、PEG、山嵛酸甘油基酯、膠態二氧化矽、氫化植物油、玉米澱粉、硬脂醯富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸鹽、苯甲酸鈉、乙酸鈉等。可以包括在本發明的組合物或固體劑型中的其它賦形劑為例如調味劑、著色劑、掩味劑、pH調節劑、緩衝劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、潤溼劑、溼度調節劑、表面活性劑、助懸劑、吸收促進劑、用於改變釋放的試劑等。本發明的組合物或藥包也可用薄膜、腸溶衣、釋放改變的包衣、保護性包衣、防粘包衣等進行包衣。也可將本發明的組合物(或其部分)包衣，以得到適當的性質，例如關於一種或多種糖皮質激素的延長釋放。也可將作為用於立即釋放的包含一種或多種糖皮質激素的容易溶解的薄膜用作包衣。還可使用包衣用於掩蔽一種或多種糖皮質激素的任何不適當的味道。包衣可應用於單一的單位劑型(如片劑、膠囊)，或者，可將其應用於多庫(polydepot)劑型上或其各自的單元上。適當的包衣材料為例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸類聚合物、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、明膠、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、單硬脂酸甘油酯、玉米蛋白。可將增塑劑和其它成分加入到包衣組合物中。也可將相同或不同的活性物質加入到包衣材料中。掩味劑通常，在大多數情況中都難以從具有刺激性或能夠形成分子聚集物的藥物以令人滿意的安全性和穩定性製備用於口腔黏膜或經鼻給藥的製劑，雖然這取決於使用的藥物的種類。在氫化可的松的情況中，該鹼具有特殊的苦味，製劑必須進行掩味以適用於重複使用。掩味劑可為薄荷腦、胡椒薄荷、香草醛、或萜烯系化合物。另外，掩味劑可為人工甜味劑，例如山梨醇、木糖醇或天冬甜素。也可通過對糖皮質激素進行微囊化使其成為粒子而實現掩味。這使用例如卵磷脂系化合物實現。將掩味劑小心地與活性藥物混合，目的是為了存在於製劑的表面上和內部。也可通過用環糊精形成包合複合物實現掩味。環糊精化合物的典型例子為α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥丙基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、麥芽糖基-β-環糊精和β-環糊精硫酸酯。特別優選的是α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精。這些環糊精化合物可單獨使用或組合使用。使用的環糊精化合物的量可隨氫化可的松的溶解性和濃度的不同而變化。然而，環糊精化合物的量相對於每摩爾氫化可的松為0.5到4.0摩爾，優選為2.0到4.0摩爾是合乎需要的。方法方面本發明的藥物組合物或藥包適用於治療患有糖皮質激素缺乏症的主體如哺乳動物，包括人。要根據本發明治療的糖皮質激素缺乏症可為原發性的、繼發性的、或第三級的腎上腺功能不全。也可根據本發明治療其中長期進行糖皮質激素給藥的任何其它醫療狀況，諸如例如，系統性的炎症疾病，如炎症性腸病、類風溼性關節炎、以及其它系統性的類風溼性疾病。在單獨的方面，本發明涉及治療患有糖皮質激素缺乏症的主體的方法，該方法包括對該主體給藥引起糖皮質激素血清水平快速升高的第一有效量的一種或多種糖皮質激素，和在至少約8小時的延長時段內產生一種或多種糖皮質激素的有效血清濃度的第二有效量的一種或多種糖皮質激素。第一和第二有效量的一種或多種糖皮質激素可基本上同時給藥(即在至多10分鐘的時段內，優選在5分鐘內)或順序地給藥(具有約10分鐘到約1小時的時間間隔)。通過給藥第一和第二量的一種或多種糖皮質激素，得到以下的血清水平(表示為氫化可的松)在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素之後的45分鐘內、優選在30分鐘內或20分鐘內，血清水平至少為約200nmol/l，在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素之後的約2小時，血清水平為約200到約1000nmol/l，優選為約400到約700nmol/l，在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素之後約6小時，血清水平為約200到約600nmol/l，優選為約200到約400nmol/l，在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素之後的約10小時，血清水平為約50到約400nmol/l，優選為約100到約300nmol/l，在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素之後的約14小時，血清水平最高為約300nmol/l，優選最高為約200nmol/l，如為約50到約200nmol/l，在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素之後約18小時，血清水平低於為約100nmol/l，優選低於約50nmol/l。為了得到模擬健康主體如人的血清曲線(至少在特定的時段內，諸如例如，在上午)，第一和第二有效量的一種或多種糖皮質激素在約4am到中午之間的上午覺醒時給藥，諸如例如，5am到中午、6am到10am、6am到9am、6am到8am之間。在給藥第一和第二量的一種或多種糖皮質激素之後得到的血清水平在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素之後在約0.5-1到約6.5-7小時的時段內模擬健康主體在6am到中午之間的上午的氫化可的松血清水平，並且通常在每天在約10pm到約6am的時段內得到3個小時的基本上不含糖皮質激素的血清水平。第一和第二有效量以本文中定義的藥物組合物或藥包的形式給藥。通常，第一和第二量應該在上午在禁食狀態下對主體給藥(即，在給藥之前的至少4小時和給藥之後的至少0.5-1小時不攝入食物)，並且如果藥包的組成部分的組合物為片劑的形式，推薦將該組合物與水一起服用，諸如例如，50-300ml或約200ml的水。本發明的組合物或藥包的應用在另一個單獨的方面，本發明涉及第一和第二量的一種或多種糖皮質激素用於製備上述定義的用於治療糖皮質激素缺乏症和用於提供本文中定義的血清水平的藥物組合物或藥包的應用。圖1表示得自實施例6的結果。為體內血漿曲線。延長釋放片，直徑7mm，中等壓縮力，20mg氫化可的松，口服。主體具有由合成糖皮質激素抑制的內源性糖皮質激素分泌。圖2表示得自實施例6的結果。為IR-ER片的溶出曲線。圖3表示得自實施例11的結果。為體內血漿曲線。延長釋放片，直徑7mm，中等壓縮力，20mg氫化可的松，經口給藥；和黏膜粘附薄層薄膜，10mg氫化可的松，經頰給藥。主體具有由合成糖皮質激素抑制的內源性糖皮質激素分泌。圖4表示得自實施例12的結果。為體內血漿曲線。延長釋放片，直徑7mm，中等壓縮力，20mg氫化可的松，經口給藥；和10mg氫化可的松在200ml水中的溶液，經口給藥。主體具有由合成糖皮質激素抑制的內源性糖皮質激素分泌。圖5表示得自實施例18的結果。單次劑量給藥組合物A之後氫化可的松的血漿濃度-時間曲線。圖6表示得自實施例18的結果。單次劑量給藥組合物B之後的氫化可的松的血漿濃度-時間曲線。圖7表示得自實施例18的結果。單次劑量給藥組合物C之後的氫化可的松的血漿濃度-時間曲線。圖8表示得自實施例19的結果。單次劑量給藥薄膜A之後氫化可的松的血漿濃度-時間曲線。非黏膜粘附薄層薄膜，6cm2，10mg氫化可的松，經頰給藥。主體具有由合成糖皮質激素抑制的內源性糖皮質激素分泌。圖9表示得自實施例19的結果。單次劑量給藥薄膜B之後的氫化可的松的血漿濃度-時間曲線。非黏膜粘附薄層薄膜，6cm2，11.2mg乙酸氫化可的松，經頰給藥。主體具有由合成糖皮質激素抑制的內源性糖皮質激素分泌。圖10表示得自實施例20的結果。單次劑量給藥組合物A之後氫化可的松的血漿濃度-時間曲線。黏膜粘附薄層薄膜，10mg氫化可的松，經頰給藥。主體具有由合成糖皮質激素抑制的內源性糖皮質激素分泌。圖11表示得自實施例20的結果。單次劑量給藥組合物A之後氫化可的松的血漿濃度-時間曲線。黏膜粘附薄層薄膜，10mg氫化可的松，經頰給藥。主體具有由合成糖皮質激素抑制的內源性糖皮質激素分泌。圖12表示得自實施例21的結果。單次劑量給藥組合物C之後的氫化可的松的血漿濃度-時間曲線。黏膜粘附迅速釋放片，10mg氫化可的松，經頰給藥。主體具有由合成糖皮質激素抑制的內源性糖皮質激素分泌。圖13表示得自實施例22的結果；得自實施例21的組合物C的溶出曲線。圖14表示得自實施例22的結果；得自實施例20的組合物A的溶出曲線。圖15表示氫化可的松(HC)從組合的IR/ER製品的體外釋放目標。IR部分總劑量的30％；ER部分總劑量的70％；IR部分在20分鐘內釋放＞90％，目標儘可能快地100％釋放(在15分鐘內)；ER部分90％在14-16小時(在本文實施例中為15小時)內以恆定速率釋放。剩餘的10％以較低的速率釋放。表示了累積釋放。圖16表示與圖15中相同的釋放，但是以釋放速率給出(每小時釋放％)圖17表示氫化可的松(HC)從15％的IR和85％的ER的組合的IR/ER製品的體外釋放目標；IR部分總劑量的15％，50％在40分鐘內釋放。其餘的在75分鐘內釋放；ER部分快速階段總劑量的85％，其中90％在10小時期間釋放(其餘的以較低的速率釋放)；ER部分緩慢階段總劑量的85％，其中90％在24小時期間釋放(其餘的以較低的速率釋放)。圖18表示氫化可的松(HC)從組合的IR/ER製品的體外釋放目標。IR部分總劑量的50％；ER部分總劑量的50％；IR部分總劑量的50％，其50％在40分鐘內釋放。其餘的在75分鐘內釋放；ER部分快速階段總劑量的50％，其中90％在10小時期間釋放(其餘的以較低的速率釋放)；ER部分緩慢階段總劑量的50％，其中90％在24小時小時期間釋放(其餘的以較低的速率釋放)。圖19和20為口腔內不同的給藥部位的說明本發明通過以下非限制性實施例進一步說明。材料用於以下實施例的材料為方法本文中報告的體內實驗使用健康志願者進行。在給藥試驗組合物的前一天的6pm和11pm，通過口服2mg的倍他米松抑制內源性氫化可的松分泌。將試驗組合物對健康志願者給藥。志願者保持禁食狀態並且在中午之前不允許攝入任何食物。在給藥片劑的情況中，其與200ml水一起攝入。試驗組合物在內源性糖皮質激素分泌抑制的下一天的8am到10am之間給藥。實施例實施例1通過擴散釋放糖皮質激素的多孔性骨架片以下實施例涉及糖皮質激素通過擴散釋放的多孔性骨架。該骨架塗有用於立即釋放的含有易溶於水的糖皮質激素的薄膜。氫化可的松20g乳糖30g石蠟粉末20g矽酸鋁鈉20g經幹法混合併用5％的乙基纖維素的乙醇溶液造粒。將溼物質過篩，乾燥，研磨並與磷酸鈣混合，磷酸鈣40g最後與硬脂酸鎂混合硬脂酸鎂3g使用7毫米的圓形凹面衝頭將混合物壓縮成含20毫克氫化可的松的片。近似片重為140毫克。將片劑用含有以下物質的水懸浮液包衣氫化可的松-21-半琥珀酸酯鈉10％羥丙基甲基纖維素3％滑石10％直到每個片上的包衣含有6.7毫克的氫化可的松-21-半琥珀酸酯鈉。實施例2用含成孔劑的水不溶性薄膜包衣的片劑以下實施例涉及用含成孔劑的水不溶性薄膜包衣的片劑。該片劑進一步用用於立即釋放的含一部分糖皮質激素的水溶性薄膜包衣。氫化可的松-21-半琥珀酸酯鈉20g膦酸鈣75g滑石5g硬脂酸鎂2g進行幹法混合併使用具有斜突緣的6毫米圓形凹面衝頭壓縮成含20.1毫克的氫化可的松-21-半琥珀酸酯鈉的片。近似片重為103毫克。所述片用含以下組分的丙酮懸浮液進行包衣乙基纖維素5％經微粉化處理粒徑＜10μm的糖10％直到每個片塗有約40毫克的包衣。將片劑進一步用含有以下物質的水懸浮液包衣氫化可的松-21-半琥珀酸酯鈉10％羥丙基甲基纖維素，6cps3％滑石10％直到每個片上的外包衣含有6.7毫克的氫化可的松-21-半琥珀酸酯鈉。實施例3親水性骨架片本實施例涉及用用於立即釋放的含一部分糖皮質激素的包衣進行幹法包衣的親水凝膠骨架片。氫化可的松20g矽酸鋁鈉15g羥丙基甲基纖維素，60cps80g混合併用乙醇造粒。將溼物質過篩，乾燥和研磨，向幹混合物中加入滑石5g硬脂酸鎂2g在混合約2分鐘後，使用7毫米的圓形平面衝頭將混合物研磨成延長釋放片。每片含20毫克的氫化可的松並具有約117毫克的近似片重。氫化可的松10g乳糖40g羥丙基甲基纖維素，6cps5g幹法混合，然後用水造粒。將溼物質過篩，乾燥和研磨，向乾物質中加入交聯的聚乙烯基吡咯烷酮5g混合後，加入硬脂酸鎂1g並繼續混合2分鐘。通過使用裝備有9毫米圓形凹面衝頭的ManestyDryCotaTM壓片機將約61毫克的上述片劑物質圍繞每個延長釋放片上壓縮製備幹法包衣片劑。壓縮包衣片含10毫克的氫化可的松。實施例4含有用於立即釋放的小球(IR小球)和用於延長釋放的小球(ER小球)的混合物的膠囊ER小球糖/澱粉粒，直徑0.25-0.35mm1kg首先在裝備有Wurster柱的流化床中用含以下物質的乙醇/丙酮(40/60)溶液包衣乙基纖維素10cps5％檸檬酸三乙酯0.4％直到包衣厚度為約3μm。然後進一步用含以下物質的乙醇/丙酮(40/60)的溶液包衣氫化可的松5％羥丙基甲基纖維素6cps1％直到重量增加約25％。使用同樣設備將小球進一步用含以下物質的乙醇/丙酮(40/60)的溶液包衣乙基纖維素10cps5％羥丙基甲基纖維素6cps1.5％檸檬酸三乙酯0.3％直到包衣厚度為20μm。IR小球糖/澱粉粒，直徑0.25-0.35mm1kg在裝備有Wurster柱的流化床中用含以下物質的懸浮液包衣氫化可的松-21-半琥珀酸酯鈉10％羥丙基甲基纖維素，6cps3％滑石10％直到重量增加約75％。在雙倉添囊機中將一定量的含20毫克氫化可的松的ER小球(大約140毫克)和一定量的含13.4毫克氫化可的松-21-半琥珀酸酯鈉的IR小球(大約70毫克)填充到2號硬明膠膠囊中。實施例5雙層片本實施例涉及包括用於延長釋放的親水凝膠骨架片以及在其上壓縮有用於立即釋放的含一部分糖皮質激素的另一層的雙層片。氫化可的松20g矽酸鋁鈉15g羥丙基甲基纖維素，60cps80g用乙醇造粒。將溼物質過篩，乾燥和研磨。向幹混合物中加入滑石5g硬脂酸鎂2g在混合約2分鐘後，在雙倉壓片機的第一倉中使用8毫米圓形平衝頭在低壓縮力下將混合物壓縮成117毫克的片。每片含20毫克的氫化可的松。氫化可的松10g乳糖40g羥丙基甲基纖維素，6cps5g幹法混合，然後用水造粒。將溼物質過篩，乾燥和研磨。向乾物質中加入交聯的聚乙烯基吡咯烷酮5g在混合後，加入硬脂酸鎂1g並繼續混合2分鐘。通過在壓片機的第二倉中將約61毫克(包含10毫克氫化可的松)的片物質填充到上述鬆散壓縮的片上製備雙層片。實施例6ER片每片毫克數氫化可的松20MethocelKV100LV64微晶纖維素，AvicelPH-10298澱粉1500，ColorconUK16膠態二氧化矽1硬脂酸鎂1除了硬脂酸鎂之外，將所有物質幹法混合至均勻。加入硬脂酸鎂並繼續混合2分鐘。使用8毫米的圓形凹面衝頭將粉末混合物壓縮為200毫克的片。片的平均片高為4.25毫米，平均抗碎強度為10.8kp。每片的氫化可的松的平均含量為19.3毫克。使用USP2號溶出儀(槳式)，使用500毫升的無酶人工腸液和50rpm的攪拌速率，分析片的溶出速率。在不同時間取樣並通過HPLC分析氫化可的松。三次單獨進行分析的片的平均結果為在人自願者中試驗延長釋放片劑。圖1表示獲得的結果。在裝備有Wurster柱的流化床中用含以下物質的水懸浮液對ER片進行包衣氫化可的松2％羥丙基甲基纖維素0.7％滑石2％直到每個片上的包衣含有7毫克的氫化可的松。包衣迅速溶解，溶解在15分鐘內完成。包衣片的氫化可的松的累積溶出如圖2所示。實施例7含有立即釋放(IR)片和延長釋放(ER)片的藥包用於經口和舌下使用的IR片劑每片毫克數倍他米松0.4Xylitab300a40無水乳糖USP/NF5微晶纖維素USP/NF10交聚維酮USP/NF4硬脂醯富馬酸鈉1水適量a得自DaniscoSweetenersLtdUK的直接壓縮木糖醇幹法混合乳糖和微晶纖維素。將倍他米松溶解在少量水中並將溶液分散在整個粉末混合物中，混合併乾燥。添加Xylitab和交聚維酮並幹法混合直到混合物均勻。添加硬脂醯富馬酸鈉並繼續混合2分鐘。在壓片機中使用6毫米的圓形凹面衝頭將混合物壓縮成片。ER片每片毫克數倍他米松0.8MethocelK100PremiumLVCRb65微晶纖維素USP/NF70膠態二氧化矽1硬脂酸鎂1bDowChemicalCompany除了硬脂酸鎂之外，在適當的攪拌機中將所有物質混合直到均勻。然後添加硬脂酸鎂並混合2分鐘。在裝備有7.5毫米的圓形凹面衝頭的壓片機中壓縮成片。在經過適當設計的包裝中包裝一個IR片和一個ER片，獲得藥包。實施例8含有立即釋放(IR)薄膜和延長釋放(ER)片的藥包用於對口腔給藥的薄膜重量％潑尼松龍0.75PEG400USP/NF2MethocelE5，DowChemical4木糖醇，RoquetteFrance1水補充到100添加Methocel到約90％總量的蒸餾水中並用磁力攪拌器攪拌直到Methocel完全溶劑。在持續攪拌下添加PEG400，然後添加木糖醇和潑尼松龍。加入水達到最終重量並繼續攪拌4小時。將330μl的溶液移液到16毫米直徑的平底PVC泡罩中，將溶液在室溫下乾燥過夜，用熱封噴漆鋁箔密封該泡罩單元。ER片每片毫克數潑尼松龍1.5MethocelK100PremiumLVCRb65微晶纖維素USP/NF70膠態二氧化矽1硬脂酸鎂1bDowChemicalCompany除了硬脂酸鎂之外，在適當的攪拌機中將所有物質混合直到均勻。然後添加硬脂酸鎂並混合2分鐘。在裝備有7.5毫米的圓形凹面衝頭的壓片機中壓縮成片。包裝一個IR薄膜泡罩和一個ER片，獲得經適當設計的藥包。實施例9含有立即釋放(IR)口服溶液和延長釋放(ER)片的藥包口服溶液乙酸潑尼松龍0.9mg山梨醇60mg薄荷腦1.2mg無菌水5ml製成溶液並填充在防溼的鋁質片狀小袋中。包裝一個小袋和一個ER片，獲得經適當設計的藥包。實施例10含有立即釋放(IR)舌下噴霧劑和延長釋放(ER)片的藥包氫化可的松的舌下噴霧劑mg/ml乙酸氫化可的松10羧甲基纖維素0.8(0.08％)2-OH-丙基-β-環糊精40PEG3005薄荷腦0.3山梨醇12左薄荷腦2.0NaH2PO4·2H2O2水適量將乙酸氫化可的松溶於少量水中。與2-OH-丙基-β-環糊精混合，放置1小時。添加羧甲基纖維素並混合。添加PEG300、薄荷腦、山梨醇、左薄荷腦和NaH2PO4·2H2O。添加水到最終體積。將其分配在噴霧包裝中，該噴霧包裝每劑量遞送0.58毫升(5毫克的氫化可的松)。氫化可的松ER片每片毫克數氫化可的松10MethocelKV100LV64微晶纖維素，AvicelPH-10298澱粉1500，ColorconUK16膠態二氧化矽1硬脂酸鎂1除了硬脂酸鎂之外，將所有物質幹法混合至均勻。加入硬脂酸鎂並繼續混合2分鐘。使用8毫米的圓形凹面衝頭將粉末混合物壓縮為200毫克的片。將舌下噴霧劑和ER片分配在經適當設計的藥包中。實施例11含有立即釋放薄膜和延長釋放片的藥包提供包括i)含10毫克氫化可的松並通過實施例20組合物A製備的立即釋放薄膜，和ii)含20毫克氫化可的松並通過實施例6製備的延長釋放片的藥包。組成部分i)經頰給藥，組成部分ii)，即片劑與200毫升的一起攝入，兩組分同時給用。結果如圖3所示。實施例12含有用於立即釋放的氫化可的鬆口服溶液和延長釋放片的藥包通過將10毫克氫化可的松溶解在200水中製備口服溶液，延長釋放片相當於實施例6的那些片。對人志願者同時給用兩組合物，結果如表4所示。在下文中描述了立即釋放組合物的實施例。每個示例性的組合物可用作本發明藥包中的立即釋放組成部分。延長釋放組成部分可以是任何適當的含糖皮質激素的組合物，其以本文定義的延長方式釋放糖皮質激素。實施例13用於經口或經頰給藥的倍他米松IR片劑每片毫克數倍他米松0.4Xylitab300a)45微晶纖維素NF10交聚維酮NF4水適量硬脂醯富馬酸鈉NF1a)得自DaniscoSweetenersLtdUK的直接壓縮木糖醇將倍他米松溶解在少量水中。將該溶液分散在整個微晶纖維素中，混合併乾燥。添加Xylitab和交聚維酮並在適當的攪拌機中幹法攪拌直到獲得均勻的混合物。然後添加硬脂醯富馬酸鈉並繼續混合2分鐘。在使用6毫米的圓形凹面衝頭的適當的壓片機中壓縮粉末混合物。實施例14倍他米松的舌下噴霧劑mg/ml倍他米松0.4羧甲基纖維素0.8(0.08％)PEG3005薄荷腦0.3山梨醇12左薄荷腦2.0NaH2PO4·2H2O2水適量將倍他米松溶解在少量水中。添加羧甲基纖維素並混合。添加PEG300、薄荷腦、山梨醇、左薄荷腦和NaH2PO4·2H2O。添加水到最終體積。實施例15倍他米松的舌下噴霧劑mg/ml倍他米松0.4穀氨酸脫乙醯殼多糖10薄荷腦0.1左薄荷腦1.5NaH2PO4·2H2O2水適量將倍他米松溶解在少量水中。添加穀氨酸脫乙醯殼多糖並混合。通過0.2μm膜濾器過濾。添加薄荷腦、左薄荷腦和NaH2PO4·2H2O。添加水到最終體積。實施例16氫化可的松的舌下噴霧劑mg/ml乙酸氫化可的松10羧甲基纖維素0.8(0,08％)2-OH-丙基-β-環糊精40PEG3005薄荷腦0.3山梨醇12左薄荷腦2.0NaH2PO4·2H2O2水適量將氫化可的松溶解在少量水中，與2-OH-丙基-β-環糊精混合，放置1小時，添加羧甲基纖維素並混合，添加PEG300、薄荷腦、山梨醇、左薄荷腦和NaH2PO4·2H2O。添加水到最終體積。實施例17氫化可的松的舌下噴霧劑mg/ml乙酸氫化可的松10穀氨酸脫乙醯殼多糖102-OH-丙基-β-環糊精40薄荷腦0.1左薄荷腦1.5NaH2PO4·2H2O2水適量將氫化可的松溶解在少量水中，與2-OH-丙基-β-環糊精混合，放置1小時，添加穀氨酸脫乙醯殼多糖並混合。通過0.2μm膜濾器過濾，添加薄荷腦、左薄荷腦和NaH2PO4·2H2O，添加水到最終體積。實施例18氫化可的松的薄層薄膜組合物A％w/w氫化可的松3％海藻酸鈉PH1572％水95％組合物B乙酸氫化可的松3.4％海藻酸鈉PH1572％水94.6％組合物C氫化可的松3％Metolose60SH-502％水95％如下所述製備薄膜1.稱重一定量的聚合物、糖皮質激素和H2O。2.在攪拌下添加糖皮質激素到水中。3.攪拌該製劑直到獲得懸浮液。4.添加聚合物到懸浮液中。5.繼續攪拌製劑組成直到獲得均勻的膠凝(至少2小時)。6.將0.5g膠凝稱重到空泡罩中，並至於加熱櫥中(乾燥25℃，歷時22小時)。表格。在體外溶出試驗(轉籃100rpm，磷酸鹽緩衝液pH＝7.0，每500毫升介質為一個單元)，在1、3、5、10和15分鐘後，以10毫克氫化可的松的百分數表示。具有在海藻酸鈉(Na-alg)聚合物中的10氫化可的松的單元，和具有在羥丙甲纖維素(HPMC)聚合物中的10毫克氫化可的松的單元，為約7毫克/單元。使用兩個單元測定Na-alg和HPMC。把平均值列成表。下表中的結果反映了關於粘度的等級順序，即，HPMC具有最低粘度，Na-alg具有最高粘度。在人體中的體內血漿分布圖，對於每個組合物，N＝1另外在標題為「方法」的段落中描述了禁食狀態下的地塞米松抑制試驗。結果表示(圖5-7)，使用乙酸氫化可的松不適於立即釋放組合物。這在以下實施例中進一步進行研究。實施例19非黏膜粘附立即釋放薄膜基本上與實施例20-組合物A類似地製備兩個薄膜。薄膜A包含10毫克的氫化可的松，薄膜B包含11.2毫克的乙酸氫化可的松。在經頰給藥後得自體內試驗的結果如圖8和9所示。結果表明，即使薄膜不是生物粘附的，在單次劑量給藥薄膜A後迅速發生進入體循環的吸收。相比之下，使用含乙酸氫化可的松的薄膜獲得的結果表示該化合物當要求快速發生糖皮質激素進入體循環的吸收時似乎不是適當的。實施例20用於立即釋放或延長釋放的薄層薄膜從以下組合物A和B製備多批的糖皮質激素薄膜迅速釋放組合物A組分％w/wPEG4002.0氫化可的松3.0MethocelE54.0木糖醇1.0水90緩慢釋放組合物B組分％w/wPEG4001.3氫化可的松3.0MethocelE55.7水90向在提供有磁力攪拌的50毫升圓底玻璃燒瓶中的蒸餾水(18ml)中添加MethocelE5。在Methocel完全溶解後，在繼續攪拌下添加PEG400，然後添加木糖醇(僅用於組合物A)和氫化可的松，並繼續攪拌4小時。將330μl的溶液A或B移液到(Finnpipette；自動)在各個泡罩槽中的直徑為16毫米的平底PVC泡罩(InpackAB，Lund，Sweden)。使溶液在室溫下乾燥過夜。第二天取出10個薄膜用於劑量分析。將每個薄膜溶於100毫升的水/乙醇(95％)(9∶1，w/w)。通過紫外光譜學在242納米分析溶液。對於組合物A和B，每個泡罩的氫化可的松的平均含量分別為10.19毫克和9.83毫克(SD分別為0.29和0.14)。在兩個人主體中在經唇給藥後試驗氫化可的松組合物。主體具有通過合成糖皮質激素受到抑制的內源性糖皮質激素分泌。在經唇給藥後的360分鐘內監控氫化可的松的血漿濃度，得自這兩個不同主體的血清濃度-時間曲線如圖10和11所示。可清楚地觀察到，氫化可的松的黏膜攝取速率和程度較高，氫化可的松在血清中迅速出現，因為在10-15分鐘已經獲得了第一次測量的血漿濃度。這些藥代動力學數據說明本發明的用於口腔黏膜給藥的製劑產生較高速率和程度的活性藥物的黏膜吸收，即使使用少量流體也可用於在給藥部位的溶解和以該給藥途徑的吸收。實施例21用於立即釋放或延長釋放的糖皮質激素片通過直接壓縮符合以下組合物C和D的經幹法混合的粉末組分製備糖皮質激素片迅速釋放組合物C組分每批PEG60008.7g氫化可的松2.5gXylitab3008.7g硬脂酸鎂0.16g緩慢釋放組合物D組分每批PEG60006.94g氫化可的松2.5gXylisorb6.94gPolyoxWSR3013.46g硬脂酸鎂0.16g批量大小100片將粉末組分過篩(篩目大小0.7毫米)並通過在小錫罐中手搖五分鐘進行幹法混合。通過用於分析片劑的相同方法分析混合物的均一性。使用DIAF壓片機，用直徑為7毫米的平圓形衝頭(具有分離刻痕)進行壓片。通過用於薄膜的相同方法評價10個片中的氫化可的松的劑量。對於組合物C和D，每片的氫化可的松平均含量分別為9.53毫克和9.72毫克(SD分別為0.15和0.14)。片厚度(10片)1.72-1.76mm(C)；1.79-1.84mm(D)。易碎性(20片)0.6％(C)；0.4％(D)。片硬度(10片)23.7N(C)；22.9N(D)。對兩個人主體經口給藥後測定組合物(圖12)。活性物質從實施例21的固體劑型進入體循環的吸收速率稍微慢於從實施例20的組合物得到的結果，這意味著有可能通過改變經唇藥物製劑的組成和功能而調節氫化可的松進入體循環的吸收速率。實施例22體外溶出曲線在標準化對照的體外環境中觀察得自實施例20和21的藥物製劑的氫化可的松的體外溶出-時間曲線。使用美國藥典溶出儀II(槳式)結合自動取樣裝置和軟體獲得藥物製劑在中性pH環境中的釋放曲線。在37℃，50rpm的槳葉，在總共300毫升的水中獲得溶出曲線。將實施例中的藥物組合物布置在溶出介質中後，在0、1、3、5、7、10和15分鐘取樣。在給藥後在兩個實驗中監控各個製劑的溶出曲線長達360分鐘，相應的溶出-時間曲線分別如表13和14所示。釋放速率表示為劑量百分數-時間。得自實施例21的固體劑型的釋放速率稍微慢些(圖14)。這意味著有可能通過改變口鼻咽藥物製劑的組成和功能而調節氫化可的松的釋放速率。權利要求1.包括一種或多種糖皮質激素的藥物組合物，其中一種或多種糖皮質激素的第一部分基本上立即釋放，一種或多種糖皮質激素的第二部分在至少約8小時的延長時段內釋放，第一部分的一種或多種糖皮質激素的量，以氫化可的松當量表示，為組合物中總氫化可的松當量的約15％到約50％，並且測定為是組合物在根據USP採用USP2號溶出儀(槳式)、50rpm和無酶人工腸液作為溶出介質的體外溶出試驗中在試驗開始之後1小時釋放的量，其中第一部分的氫化可的松當量的至少約50％在溶出試驗的前45分鐘內釋放。2.權利要求1的藥物組合物，其中第一部分的氫化可的松當量的至少約50％在溶出試驗的前30分鐘內釋放，諸如例如，在溶出試驗的前20分鐘內或前15分鐘內釋放。3.權利要求1或2的藥物組合物，其中第一部分的氫化可的松當量的至少約60％在溶出試驗的前30分鐘內釋放。4.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一部分的氫化可的松當量的至少約60％在溶出試驗的前20分鐘內釋放。5.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一部分的氫化可的松當量的至少約70％在溶出試驗的前30分鐘內釋放。6.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一部分的氫化可的松當量的至少約70％在溶出試驗的前20分鐘內釋放。7.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一部分的氫化可的松當量的至少約80％在溶出試驗的前30分鐘內釋放。8.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一部分的氫化可的松當量的至少約80％在溶出試驗的前20分鐘內釋放。9.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一部分的氫化可的松當量的至少約90％在溶出試驗的前30分鐘內釋放。10.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一部分的氫化可的松當量的至少約90％在溶出試驗的前20分鐘內釋放。11.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一部分的一種或多種糖皮質激素的量，以氫化可的松當量表示，為該組合物中總氫化可的松當量的約20％到約40％，諸如例如約25％到約35％。12.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中一種或多種糖皮質激素的第二部分在至少約10小時的延長時段內釋放。13.權利要求12的藥物組合物，其中所述釋放在如權利要求1所述的溶出試驗中測定。14.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中組合物中的總氫化可的松當量的至少約50％在如權利要求1所述的溶出試驗開始後的10小時內釋放。15.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中組合物中的總氫化可的松當量的至少約50％在如權利要求1所述的溶出試驗開始後的8小時內釋放，諸如例如，在約6小時內或約5小時內釋放。16.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中組合物中的總氫化可的松當量的至少約80％在如權利要求1所述的溶出試驗開始後的24小時內釋放。17.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中組合物中的總氫化可的松當量的至少約80％在如權利要求1所述的溶出試驗開始後的22小時內或20小時內釋放。18.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第二部分中所含的氫化可的松當量的約3％到約15％在如權利要求1所述的溶出試驗開始後的1到約8小時的時段內每小時釋放。19.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第二部分中所含的氫化可的松當量的約3％到約10％在如權利要求1所述的溶出試驗開始後的1到約8小時的時段內每小時釋放。20.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第二部分中所含的氫化可的松當量的約3％到約15％在如權利要求1所述的溶出試驗開始後的1到約10小時的時段內或在約1到約12小時的時段內每小時釋放。21.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第二部分中所含的氫化可的松當量的約3％到約10％在如權利要求1所述的溶出試驗開始後的1到約10小時的時段內或在約1到約12小時的時段內每小時釋放。22.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中i)第二部分中所含的氫化可的松當量的約3％到約15％在如權利要求1所述的溶出試驗開始後的1到約6小時的時段內每小時釋放，ii)第二部分中所含的氫化可的松當量的約3％到約10％在如權利要求1所述的溶出試驗開始後的約6到約10小時的時段內每小時釋放，和iii)第二部分中所含的氫化可的松當量的約3％到約7.5％在如權利要求1所述的溶出試驗開始後的約10到約12小時的時段內每小時釋放。23.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中組合物中第二部分的氫化可的松當量是測定量(H總-H第一部分)，其中H總是在如權利要求1所述試驗開始後的24小時內釋放的氫化可的松當量的總量，H第一部分是根據權利要求1測定的組合物的第一部分的氫化可的松當量的量。24.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中一種或多種糖皮質激素選自氫化可的松、可的松、潑尼松龍、潑尼松、甲潑松龍、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松、地塞米松和氟氫可的松，包括其可藥用的酯、鹽和複合物。25.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一和第二部分的一種或多種糖皮質激素是相同的糖皮質激素或相同的糖皮質激素的混合物。26.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一和第二部分的一種或多種糖皮質激素是不同的糖皮質激素或不同的糖皮質激素的混合物。27.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一部分的一種或多種糖皮質激素具有可接受的味道，是無味的，或可被有效地掩味。28.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一部分的一種或多種糖皮質激素是合成糖皮質激素，諸如例如，氫化可的松-21-琥珀酸酯、潑尼松龍、潑尼松、甲潑松龍、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松、地塞米松和氟氫可的松，包括其可藥用的酯、鹽和複合物，29.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第一部分的一種或多種糖皮質激素是氫化可的松或氫化可的松-21-琥珀酸酯或其可藥用的鹽。30.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中第二部分的一種或多種糖皮質激素是氫化可的松。31.前述權利要求中任一項的藥物組合物，用於在上午每天給藥一次。32.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中組合物中以氫化可的松表示的氫化可的松當量的總量為約1到約80毫克。33.權利要求32的藥物組合物，其中組合物中氫化可的松當量的總量為約1到約75毫克，諸如例如，約1到約70毫克，約5到約60毫克，約5到約50毫克，約5到約40毫克或約10到約30毫克。34.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其設計用於經口給藥。35.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其為固體劑型的形式。36.權利要求35的藥物組合物，其中固體劑型選自顆粒、小珠、小球和粉末。37.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其為單位劑型的形式。38.權利要求37的藥物組合物，其中單位劑型為片劑、膠囊或小袋。39.權利要求38的藥物組合物，其為片劑形式，其中第一部分的一種或多種糖皮質激素包含在包衣中。40.權利要求37的藥物組合物，其中第一和第二部分的一種或多種糖皮質激素以小球、顆粒、小珠或粉末形式被提供。41.藥包，包括i)包括一種或多種糖皮質激素的第一組成部分，第一組成部分設計用於基本上立即釋放一種或多種糖皮質激素，ii)包括一種或多種糖皮質激素的第二組成部分，第二組成部分設計用於延長釋放一種或多種糖皮質激素，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約50％在使用USP2號溶出儀(槳式)、50rpm和無酶人工腸液作為溶出介質的溶出試驗的前45分鐘內釋放。42.權利要求41的藥包，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約50％在溶出試驗的前30分鐘內釋放，諸如例如，在溶出試驗的前20分鐘內或前15分鐘內釋放。43.權利要求41或42的藥包，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約60％在溶出試驗的前30分鐘內釋放。44.權利要求41-43中任一項的藥包，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約60％在溶出試驗的前20分鐘內或前15分鐘內釋放。45.權利要求41-44中任一項的藥包，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約70％在溶出試驗的前30分鐘內釋放。46.權利要求41-45中任一項的藥包，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約70％在溶出試驗的前20分鐘內或前15分鐘內釋放。47.權利要求41-46中任一項的藥包，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約80％在溶出試驗的前30分鐘內釋放。48.權利要求41-47中任一項的藥包，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約80％在溶出試驗的前20分鐘內釋放。49.權利要求41-48中任一項的藥包，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約90％在溶出試驗的前30分鐘內釋放。50.權利要求41-49中任一項的藥包，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約90％在溶出試驗的前20分鐘內釋放。51.權利要求41-50中任一項的藥包，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的量，以氫化可的松當量表示，為藥包中總氫化可的松當量的約10％到約50％。52.權利要求41-51中任一項的藥包，其中第一組成部分的一種或多種糖皮質激素的量，以氫化可的松當量表示，為藥包中總氫化可的松當量的約15％到約50％，諸如例如，約20％到約40％，或約25％到約35％.53.權利要求41-52中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素在至少約8小時的延長時段內釋放。54.權利要求41-53中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素在至少約10小時的延長時段內釋放。55.權利要求53或54的藥包，其中所述釋放在如權利要求41所述的溶出試驗中測定。56.權利要求41-55中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的約3％到約15％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的1到約8小時的時段內每小時釋放。57.權利要求41-56中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的約3％到約10％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的1到約8小時的時段內每小時釋放。58.權利要求41-57中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的約3％到約15％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的1到約10小時的時段內或在約1到約12小時的時段內每小時釋放。59.權利要求41-58中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的約3％到約10％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的1到約10小時的時段內或在約1到約12小時的時段內每小時釋放。60.權利要求41-59中任一項的藥包，其中i)第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的約3％到約15％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的1到約6小時的時段內每小時釋放，ii)第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的約3％到約10％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的約6到約10小時的時段內每小時釋放，和iii)第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的約3％到約7.5％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的約10到約12小時的時段內每小時釋放。61.權利要求41-60中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約25％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的8小時內釋放。62.權利要求41-61中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約25％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的7小時內或6小時內釋放。63.權利要求41-62中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約50％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的12小時內釋放。64.權利要求41-63中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約50％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的10小時內或在9小時內釋放。65.權利要求41-64中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約75％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的18小時內釋放。66.權利要求41-65中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的至少約75％在如權利要求41所述的溶出試驗開始後的17小時內釋放，諸如例如，在16小時內、在15小時內、在14小時內或在13小時內釋放。67.權利要求41-66中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的量，以氫化可的松當量表示，為藥包中總氫化可的松當量的約50％到約90％。68.權利要求41-67中任一項的藥包，其中第二組成部分的一種或多種糖皮質激素的量，以氫化可的松當量表示，為藥包中總氫化可的松當量的約60％到約80％，諸如例如約65％到約75％。69.權利要求41-68中任一項的藥包，其中第一和第二組成部分各自為固體劑型的形式。70.權利要求69的藥包，其中固體劑型選自顆粒、小珠、小球和粉末。71.權利要求41-70中任一項的藥包，其中第一和第二組成部分各自為單位劑型的形式。72.權利要求71的藥包，其中單位劑型為片劑、膠囊或小袋。73.權利要求41-72中任一項的藥包，其中第一和第二組成部分各自為適於對黏膜給藥或經黏膜給藥的劑型形式。74.權利要求73的藥包，其中黏膜選自口腔、鼻腔、直腸內的黏膜，胃腸黏膜，或肺、支氣管或呼吸道黏膜和上皮。75.權利要求74的藥包，其中黏膜是口腔內的黏膜。76.權利要求75的藥包，其中第一組成部分具有可接受的味道。77.權利要求41-76中任一項的藥包，其中第一組成部分為液體、半固體或固體形式。78.權利要求71的藥包，其中第一組成部分為片劑形式，包括咀嚼片、吮吸片、泡騰片、舌下片、迅速爆發片、立即釋放片、可速溶片等。79.權利要求77的藥包，其中第一組成部分為以下形式噴霧劑、圓片、薄膜、水凝膠、生物粘附貼片、吸入劑、粉末吸入劑、小袋、栓劑、灌腸劑、溶液等。80.權利要求41-79中任一項的藥包，其中第一和第二組成部分各自為固體單位劑型的形式。81.權利要求41-80中任一項的藥包，其中藥包中以氫化可的松表示的氫化可的松當量的總量為約1到約80毫克。82.權利要求81的藥包，其中藥包中氫化可的松當量的總量為約1到約75毫克，諸如例如，約1到約70毫克，約1到約60毫克，約5到約50毫克，約5到約40毫克或約10到約30毫克。83.權利要求41-82中任一項的藥包，其中第一和第二組成部分設計用於基本上同時給藥。84.權利要求41-82中任一項的藥包，其中第一和第二組成部分設計用於順序地給藥。85.權利要求41-84中任一項的藥包，進一步包括含一種或多種糖皮質激素的、被設計用於基本上立即釋放一種或多種糖皮質激素的第三組成部分。86.治療患有糖皮質激素缺乏症的主體的方法，該方法包括對主體給用第一有效量的一種或多種糖皮質激素，其導致糖皮質激素血清水平的快速升高，和給用第二有效量的一種或多種糖皮質激素，其在至少約8小時的延長時段內導致一種或多種糖皮質激素的有效血清濃度。87.權利要求86的方法，其中第一和第二有效量的一種或多種糖皮質激素基本上同時給藥。88.權利要求86的方法，其中第一和第二有效量的一種或多種糖皮質激素順序地給藥。89.權利要求86-88中任一項的方法，其中在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素後在45分鐘內獲得至少為約200nmol/l的血清水平。90.權利要求89的方法，其中在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素後在30分鐘內或在20分鐘內獲得至少為約200nmol/l的血清水平。91.權利要求86-90中任一項的方法，其中在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素後2小時獲得的血清水平為約200到約1000nmol/l。92.權利要求91的方法，其中獲得的血清水平為約400到約700nmol/l。93.權利要求86-92中任一項的方法，其中在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素後6小時獲得的血清水平為約200到約600nmol/l。94.權利要求93的方法，其中獲得的血清水平為約200到約400nmol/l。95.權利要求86-94中任一項的方法，其中在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素後10小時獲得的血清水平為約50到約400nmol/l。96.權利要求95的方法，其中獲得的血清水平為約100到約300nmol/l。97.權利要求86-96中任一項的方法，其中在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素後14小時獲得的血清水平最高為約300nmol/l。98.權利要求97的方法，其中獲得的血清水平最高為約200nmol/l，如約50到約200nmol/l。99.權利要求86-98中任一項的方法，其中在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素後18小時獲得的血清水平小於約100nmol/l。100.權利要求99的方法，其中獲得的血清水平小於約50nmol/l。101.權利要求86-100中任一項的方法，其中第一和第二有效量的一種或多種糖皮質激素在約4am到中午之間的上午覺醒時給藥。102.權利要求101的方法，其中第一和第二有效量的一種或多種糖皮質激素在5am到中午之間的上午覺醒時給藥，諸如例如在6am到10am之間、在6am到9am之間、在6am到8am之間。103.權利要求101或102的方法，其中第一和第二有效量的一種或多種糖皮質激素對禁食狀態下的主體給藥。104.權利要求86-103中任一項的方法，其中第一和第二有效量的一種或多種糖皮質激素每天給藥一次。105.權利要求86-104中任一項的方法，其中在給藥第一有效量的一種或多種糖皮質激素後約0.5-1到約6.5-7小時的時段內獲得的血清水平基本上模擬健康主體從6am到中午之間的上午的氫化可的松血清水平。106.權利要求86-105中任一項的方法，其中每天在約10pm到約6am的時段內獲得3個小時的基本上不含糖皮質激素的血清水平。107.權利要求86-106中任一項的方法，其中第一和第二有效量以權利要求1-40中任一項所述的藥物組合物形式給藥。108.權利要求86-106中任一項的方法，其中第一和第二有效量以權利要求41-85中任一項所述的藥包形式給藥。109.第一和第二量的一種或多種糖皮質激素在製備如權利要求1-40中任一項所述的用於治療糖皮質激素缺乏症的藥物組合物中的應用。110.第一和第二量的一種或多種糖皮質激素在製備如權利要求41-85中任一項所述的用於治療糖皮質激素缺乏症的藥包中的應用。111.權利要求109或110的應用，其中一種或多種糖皮質激素的第一量和第二量提供如權利要求89-100、105-106中任一項所述的血清水平。全文摘要本發明涉及糖皮質激素替代療法和提供設計用於以在臨床相關時段內產生基本上模擬健康主體的糖皮質激素血清水平的方式，對有需要的主體遞送一種或多種糖皮質激素的藥物組合物和藥包。該藥物組合物包括一種或多種糖皮質激素，其中一種或多種糖皮質激素的第一部分基本上立即釋放，一種或多種糖皮質激素的第二部分在至少約8小時的延長時段內釋放，並且，第一部分的一種或多種糖皮質激素的量以氫化可的松當量表示為總氫化可的松當量的約15％到約50％。本發明還涉及包括第一和第二組成部分的藥包，第一組分設計用於基本上立即釋放一種或多種糖皮質激素，而第二組分設計用於在至少8小時的延長時段內釋放一種或多種糖皮質激素。本發明還涉及治療需要糖皮質激素治療的疾病的方法，如治療患有糖皮質激素缺乏症的主體。在另一個方面，本發明涉及第一量和第二量的一種或多種糖皮質激素在製備用於治療糖皮質激素缺乏症的藥物組合物或藥包中的應用。文檔編號A61K9/20GK1942176SQ200580011862公開日2007年4月4日申請日期2005年4月21日優先權日2004年4月22日發明者斯坦科·斯克蒂克,約根·約翰松,漢斯·倫納奈斯,託馬斯·赫德納,古德門迪爾·約翰松申請人:杜奧科特公司