取代的苯基甲酮衍生物的製作方法

2023-05-15 09:46:06 2

專利名稱：取代的苯基甲酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式I化合物、包含它們的藥物組合物以及它們在治療神經學和神經精神病學障礙中的用途。已經出人意料地發現，通式I化合物是甘氨酸轉運蛋白1(GLYT-1)的良好抑制劑，並且它們對甘氨酸轉運蛋白2(GLYT-2)抑制劑具有良好選擇性。
精神分裂症是一種進行性和破壞性的神經系統疾病，特徵為發作性陽性症狀如妄想、幻覺、思維障礙和精神病，以及持續性陰性症狀如情感淡漠、注意力受損和社交迴避，以及認知缺損(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28325-33，2000)。數十年的研究集中在「多巴胺能活動過度」假說，其導致涉及阻斷多巴胺能系統的治療介入(Vandenberg RJ和AubreyKR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98，2000)。這種藥理學途徑沒有很好地解決陰性和認知症狀，而這種症狀是功能性結果的指標。(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊.28)44-51，1999)。
在20世紀60年代中期，基於非競爭性NMDA受體拮抗劑化合物如苯環已哌啶(PCP)及相關藥物(氯胺酮)阻斷穀氨酸系統引起的擬精神病作用，提出了精神分裂症的補充模型。有趣的是，在健康志願者中，PCP-誘導的擬精神病作用摻合陽性和陰性症狀以及認知功能障礙，由此非常貼切地模擬了患者的精神分裂症(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45668-679，1999)。此外，表達降低水平NMDAR1亞單位的轉基因小鼠表現出類似於那些在藥理學誘導的精神分裂症模型中觀察到的行為異常，這支持了其中NMDA受體活性降低導致精神分裂症樣行為的模型(Mohn AR等人，Cell，98427-236，1999)。
穀氨酸神經傳遞、特別是NMDA受體活性在突觸可塑性、學習和記憶中起關鍵作用，因此NMDA受體表現出作為分級開關用於門控突觸可塑性和記憶形成的閾值(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，36131-39，1993)。過度表達NMDA NR2B亞單位的轉基因小鼠表現出突觸可塑性增強以及學習和記憶的優異能力(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。
因此，如果穀氨酸缺乏涉及於精神分裂症的病理生理學，則增強穀氨酸傳遞、尤其是經由NMDA受體活化，將預期同時產生抗精神病和認知增強作用。
已知胺基酸甘氨酸在CNS中具有至少兩種重要功能。它作為抑制性胺基酸，結合於士的寧敏感性甘氨酸受體，其還和穀氨酸作為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能的重要的共激動劑來影響興奮活性。儘管穀氨酸以活性依賴性方式從突觸末端釋放，甘氨酸顯然以更恆定的水平存在，並且似乎調節/控制受體對穀氨酸的應答。
控制神經遞質的突觸濃度的最有效的方法之一是影響它們在突觸的再攝取。神經遞質轉運蛋白通過從細胞外隙除去神經遞質起作用，並且可以控制它們的細胞外壽命，由此調節突觸傳遞的強量級(Gainetdinov RR等人，Trends in Pharm.Sci.，23(8)367-373，2002)。
甘氨酸轉運蛋白構成神經遞質轉運蛋白的鈉和氯家族的一部分，其通過再攝取甘氨酸進入突觸前神經末端和周圍精細神經膠質的過程，在終止突觸後甘氨酸能作用和維持甘氨酸細胞外低濃度中起重要作用。
已經從哺乳動物大腦中克隆了兩種截然不同的甘氨酸轉運蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，它們產生具有約50％胺基酸序列同源性的兩種轉運蛋白。GlyT-1存在四種源自可變剪接和可變啟動子使用的同工型(1a、1b、1c和1d)。在嚙齒類動物的腦中僅發現了這些同工型中的兩種(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的異質性。在嚙齒類動物的腦中已經鑑別出兩種GlyT-2同工型(2a和2b)。已知GlyT-1位於CNS和外周組織中，而GlyT-2是CNS特異性的。GlyT-1主要分布在神經膠質中，不僅可見於與士的寧敏感性甘氨酸受體相應的區域，而且還見於這些區域之外，在那裡它被假定涉及於NMDA受體功能調節(Lopez-Corcuera B等人，Mol.Mem.Biol.，1813-20，2001)。因此，增強NMDA受體活性的一個策略是通過抑制GlyT-1轉運蛋白而提高突觸NMDA受體局部微環境中的甘氨酸濃度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)691-703，2003)。
甘氨酸轉運蛋白抑制劑適用於治療神經學和神經精神病學障礙。所涉及的主要疾病狀態是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)、精神病性心境障礙如嚴重的重症抑鬱症、與精神障礙如急性燥狂症或抑鬱症、與雙相型精神障礙有關的心境障礙以及與精神分裂症有關的心境障礙(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67173-202，2002)、孤獨症(Carlsson ML，J.Neural Trans，105525-535，1998)、認知障礙如痴呆、包括年齡相關性痴呆和阿爾茨海默型老年痴呆、包括人類在內的哺乳動物記憶障礙、注意力缺失障礙和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)。
因此，通過GlyT-1抑制增加NMDA受體活化可以產生治療精神病、精神分裂症、痴呆和其它認知過程受損的疾病如注意力缺損障礙或阿爾茨海默氏病的活性劑。
本發明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可藥用鹽在製備用於治療與NMDA受體經Glyt-1抑制而活化相關的疾病的藥物中的用途、它們的製備、基於本發明化合物的藥物和它們的製備，以及式I化合物在控制或預防疾病如精神病、記憶和學習功能障礙、精神分裂症、痴呆和其它認知過程受損的疾病如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默氏病中的用途。
使用本發明化合物的優選適應症是精神分裂症、認知缺損和阿爾茨海默氏病。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有它們的相應對映異構體和/或旋光異構體。
如本文所用術語「低級烷基」是指含有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優選的烷基是具有1至4個碳原子的基團。
如本文所用的術語「環烷基」指含有3至6個碳原子的飽和環。
如本文所用的術語「低級烷氧基」指如上所述含有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，其通過氧原子連接。
術語「滷素」指氯、碘、氟和溴。
術語「芳基」指由其中至少一個環是芳族性質的1或2個稠環組成的單價環狀芳香族烴基，例如苯基、苄基、萘基或聯苯基。
術語「雜芳基」指含有至少一個雜原子的1或2個稠環的單價芳香族碳環基團，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基或1，3，5-三嗪基。
術語「雜環烷基」指包含至少一個雜原子的1或2個稠環的非芳香族烴基，例如氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。
術語「被滷素取代的烷基」指例如以下基團CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。
術語「可藥用酸加成鹽」包括與無機酸和有機酸形成的鹽，如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
優選的本發明化合物是式I化合物，其中X是鍵且R3是苯基，其是未取代的或被1至3個選自下組的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、CN、NO2、滷素、被滷素取代的低級烷基、被滷素取代的低級烷氧基、芳基或氨磺醯，例如下列化合物外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
優選的本發明化合物還有那些，其中X是-CH2-且R3是苯基，其是未取代的或被1至3個選自下組的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、CN、NO2、滷素、被滷素取代的低級烷基、被滷素取代的低級烷氧基、芳基或氨磺醯，例如下列化合物， 外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮， 外消旋-[5-甲磺醯基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮， 外消旋-(4′-氟-4-甲磺醯基-聯苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮， 外消旋-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，或 外消旋-(2-環戊基氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
優選的本發明化合物還有那些，其中X是-OCH2-且R3是苯基，其是未取代的或被1至3個選自下組的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、CN、NO2、滷素、被滷素取代的低級烷基、被滷素取代的低級烷氧基、芳基或氨磺醯，例如下列化合物， 外消旋-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， 外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-對-甲苯基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮， 外消旋-[3-(聯苯基-4-基氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮， 外消旋-4-{1-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲醯基]-吡咯烷-3-基甲氧基}-苄腈， 外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮， 外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮， 外消旋-[3-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或 外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
本發明的另一實施方案是其中X是-NH-或-CH2O-的化合物。
本發明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領域已知的方法製備，例如通過下述方法(a)-(c)製備，該方法包括 a)使式II化合物
與式III化合物
在活化劑如TBTU(2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)存在下反應，得到式I化合物，
其中取代基R1、R2和R3如上所定義，且m和n各自獨立地是1或2； b)使式IV化合物
與下式化合物 R3-OH 在Mitsunobu條件下、在膦存在下反應，得到式I化合物，
其中取代基R1、R2和R3如上所定義，X是-OCH2-，且m和n各自獨立地是1或2； c)使式V化合物
與下式化合物在鹼如叔丁醇鈉存在下反應， R3-CH2-Hal 其中Hal是滷素原子如氯、溴、碘， 得到式I化合物，
其中取代基R1、R2和R3如上所定義，X是-CH2O-，且m和n各自獨立地是1或2； 並且如果需要，將所得化合物轉化成可藥用酸加成鹽。
式I化合物可以按照方法變體(a)-(c)和以下方案1-3製備。原料商購可得，或者是化學文獻中已知的，或者是可按照本領域熟知的方法製得。
方案1
通式I化合物可通過使式II的胺衍生物與適當取代的式III的酸在活化劑如TBTU(2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)和鹼如N-乙基二異丙基胺存在下反應而製備(方案1)。
式II的胺化合物商購可得，或者是化學文獻中已知的，或者可使用本領域熟知的多種方法製得。
式III的酸是化學文獻中已知的，或者可使用本領域熟知的各種方法製得。
方案2
通式I化合物也可以通過方案2所示的備選途徑製備。例如，式I化合物(XOCH2)可通過使式IV的羥基化合物與式R3-OH的醇在Mitsunobu反應條件下、在膦如三苯基膦或二苯基-2-吡啶基膦和氮雜二甲酸二烷基酯如偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二乙酯存在下反應而製備。通式IV化合物可通過使式VI的胺與適當取代的式III的酸在活化劑如TBTU(2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)和鹼如N-乙基二異丙基胺存在下反應而製備。
方案3
通式I化合物也可以通過方案3所示的備選途徑製備。例如，式I化合物(XCH2O)可通過使式V的羥基化合物與其中Hal是滷素原子如氯、溴、碘的式R3-CH2-Hal的烷化劑在鹼如叔丁醇鈉存在下反應而製得。式V化合物可以通過使式VII的胺與適當取代的式III的酸在活化劑如TBTU(2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)和鹼如N-乙基二異丙基胺存在下反應而製得。
化合物的分離和純化 如果需要，本文所述的化合物和中間體的分離和純化可以通過任何適合的分離或純化方法進行，例如過濾、萃取、結晶、柱色譜、薄層色譜、厚層色譜、製備型低壓或高壓液相色譜或這些方法的組合。適合的分離和純化方法的具體說明可以參考下文所述的製備和實施例。但是，當然也可以使用其它等同的分離和純化方法。手性式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分離。
式I化合物的鹽 式I化合物可以是鹼性的，例如在殘基R3含有鹼性基團如脂肪族或芳香族胺部分的情況下。在這種情況下，式I化合物可以轉化成相應的酸加成鹽。
轉化通過用至少化學計算量的化學計量的適合的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有機酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等處理來完成。通常，將游離鹼溶於惰性有機溶劑如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，然後加入在類似溶劑中的酸。將溫度保持在0℃至50℃。所得鹽自發沉澱或者可以用弱極性溶劑從溶液中析出。
鹼性式I化合物的酸加成鹽可以通過用至少化學計算當量的適合的鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理而轉化成相應的游離鹼。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價值的藥理性質。具體地，已經發現本發明化合物是良好的甘氨酸轉運蛋白I(GlyT-1)抑制劑。
按照下文給出的試驗研究本發明化合物。
溶液和材料 DMEM完全培養基營養素混合物F-12(Gibco Life-technologies)，胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)，青黴素/鏈黴素1％(Gibco lifetechnologies)，潮黴素0.6mg/ml(Gibco life technologies)，穀氨醯胺1mM(Gibco life technologies) 攝取緩衝液(UB)150mM NaCl，10mM Hepes-Tris，pH 7.4，1mM CaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT1b cDNA穩定轉染Flp-inTM-CHO細胞(Invitrogen Cat n°R758-07)。
甘氨酸攝取抑制試驗(mGlyT-1b) 第一天，將用mGlyT-1b cDNA轉染的哺乳動物細胞Flp-inTM-CHO以40,000細胞/孔的密度接種於96-孔培養板中無潮黴素的完全F-12培養基中。第二天，吸取培養基，將細胞用攝取緩衝液(UB)洗滌2次。然後將細胞與任一(i)無潛在競爭劑、(ii)10mM非放射性甘氨酸、(iii)一定濃度的潛在抑制劑於22℃孵育20分鐘。採用一系列濃度的潛在抑制劑以獲得數據，用來計算產生50％作用的抑制劑濃度(例如IC50，抑制甘氨酸攝取達50％的競爭劑濃度)。然後立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。將培養板在輕微振搖下孵育，然後吸取混合物，用冰冷的UB洗滌(三次)，終止反應。將細胞用閃爍液溶解，振搖3小時，然後用閃爍計數器計數細胞中的放射性。
優選的化合物對GlyT-1的IC50(μM)範圍在0.09-0.50，如下表所示。
式I化合物和式I化合物的可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物製劑的形式。藥物製劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑形式。然而，施用也可以經直腸進行，例如以栓劑形式，或經胃腸外施用，例如以注射液形式。
式I化合物可以用藥學惰性的無機或有機載體加工以製備藥物製劑。可以使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如用於片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的這類載體。適合軟明膠膠囊的載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，取決於活性物質的性質，當為軟明膠膠囊時通常不需要載體。適合於製備溶液和糖漿劑的載體有例如水、多元醇、甘油、植物油等。適合於栓劑的載體例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物製劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以含有其它有治療價值的物質。
含有式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性載體的藥物也是本發明的目的，也包括它們的製備方法，其包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用酸加成鹽以及需要時的一種或多種其它有治療價值的物質連同一種或多種治療惰性載體一起製成蓋侖施用形式。
根據本發明，最優選的適應症是那些，包括中樞神經系統障礙，例如治療或預防精神分裂症、認知缺損和阿爾茨海默氏病。
劑量可在寬範圍內變化，當然在每一具體情況下必須根據個體要求來調節。對於口服施用，成人劑量可從約0.01mg至約1000mg每天的通式I化合物或相應量的其可藥用鹽而異。日劑量可以作為單次製劑或以分劑量施用。此外，當發現適用時可以超出上限。
片劑製劑(溼法制粒) 項目 成分 mg/片 5mg 25mg 100mg 500mg 1.式I化合物 525 100500 2.無水乳糖DTG 125 105 30 150 3.Sta-Rx 1500 666 30 4.微晶纖維素30 30 30 150 5.硬脂酸鎂 111 1 總計 167 167 167831 製備方法 1.混合第1、2、3和4項，用純化水制粒。
2.在50℃乾燥顆粒。
3.使顆粒通過適合的研磨裝置。
4.加入第5項，混合3分鐘；用適合的壓片機壓制。膠囊製劑 項目 成分 mg/膠囊 5mg 25mg 100mg 500mg 1.式I化合物525100 500 2.含水乳糖 159 123 148 --- 3.玉米澱粉 25 354070 4.滑石粉 10 151025 5.硬脂酸鎂 12 2 5 總計 200 200 300 600 製備方法 1.在適合的混合器中混合第1、2和3項達30分鐘。
2.加入第4和5項，混合3分鐘。
3.填入適合的膠囊中。
下述實施例闡述本發明但不意欲限制其範圍。
在實施例中使用以下縮寫TBTU2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽； 式II的中間體的合成 實施例A1 外消旋-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷 a)外消旋-3-羥基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸乙酯
在氮氣下將364mg鎂懸浮於2ml乙醚，加入150ul 4-溴三氟甲苯，然後在室溫歷經10分鐘滴加12.6mmol4-溴三氟甲苯在1.5ml乙醚中的溶液。在1.5h攪拌過程中，混合物輕度放熱，變成棕紅色，同時形成格氏試劑。將混合物冷卻至0℃。滴加12.5mmol1-N-乙氧基羰基-3-吡咯烷酮在14ml乙醚中的溶液。使反應混合物達到室溫，攪拌2.5小時。在0℃滴加20％NH4Cl以淬滅反應。使混合物達到室溫。水層用乙醚萃取3次。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，蒸發。殘餘物通過矽膠純化(洗脫劑庚烷-乙酸乙酯1/1)，得到標題化合物(61％)，為黃色固體。MS(m/e)362.2([M+59]，100％)。
b)外消旋-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-醇
向1.98mmol外消旋-3-羥基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸乙酯在15ml二噁烷中的溶液加入8ml 2.5N KOH在丁醇中的溶液。將混合物在回流下攪拌2小時。在真空中除去溶劑，殘餘物置於水中。將水相用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機相用Na2SO4乾燥，蒸發，乾燥。將化合物混懸於己烷/乙醚(～21)中，過濾，用己烷衝洗，得到標題化合物(57％)，為淺棕色固體。MS(m/e)232.1([M+1]，100％)。
c)3-(4-三氟甲基-苯基)-2，5-二氫-1H-吡咯
向氬氣下0.43mmol外消旋-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-醇在0.4ml二氯甲烷中的懸液加入0.4ml TFA。將反應混合物在回流下攪拌5天，濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，加入2N NaOH直至pH9-10。將有機相用Na2SO4乾燥，蒸發，得到標題化合物(18％)，為油。MS(m/e)214.2([M+1]，100％)。
d)3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷
將0.08mmol 3-(4-三氟甲基-苯基)-2，5-二氫-1H-吡咯溶於MeOH，加入含HCl的乙醚直至pH 1。攪拌5分鐘後，蒸發溶劑。向氬氣下該鹽在0.7ml甲醇中的溶液加入2mg Pd/C 10％，將混合物在室溫氫氣大氣壓下氫化4小時。將混合物冷卻，用氬氣衝洗，用甲醇稀釋，過濾，在真空中除去溶劑，得到標題化合物(64％)，為油。MS(m/e)216.3([M+1]，100％)。
實施例A2 外消旋-3-鄰-甲苯基-吡咯烷 a)外消旋-3-羥基-3-鄰-甲苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
類似於實施例A1(a)、從N-boc-3-吡咯烷酮和鄰-甲苯基-溴化鎂得到標題化合物，為淺黃色油。MS(m/e)278.2(M+H+，100％)。
b)3-鄰-甲苯基-2，5-二氫-1H-吡咯
類似於實施例A1(c)、從外消旋-3-羥基-3-鄰-甲苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到標題化合物，為橙色油。MS(m/e)160.2(M+H+，100％)。
c)外消旋-3-鄰-甲苯基-吡咯烷
類似於實施例B3、從3-鄰-甲苯基-2，5-二氫-1H-吡咯得到標題化合物，為黃色油。MS(m/e)162.3(M+H+，100％)。
實施例A3 外消旋-3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷乙酸
類似於實施例A1(d)、從1-苄基-3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷(CAS336182-64-0)、用乙酸代替鹽酸，得到標題化合物，為淺棕色油。MS(m/e)230.4(M+H+，100％)。
實施例A4 外消旋-3-(3-氟-苄基)-吡咯烷
類似於實施例A1(d)、從1-苄基-3-(3-氟-苄基)-吡咯烷得到標題化合物，為無色油。MS(m/e)180(M+H+，100％)。
實施例A5 外消旋-吡咯烷-3-基-(4-三氟甲基-苯基)-胺鹽酸鹽
類似於實施例A1(d)、從(1-苄基-吡咯烷-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺(CAS816468-46-9)得到標題化合物，為白色固體。MS(m/e)230.9(M+H+，100％)。
實施例B1 4′-氟-4-甲磺醯基-聯苯基-2-甲酸
將6.1mmol 2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸(CAS845616-08-2)、12.2mmol4-氟苯代硼酸、18.4mmol碳酸鈉和0.3mmol醋酸鈀(II)在30ml水中的混合物在室溫攪拌48小時。過濾混合物，將濾液用37％ HCl酸化。將混合物在室溫攪拌30分鐘。過濾固體，用水洗滌，乾燥，得到標題化合物(92％)。黃色固體。MS(m/e)293.2([M-H]，100％)。
實施例B2 5-甲磺醯基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸 a)5-甲磺醯基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯
在玻璃試管中連續加入0.29mmol2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸甲酯(CAS847547-09-5)、0.35mmol 4-甲基吡唑、0.59mmol碳酸鉀、0.06mmol CuI和0.12mmol反-1，2-二氨基環己烷在0.4ml二噁烷(脫氣)中的溶液。將試管填充氬氣，用蓋子密封。將反應混合物於120℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，加入二氯甲烷和水。將水相用二氯甲烷萃取2次。將合併的有機相用Na2SO4乾燥，蒸發。粗化合物用10g Flashpack柱純化。洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，得到標題化合物(57％)，為淡黃色油。MS(m/e) 295.0([M+H]+，100％)。
(b)5-甲磺醯基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸
向含2.08mmol 5-甲磺醯基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯的2.2mlTHF和2.2ml水中加入3.12mmol氫氧化鋰，將反應混合物在室溫攪拌2小時。此後，在真空中除去溶劑，將殘餘物置於水中，加入3N HCl酸化，過濾後，得到標題化合物(88％)，為白色固體。MS(m/e)279.1([M-H]，100％)。
實施例B3 5-甲磺醯基-2-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酸
向氬氣下含0.07mmol2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺醯基-苯甲酸(CAS847547-05-1)的0.5ml甲醇中加入20mg Pd/C，然後加入0.07mmol甲酸銨。將反應混合物回流30分鐘，過濾，蒸發。加入水，將溶液用2N HCl酸化至pH 1。將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相用Na2SO4乾燥，蒸發，得到標題化合物，為無色油。MS(m/e)283.2([M-H]，100％)。
實施例C1 外消旋-(3-羥甲基-吡咯烷-1-基)-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
向0.01mol 5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(CAS845616-82-2)在40ml N，N-二甲基甲醯胺中的溶液連續加入3.57g TBTU、8.5ml N-乙基二異丙基胺和1g外消旋-吡咯烷-3-基-甲醇(CAS5082-74-6)。將反應混合物在室溫攪拌16小時，然後在真空中濃縮。將混合物置於乙酸乙酯，用水洗滌兩次，用飽和NaHCO3洗滌兩次。有機相用Na2SO4乾燥，過濾。蒸發溶劑。將粗油通過矽膠純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到標題化合物，為灰白色泡沫。MS(m/e)396.1(M+H+，100％)。
式I化合物的合成 類似於實施例C1，從酸衍生物和胺衍生物製備下表的化合物1至27





實施例28 外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
向70mg外消旋-(3-羥甲基-吡咯烷-1-基)-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C1)在1.4ml四氫呋喃中的溶液加入30mg4-羥基三氟甲苯和50mg二苯基-2-吡啶基膦。加入43mg偶氮二甲酸二叔丁基酯。將混合物在70℃攪拌23小時。在真空中除去溶劑。將油狀物通過矽膠純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到黃色膠狀物。將膠狀物溶於乙酸乙酯。將溶液用5N HCl洗滌3次，用水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮，得到標題化合物，為淡黃色泡沫。MS(m/e)540.3(M+H+，100％)。
類似於實施例28，從外消旋-(3-羥甲基-吡咯烷-1-基)-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(實施例C1)和苯酚試劑製備下表的化合物29至39


實施例40 外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 a)外消旋-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
類似於實施例C1、從5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(CAS845616-82-2)和外消旋3-吡咯烷醇製備。將粗產物用二氯甲烷結晶，得到標題化合物，為白色固體。MS(m/e)382.3(M+H+，100％)。
b)外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
向0℃、氬氣下100mg外消旋-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在1ml DMF中的溶液加入0.042ml4-(三氟甲基)苄基氯，然後加入31.2mg叔丁醇鈉。將反應混合物在室溫攪拌2天，蒸發。將殘餘物溶於乙酸乙酯，用水萃取2次。有機相經Na2SO4乾燥，蒸發。將殘餘物通過矽膠純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到標題化合物，為油。MS(m/e)540.2(M+H+，100％)。
權利要求
1.通式I化合物
其中
R1是-OR1』、雜環烷基、芳基或雜芳基，其是未取代的或被低級烷基或滷素取代；
R1』是低級烷基、被滷素取代的低級烷基，或是-(CH2)o-環烷基；
R2是-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；
R3是芳基或雜芳基，其是未取代的或被1至3個選自下組的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、CN、NO2、滷素、被滷素取代的低級烷基、被滷素取代的低級烷氧基、芳基或氨磺醯；
X是鍵、-CH2-、-NH-、-CH2O-或-OCH2-；
n是1或2；
m是1或2；
o是0或1；
及其可藥用酸加成鹽。
2.根據權利要求1的式I化合物，其中X是鍵，且R3是苯基，其是未取代的或被1至3個選自下組的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、CN、NO2、滷素、被滷素取代的低級烷基、被滷素取代的低級烷氧基、芳基或氨磺醯。
3.根據權利要求2的式I化合物，該化合物是外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
4.根據權利要求1的式I化合物，其中X是-CH2-，且R3是苯基，其是未取代的或被1至3個選自下組的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、CN、NO2、滷素、被滷素取代的低級烷基、被滷素取代的低級烷氧基、芳基或氨磺醯。
5.根據權利要求4的式I化合物，該化合物是
外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-[5-甲磺醯基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-(4′-氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，或
外消旋-(2-環戊氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
6.根據權利要求1的式I化合物，其中X是-OCH2-，且R3是苯基，其是未取代的或被1至3個選自下組的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、CN、NO2、滷素、被滷素取代的低級烷基、被滷素取代的低級烷氧基、芳基或氨磺醯。
7.根據權利要求6的式I化合物，該化合物是
外消旋-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-對-甲苯基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
外消旋-[3-(聯苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
外消旋-4-{1-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲醯基]-吡咯烷-3-基甲氧基}-苄腈，
外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-[3-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
外消旋-[5-甲磺醯基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
8.根據權利要求1的式I化合物，其中X是-NH-。
9.根據權利要求1的式I化合物，其中X是-CH2O-。
10.製備權利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括
a)使式II化合物
與式III化合物
在活化劑如TBTU(2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)存在下反應，得到式I化合物，
其中取代基R1、R2和R3如權利要求1所定義，且m和n各自獨立地是1或2；
b)使式IV化合物
與下式化合物
R3-OH
在Mitsunobu條件下、在膦存在下反應，得到式I化合物，
其中取代基R1、R2和R3如權利要求1所定義，X是-OCH2-，且m和n各自獨立地是1或2；
c)使式V化合物
與下式化合物在鹼如叔丁醇鈉存在下反應，
R3-CH2-Hal
其中Hal是滷素原子如氯、溴、碘，
得到式I化合物，
其中取代基R1、R2和R3如權利要求1所定義，X是-CH2O-，且m和n各自獨立地是1或2；
並且如果需要，將所得化合物轉化成可藥用酸加成鹽。
11.根據權利要求1的化合物，通過權利要求10所述的方法或通過等同方法製備。
12.含有一種或多種權利要求1所述的化合物及可藥用賦形劑的藥物。
13.根據權利要求12的藥物，用於基於甘氨酸攝取抑制劑治療疾病。
14.根據權利要求13的藥物，其中所述疾病是精神病、疼痛、記憶和學習功能障礙、精神分裂症、痴呆和其它認知過程受損的疾病、注意力缺陷障礙或阿爾茨海默氏病。
15.權利要求1所述的化合物在製備用於治療精神病、疼痛、記憶和學習功能障礙、精神分裂症、痴呆和其它認知過程受損的疾病、注意力缺陷障礙或阿爾茨海默氏病的藥物中的用途。
16.以上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的化合物，其中R1是-OR1』、雜環烷基、芳基或雜芳基，其是未取代的或被低級烷基或滷素取代；R1』是低級烷基、被滷素取代的低級烷基，或是-(CH2)o-環烷基；R2是-S(O)2-低級烷基、-S(O)2NH-低級烷基、NO2或CN；R3是芳基或雜芳基，其是未取代的或被1至3個選自下組的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、CN、NO2、滷素、被滷素取代的低級烷基、被滷素取代的低級烷氧基、芳基或氨磺醯；X是鍵、-CH2-、-NH-、-CH2O-或-OCH2-；n是1或2；m是1或2；o是0或1；及其可藥用酸加成鹽；還涉及包含它們的藥物組合物和它們在治療神經學和神經精神病學障礙中的用途。已經發現通式(I)化合物是優良的甘氨酸轉運蛋白1(GlyT-1)的抑制劑。
文檔編號C07D205/04GK101472886SQ200780022395
公開日2009年7月1日 申請日期2007年6月14日 優先權日2006年6月22日
發明者S·喬裡頓, R·納爾基齊昂, R·諾克羅斯, E·皮那德 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司