3-氨基哌啶衍生物及有關的含氮雜環的製作方法

2023-05-16 21:10:01

專利名稱：3-氨基哌啶衍生物及有關的含氮雜環的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的3-氨基哌啶衍生物和有關化合物;涉及含有所述化合物的藥用組合物和這些化合物在治療和預防炎症及中樞神經系統和幾種其它疾病中的用途。本發明的藥用活性化合物是P物質的拮抗劑。本發明還涉及用於合成所述P物質拮抗劑的中間體。
P物質是一種天然的十一肽，屬於快激肽類，快激肽是由於它們對平滑肌組織的快速剌激作用而得名。更具體地講，P物質是一種具有藥理活性的神經肽，它是由哺乳動物體內產生的(最初從腸中分離得到)，並且有特定的胺基酸順序，該順序由D.F.Veber等人描述於美國專利4，680，283號中。在本技術領域已充分證實了P物質和其它快激肽與許多疾病的病理生理學有著廣泛的聯繫。例如，最近已證明P物質與疼痛或偏頭痛的遺傳有關〔參見B.E.B.Sandberg etal.，Journal of Medicinal Chemistry，25，1009(1982);與中樞神經系統的疾病(如焦慮和精神分裂症)有關;與呼吸和炎性疾病(如氣喘和類風溼性關節炎)有關;與風溼病(如肌風溼病)有關;還與胃腸功能紊亂和胃腸道疾病(如潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)等疾病有關〔參見D.Regoli in「Trends in Cluster Headache」，edited by F.Sicuteri et al.，Elsevier Scientific Publishers，Amsterdam，PP.85-95(1987)〕。
為了更有效地治療上述的各種紊亂和疾病，近年來人們做了許多努力，試圖提供P物質和其它快激肽的拮抗劑。到目前為止所報導的少數幾個這類拮抗劑事實上都是肽類，因而，從代謝的角度講，它們太不穩定，以致不能用作治療疾病的治療劑。而本發明的非肽類拮抗劑不具有上述的缺點，從代謝的觀點來看，本發明的非肽類拮抗劑比上述的肽類拮抗劑穩定得多。
本發明涉及下式化合物
式中Y是(CH2)n，其中，n是整數1至6，所述(CH2)n中的任何一個碳-碳單鍵可任意被碳-碳雙鍵取代，所述(CH2)n中的任何一個碳原子可任意被R4取代和所述(CH2)n中的任何一個碳原子可任意被R7取代;
m是整數0至8，(CH2)m的任何一個碳-碳單鍵可任意被碳-碳雙鍵或碳-碳叄鍵取代，所述(CH2)m的任何一個碳原子可任意被R8取代;
R1是氫，或任意被羥基、烷氧基或氟取代的C1-C8烷基;
R2是選自氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C7環烷基的基團，所述基團中的一個碳原子可任意被氮、氧或硫取代;是選自苯基和萘基的芳基;是選自茚滿基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基;是苯基(C2-C6)烷基，二苯甲基和苄基;其中所述的每一個芳基和雜芳基及所述苄基、苯基(C2-C6)烷基和二苯甲基的苯基部分可分別被一個或多個下述取代基取代，這些取代基選自滷素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CONH-(C1-C6)烷基、-NHCHO和-NHCO-(C1-C6)烷基;其中所述二苯甲基的一個苯基可任意被萘基，噻吩基，呋喃基或吡啶基代替;
R5是氫，苯基或C1-C6烷基，其中所述二苯甲基的一個苯基可任意被噻吩基，呋喃基或吡啶基代替;
或R2和R5與它們相連的碳原子一起形成具有3至7個碳原子的飽和碳環，其中所述的碳原子之一可任意由氧、氮或硫原子代替;
R3是選自苯基和萘基的芳基;是選自茚滿基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、和喹啉基的雜芳基;是具有3至7個碳原子的環烷基，其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫原子代替;其中所述的每一個芳基和雜芳基可任意被一個或多個取代基取代，所述的C2-C7環烷基可任意被一個或兩個取代基取代，所述取代基分別選自滷素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷氨基、-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、-NHCHO和-NHCO-(C1-C6)烷基;和R4和R7分別選自氫、羥基，滷素，氨基，氧(＝0)，腈基，(C1-C6)烷氨基，二(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氧基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，和R2定義的基團;
R6是-NHCOR9，-NHCH2R9，SO2R9或R2、R4和R7定義的基團;
R8是肟亞氨基(＝NOH)或是R2、R4和R7定義的一個基團;
R9是(C1-C6)烷基，氫，苯基或苯基(C1-C6)烷基;其前提是(a)當m是0時，R8不存在;(b)R4，R6，R7及R8均不能與其相連的碳原子一起形成帶有R5的環;(c)當R4和R7與同一碳原子相連時，R4和R7的任一個選自氫、氟和C1-C6烷基，或者R4和R7與它們相連的碳原子一起形成C3-C6飽和碳環，該碳環與它們相連的含氮環一起形成螺環化合物。
本發明也涉及式Ⅰ化合物的藥學上可接受的酸成鹽。製備本發明前述鹼性化合物的藥學上可接受的酸成鹽所採用的酸是那些能形成無毒酸成鹽的酸，無毒酸成鹽即含有藥學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸性磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸性檸檬酸鹽，酒石酸鹽，雙酒石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，糖質酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和Pamoate〔即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)〕鹽。
本發明還涉及下式化合物
式中R1，R2，R3，R4，R5和R7的定義同式Ⅰ化合物的定義。式Ⅶ化合物是用於合成式Ⅰ化合物的新的中間體。
本發明還涉及化合物3-氨基-2-苯基哌啶。
本文所用的「滷素」一詞，除另有說明，它包括氯、氟、溴和碘。
除另有說明外，本文用的「烷基」一詞包括具有直鏈、支鏈或環狀部分或它們相結合的飽和一價烴基。
本文所用的「一個或多個取代基」意指一個或可能的最大數目(按有效鍵合部位的數目計)的取代基。
式Ⅰ的優選化合物是下述化合物，即其中R1，R4，R5，R6和R7是氫，R2是苯基，R3是2-甲氧苯基，其中苯基部分可任意被氯、氟、甲基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基取代，m是0，n是3或4。
具體的優選的式Ⅰ化合物是順式-3-(2-氯苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(2-三氟甲基苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氟苯基)哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氯苯基)哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-甲基苯基)哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲氧苯基)哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氟苯基)哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲苯基)哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基氮雜環庚烷;
3-(2-甲氧苄氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧苄氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧苄氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(5-乙酯基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(6-羥基己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(4-羥基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(5，6-二羥基己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(5-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-羥基丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(4-苯甲醯氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(2-甲氧萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-1-(5-N-甲基羧醯胺基戊-1-基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-〔4-(2-萘醯氨基)丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(5-苯甲醯氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(3，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(4，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-2-苯基哌啶;
順式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-1-(5，6-二羥基己-1-基)-2-苯基哌啶;
順式-1-(5，6-二羥基己-1-基)-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-2-苯基-3-〔2-(丙-2-基氧基)苄氨基〕哌啶;
順式-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-(3-甲氧苯基)哌啶鹽酸鹽;
順式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶二鹽酸鹽;
順式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶二鹽酸鹽;
3-(2-甲氧苄氨基)-2，4-二苯基哌啶;和順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基吡咯烷。
其它式Ⅰ化合物是3-(2-甲氧苄氨基)-5-亞甲基-2-苯基哌啶;
5-羥基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
4-氟-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
5-羥甲基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
5-氟甲基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1，2，3，5-四氫吡啶;
6-氮雜-4-(2-甲氧苄氨基)-5-苯基-螺-〔2，5〕-辛烷;
3β-(2-甲氧苄氨基)-5α-甲基-2β-苯基哌啶;
5，5-二甲基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
5，6-二甲基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
2，5-二苯基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
4-羥基-3-(2-甲氧苄氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶;
2，6-二苯基-3-(2-甲氧苄氨基)哌啶;
1-(5-環己基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧苄氨基)哌啶;
順式-3-(5-氟-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氟苯基)哌啶;
順式-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-2-(3-氟苯基)哌啶;
順式-3-(2，4-二甲氧苄基)氨基-2-(3-氟苯基)哌啶;
順式-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基-2-(3-氟苯基)哌啶;
順式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(2-氟苯基)哌啶;
順式-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-2-(2-氟苯基)哌啶;
順式-3-(5-氟-2-甲氧苄基)氨基-2-(2-氟苯基)哌啶;
順式-2-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基哌啶;
順式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶;
順式-3-(5-氟-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶;
順式-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶;
順式-2-(3-甲氧苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲苯基)哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧苄氨基)吡咯烷;
順式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶;
順式-3-(5-氟-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶;
順式-2-(3-氯苯基)-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基哌啶;
順式-2-(3-氯苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基哌啶;
順式-3-(2，6-二氯-4-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(2，4-二氯-6-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(2，4-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(2，3-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-(2-甲氧基-3-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-〔2-(叔丁氧基)苄氨基〕-2-苯基哌啶;
順式-3-(2-環戊氧基苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-3-〔3-(叔丁基)-2-甲氧苄氨基〕-2-苯基哌啶;
順式-1-(2-氰基乙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-1-(2-氨基乙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-1-(2-苯甲醯氨基乙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-1-〔4-(叔丁醯氨基)丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-1-(4-N-甲基羧醯氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
順式-1-(3，5-二羥基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
2，2-二苯基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧苄氨基)-2-甲基-3-苯基哌啶;
順式-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-二苯基甲基哌啶;
順式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-2-二苯甲基哌啶;
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(吡啶-3-基)哌啶;和3-(2-甲氧苄氨基)-4-苯基哌啶。
本發明還涉及治療和預防哺乳動物(包括人)的下述疾病的藥用組合物，這些疾病包括炎症(如關節炎、牛皮癬、氣喘和腸炎)，焦慮，抑鬱或胸腺障礙疾病，結腸炎，精神病，疼痛，變應反應(如溼疹和鼻炎)，慢性阻塞性氣管疾病，過敏性疾病(如毒葛)，血管痙攣性疾病(如咽痛，偏頭痛和Reynaud′s病，纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)，反射性交感神經營養不良(如肩手綜合症)，癖嗜病(如醇中毒)，應激反應有關的軀體疾病，周圍神經病，神經病，神經病理性疾病(如早老性痴呆，愛滋病有關的痴呆，糖尿病性神經病和多發性硬化)，與免疫增強或抑制有關的疾病(如系統性紅斑狼瘡)，和風溼病(如肌風溼病)。所述藥用組合物包括能有效治療和預防上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載體。
本發明還涉及治療和預防哺乳動物(包括人)的下述疾病的方法，這些疾病包括炎症(如關節炎，牛皮癬、氣喘和腸炎)，焦慮，抑鬱或胸腺障礙疾病，結腸炎，精神病，疼痛，變應反應(如溼疹和鼻炎)，慢性阻塞性氣管疾病，過敏性疾病(如毒葛)，血管痙攣性疾病(如咽痛，偏頭痛和Reynaud′s病，纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)，反射性交感神經營養不良(如肩手綜合症)，癖嗜病(如醇中毒)，應激反應有關的軀體疾病，周圍神經病，神經病，神經病理性疾病(如早老性痴呆，愛滋病有關的痴呆，糖尿病性神經病和多發性硬化)，與免疫增強或抑制有關的疾病(如系統性紅斑狼瘡)，和風溼病(如肌風溼病)。所述方法包括將能有效治療或預防上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽給予所述哺乳動物。
本發明還涉及拮抗哺乳動物(包括人)體內P物質的作用的藥用組合物，該組合物包括P物質拮抗量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載體。
本發明還涉及拮抗哺乳動物(包括人)體內P物質的作用的方法，該方法包括將P物質拮抗量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受鹽給予所述哺乳動物。
本發明還涉及治療和預防哺乳動物(包括人)由於P物質過多而引起的疾病的組合物，該組合物包括P物質拮抗量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受鹽，及藥學上可接受的載體。
本發明還涉及治療和預防哺乳動物(包括人)由於P物質過多而引起的疾病的方法，該方法包括將P物質拮抗量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受鹽施於所述哺乳動物。
本發明還涉及治療和預防哺乳動物(包括人)的下述疾病的藥用組合物，所述疾病包括炎症(如關節炎、牛皮癬、氣喘和腸炎)，焦慮，抑鬱或胸腺障礙疾病，結腸炎，精神病，疼痛，變應反應(如溼疹和鼻炎)，慢性阻塞性氣管疾病，過敏性疾病(如毒葛)，血管痙攣性疾病(如咽痛，偏頭痛和Reynaud′s病，纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)，反射性交感神經營養不良(如肩手綜合症)，癖嗜病(如醇中毒)，應激反應有關的軀體疾病，周圍神經病，神經病，神經病理性疾病(如早老性痴呆，愛滋病有關的痴呆，糖尿病性神經病和多發性硬化)，與免疫增強或抑制有關的疾病(如系統性紅斑狼瘡)，和風溼病(如肌風溼病)。所述組合物含有在受體部位能有效拮抗P物質的作用的一定量式Ⅰ化合物或其藥學上可接受鹽，及藥學上可接受的載體。
本發明還涉及治療和預防哺乳動物(包括人)的下述疾病的方法，所述疾病包括;炎症(如關節炎、牛皮癬、氣喘和腸炎)，焦慮，抑鬱或胸腺障礙疾病，結腸炎，精神病，疼痛，變應反應(如溼疹和鼻炎)，慢性阻塞性氣管疾病，過敏性疾病(如毒葛)，血管痙攣性疾病(如咽痛，偏頭痛和Reynaud′s病，纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)，反射性交感神經營養不良(如肩手綜合症)，癖嗜病(如醇中毒)，應激反應有關的軀體疾病，周圍神經病，神經病，神經病理性疾病(如早老性痴呆，愛滋病有關的痴呆，糖尿病性神經病和多發性硬化)，與免疫增強或抑制有關的疾病(如系統性紅斑狼瘡)，和風溼病(如肌風溼病)。所述方法包括將在受體部位能有效拮抗P物質的作用的一定量式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽施於所述哺乳動物。
本發明還涉及治療和預防哺乳動物(包括人)疾病的藥用組合物，所述疾病的治療或預防是通過降低P物質介入的神經傳導而發生作用或增強效果;所述組合物包括能在受體部位有效拮抗P物質的作用的一定量式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載體。
本發明還涉及治療和預防哺乳動物(包括人)疾病的方法，所述疾病的治療或預防是通過降低P物質介入的神經傳導而發生作用或增強效果的;所述方法包括將能在受體部位有效拮抗P物質的作用的一定量式Ⅰ化合物或其藥學上可接受鹽施於所述的哺乳動物。
本發明還涉及治療和預防哺乳動物(包括人)疾病的藥用組合物，所述疾病的治療或預防是通過降低P物質介入的神經傳導而發生作用或增強效果的，所述組合物包括能有效治療或預防所述疾病的一定量式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。
本發明還涉及治療和預防哺乳動物(包括人)疾病的方法，所述疾病的治療或預防是通過降低P物質介入的神經傳導而發生作用或增強效果的，所述方法包括將能有效治療或預防所述疾病的一定量式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽施於所述哺乳動物。
式Ⅰ化合物有手性中心，因此有不同的對映異構體存在。本發明涉及式Ⅰ化合物所有的旋光異構體和立體異構體及其混合物。
前述的式Ⅰ和Ⅶ包括與所描述的化合物相同，但其中一個或多個氫或碳原子被其放射性同位素取代的那些化合物。這些同位素標記的化合物在藥代動力學研究和鍵合測定中被用作研究和診斷工具。在研究中的具體應用包括放射配位鍵合測定、自動射線照相研究和體內鍵合研究，而在診斷領域中的具體應用包括人腦中P物質受體在炎症有關的組織(如免疫型細胞或直接涉及腸炎的細胞等)中體內結合的研究。在式Ⅰ和Ⅶ化合物的同位素標記類型中，還包括其氚和14C同位素。
可按下述反應式和討論中所描述的方法製備式Ⅰ化合物。標有ⅠA、ⅠB、ⅠC和ⅠD的結構式分別代表不同的一組通式Ⅰ化合物。除另有說明外，在下述反應式和討論中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、n和m的定義同前。
反應式1
反應式2
反應式3
反應式說明了式ⅠA、ⅠB和ⅠC化合物的製備。式ⅠA代表式Ⅰ化合物，其中R1和R6分別是氫，m是0和n是3，其前提是R2不是二苯甲基，R4和R7均不連於哌啶環的「6」位上。式ⅠB代表R1是氫和n是3的式Ⅰ化合物，其前提是R2不是二苯甲基，R4和R7都不連於哌啶環的「6」位上。式ⅠC代表R6是氫、m是0和n是3的式Ⅰ化合物，其前提是R2不是二苯甲基，R4和R7均不連於哌啶環的「6」位上。
按反應式Ⅰ，在乙酸銨的存在下，將式Ⅱ化合物於極性溶劑(如乙醇，乙酸或二甲基亞碸)中與式R5-CO-R2反應。乙醇是優選溶劑。適宜的反應溫度是室溫至約150℃，最好為溶劑的回流溫度。該反應通過分子間縮合生成式Ⅲ化合物〔參見Von M.Muhlstadt and B.Schulze，J.Prak.Chem.，317，919(1975)〕。
然後，將式Ⅲ的縮合產物經內夫反應轉變成式Ⅳ的肟。此反應採用試劑如氯化鈦(Ⅲ)水溶液，高錳酸鉀，五氧化鉬的吡啶/六甲基磷醯胺複合物，三丁基膦二苯基二硫或臭氧於鹼的存在下進行。適宜的反應溫度為約-100℃至0℃。最好該反應在叔丁醇鉀的存在下於約-78℃向反應混合物中通入臭氧進行反應，然後用鹽酸羥胺於室溫終止反應。
式Ⅳ的肟接著被還原，得到順式和反式兩種異構體-式Ⅴ化合物。適宜的還原劑包括阮尼鎳/氫，10%鈀-炭/氫，和鋁汞齊。最好採用阮尼鎳於乙醇中在3atm氫氣壓力和約25℃下進行還原反應。約10℃至60℃和約1至10大氣壓也是適宜的。
將上述反應得到的式Ⅴ化合物的順式和反式異構體混合物與氰基硼氫化鈉或三乙酸基硼氫化鈉和式R3CHO化合物進行還原性胺化反應，製得式Ⅵ化合物的順式和反式異構體混合物。此反應通常於極性溶劑(如乙酸或低級烷醇)中在約0-50℃進行。反應混合物的pH最好在約4-5。如此製備的式Ⅵ化合物的順式和反式異構體很容易經矽膠閃層析，用含3%甲醇的二氯甲烷洗脫而分離。
式Ⅵ的順式異構體或反式異構體或其混合物的還原產生相同立體化學的式ⅠA化合物。適宜的還原劑包括甲硼烷二甲基硫化物的四氫呋喃(THF)溶液，氫化鋁鋰，甲硼烷四氫呋喃液和硼氫化鈉-氯化鈦(Ⅳ)。用甲硼烷二甲基硫化物的THF溶液可得到最佳結果。可以在室溫至約150℃下進行此反應，最好在溶劑的回流溫度下進行。
按反應式Ⅰ所示，上述的式ⅠA化合物可被轉變成具有相同立體化學結構的式ⅠB化合物，其方法是將其與式R6-(CH2)m-X化合物反應，其中X為滷素，所述(CH2)m中的碳-碳單鍵之一可任意由碳-碳雙鍵代替，而且(CH2)m中的一個碳原子可任意被R8取代。上述反應可在鹼(如三乙胺或叔丁醇鉀)存在下於極性溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)中在室溫至約150℃下進行。最好在三乙胺存在下於二氯甲烷中回流進行反應。
如反應式Ⅰ中所示，可製得式ⅠC化合物，描述如下將式Ⅵ化合物與式R1X(其中X是滷素)反應，得到具有相同立體化學結構的式Ⅶ化合物(例如順式，反式或其混合物)。該反應通常在鹼(三乙胺或叔丁醇鉀)存在下於極性溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)中在室溫至約150℃下進行，最好在三乙胺存在下於二氯甲烷中回流溫度下進行。
上述製備的式Ⅶ化合物的還原，得到具有相同立體化學結構的式ⅠC化合物。適宜的還原劑實例是氫化鋰鋁，甲硼烷二甲基硫化物的THF溶液，甲硼烷的THF溶液和硼氫化鈉-氯化鈦(Ⅳ)。採用硼烷二甲基硫化物的THF溶液可得最佳結果。上述反應可在室溫至約150℃下進行，最好是在溶劑的回流溫度下進行。
反應式2說明了製備式ⅠB化合物的變異方法。該法的起始原料是反應式Ⅰ中所示的式Ⅵ化合物。此方法的第一步是用保護基〔如叔丁氧羰基(Boc)，三氟乙醯基，苄氧羰基或乙氧羰基〕保護起始原料的鹼性氮原子，其方法是將起始原料分別地與二碳酸二叔丁基酯，三氟乙酐，氯甲酸苄酯或氯甲酸乙酯反應。優選的保護基是示於反應式2中的叔丁氧羰基。起始原料與二碳酸二叔丁酯的反應通常在極性溶劑(如THF，二氯甲烷或氯仿)中於約0℃至100℃下進行。優選的溶劑是二氯甲烷，優選的溫度是室溫。反應一般進行約0.5-72小時，反應生成具有與起始原料相同的立體化學結構的式Ⅷ化合物。
上述的式Ⅷ化合物接著與式X-(CH2)m-R6(其中X為滷素)或CH3SO2O-(CH2)m-R6的化合物反應，製得具有相同立體化學結構的式Ⅸ化合物。在X-(CH2)m-R6和CH3SO2O-(CH2)m-R6中，所述(CH2)m的一個碳原子均可任意被R8取代，所述(CH2)m的一個碳-碳單鍵均可任意被碳-碳雙鍵或碳-碳叄鍵代替。上述反應通常在鹼(如氫氧化鉀，叔丁醇鉀，二異丙氨基鋰或甲醇鈉)存在下於極性溶劑(如叔丁醇或DMF)中反應約0.5-24小時。優選的鹼是叔丁醇鉀，優選的溶劑是叔丁醇。反應溫度一般為約-25℃至約150℃，優選溫度一般為溶劑的回流溫度。
然後將式Ⅸ化合物與酸(如鹽酸，三氟乙酸或高氯酸)反應除去保護基，得到具有相同立體化學結構的式Ⅹ化合物。適宜的反應溶劑包括極性溶劑，如二氯甲烷，二噁烷，醚或THF，最好是二噁烷。反應通常在約-10℃至50℃，最好約25℃，進行約0.5-24小時。
上述製備的式Ⅹ化合物的還原產生具有相同立體化學構型的式ⅠB化合物。該反應按上述反應式1中由式Ⅵ化合物製備式ⅠA化合物和由式Ⅶ化合物製備式ⅠC化合物的相同方法進行。
反應式3解釋了製備式ⅠD化合物的方法。式ⅠD代表式Ⅰ化合物，其中R1和R6分別是氫，m是0，n是2、3或4。這組化合物包括式ⅠA化合物。反應式3的方法可用於製備式ⅠD化合物的純2S，3S對映體、純2R、3R對映體或其外消旋混合物，這取決於起始原料式Ⅺ化合物是R型對映體、S型對映體或外消旋體混合物。同理，由於式ⅠD包括式ⅠA化合物，反應式3的方法也能用於製備式ⅠA化合物，其中R4與含氮環的「6」位相連。反應式3的方法還可用於製備R2是二苯甲基的式ⅠD化合物。
按反應式3，式ⅠD化合物可按下述方法製得將式Ⅺ化合物的純R型對映體、純S型對映體或外消旋混合物與氮保護試劑〔如叔丁基二甲基甲矽烷氯化物(TBDMS-Cl)，三氟乙酸鹽(triflate)叔丁基二甲基甲矽烷基酯(TBDMS-OTf)或苄基溴/叔丁基氧化物，最好是TBDMS-Cl〕，生成式Ⅻ化合物。此反應通常於極性溶劑(如DMF或三乙胺，最好是三乙胺)中在0℃至140℃進行。反應溫度最好是室溫。
上述反應之後進行式Ⅻ化合物的立體有擇烷基化反應，得到式ⅩⅢ化合物的反式立體異構體。首先，將式Ⅻ化合物於極性溶劑(如醚或THF，最好是THF)中在約-100℃至室溫下，最好在約-78℃下與二乙基氨基鋰反應，然後將下示結構式的化合物加入反應混合物中，製得式ⅩⅢ化合物的反式異構體，所述化合物結構式為
同時，用濃硫酸或高氯酸，最好是硫酸於極性溶劑(如甲醇或乙醇，最好是甲醇)中除去TBDMS基團，並使β-內醯胺環裂開，得到式ⅩⅣ化合物。上述反應通常在室溫至約150℃下，最好是在溶劑的回流溫度下反應約0.5-16小時。
式ⅩⅣ化合物環合成式ⅩⅤ化合物的反應按下法進行將上述反應得到的式ⅩⅣ化合物粗產品於高沸點溶劑(如DMF或甲苯，最好是DMF)中在約80℃至140℃，最好是在約100℃加熱約5分鐘至2天，最好是約15分鐘。通常，上述反應在碘化鈉和碳酸氫鈉存在下進行。此反應製得的式ⅩⅤ化合物中，R2和-COOCH3彼此為順式。
式ⅩⅤ化合物接著在鹼(如三乙胺或碳酸氫鈉)存在下於極性溶劑(如水，水/丙酮，氯仿，二氯甲烷或乙酸乙酯)中與氯甲酸苄酯反應，得到具有相同立體化學結構(即其中R2和-COOCH3處於順式構型)的式ⅩⅥ的N-苄氧羰基哌啶(N-Cbz哌啶)。此反應可在約0℃-100℃，最好在約25℃進行約5分鐘至18小時。製得的式ⅩⅥ化合物於非極性溶劑(如苯或甲苯)中用分別為5當量的三甲基鋁和氯化銨處理約0.5-16小時，得具有相同立體化學結構的式ⅩⅦ化合物。反應溫度為約室溫至100℃，最好是約50℃式ⅩⅦ化合物的醯胺基團的轉變形成具有相同立體結構的式ⅩⅧ化合物的反應可按Hoffmann降解反應採用試劑如溴/甲醇鈉的甲醇溶液，四乙酸鉛的叔丁醇溶液，氯化錫(Ⅳ)，碘代苯雙(三氟乙酸酯)的含水乙腈溶液，溴化鈉或苄基三甲基三溴化銨。最好用四乙酸鉛的叔丁醇溶液處理式ⅩⅦ化合物。上述反應通常在室溫至溶劑的回流溫度，最好在回流溫度進行約15分鐘至10小時，最好是約3-5小時。式ⅩⅧ化合物與酸(如鹽酸，三氟乙酸或高氯酸反應產生具有相同立體化學結構的式ⅩⅨ化合物。所用溶劑是常用的極性溶劑如二氯甲烷，二噁烷，醚或THF，最好是二噁烷。該反應通常在約-10℃至50℃，最好是在約25℃，進行約0.5-24小時。
上述的式ⅩⅨ化合物與氰基硼氫化鈉或三乙酸酯基硼氫化鈉和式R3CHO化合物進行還原性胺化，得到具有相同立體化學結構的式ⅩⅩ化合物。此反應一般於極性溶劑(如乙酸或低級烷醇)中在約0℃-50℃下進行。優選溶劑是甲醇，優選溫度是約25℃。反應混合物的pH最好是約4-5。
在鈀-炭(如10%鈀-炭)存在下，將式ⅩⅩ化合物與甲酸銨反應得到式ⅠD化合物，其中R2和氨基彼此為順式。通常採用極性溶劑如乙酸乙酯或低級烷醇，反應在室溫至約150℃進行約0.5-24小時。最好此反應在乙醇中室溫下進行3-24小時。
通過上述的製備順式異構體的同一方法可得到式ⅠD的反式異構體(即其中氨基和R2彼此為反式)，但要進行下述的改良。為了製備反式異構體，式ⅩⅤ化合物或式ⅩⅥ化合物在其按上述方法製得之後應用叔丁醇鉀或二烷基氨基鋰處理。此反應的溶劑通常是極性溶劑如THF或醚，反應通常在約-78℃至室溫、最好是在約0℃進行約5分鐘至10小時。
製備R2是二苯甲基的式ⅠD化合物的另一方法被描述於實施例21-26中。
反應式4解釋了製備ⅠD化合物(其中n是2)的優選方法。按該方法，在金屬催化劑(如鈀-炭，鉑-炭或二氧化鉑，最好是鈀-炭)和酸(如三氟乙酸或鹽酸)存在下，用氫氣處理式ⅩⅪ化合物，得到式ⅩⅫ化合物。通常用極性惰性溶劑，最好是乙醇。反應一般在約1.5-5atm壓力下，最好為約3atm壓力下，在0℃-60℃，優選的是約25℃下進行。得到的式ⅩⅫ化合物按反應式3所示的和上述的方法被轉變成ⅠD化合物。
對映體純的式ⅠC化合物(即R1是C1-C6烷基而不是氫的式ⅠD化合物)可按下述方法製備。將上述製得的式ⅩⅩ化合物用式R1X(其中X是滷素)化合物烷基化。此反應通常在鹼(如三乙胺或叔丁醇鉀)的存在下於極性溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)中在室溫至約200℃下進行。反應最好在三乙胺存在下於二氯甲烷中回流溫度下進行。具有與起始原料式ⅩⅩ相同立體化學結構的烷基化產物接著與甲酸銨在鈀-炭(如10%鈀-炭)存在下進行反應，被轉變成式ⅠC化合物。通常反應採用極性溶劑如乙酸乙酯或低級烷醇，並在室溫至約80℃進行約3-24小時。反應最好在乙醇中室溫下進行約0.5-24小時。
將具有相同立體化學結構的式ⅠD的類似化合物與式R6-(CH2)m-X(式中X是滷素或甲磺酸酯基)的化合物反應，可製得式ⅠB的對映體純的化合物。在X-(CH2)m-R6和CH3SO2O-(CH2)m-R6中，所述(CH2)m的一個碳原子可任意用R8取代，而且所述(CH2)m的一個碳-碳單鍵可任意被碳-碳雙鍵取代。此反應按上述將式ⅠA化合物轉變成式ⅠB化合物的同一方法實施。
式ⅠA中R4、R5和R7分別是氫和R2是苯基的化合物還可按下述方法製備按上述將式Ⅴ化合物轉變成相應的式Ⅵ化合物的方法，用式R3CHO的適宜醛與3-氨基-2-苯基哌啶進行還原性胺化。上述反應的起始原料3-氨基-2-苯基哌啶可由3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶的氫解製得。氫解反應通常採用催化劑(如鈀-炭或氫氧化鈀)於惰性溶劑(如乙酸或醇類溶劑)中在0℃至約50℃下進行。最好該反應在室溫下於甲醇/乙醇溶劑中進行。在礦酸(如鹽酸或硫酸)存在下實施此反應也是優選的。
由3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶製備式ⅠA化合物(其中R4，R5和R7分別是氫，R2是苯基)的上述兩步反應能保持哌啶環的「2」和「3」位的立體結構。因此，它可以用來從具有相同立體化學結構的3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶製備式ⅠA化合物的純對映異構體或外消旋混合物。同樣，上述方法的第一步反應可用來製備3-氨基-2-苯基哌啶的純對映異構體或外消旋混合物。
製備外消旋的3-氨基-2-苯基哌啶的另一方法是將3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶還原。此還原反應一般採用金屬鈉和醇，氫化鋰鋁/三氯化鋁，電解還原或金屬催化劑存在下的氫實施還原。用金屬鈉的還原一般在沸騰的醇(最好是丁醇)中在約20℃至溶劑回流溫度(最好是約120℃)實施。用氫化鋰鋁/三氯化鋁的還原通常於醚，THF或二噁烷，最好是醚中，在約25℃-100℃，最好是室溫下實施。電解還原最好在室溫下進行，10℃至約60℃也是適宜。
在金屬催化劑存在下的氫化是優選的還原方法。適宜的氫化催化劑包括鈀，鉑，鎳和銠。優選的氫化催化劑是氧化鉑。反應溫度為約10℃-50℃，最好為約25℃。氫化一般在約1.5-4個大氣壓下，最好在約3.0個大氣壓下進行。
按下述方法也可製得式ⅠA化合物(其中R4，R5和R7分別是氫，R2是苯基)。根據此方法，首先將3-氨基-2-苯基吡啶與適宜的式R3CHO或R3CH2X(其中X是離去基團，如氯，溴、碘、甲磺酸酯基或對甲苯磺酸酯基)化合物反應，將其轉變成式ⅠA所期哌啶的吡啶類似物。
3-氨基-2-苯基吡啶與式R3CHO作用生成式ⅠA哌啶的吡啶類似物的反應一般在還原劑例如氰基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉，硼氫化鈉，氫和金屬催化劑，鋅和鹽酸，或甲酸存在下在約-60℃至50℃下進行。此反應的適宜的反應惰性溶劑包括低級醇(如甲醇、乙醇和異丙醇)，乙酸和THF。最好的溶劑為甲醇、溫度為約25℃，還原劑為氰基硼氫化鈉。
3-氨基-2-苯基吡啶與式R3CHO化合物的反應還可在乾燥劑存在下，或採用一種通過共沸蒸餾除去反應生成的水的裝置進行，得到下式的亞胺化合物，該亞胺再與上述的還原劑，最好與三乙醯氧基硼氫化鈉在室溫下反應。所述亞胺化合物如下式所示
上述亞胺的製備一般在惰性溶劑(如苯，二甲苯或甲苯，最好是甲苯)中在約25℃-110℃，最好是在溶劑的回流溫度下進行反應。適宜的乾燥劑/溶劑系統包括四氯化鈦/二氯甲烷，及分子篩/THF。優選的是四氯化鈦/二氯甲烷。
3-氨基-2-苯基吡啶與式R3CH2X化合物的反應一般在惰性溶劑(如二氯甲烷或THF，最好是二氯甲烷)中於0℃-60℃下，最好於約25℃下實施。
按上述還原3-氨基-2-苯基吡啶的方法，將上述製備的吡啶還原成期望的式ⅠA的哌啶。
除了反應式1所示的方法和上述方法外，通過修飾含有側鏈的R6和R8也可製備式ⅠB化合物。採用專業人員熟知的方法可以實施適宜的修飾。部分修飾描述於實施例93-104中。
上述實驗部分中未專門描述的其它式Ⅰ化合物的製備可結合上述的各個反應來完成，所述反應的結合對本專業人員是顯而易見的。
在上述反應式1至4中所討論或解釋的每一個反應中，壓力並不嚴格，除非另有說明。通常可接受的壓力為約0.5-5個大氣壓，常壓(即1個大氣壓)是方便的和優選的。
式Ⅰ的新化合物及其藥學上可接受的鹽是有用的P物質拮抗劑，即它們具有在受體部位拮抗哺乳動物體內P物質的影響的能力，因此它們在治療上述有病哺乳動物的各種紊亂和疾病中能夠作為治療劑發揮作用。
性質為鹼性的式Ⅰ化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種不同的鹽。雖然就施予哺乳動物而言，這些鹽必須是藥學上可接受的，但是作為藥學上不能接受的鹽在從反應混合物中分離式Ⅰ化合物的實踐中是非常理想的，然後用鹼試劑處理很容易轉變成原來的游離鹼化合物，最後再將其轉變成藥學上可接受的酸成鹽。本發明的鹼性化合物的酸成鹽很容易按下法製備在水溶劑中或適宜的有機溶劑(如甲醇或乙醇)中，用基本上是等當量的選擇的礦酸或有機酸處理本發明的鹼性化合物，仔細地蒸發掉溶劑，便得到理想的固體鹽。
式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽具有P物質受體鍵合作用，因而具有治療和預防各種臨床疾病的價值，所述臨床疾病的治療或預防是通過降低P物質參予的神經傳導而發揮作用或增加效果的。所述疾病包括炎症(如關節炎、牛皮癬、氣喘和腸炎)，焦慮，抑鬱或胸腺障礙疾病，結腸炎，精神病，疼痛，變應反應(如溼疹和鼻炎)，慢性阻塞性氣管疾病，過敏性疾病(如毒葛)，血管痙攣性疾病(如咽痛，偏頭痛和Reynaud′s病，纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)，反射性交感神經營養不良(如肩手綜合症)，癖嗜病(如醇中毒)，應激反應有關的軀體疾病，周圍神經病，神經病，神經病理性疾病(如早老性痴呆，愛滋病有關的痴呆，糖尿病性神經病和多發性硬化)，與免疫增強或抑制有關的疾病(如系統性紅斑狼瘡)，和風溼病(如肌風溼病)。因此，這些化合物非常適合於作為P物質的拮抗劑應用，以控制和/或治療上述哺乳動物(包括人)的各種臨床疾病。
式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽可經口服、非胃腸道或局部給藥。通常，本發明化合物最理想的給藥劑量為約5.0-1500mg/天，但必要時可以改變劑量，這取決於被治療患者的體重和病情及所選擇的給藥途徑。每公斤體重每天給約0.07-21mg的劑量水平是最理想的。然而根據被治療動物的種類及對所用藥物的個體反應，根據所用藥物的劑型、用藥時間及次數，可以改變劑量。在某些情況下，劑量低於上述劑量的低限可能更適宜，而在另一些情況下，可以採用更大的劑量，只要該大劑量在一天中分成幾個小劑量給藥而不產生任何有害的副作用。
本發明化合物可通過上述三種途徑之一單獨給藥或與藥學上可接受載體結合給藥，給藥可以是單劑量也可以是多劑量。更具體地講，本發明的新的治療劑可以以各種不同的劑型給藥，即它們可以與各種藥學上可接受的惰性載體結合成片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬塊、粉劑、氣霧劑、乳膏劑、油膏劑、栓劑、漿劑、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、水混懸劑、注射液、酏劑、糖漿等。這些載體包括固體稀釋劑或填充劑，滅菌的水性介質和各種無毒的有機溶劑等。此外，口服的藥用組合物可適當地含有甜味劑和/或芳香劑。通常，本發明的治療有效的化合物在上述劑型中的濃度為約5.0%至約70%(重量)。
就口服給藥而言，可採用含有各種賦形劑(如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸)的片劑，片劑中還可含有各種崩解劑如澱粉(最好是玉米、土豆或木薯澱粉)、藻朊酸和某些複合矽酸鹽，以及顆粒混合劑如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉對於製片常常是非常有用的。相同型的固體組合物也可作為填充劑填充入明膠膠囊中，在這方面的優選物質還包括乳糖或奶糖及高分子量的聚乙二醇。當口服給藥的劑型是水混懸液和/或酏劑時，可將活性成分與各種甜味劑或芳香劑，色素或染料混合，必要時還可混入乳化劑和/或混懸劑，最後混入稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油及各種它們的類似混合物。
就非腸道給藥而言，可採用本發明治療化合物的芝麻或花生油溶液或含水丙二醇溶液。必要時水溶液應是緩衝液(最好pH大於8)，液體稀釋劑應先調至等滲。所述水溶液適合於靜脈內注射，油溶液適合於關節內、肌肉內和皮下注射。所有上述溶液在無毒條件下的製備按專業人員公知的標準製藥技術是很容易實現的。
此外，當治療皮膚的炎症疾病時也可局部施用本發明化合物，按標準的製藥實踐，最好採用乳膏、漿劑、凝膠、糊劑和油膏等劑型給藥。
通過自動射線照相術，利用放射性配合體使快激肽受體能夠顯現，通過測定本發明化合物在牛尾組織中受體部位抑制P物質鍵合的能力來測量其作為P物質拮抗劑的活性。用M.A.Cascieri等人描述的標準測定方法〔參見Joural of Biological Chemietry Vol.258，P.5158(1983)〕，可以評價本發明化合物的P物質拮抗活性。該方法主要包括測定在所述的離體牛組織的受體部位降低50%量的放射標記的P物質配合體時所需本發明化合物的濃度，因此對每一個受試化合物給出一個特徵數值IC50。
在上述方法中，從-70℃冷凍室中取出牛尾組織，並於50體積(W/V)的冰凍的50mM Tris(即三羥甲基甲胺，也叫2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)鹽酸緩衝液(pH7.7)中均質。該均質液在30，000轉離心20分鐘，沉澱重新混懸於50體積的Tris緩衝液中，再均質，再於30，000轉離心20分鐘。再將沉澱混懸於40體積的冰冷50mM Tris緩衝液(pH7.7)中，該緩衝液中含有2mM氯化鈣，2mM氯化鎂，40μg/ml桿菌肽、4μg/ml Leupeptin，2μg抑凝乳蛋白酶和200μg/ml牛血清白蛋白。上述步驟便完成了組織製備液的製備。
然後按下述方法進行放射性鍵合步驟，即先加入100μl試驗化合物使濃度達到1μM，接著加入100μl放射性配合體使最後濃度為0.5mM，最後加入800μl上述方法製備的組織製備液，使反應開始。最終體積為1.0μl，此反應混合物被渦旋，並於室溫(約20℃)孵化20分鐘。然後用細胞收穫器過濾試管的試樣，並用50mM Tris緩衝液(pH7.7)洗玻璃結構的濾器(Whatman GF/B)，該濾器在過濾之前已預浸泡了兩小時。然後於β計數器中以53%的計數頻率測定放射活性，並用標準的統計方法計算IC50值。
主要通過研究本發明化合物抑制P物質誘導的或P物質促效劑誘導的豚鼠運動過強的能力，來測定本發明化合物作為控制各種精神病的精神抑制劑的抗精神病活性。上述研究按下法進行首先給予豚鼠對照化合物或適宜的本發明試驗化合物，然後通過插管給豚鼠腦內注射P物質或P物質促效劑，接著測量它們對所述剌激的個體的運動反應。
下述實施例解釋本發明，但應指出本發明並不局限於下述實施例的具體敘述。
實施例1順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶A.2-氧-5-羥亞氨基-6-苯基哌啶於25℃攪拌下將叔丁醇鉀(135mmol，15.1g)加入反式-5-硝基-2-氧-6-苯基哌啶(27.0g，122.6mmol)的二氯甲烷/甲醇(1∶1)溶液中，將反應混合物冷卻至-78℃，通入臭氧，直至TLC(含10%甲醇的二氯甲烷)表明無起始原料為止(3小時)。用氮氣淨化反應混合物除去過量的臭氧，然後用甲硫醚(60ml)於-78℃處理，30分鐘後升至室溫，用羥胺(85.2g，1.22mol)的水溶液和乙酸鈉(50.3g，613mmol)的水(220ml)溶液處理，攪拌16小時後用旋轉蒸發器除去揮發物質，殘餘物注入1.2L的冷水中，攪拌30分鐘，濾出沉澱的固體得2-氧-3-肟基-6-苯基哌啶(14.0g，56.0%)，m.p.178℃1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δ)2.04-2.22(2H，m);2.4-2.42(1H，m)，2.71(1H，dt，J＝8，16Hz);5.02(1H，d，J＝4Hz)，7.28-7.41(5H，m);8.35(1H，d，J＝4Hz);10.99(1H，s).
TLC(90∶10，二氯甲烷∶甲醇)R＝0.54B.順式-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶將2-氧-5-肟基-6-苯基哌啶(28.2g，138mmol)溶於含有甲醇(50ml)的乙醇(500ml)中(蒸汽浴上加熱溶解)，加入中性阮尼Ni(80g)，在氫氣(40psi)壓力下於Parr振搖器上振搖，18小時後，於硅藻土(商品名為Celite)上過濾，並用甲醇洗硅藻土，用旋轉蒸發器除去有機溶劑得油狀物，靜置固化(26.2g，100%)。1H-NMR表明產物是順式-5-氨基-2-氧-6-苯基哌啶和反式-5-氨基-2-氧-6-苯基哌啶的混合物(3∶1)。將其溶於甲醇中(345ml)，用鹽酸飽和的甲醇調pH至5，加入4
分子篩(55g)，氰基硼氫化鈉(138mmol)和鄰甲氧基苯甲醛(22.5g，165mmol)，持續攪拌(4小時)直至TLC顯示反應完全為止。用硅藻土(商品名Celite)過濾，濾液經旋轉蒸發器濃縮，殘餘物混懸於水中，調pH至鹼性，用二氯甲烷提取(4×200ml)，用水和鹽水分別洗有機提取液，並用無水硫酸鎂乾燥，濃縮得油狀物(47.0g)，經閃層析，用含3%甲醇的二氯甲烷洗脫，得白色固體(19.6g，m.p.122℃)。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.96(1H，m);2.0-2.18(1H，m);2.4(1H，dt，J＝4.5，16Hz);2.75(1H，ddd，J＝6.5，10.5 16Hz);3.48(3H，s);3.54(1H，dd，J＝13.8Hz);3.76(1H，dd，J＝13.8Hz);4.72(1H，d，J＝4Hz);5.72(1H，bs);6.71(1H，d，J＝8Hz);6.8(1H，t，J＝6.8Hz);7.04(1H，dd，J＝1.8，7.2Hz);7.17(1H，dt，J＝1.6，8.2Hz);7.2-7.44(5H，m).
HRMS按C19H22N2O2計 310.1682測得 310.1649TLC(90∶10 二氯甲烷∶甲醇)Rf＝0.47C.順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶充氮下將甲硼烷二甲基硫醚的四氫呋喃液(2M，158ml，315mmol)加入順式-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶(19.6g，63.0mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液中，加熱回流18小時後，冷卻，小心地滴入甲醇使過量的甲硼烷二甲基硫醚分解，然後減壓濃縮，將乙醇(500ml)和碳酸鉀粉(17.5g，126mmol)加入殘餘物中，加熱回流18小時，減壓濃縮，用二氯甲烷提取(4×250ml)殘餘物，無水硫酸鎂乾燥，減壓除去有機溶劑，得殘餘物，將其溶於最小量的二氯甲烷中，加入過量的鹽酸/乙醚，沉澱出順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶的二鹽酸鹽，過濾分離，並於氯仿中(400ml)回流3小時，過濾得基本上純的標題化合物鹽酸鹽(22.4g，m.p.245℃，96%)，於熱的甲醇/乙醇混合物中結晶，得白色晶狀固體(19.2g，83%)。
m.p.255℃(鹽酸鹽)1H-NMR(CDCl3，游離鹼)δM.p.255℃(HCl salt).1H-NMR(CDCl3，游離鹼)δ7.1-7.3(6H，m);6.97(1H，dd，J＝1.7，7.4Hz);6.79(1H，bt，J＝7.4Hz);6.66(1H，d，J＝8.2Hz);3.87(1H，d，J＝2.3Hz);3.67(1H，d，J＝11.4Hz)3.44(3H，s);3.4(1H，d，J＝14Hz);3.22-3.3(1H，bd，J＝12.2Hz);2.72-2.86(2H，m);2.09-2.19(1H，bd，J＝13.7Hz);1.84-2.01(1H，dt，J＝4.0，13.0Hz);1.53-1.7(1H，dt，J＝3.5，13.4Hz);1.33-1.45(1H，bd，J＝12.5Hz).13C-NMR(CDCl3，free base)δ157.6，142.5，129.6，128.3，128.2，127.8，126.5，126.3，120.0，109.8，64.0，54.8，54.7，47.8，46.7，28.2，20.4.
HRMS按C19H24N2O計算 296.1886測得 296.1904TLC(90∶10，二氯甲烷∶甲醇)Rf＝0.39實施例2順式-1-烯丙基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶充氮下，將60mg(0.2mmol)實施例1的標題化合物和0.2ml二氯甲烷放於圓底燒瓶中，加入28μl(0.2mmol)三乙胺和17.5μl(0.2mmol)烯丙基溴，室溫下攪拌過夜，反應混合物於二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中分配，分出有機層，水層用二氯甲烷提取3次，合併有機相，用硫酸鈉乾燥，旋轉蒸發器濃縮得粗產物，經柱閃層析得26mg標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，5H)，7.03(t，1H，J＝6Hz)，6.79(d，1H，J＝6Hz)，6.88(t，1H，J＝6Hz)，6.57(d，1H，J＝6Hz)，5.78(m，1H)，4.94(m，2H)，3.62(d，1H，J＝12Hz)，3.40(s，3H)，3.32(d，1H，J＝12Hz)，3.26(d，1H，J＝2Hz)，3.18(m，1H)，2.56(m，1H)，2.36(m，1H)，1.98(m，3H)，1.68(m，1H)，1.38(m，2H).
HRMS按C22H28N2O計 336.2202測得 336.2216實施例3順式-1-乙基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶A.順式-5-(N-叔丁氧羰基-2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶充氮下將2.0g(6.4mmol)順式-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶，7ml二氯甲烷和14.1g(64.5mmol)二碳酸二叔丁酯加入圓底燒瓶中，於室溫攪拌4天後注入飽和碳酸氫鈉水中，用二氯甲烷提取2次，合併有機層，用水洗，硫酸鈉乾燥，用旋轉蒸發器濃縮，得16g油，經柱閃層析純化得2.4g(91%產率)順式-5-(N-叔丁氧羰基-2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶，白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，3H)，7.14(m，2H)，7.04(m，1H)，6.92(d，1H，J＝7Hz)，6.79(t，1H，J＝7Hz)，6.62(d，1H，J＝7Hz)，5.00，4.86(2m，1H)，4.68，4.46(2m，1H)，4.00，3.78(2d，1H，J＝18Hz)，3.58(s，3H)，2.82(d，1H，J＝18Hz)，2.20(m，2H)，1.80(m，1H)，1.44(m，1H)，1.53，1.36(2s，3H).
B.順式-N-乙基-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶充氮下，將50mg(0.12mmol)順式-5-(N-叔丁氧羰基-2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶和0.2ml THF放於圓底燒瓶中，加入13.5mg(0.12mmol)叔丁醇鉀和20μl(0.24mmol)碘乙烷，室溫下攪拌3小時，在此期間，再加入13.5mg叔丁醇鉀和20μl碘甲烷。反應混合物於二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中分配，分出有機層，用二氯甲烷提取水層三次，合併有機層，用硫酸鈉乾燥，旋轉蒸發器濃縮，得粗產物，經柱閃層析純化，用3∶97甲醇/氯仿洗脫，得42mg順式-N-乙基-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶。
1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，3H)，7.10(m，3H)，6.92(d，1H，J＝6Hz)，6.80(t，1H，J＝6Hz)，6.63(d，1H，J＝ Hz)，4.97，4.82(2m，1H)，4.60，4.40(2m，1H)，4.00(m，1H)，3.80(m，1H，J＝18Hz)，3.58(s，3H)，2.80(d，1H，J＝18Hz)，2.50(m，3H)，1.80(m，1H)，1.56，1.38(2s，9H)，1.06(t，3H，J＝7Hz).質譜 m/e 438基礎峰。
C.順式-1-乙基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶將173mg(0.39mmol)順式-N-乙基-5-(N-叔丁氧羰基-2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶和0.5ml二噁烷放於圓底燒瓶中，加入鹽酸飽和的二噁烷(5ml)，室溫下攪拌2.5小時，用旋轉蒸發器濃縮，殘餘物於飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿中分配，用氯仿提取3次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，濃縮得84mg順式-1-乙基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶，不經純化直接用於下步反應。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，7H)，6.90(t，1H，J＝6Hz)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，4.68(d，1H，J＝2Hz)，3.88(m，3H)，3.74(s，3H)，3.14(m，1H)，2.56(m，3H)，1.76(m，1H)，1.54(m，1H)，1.04(t，3H，J＝6Hz).
D.順式-1-乙基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶充氮下，將80mg(0.24mmol)上述製備的胺和5ml THF放於圓底燒瓶中，加入0.59ml(1.18mmol)2.0M甲硼烷甲基硫化物的THF溶液，於60℃加熱過夜，冷卻，小心地加入約2ml甲醇，攪拌1小時，用旋轉蒸發器濃縮，向殘餘物中加入66mg(0.48mmol)碳酸鉀的乙醇(2ml)溶液，加熱回流2.5小時，冷卻並濃縮，殘餘物於水和二氯甲烷中分配，分出有機層，水層用二氯甲烷提取3次，合併有機層，用硫酸鈉乾燥，濃縮得64mg黃色油，將其溶於二氯甲烷中，加入氯化氫飽和的乙醚，收集生成的黃色固體，得60mg標題化合物的鹽酸鹽。
1H NMR(游離鹼，CDCl3)δ7.22(m，5H)，7.03(t，1H，J＝6Hz)，6.78(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝6Hz)，6.56(d，1H，J＝6Hz)，3.62(d，1H，J＝12Hz)，3.39(s，3H)，3.31(d，1H，J＝12Hz)，3.25(d，1H，J＝2Hz)，3.16(m，1H)，2.55(m，2H)，1.99(m，2H)，1.86(m，2H)，1.40(m，2H)，0.90(t，3H，J＝6Hz).
HRMS按C21H28N2O計 324.2201測得 324.2193按類似於實施例2所述方法，製得了實施例4-14的標題化合物。
實施例4順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(丙-1-基)哌啶M.p.223-225℃.1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，5H)，7.10(t，1H，J＝6Hz)，6.87(d，1H，J＝6Hz)，6.74(t，1H，J＝6Hz)，6.60(d，1H，J＝6Hz)，3.86(d，1H，J＝12Hz)，3.46(d，1H，J＝12Hz)，3.40(s，3H)，3.29(m，1H)，2.64(m，1H)，2.50(m，1H)，2.02(m，4H)，1.46(m，4H)，0.72(t，3H，J＝7Hz).
MSm/e 338(M+)實施例5順式-1-丁基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶M.p.139-140℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，5H)，7.02(t，1H，J＝6Hz)，6.77(d，1H，J＝6Hz)，6.66(t，1H，J＝6Hz)，6.55(d，1H，J＝6Hz)，3.60(d，1H，J＝14Hz)，3.37(s，1H)，3.30(d，1H，J＝14Hz)，3.22(d，1H，J＝2Hz)，3.16(m，1H)，2.48(m，2H)，1.98(m，3H)，1.36(m，3H)，1.08(m，3H)，0.71(t，3H，J＝9Hz).
MSm/e 352(M+)實施例6順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(2-苯乙-1-基)哌啶1H NMR(CDCl3)δ7.18(m，10H)，6.92(d，1H，J＝6Hz)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，6.71(t，1H，J＝6Hz)，6.00(d，1H，J＝6Hz)，3.66(d，1H，J＝15Hz)，3.44(s，3H)，3.35(m，2H)，2.72(m，3H)，2.60(m，1H)，2.12(m，4H)，1.68(m，1H)，1.44(m，2H).
HRMS按C27H32N2O計 400.2515測得 400.2521實施例7順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-炔丙基哌啶M.p.147-149℃(HCl鹽，分解).1H NMR(CDCl3)δ7.22(m，5H)，7.02(t，1H，J＝7Hz)，6.82(d，1H，J＝7Hz)，6.68(t，1H，J＝7Hz)，6.56(d，1H，J＝7Hz)，3.62(d，1H，J＝12Hz)，3.47(d，1H，J＝2Hz)，3.38(m，4H)，3.30(d，1H，J＝12(Hz)，3.21(d，1H，J＝2Hz)，3.15(d，1H，J＝2Hz)，2.94(m，1H)，2.55(m，2H)，2.06(m，3H)，1.40(m，1H).
MSm/e 334(M+)元素分析C22H26N2O·2HCl·2.75H2O計算值C，57.83;H，7.39;N，6.13;
測定值C，57.81;H，7.58;N，5.91實施例8順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(3-苯基丙-1-基)哌啶M.p.120-125℃(HCl鹽，分解).1H NMR(CDCl3)δ7.14(m，1H)，6.80(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝6Hz)，6.58(d，1H，J＝8Hz)，3.62(d，1H，J＝14Hz)，3.40(s，3H)，3.32(d，1H，J＝14Hz)，3.26(d，1H，J＝2Hz)，3.18(m，1H)，2.52(m，2H)，2.35(m，1H)，2.00(m，3H)，1.76(m，4H)，1.42(m，2H).
MSm/e 414(M+)元素分析C28H34N2O·2HCl·2.75H2O計算值C，62.62;H，7.79;N，5.22;
測定值C，62.63;H，7.82;N，5.08.
實施例9順式-1-(甲醯胺基甲基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶M.p.235℃(HCl鹽).1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，5H)，7.05(t，1H，J＝7Hz)，6.82(d，1H，J＝7Hz)，6.68(t，1H，J＝7Hz)，6.56(d，1H，J＝7Hz)，3.64(d，1H，J＝16Hz)，3.39(d，1H，J＝2Hz)，3.30(s，3H)，3.29(d，1H，J＝16Hz)，3.20(d，1H，J＝18Hz)，3.06(m，1H)，2.57(m，1H)，2.36(d，1H，J＝18Hz)，2.06(m，3H)，1.41(m，2H).
MSm/e 353(M+)實施例10順式-1-羧甲基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶M.p.58℃(HCl鹽，強烈吸溼).1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，7.62(m，3H)，7.36(t，1H，J＝7Hz)，7.28(d，1H，J＝7Hz)，6.96(m，2H)，5.14(m，1H)，4.18(m，2H)，4.00(m，1H)，3.66(m，3H)，3.40(m，1H)，2.34(m，5H)，2.07(m，1H).
MSm/e 354(M+)實施例11順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(5-苯基戊-1-基)哌啶M.p.109℃(HCl鹽，分解).1H NMR(CDCl3)δ7.14(m，11H)，6.78(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝6Hz)，6.56(d，1H，J＝6Hz)，3.62(d，1H，J＝14Hz)，3.40(s，3H)，3.32(d，1H，J＝14Hz)，3.24(d，1H，J＝2Hz)，3.16(m，1H)，2.50(m，4H)，2.00(m，4H)，1.76(m，1H)，1.42(m，5H)，1.14(m，2H).
MSm/e 442(M+)實施例12順式-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(4-苯丁-1-基)哌啶
M.p.65-70℃(HCl鹽).1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，11H)，6.84(d，1H，J＝7Hz)，6.73(t，1H，J＝7Hz)，6.62(d，1H，J＝7Hz)，3.68(d，1H，J＝12Hz)，3.44(s，3H)，3.38(d，1H，J＝12Hz)，3.30(d，1H，J＝3Hz)，3.18(m，1H)，2.34(m，4H)，2.02(m，3H)，1.80(m，1H)，1.47(m，6H).
MSm/e 428(M+)實施例13順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)哌啶m.p.54-58℃(HCl鹽，dec)，1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，11H)，6.84(d，1H，J＝6Hz)，6.72(t，1H，J＝6Hz)，6.60(d，1H，J＝6Hz)，6.28(m，2H)，3.76(d，1H，J＝12Hz)，3.40(m，5H)，3.20(m，1H)，2.56(m，2H)，2.04(m，4H)，1.44(m，1H).
MSm/e 412(M+)實施例14順式-3-(2-甲氧苄氨基)-1-(2-苯氧基乙-1-基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ7.26(m，7H)，7.08(t，1H，J＝6Hz)，6.80(m，5H)，6.61(d，1H，J＝6Hz)，4.04(m，1H)，3.68(d，1H，J＝14Hz)，3.42(s，3H)，3.37(d，1H，J＝14Hz)，2.97(m，1H)，2.60(m，1H)，2.28(m，2H)，2.06(m，3H)，1.47(m，1H)，1.26(m，3H).
MSm/e 323(M+)按類似於實施例3描述的方法製備了實施例15-17的標題化合物。
實施例15順式-3-(2-甲氧苄氨基)-1-甲基-2-苯基哌啶m.p.58℃(鹽酸鹽，易吸溼，分解)1H NMR(CDCl3)δ7.22(m，5H)，7.04(t，1H，J＝6Hz)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，6.78(t，1H，J＝6Hz)，6.58(d，1H，J＝6Hz)，3.62(d，1H，J＝12Hz)，3.42(s，3H)，3.32(d，1H，J＝12Hz)，3.02(m，2H)，2.56(m，1H)，2.04(m，3H)，2.02(s，3H)，2.38(m，2H).
MSm/e 310(M+)實施例16順式-1-苄基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶m.p.68-70℃(HCl鹽，dec)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，11H)，6.83(d，1H，J＝6Hz)，6.70(t，1H，J＝6Hz)，6.61(d，1H，J＝6Hz)，3.85(d，1H，J＝14Hz)，3.64(d，1H，J＝14Hz)，3.47(s，3H)，3.35(m，2H)，2.96(m，1H)，2.79(d，1H，J＝14Hz)，2.62(m，1H)，1.96(m，3H)，1.38(m，2H).
MSm/e 386(M+)實施例17順式-1-(2-羥乙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶M.p.148-149℃(HCl鹽，分解).1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，5H)，7.12(t，1H，J＝7Hz)，6.88(d，1H，J＝7Hz)，6.75(t，1H，J＝7Hz)，6.63(d，1H，J＝7Hz)，3.70(m，3H)，3.44(m，5H)，3.26(m，1H)，2.85(m，1H)，2.64(m，1H)，2.06(m，3H)，1.88(m，1H)，1.30(m，2H).
HRMS按C21H28N2O2計算 340.2150;
測得 340.2142;
元素分析C21H28N2O2·2HCl·2.6H2O計算值C，54.81;H，7.71;N，6.08;
測定值C，54.81;H，8.02;N，5.82。
實施例18順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基吡咯烷將按Celerier等人描述方法〔參見Tetrahedron Lett.，28，6597(1987)〕製得的1-苄基-3-乙氧羰基-2-苯基-2，3-二去氫吡咯烷溶於70ml乙醇中，加入1ml濃鹽酸和2.0g5%的鈀-炭，於Parr裝置(40psi氫)上反應1小時，通過硅藻土過濾，濾液用旋轉蒸發器濃縮，將飽和碳酸氫鈉液加入殘餘物中使其為鹼性(pH8)，用二氯甲烷提取3次，合併有機相，用硫酸鈉乾燥，旋轉蒸發器濃縮得1.1g油，將其混懸於10%碳酸氫鈉水溶液中，冰浴冷卻，加入0.65ml(4.6mmol)氯甲酸苄酯，除去冰浴，攪拌30分鐘，加入乙醚，分出醚層，用水洗，硫酸鈉乾燥，旋轉蒸發器濃縮，得粗產物，經柱閃層析純化(80g矽膠)，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫，得940mg純的1-苄基-3-乙氧羰基-2-苯基吡咯烷。
1H NMR(CDCl3)7.16(m，9H)，6.76(m，1H)，5.02(m，3H)，3.78(m，3H)，3.54(m，1H)，3.34(m，1H)，2.40(m，1H)，2.02(m，1H)，1.94(t，3H，J＝6Hz).
MSm/e 353(M+)按實施例63E-G所述的類似方法，上述化合物被轉變成標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(m，5H)，7.12(t，1H，J＝7Hz)，6.98(d，1H，J＝7Hz)，6.80(t，1H，J＝7Hz)，6.70(d，1H，J＝6Hz)，4.11(d，1H，J＝4Hz)，3.86(d，1H，J＝12Hz)，3.52(s，3H)，3.42(d，1H，J＝12Hz)，3.34(m，1H)，3.25(m，1H)，2.98(m，1H)，1.9(m，2H).
實施例19順式-3-(N，N-二甲基-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶充氮下，將75mg(0.24mmol)內醯胺5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶，0.036ml碘甲烷(0.48mmol)，0.066ml(0.48mmol)三乙胺和0.2ml THF放於圓底燒瓶中，於室溫下攪拌5小時，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷提取3次，用硫酸鈉乾燥提取液，用旋轉蒸發器濃縮，殘餘物用下述試劑重複上述操作0.11ml(1.4mmol)碘甲烷和0.066ml(0.48mmol)三乙胺。將反應混合物於室溫下攪拌7.5小時，在此期間，再加入碘甲烷(0.11ml)。按上述方法處理反應混合物得70mg透明無色油，經柱閃層析(7g矽膠)純化，用3∶97甲醇/氯仿洗脫，得44mg順式-3-(N，N-二甲基-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶-6-酮[1H NMR(CDCl3)δ1.86(m，5H)，2.52(m，1H)，2.70(m，1H)，3.34(m，1H)，3.52(d，1H，J＝14)，3.74(d，1H，J＝14)，3.84(s，3H)，4.68(m，1H)，6.90，(m，2H)，7.80(m，7H).
HRMS按C20H24N2O2計算 324.1838，測得 324.1884，充氮下，將54mg(0.17mmol)順式-3-(N，N-甲基-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶-6-酮和2.5ml THF放於圓底燒瓶中，慢慢加入0.43ml(0.86mmol)2.0M硼烷-甲基硫化物複合物的THF溶液，於60℃加熱過夜，冷卻至室溫，慢慢加入甲醇，於室溫下攪拌30分鐘，用旋轉蒸發器濃縮，加入2ml乙醇和48mg(0.35mmol)碳酸鉀，加熱回流4小時，冷至室溫，用旋轉蒸發器除去溶劑，殘餘物於氯仿和水中分配，分出有機層，水層用氯仿提取，合併有機層，用硫酸鈉乾燥，濃縮得75mg油，將其溶於最小量的二氯甲烷中，加入氯化氫飽和的乙醚，加入水，用二氯甲烷洗混合物兩次，用氫氧化鈉液鹼化水相，用二氯甲烷提取4次，合併提取液，乾燥，濃縮，得20mg標題化合物，油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H，J＝6Hz)，7.22(m，H)，7.06(t，1H，J＝7Hz)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，6.70(m，2H)，4.06(d，1H，J＝2Hz)，3.71(s，3H)，3.62(d，1H，J＝12Hz)，3.44(d，1H，J＝12Hz)，3.11(m，1H)，2.81(m，2H)，2.19(s，3H)，1.73(m，4H).
MSm/e 310(M+)。
實施例20順式-2，4-二苯基-3-(2-甲氧苄氨基)哌啶充氮下，將21.1g(89mmol)4-硝基-3-苯基丁酸乙酯〔參見McMurray，J.E.et.al.Syn.Comm.，8，53(1978)〕和90ml乙醇加入裝有回流冷凝器的圓底燒瓶中，加入9.04ml(89mmol)苯甲醛和13.7g(180mmol)乙酸銨，於70℃加熱過夜，冷卻，加入少量乙醇，過濾，收集的固體先用少量乙醇洗，然後用乙醚洗，得22.7g 4，6-二苯基-5-硝基-2-氧哌啶。
1H NMR(DMSO)δ2.53(dd，1H，J＝6，18)，2.82(m，1H)，3.88(m，1H)，4.80(d，1H，J＝8)，5.47(t，1H，J＝8)，7.3(m，10H).
MSm/e 296(M+)將15g(50.6mmol)硝基內醯胺4，6-二苯基-5-硝基-2-氧哌啶和85ml二氯甲烷加入圓底燒瓶中，加入叔丁醇鉀(5.72g，50.6mmol)，攪拌15分鐘，加入85ml乙醇，攪拌15分鐘，冷卻至-78℃，向反應混合物中通臭氧4小時，再通入氮氣，加入10ml甲硫醚，通氮氣過夜，加入水和二氯甲烷混合物，抽濾收集生成的固體，得8.8g硝基內醯胺4，6-二苯基-5-硝基-2-氧哌啶和2，5-二氧-4，6-二苯基哌啶。濾液用旋轉蒸發器濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水中分配，分出有機層，水層用二氯甲烷提取2次，合併提取液，用硫酸鈉乾燥，濃縮得5.14g 2，5-二氧-4，6-二苯基哌啶粗品，不純化直接用於下步反應。
充氮下，將2，5-二氧-4，6-二苯基哌啶(5.14g，19mmol)和75ml乙醇放於圓底燒瓶中，加入3.96g(57mmol)鹽酸羥胺和7.74g(95mmol)乙酸鈉的水(25ml)溶液，室溫下攪拌，濃縮至1/2體積，抽濾收集生成的沉澱(1.5g)，並分別用飽和碳酸氫鈉液，水和乙醚洗沉澱，得722mg 4，6-二苯基-5-肟基-2-氧哌啶，白色固體。
1H NMR(DMSO)δ2.52(m，2H)，2.76(m，1H)，4.12(m，1H)，5.80(m，1H)，7.30(m，10H)，8.24(m，1H).
MSm/e＝280(M+)。
將約2g溼阮尼鎳(先用水洗至中性，再用乙醇洗)加入4，6-二苯基-5-肟基-2-氧哌啶(700mg，2.5mmol)的溶液中，通氫氣(40psi，parr裝置)過夜，用硅藻土墊(商品名Celitl)過濾用乙醇衝洗濾餅，濃縮濾液得500mg 5-氨基-4，6-二苯基-2-氧哌啶，發泡物。
1H NMR(CDCl3)δ2.96(m，4H)，4.12，4.5(m，1H)，7.2(m，10H).MSm/e 266(M+)。
充氮下將500mg(1.9mmol)5-氨基-4，6-二苯基-2-氧哌啶和5ml甲醇放於圓底燒瓶中，加入1g 3 分子篩，用氯化氫飽和的甲醇調pH至4.5，加入284mg(2.1mmol)2-甲氧基苯甲醛，室溫下攪拌過夜，經硅藻土過濾，濾餅用甲醇充分衝洗，用旋轉蒸發器濃縮濾液，殘餘物於飽和碳酸氫鈉液和氯仿中分配，分出有機層，水層用氯仿提取3次，合併氯仿液，用硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物經柱閃層析(30g矽膠)，用3∶97甲醇/氯仿洗脫，得115mg 4，6-二苯基-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧哌啶。實施例38順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氟苯基)-哌啶(X＝3-F).M.p.264℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.5(3H，m)，7.38(1H，t，J＝7Hz)，7.3-7.21(2H，m)，6.93(2H，t，J＝8Hz)，5.03(1H，d，J＝3Hz)，4.16(1H，d，J＝15Hz)，4.06-3.96(1H，m)，3.85(1H，d，J＝13Hz)，3.75(3H，s)，3.66(1H，bd，J＝12Hz)，2.47-2.40(2H，m)，2.30-2.15(1H，m)，2.06-1.92(1H，m).
HRMS按C19H23N2OF 計算 314.1795，測得 314.1790。
實施例39順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶(X＝3-Cl).M.p.258-260℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.72(1H，bs)，7.7-7.58(1H，m)，7.54(2H，d，J＝4Hz)，7.4(1H，t，J＝8Hz)，7.2(1H，d，J＝7Hz)，6.97-6.92(2H，m)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，4.17(1H，d，J＝13Hz)，3.99(1H，bs)，3.88(1H，d，J＝13Hz)，3.75(3H，s)，3.69-3.54(1H，m)，3.17-3.14(1H，m)，2.49-2.4(2H，m)，2.3-2.16(1H，m)，2.05-1.94(1H，m).
HRMS按C19H23N2OCl 計算 330.1499，測得 330.1508。
實施例40順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲氧苯基)-哌啶(X＝3-OMe).M.p.252℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.34(2H，m)，7.28-7.16(3H，m)，7.07(1H，d，J-6Hz)，6.96-6.91(2H，m)，4.94(1H，d，J＝4Hz)，4.15(1H，d，J＝13Hz)，3.96(1H，bs)，3.86(1H，d，J＝13Hz)，3.83(3H，s)，3.69(3H，s)，3.68-3.6(1H，m)，3.28-3.22(1H，m)，2.49-2.35(2H，m)，2.32-2.16(1H，m)，2.06-1.94(1H，m).
HRMS按C20H26N2O2計算 326.1994，測得 326.1983;
元素分析計算值C，60.15;H，7.07;N，7.01;
測定值C，59.78;H，6.75;N，7.01。
實施例41順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲基苯基)哌啶(X＝3-CH3).M.p.243℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.15(2H，dd，J＝8.7Hz)，7.07-6.94(4H，m)，6.79(1H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，3.83(1H，d，J＝2Hz)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，3.44(3H，s)，3.4(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，bd，J＝12Hz)，2.85-2.73(1H，m)，2.3(3H，s)，2.12(1H，bd，J＝14Hz)，1.92(1H，qt，J＝13，4Hz)，1.58(1H，tt，J＝14Hz)，1.38(1H，bd，J＝13Hz).
HRMS按C20H26N2O 計算 310.2045，測得 310.2069;
元素分析計算值C，62.66;H，7.36;N，7.31;
測定值C，62.61;H，7.44;N，7.24。
實施例42順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-苯基苯基)哌啶(X＝4-Ph).M.p.255℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.77-7.7(4H，m)，7.63-7.44(3H，m)，7.41(2H，t，J＝2Hz)，7.39-7.31(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝6，2Hz)，6.92(1H，t，J＝7Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，5.03(1H，bs)，4.13(1H，d，J＝13Hz)，3.87(2H，d，J＝13Hz)，3.6(4H，s)，3.34-3.3(2H，bs)，2.58-2.1(3H，m)，2.00-1.89(1H，m).
HRMS按C25H28N2O 計算 372.2202;
測定 372.2220。
實施例43順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶(X＝4-F).M.p.252℃(HCl salt).IR(KBr)max 3280，2600，1605，1520，1240，1020cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.12(3H，m)，6.99-6.94(3H，m)，6.8(1H，t，J＝6Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，3.83(1H，bs)，3.67(1H，d，J＝14Hz)，3.49(3H，s)，3.38(1H，d，J＝14Hz)，3.26-3.2(1H，m)，2.82-2.71(2H，m)，2.11(1H，bd，J＝13Hz)，1.97-1.83(1H，m)，1.63-1.52(1H，m)，1.38(1H，bd，J＝13Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.6，138.3，129.6，128.3，127.9，127.8，120，114.9，114.6，109.8，63.4，54.8，54.6，47.8，46.7，28.2，20.3.
HRMS按C19H23N2OF 計算 314.1795測得 314.1802。
實施例44順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-甲基苯基)哌啶(X＝4-CH3).M.p.233℃(HCl salt).IR(KBr)max 3400，2700，1610，1570，1460，1260，1040cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.11(5H，m)，6.97(1H，dd，J＝7，2Hz)，6.79(1H，t，J＝8Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，3.84(1H，d，J＝2Hz)，3.67(1H，d，J＝14Hz)，3.45(3H，s)，3.4(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，bd，J＝8Hz)，2.82-2.73(2H，m)，2.31(3H，s)，2.11(1H，bd，J＝13Hz)，1.91(1H，qt，J＝9，4Hz)，1.57(1H，tt，J＝14，4Hz)，1.37(1H，bd，J＝13Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.6，139.4，135.9，129.6，128.8，128.4，127.7，126.2，120，109.8，63.7，54.8，54.7，47.8，46.7，28.2，21.0，20.4.
HRMS按C20H26N2O 計算 310.2045;
測得 310.2043。
實施例45順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-氯苯基)哌啶(X＝4-Cl).M.p.247℃(HCl salt).IR(KBr)max 2950，2640，1610，1570，1500，1450，1250cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.13(5H，m)，6.97(1H，dd，J＝7，2Hz)，6.81(1H，t，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，3.84(1H，d，J＝ Hz)，3.7(1H，d，J＝14Hz)，3.48(3H，s)，3.37(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，bd，J＝8Hz)，2.83-2.72(2H，m)，2.12(1H，bd，J＝9Hz)，1.91(1H，qt，J＝13，4Hz)，1.58(1H，tt，J＝13，4Hz)，3.83(1H，bd，J＝13Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.6，140.6，132.4，129.7，128.2，128，127.7，120，109.9，63.3，54.8，54.5，47.7，46.8，28，20.
HRMS按C19H23N2OCl 計算 330.1498;
測得 330.1498;
元素分析計算值C，56.52;H，6.24;N，6.94;
測定值C，56.52;H，6.20;N，6.86。
實施例46順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-甲氧苯基)-哌啶(X＝4-OMe).M.p.245℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.14(3H，t，J＝8Hz)，6.97(1H，dd，J＝7，2Hz)，6.84-6.77(3H，m)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，3.81(1H，d，J＝2Hz)，3.78(1H，s)，3.67(1H，d，J＝14Hz)，3.47(3H，s)，3.4(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，bd，J＝10Hz)，2.81-2.72(2H，m)，2.1(1H，bd，J＝14Hz)，1.9(1H，qt，J＝14，4Hz)，1.56(1H，tt，J＝14，4Hz)，1.36(1H，bd，J＝14Hz).13C NMR(CDCl3)δ158.3，157.6，134.6，129.6，128.4，127.7，127.3，120，113.5，109.8，63.4，55.2，54.8，54.7，47.8，46.7，28.2，20.3.
HRMS按C20H26N2O2計算 326.1996;
測得 326.1968;
元素分析計算值C，60.15;H，7.07;N，7.01;
測定值C，59.36;H，6.79;N，6.82。
實施例47順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)哌啶(X＝4-CF3).M.p.250℃(dec.，HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，t，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，6.77(1H，t，J＝8Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，3.89(1H，s)，3.67(1H，d，J＝14Hz)，3.39(3H，s)，3.33(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，bd，J＝12Hz)，2.82-2.74(2H，m)，2.13(1H，bd，J＝14Hz)，1.98-1.78(1H，m)，1.64-1.46(1H，m)，1.38(1H，bd，J＝14Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.4，146.5，129.5，127.8，126.5，124.8，124.7，119.8，109.7，63.6，54.4，54.3，47.5，46.6，28，10.
HRMS按C20H23N2OF3計算 364.1762;
測得364.1710。
實施例48順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-溴苯基)哌啶(X＝4-Br).M.p.250℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.14-7.05(3H，m)，6.95(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.79(1H，t，J＝8Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，3.79(1H，d，J＝2Hz)，3.66(1H，d，J＝14Hz)，3.48(3H，s)，3.34(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，bd，J＝14Hz)，2.78-2.68(2H，m)，2.17(1H，bd，J＝14Hz)，1.96-1.78(1H，m)，1.56(1H，tt，J＝14，4Hz)，1.38(1H，bd，J＝14Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.6，141.4，131.1，129.7，128.1，128，127.9，120.4，120，109.8，63.4，54.8，54.4，47.6，46.8，28.1，20.2.
HRMS按C19H23N2OBr 計算 374.0980;
測得 374.0926;
元素分析計算值C，50.91;H，5.62;N，6.25;
測定值C，51.41;H，5.48;N，6.23。
實施例49順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-羥甲基苯基)哌啶(X＝4-CH2OH).M.p.248℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.04(5H，m)，6.95(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.7(1H，t，J＝8Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，4.6(2H，s)，3.82(1H，d，J＝2Hz)，3.62(1H，d，J＝14Hz)，3.43(3H，s)，3.37(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，bd，J＝8Hz)，2.8-2.68(2H，m)，1.96-1.8(1H，m)，1.56(1H，tt，J＝14，4Hz)，1.36(1H，bd，J＝8Hz).
HRMS按C20H26N2O2計算 326.1994;
測得 326.1979;
元素分析計算值C，60.15;H，7.07;N，7.02;
測定值C，60.04;H，6.93;N，6.83。
實施例50順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氟-4-甲氧苯基)哌啶(X＝3-F，4-OMe).M.p.250℃(dec.，HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.15(1H，dt，J＝8，2Hz)，7.01-6.93(3H，m)，6.89-6.78(2H，m)，6.7(1H，d，J＝8Hz)，3.87(3H，s)，3.78(1H，d，J＝2Hz)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，3.52(3H，s)，3.38(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，bd，J＝9Hz)，2.75(2H，td，J＝13，3Hz)，2.1(1H，bd，J＝13Hz)，1.86(1H，qt，J＝13，4Hz)，1.56(1H，tt，J＝13，3Hz)，1.35(1H，bd，J＝13Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.6，135.8，129.7，128.2，128，121.8，121.7，120，114.3，114.1，113，109.8，63，56.3，54.7，54.5，47.7，46.8，28.2，20.3實施例51順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2，3-二氟苯基)哌啶(X＝2，3-二氟)，m.p.243℃(HCl鹽)，1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.12(2H，m)，7.09-7.01(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝7.2Hz)，6.81(1H，t，J＝7Hz)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，4.17(1H，s)，3.61(1H，d，J＝14Hz)，3.54(3H，s)，3.36(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，2.89(1H，bs)，2.79(1H，td，J＝12，3Hz)，2.03(1H，bd，J＝13Hz)，1.85(1H，qt，J＝13，4Hz)，1.68-1.56(1H，m)，1.41(1H，bd，J＝14Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.5，132.6，132.4，129.5，128.3，127.9，123.6，122.8，120.2，115.3，115.1，109.9，58.3，54.8，53.2，47.1，28.6，20.4.
實施例52順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2，3-二氯苯基)哌啶(X＝2，3-二氯).M.p.249℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，7.14(1H，t，J＝8Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，t，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，4.19(1H，d，J＝2Hz)，3.55(1H，d，J＝12Hz)，3.53(3H，s)，3.32(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，bd，J＝12Hz)，3.03-2.98(1H，m)，2.81(1H，td，J＝13，3Hz)，2.01(1H，bd，J＝13Hz)，1.97-1.75(1H，m)，1.7-1.62(1H，m)，1.42(1H，bd，J＝12Hz).
實施例53順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-乙氨基苯基)哌啶(X＝4-NEt).M.p.241℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.14(1H，t，J＝8Hz)，7.08-6.94(3H，m)，6.78(1H，t，J＝8Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.52(2H，d，J＝8Hz)，3.77(1H，bs)，3.69(1H，d，J＝14Hz)，3.5(3H，s)，3.43(1H，d，J＝14Hz)，3.33(1H，bd，J＝2Hz)，3.12(1H，q，J＝8Hz)，2.84-2.68(1H，m)，2.09(1H，bd，J＝4Hz)，1.96-1.49(1H，m)，1.61-1.49(1H，m)，1.35(1H，bd，J＝14Hz)，1.25(3H，t，J＝8Hz).
實施例54順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲基-4-甲氧苯基)哌啶
(X＝3-Me，4-OMe).M.p.248℃(HCl salt).IR(KBr)max 3540，2600，1610，1560，1460，1270，1030cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.13(1H，t，J＝8Hz)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，6.94-6.9(2H，m)，6.74(1H，t，J＝8Hz)，6.7(1H，d，J＝8Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，3.79(3H，s)，3.78(1H，s)，3.67(1H，d，J＝1Hz)，3.43(3H，s)，3.38(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，bd，J＝14Hz)，2.14(3H，s)，2.11-2.07(1H，m)，1.93-1.74(1H，m)，1.59-1.53(1H，m)，1.38-1.33(1H，m).13C NMR(CDCl3)δ157.6，156.5，134.1，129.6，128.6，128.4，127.7，126.1，124.4，119.9，109.7，109.6，63.3，55.4，54.7，53.4，47.8，46.6，28.1，20.4，16.3.
HRMS按C21H28N2O2計算 340.2151;
測得 340.2172。
實施例55順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氟-6-氯苯基)哌啶(X＝2-F，6-Cl).M.p.245-246℃(HCl salt).IR(KBr)max 3280，2700，1610，1580，1500，1450，1260，1010cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ7.16-7.1(3H，m)，6.99-6.82(2H，m)，6.79(1H，t，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，4.37(1H，d，J＝2Hz)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，3.55(1H，s)，3.47(1H，d，J＝14Hz)，3.2(1H，bd，J＝14Hz)，2.87-2.78(1H，m)，2.7(1H，t，J＝14Hz)，2.4-2.0(1H，m)，1.84-1.6(2H，m)，1.36(1H，bd，J＝14Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.4，129.3，128.3，128.2，127，8，125.7，125.6，120.3，115.4，115，109.9，62.8，62.8，54.9，53，47.9，47.3，28.6，20.8.
HRMS按C19H22N2OClF 計算 348.1405;
測得 348.1369。
按類似於實施例1描述的方法，製備了實施例56-60的標題化合物，這些化合物具有下述通式結構
實施例563-(2-甲氧苄氨基)哌啶(X＝H)M.p.198℃(HCl salt).1H NMR(HCl salt CD3OH)δ7.48(2H，t，J＝6Hz)，7.12(1H，d，J＝6Hz)，7.04(1H，t，J＝8Hz)，4.33(2H，a，J＝4Hz)，3.95(3H，s)，3.8(1H，bd，J＝9Hz)，3.7-3.54(1H，m)，3.41(1H，bd，J＝9Hz)，3.25(1H，t，J＝12Hz)，3.18-3.01(1H，m)，2.48-2.4(1H，m)，2.24-2.1(1H，m)，2.01-1.79(1H，m).
HRMS按C13H22N2O 計算 220.1576;
測得 220.1587。
實施例57順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(5-茚滿基)哌啶(X＝5-茚滿基)M.p.243℃(HCl salt).1HNMR(CDCl3)δ7.24-7.11(3H，m)，6.97(2H，t，J＝8Hz)，6.79(1H，t，J＝8Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，3.83(1H，bs)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，3.43(3H，s)，3.39(1H，d，J＝14Hz)，2.23(1H，bd，J＝14Hz)，2.88-2.72(6H，m)，2.13-1.86(5H，m)，1.56(1H，tt，J＝13，4Hz)，1.37(1H，bd，J＝14Hz).
實施例58順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(1-萘基)哌啶(X＝1-萘基)m.p.251℃(鹽酸鹽)，1HMR(鹽酸鹽，CD3OH)δ8.16(1H，d，J＝6Hz)，8.08(1H，d，J＝7Hz)，8.04-7.98(1H，m)，7.94-7.86(1H，m)，7.71(1H，t，J＝8Hz)，7.64-7.61(1H，m)，7.17(1H，t，J＝8Hz)，6.84(1H，d，J＝6Hz)，6.66(2H，t，J＝8Hz)，5.73(1H，bs)，4.06-3.99(1H，m)，3.8-3.74(2H，m)，3.49-3.4(4H，m)，2.72-2.44(3H，m)，6.84(1H，bd，J＝8Hz).
HRMS按C23H26N2O 計算 346.2045;
測得 346.2062。
實施例59順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-萘基)哌啶(X＝2-萘基)M.p.＞250℃(dec.，HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.87-7.78(3H，m)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.39(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.1(1H，t，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H t，J＝8Hz)，6.47(1H，d，J＝8Hz)，4.02(1H，d，J＝2Hz)，3.66(1H，d，J＝14Hz)，3.37-3.2(2H，m)，2.97(3H，s)，2.89(1H，bs)，2.88-2.79(1H，m)，2.16(1H，bd，J＝14Hz)，1.98(1H，qt，J＝8，3Hz)，1.63(1H，tt，J＝4，12Hz)，1.43(1H，bd，J＝13Hz).
實施例60順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-環戊基哌啶(X＝環戊基)M.p.161℃(HCl salt).IR(KBr)νmax 3480，3420，2960，1610，1500，1260，1020cm-1.1HNMR(CDCl3)δ7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，t，J＝8Hz)，6.9(1H，t，J＝8Hz)，6.8(1H，d，J＝8Hz)，3.78(3H，s)，3.67(1H，d，J＝13Hz)，3.57(1H，d，J＝13Hz)，2.97(1H，bd，J＝13Hz)，2.69-2.64(2H，m)，2.47(1H，t，J＝9Hz)，2.3-2.2(2H，m)，1.75(1H，bd，J＝9Hz)，1.6-1.16(7H，m)，1.0-0.9(1H，m).13C NMR(CDCl3)δ157.9，130.6，128.5，127.5，120.2，110，61.3，59.2，55.1，47.9，47.2，39，29.2，27.3，26.2，25.8，24.1，23.1.
HRMS按C18H28N2O 計算 288.2201;
測得 288.2172。
按類似於實施例1描述的方法，製得了實施例61-62具有下述通式結構的標題化合物
實施例615-(2-甲氧苄氨基)-1-氮雜-螺〔5.5〕十一烷(n＝2)IR(KRr)max 2940，1605，1580，1500，1460，1250，1020cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.18(2H，m)，6.89(1H，t，J＝8Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，3.86(1H，d，J＝14Hz)，3.82(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，2.74-2.68(2H，m)，2.25-2.08(1H，m)，1.81-1.25(13H，m).
HRMS按C18H28N2O 計算 288.2202;
測得 288.2182。
實施例6210-(2-甲氧苄氨基)-6-氮雜-螺〔4.5〕癸烷(n＝1)M.p.247℃(HCl salt).IR(KBr)max 2960，2700，1605，1580，1500，1480，1260，1030cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.18(2H，m)，6.89(1H，t，J＝8Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，3.89(1H，d，J＝14Hz)，3.83(3H，s)，3.66(1H，d，J＝14Hz)，2.76-2.7(2H，m)，2.31(1H，dd，J＝8，3Hz)，1.81-1.24(12H，m).
HRMS按C17H26N2O 計算 274.2085;
測得 274.2057。
實施例63順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶A.4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲矽烷基)吖丁啶-2-酮將4-苯基吖丁啶-2-酮(10.4g，71mmol)〔參見Graf，Chem.Ber.，111(1963);Durst et.al.，J.Org.Chem.35，2043(1970)〕溶於DMF(200ml)中，並用叔丁基二甲基氯代甲矽烷(12.8g，85mmol)和三乙胺(11.8ml，85mmol)處理，室溫下攪拌16小時後溶於乙醚(500ml)中，分別用1N鹽酸(1×100ml)、水(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗該醚液，用無水硫酸鎂乾燥，蒸發，殘餘物經SiO2膠柱閃層析，用含15%乙酸乙酯的己烷洗脫，得4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲矽烷基)吖丁啶-2-酮(18.4g，99%)，油狀物，靜置固化。
1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.29(5H，m)，4.51(1H，dd，J＝6，3Hz)，3.5(1H，dd，J＝16，6Hz)，2.93(1H，dd，J＝16，3Hz)，0.9(3H，s)，0.89(9H，s)，0.19(3H，s).
B.3-(3′-氯丙基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲矽烷基)吖丁啶-2-酮於-50℃充氮下，將新製備的二乙基氨基鋰的THF溶液(1M，44ml，45mmol)迅速加入攪拌下的4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲矽烷基)吖丁啶-2-酮(9.75g，37mmol)的THF(100ml)溶液中，於-50℃攪拌15分鐘後加入1-溴-3-氯丙烷(7.4ml，75mmol)的THF(20ml)溶液，再於-50℃攪拌15分鐘，之後，加入氯化銨飽和水溶液，提取入乙醚(2×300ml)中，用飽和的氯化鈉水溶液洗醚液，用硫酸鎂乾燥，濃縮，得殘餘物(17.0g)經SiO2柱層析，用含5%乙酸乙酯的己烷洗脫，得3-(3′-氯丙基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲矽烷基)吖丁啶-2-酮，油狀物(7.6g，58%)1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(1H，m)，4.18(1H，d，J＝2.5Hz)，3.5(2H，t，J＝5Hz)，3.04(1H，dt，J＝2.5，7.5Hz)，1.7-2.05(4H，m)，0.9(9H，s)，0.2(3H，s).
C.順式-2-苯基哌啶-3-羧酸甲酯將3-(3′-氯丙基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲矽烷基)吖丁啶-2-酮(3.07g，9.0mmol)溶於10%硫酸甲醇液中，回流16小時後冷卻，用碳酸氫鈉中和硫酸，用乙醚提取(2×200ml)，用水洗(2×50ml)，無水硫酸鎂乾燥，蒸發，得基本純的5-氯-2-甲氧羰基-1-苯基戊-1-基胺，油狀物(2.11g)。將上述的5-氯-2-甲氧羰基-1-苯基戊-1-基胺溶於二甲基甲醯胺(DMF)(20ml)中，加入碘化鈉(2.11g)和碳酸氫鈉(2.11g)，回流15分鐘，冷卻，用乙醚提取(200ml)，用水(2×50ml)洗醚液，無水硫酸鎂乾燥，蒸去醚，得色譜純的順式2-苯基哌啶-3-羧酸甲酯，油狀物(1.54g，78%)1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.5(5H，m)，3.95(1H，d，J＝3.5Hz)，3.42(3H，s)，3.39-3.30(1H，m)，3.01-2.93(1H，m)，2.84-2.74(1H，m)，2.22-2.11(1H，m)，1.90-1.66(3H，m)，1.53-1.46(1H，m).
D.順式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-羧酸甲酯於25℃將順式-2-苯基哌啶-3-羧酸甲酯(1.54g，7.0mmol)，三乙胺(1.5ml，11.0mmol)和氯甲酸苄酯(1.5ml，11.0mmol)混合於二氯甲烷(45ml)中，並攪拌15小時，將反應混合物溶於100ml乙醚中，用水洗(2×50ml)，無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑得殘餘物，於SiO2柱上閃層析，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得順式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-羧酸甲酯，油狀物(1.91g，77%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.12(10H，m)，5.97(1H，bd)，5.30-5.1(1H，m)，5.17(1H，s)，4.15-3.90(1H，m)，3.59(3H，s)，2.98-2.91(1H，m)，2.75(1H，bt，J＝12Hz)，2.14-2.00(2H，m)，1.85-1.48(2H，m).
13C NMR(CDCl3)δ172.9，138.3，126.7，128.5，128.0，127.9，127.3，67.4，54.6，51.8，39.7，25.1，21.5.
E.順式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-羧醯胺於-5℃將2M三甲基鋁己烷液(15.6ml，31mmol)慢慢加入氯化銨(1.66g，31mmol)和苯(60ml)的混懸液中，加完後升至室溫，攪拌1小時至無氣體逸出為止。加入順式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-羧酸甲酯(2.2g，6.2mmol)的苯(10ml)溶液，於50℃保溫16小時，冷至室溫，用5%HCl小心地終止反應，用硅藻土(商品名Celite)過濾，殘餘物用二氯甲烷洗(200ml)，分出有機層，將水層調至鹼性，用二氯甲烷(200ml)提取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，將殘餘物混懸於1∶1乙醚/環戊烷中，得順式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-甲醯胺，白色固體(1.4g，66%)、mp171℃1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.28(10H，m)，5.86(1H，d，J＝4.9Hz)，5.66-5.58(1H，m)，5.48-5.37(1H，m)，5.21(1H，d，J＝12Hz)，5.13(1H，d，J＝12Hz)，4.02(1H，bd，J＝13Hz)，2.9-2.74(2H，m)，2.11-1.98(2H，m)，1.86-1.76(1H，m)，1.66-1.5(1H，m).
HRMS按C20H22N2O3計算 338.1630;
測得 338.1634F.順式-1-(苄氧羰基)-3-氨基-2-苯基哌啶將順式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-甲醯胺(1.4g，4.1mmol)於50℃溶於無水叔丁醇(40ml)中，加入四乙酸鉛(1.9g，於50℃溶於無水叔丁醇(40ml)中，加入四乙酸鉛(1.9g，4.3mmol)，生成的棕色反應混合物回流0.5小時，在一小時期間再加入四乙酸鉛(1.9g，4.3mmol)，將反應混合物注入1N冷鹽酸中，用硅藻土過濾，水相用乙酸乙酯提取(3×100ml)，合併有機層，相繼用水、5%氫氧化鈉液、水及鹽水洗，無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑，殘餘物於SiO2柱上層析，用含25%乙酸乙酯的己烷洗脫，得色譜純的順式-1-(苄氧羰基)-3-(N-叔丁氧羰基)-2-苯基哌啶(1.1g)，油狀物。將其溶於乙酸乙酯(20ml)中，通入氯化氫氣5分鐘，將反應混合物溶於氨水中，用二氯甲烷(2×200ml)提取，合併有機層，乾燥，蒸發，得純的順式-1-(苄氧羰基)-3-氨基-2-苯基哌啶、油狀物(0.830g，65%)。
順式-1-(苄氧羰基)-3-(N-叔丁氧羰基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.16(10H，m)，5.46(1H，bd，J＝6Hz)，5.13(1H，d，J＝13Hz)，4.98(1H，d，J＝13Hz)，4.14-3.93(2H，m)，3.23(1H，bt)，1.9-1.5(5H，m)，1.39(9H，s).
順式-1-(苄氧羰基)-3-氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)7.42-7.36(2H，m)，7.32-7.12(8H，m)，5.26(1H，d，J＝5Hz)，5.07(1H，d，J＝12Hz)，4.95(1H，d，J＝12Hz)，4.06(1H，bd，J＝12，5Hz)，3.12-3.08(2H，m)，1.88-1.53(4H，m).
G.順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶將順式-1-(苄氧羰基)-3-氨基-2-苯基哌啶(0.78g 2.5mmol)溶於甲醇(25ml)，用含鹽酸的甲醇調pH至5，加入壓碎的分子篩(1.0g)、氰基硼氫化鈉(0.163g，2.5mmol)和鄰甲氧基苯甲醛(0.411g，3.0mmol)，室溫下攪拌16小時，經硅藻土(商品名Celite)，濾液溶於氫氧化銨水溶液中，用二氯甲烷(3×60ml)提取，無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑，得油狀殘餘物(1.18g)。將其溶於乙醇(27ml)中，加入10%鈀-炭(1.2g)和甲酸銨(0.864g，14mmol)，於25℃攪拌16小時，用硅藻土過濾，並用乙醇(50ml)和二氯甲烷(100ml)洗硅藻土。減壓除去溶劑得固體，將其溶於氨水中，用二氯甲烷(3×60ml)提取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸去溶劑，得黃色油，用乙醚-HCl處理之，分離得到順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶(728mg，83%)，白色固體，於乙醇/甲醇中結晶得標題化合物的鹽酸鹽(0.58g，m.p.250℃)。
實施例64(+)-S，S-順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例63的方法，用對映體純的(+)-R-4-苯基吖丁啶-2-酮為原料製備了標題化合物。
m.p.249℃(分解，鹽酸鹽)，〔α〕D＝+77°(C＝1，CH3OH)。
實施例65(-)-R，R-順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例63的方法，以對映體純的(-)-S-4-苯基吖丁啶-2-酮為原料，製備了標題化合物。
m.p.251℃(分解，鹽酸鹽)，〔α〕D＝-79°(C＝1，CH3OH)。
按類似於實施例1描述的方法，製得了實施例66-70的標題化合物，它們具有下述通式結構
實施例66反式-3-(2-氯苄氨基)-2-苯基哌啶(R1＝H，X＝2-Cl)M.p.＞255℃(dec.，HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.02(9H，m)，3.69(1H，d，J＝13.9Hz)，3.56(1H，d，J＝13.8Hz)，3.80(1H，d，J＝9.1Hz)，3.09(1H，bd，J＝11.4Hz)，2.75(1H，dt，J＝11.8，2.9Hz)，2.62-2.54(1H，m)，2.29-2.23(1H，m)，1.79-2.23(2H，m)，1.34-1.24(1H，m).
HRMS按C18H21N2Cl 計算 300.1392;
測得 300.1387。
實施例67順式-3-苄氨基-2-(3-三氟甲基苯基)哌啶(R1＝3-CF3，X＝H).M.p.＞270℃(dec.，HCl salt).1H NMR(HCl salt，MeOH-CDCl3)δ8.85(2H，bs)，8.74-8.44(2H，m)，8.21(1H，2)，8.16-8.02(4H，m)，5.97(1H，bs)，4.86(1H，bs)，4.58(1H，t，J＝10Hz)，4.46-4.36(2H，m)，4.2-4.14(2H，m)，3.24-3.08(3H，m)，2.75(1H，bd，J＝10Hz).
HRMS按C19H21N2F3計算 296.1889;
測得 296.1904。
實施例68順式-3-苄氨基-2-苯基哌啶(R1＝H，X＝H)m.p.250℃(分解，鹽酸鹽)1H-NMR(CDCl)δ6.94-7.4(10H，m)，3.89(1H，d，J＝2.3Hz)，3.52(1H，d，J＝13Hz)，3.32(1H，d，J＝13Hz)，3.25(1H，bd，J＝12Hz)，2.88(1H，d，J＝2.5Hz)，2.78(1H，dt，J＝12，3Hz)，2.4(1H，d，J＝12Hz)，1.8-1.98(1H，m)，1.6(1H，d，J＝12，2.5Hz)，1.42(1H，d，J＝12Hz).
實施例69反式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶(R1＝H，X＝2-OMe)。
M.p.＞250℃(dec.，HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.24(5H，m)，7.14(1H，t，J＝8Hz)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，t，J＝8Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，3.47(1H，d，J＝14Hz)，3.39(3H，s)，3.38-3.34(1H，m)，3.06(1H，bd，J＝14Hz)，2.73(1H，td，J＝9，3Hz)，2.51(1H，td，J＝8，3Hz)，2.32-2.2(1H，m)，1.76-1.5(2H，m)，1.36-1.2(1H，m).MS(M+298.18).
實施例70順式-3-苄氨基-2-(4-苯基苯基)哌啶(R1＝4-ph X＝H)。
M.p.＞268℃(HCl salt).1H NMR(CD3OH，HCl salt)δ7.8(4H，m)，7.59(2H，d，J＝5Hz)，7.40(2H，t，J＝3Hz)，7.38＝7.24(6H，m)，4.98(1H，bs)，3.98(1H，bs)，3.87(1H，d，J＝10Hz)，3.68-3.58(2H，m)，3.34-3.22(3H，m)，2.46-2.16(3H，m)，2.01-1.90(1H，m).
HRMS按C24H26N2計算 342.2096;
測得 342.2057。
按類似於實施例1描述的方法製得了實施例71-75具有下式結構通式的標題化合物
實施例71順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶(X＝3-噻吩基)M.p.＞239℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.11(3H，m)，7.03(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，6.85-6.82(2H，m)，6.73(1H，d，J＝8.2Hz)，3.94(1H，bs)，3.73(1H，d，J＝13.7Hz)，3.57(3H，s)，3.45(1H，d，J＝13.7Hz)，3.20(1H，bd，J＝10.4Hz)，2.82(1H，d，J＝2.7Hz)，2.76(1H，dt，J＝12.5，3.1Hz)，2.11(1H，bd，J＝13.4Hz)，1.97-1.84(1H，m)，1.57(1H，tt，J＝13.4，3.5Hz)，1.36(1H，bd，J＝13.2Hz).
HRMS按C17H22N2OS 計算 302.1535;
測得 302.1444。
實施例72順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苄基哌啶(X＝苄基)M.p.＞241℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.37(1H，dd，J＝7.3，1.6Hz)，7.29-7.2(6H，m)，6.93(1H，dt，J＝7.4，1.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.2，0.7Hz)，3.89(1H，d，J＝13.5Hz)，3.85(1H，s)，3.70(1H，d，J＝13.5Hz)，3.00-2.89(2H，m)，2.82(1H，s)，2.79(1H，d，J＝3.6Hz)，2.71-2.67(1H，m)，2.57(1H，dt，J＝10.7，3.2Hz)，1.97-1.92(1H，m)，1.75-1.63(1H，m)，1.44-1.36(2H，m).
HRMS按C20H26N2O 計算 310.2045;
測得 310.2073。
實施例73順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-環己基哌啶(X＝環己基)M.p.＞225℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.31(2H，m)，6.9(1H，t，J＝8Hz)，6.82(1H，d，J＝9Hz)，3.9(1H，d，J＝14Hz)，3.81(3H，s)，3.6(1H，d，J＝15Hz)，3.11(1H，bd，J＝9Hz)，2.72(1H，bs)，2.6(1H，t，J＝10Hz)，2.19(1H，d，J＝9Hz)，2.11(1H，bd，J＝12Hz)，2.01-1.53(1H，m)，1.38-1.04(6H，m)，0.92-0.65(2H，m.)HRMS按C19H30N2O 計算 302.2358;
測得 302.2352。
實施例74
順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-叔丁基哌啶(X＝叔丁基)Mp.＞251℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.33(1H，dd，J＝7.3，1.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，6.90(1H，dt，J＝7.4，0.95Hz)，6.84(1H，d，J＝8.2Hz)，3.91(1H，d，J＝13.6Hz)，3.81(3H，s)，3.55(1H，d，J＝13.6Hz)，3.13(1H，bd，J＝12.1Hz)，2.88(1H，bs)，2.61(1H，dt，J＝12.3，2.9Hz)，2.19(1H，d，J＝1.9Hz)，2.12(1H，bd，J＝12.9Hz)，1.76-1.66(1H，m)，1.35-1.22(2H，m)，9.95(9H，s).
HRMS按C17H28N2O 計算 276.2201;
測得 276.2217。
實施例75順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-呋喃基)-哌啶(X＝3-呋喃基)M.p.＞247℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.34(2H，d，J＝1.4Hz)，7.19(1H，dt，J＝7.7，1.7Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.3，1.6Hz)，6.85(1H，t，J＝7.4Hz)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，6.15(1H，td，J＝1.2Hz)，3.8(2H，d，J＝14.0Hz)，3.65(3H，s)，3.54(1H，d，J＝13.6Hz)，3.14(1H，bd，J＝12.7Hz)，2.75(2H，dt，J＝12.1，3.2Hz)，2.09(1H，bd，J＝13.6Hz)，1.93-1.83(1H，m)，1.54(1H，tt，J＝13.2，3.5Hz)，1.36(1H，bd，J＝13.1Hz).
HRMS按C17H22N2O2計算 286.1681;
測得 286.1682。
實施例76順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基氮雜環庚烷按實施例63的方法，以(±)-4-苯基吖丁啶-2-酮為起始原料，並用方法B中的1-溴-4-氯丁烷代替1-溴-3-氯丙烷，製得了標題化合物，m.p.230℃(分解，鹽酸鹽)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(m，1H)，1.55(m，1H)，1.80(m，5H)，2.75(m，1H)，3.06(m，1H)，3.36(m，1H)，3.39(s，1H)，3.45(d，1H，J＝13Hz)，3.50(m，1H)，6.62(d，1H，J＝6Hz)，6.76(t，1H，J＝6Hz)，6.91(d，1H，J＝6Hz)，7.12(m，2H)，7.22(m，4H).
HRMS按C20H27N2O 計算 311.2124;
測得 311.2132;
按類似於實施例1描述的方法製備了實施例77-81具有下述通式結構的標題化合物
1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.1-7.45(m，10H)，3.81(dd，J＝13Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.66(dd，J＝13Hz，1H)，3.05-3.1(m，1H)，2.78(dt，J＝3 and 11Hz，1H)，1.4-2.0(m，4H)，1.15(s，3H).13C-NMR(CDCl3)δ141.6，141.1，128.8，128.3，127.83，127.81，127.3，126.6，70.0，65.9，54.8，47.9，45.5，37.1，23.5，18.9 and 15.3.
元素分析C19H24N2·2HCl·1/8H2O計算值C，64.18;H，7.44;N，7.88;
測定值C，64.12;H，7.36;N，7.85。
HRMS按C19H24N2計算 280.1930;
測得 280.1932。
實施例783β-(苄氨基)-3α-甲基-2β-苯基哌啶(R＝CH3，X＝H)m.p.238℃(HCl鹽)1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.1-7.4(m，10H)，3.64(dd，J＝13Hz，1H)，3.52(dd，J＝13Hz，1H)，3.50(s，1H)，3.13-3.18(m，1H)，2.73(dt，J＝12 and 3Hz，1H)，2.1(bd，J＝13.8Hz，1H)，1.45-1.52(m，1H)，1.25-1.4(m，1H)，0.93(s，3H).13C-NMR(CDCl3)δ142.1，141，129.1，128.1，127.9，127.5，127，126.4，72.1，53.3，47.9，45.3，34.5，24.7，22.5.
HRMS按C19H24N2計算 280.1930;
測得 280.1930。
實施例793α-(2-甲氧苄氨基)-3β-甲基-2β-苯基哌啶(R＝CH3，X＝OCH3)m.p.233℃(HCl鹽)1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.15-7.46(m，7H)，6.85(dt，J＝7 and 1Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，3.7(s，1H)，3.68(dd，J＝13Hz，1H)，3.6(s，3H)，3.16(m，1H)，2.76(dt，J＝3 and 11Hz，1H)，1.97(bd，J＝11Hz，1H)，1.55-1.83(m，3H)，1.14(s，3H)，HRMS按C20H26N2O計算 310.2046;
測得 310.2038。
實施例803β-(2-甲氧苄氨基)-3α-甲基-2β-苯基哌啶(R＝CH3，X＝OCH3)m.p.242℃(HCl鹽)1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.15-7.4(m，7H)，6.91(dt，J＝7 and 1Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.63(dd，J＝13Hz，1H)，3.52(s，1H)，3.5(dd，J＝13Hz，1H)，3.13-3.21(m，1H)，2.75(dt，J＝12 and 3Hz，1H)，2.16(bd，J＝14Hz，1H)，1.73-1.91(m，1H)，1.48(bd，J＝13Hz，1H)，1.33(dt，J＝14 and 4Hz，1H)，0.93(s，3H).
HRMS按C20H26N2O 計算 310.2045;
測得 310.2092。
實施例813α-(2-甲氧苄氨基)-5β-甲基-2β-苯基哌啶(R＝CH3，X＝OCH3)M.p.208℃(dec.).
1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.22-7.31(m，5H)，7.16(dt，J＝7 and 1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8 and 1Hz，1H)，6.81(dt，J＝8 and 1Hz，1H)，6.69(bd，J＝8Hz，1H)，3.66(dd，J＝13，1H)，3.46(dd，J＝13Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.36(d，J＝9Hz，1H)，2.97(dd，J＝11 and 3Hz，1H)，2.67-2.86(m，2H)，1.97-2.09(m，1H)，1.43-1.58(m，2H)，1.13(d，J＝7Hz，3H).
HRMS按C20H26N2O 計算 310.2046;
測得 310.2045。
實施例823β-(3-噻吩基甲氨基)-2β-(3-噻吩基)哌啶按實施例1描述的相似方法製得了標題化合物。
m.p.262℃(HCl鹽)
1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.05-7.3(m，3H)，6.97(dd，J＝5 and 1Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.77(dd，J＝5 and 1Hz，1H)，3.98(d，J＝2Hz，1H)，3.6(dd，J＝14，1H)，3.44(dd，J＝14Hz，1H)，3.16-3.21(m，1H)，2.89-2.92(m，1H)，2.76(dt，J＝12 and 3Hz，1H)，1.3-2.1(m，4H).13C-NMR(CDCl3)δ144.1，142，127.5，126.2，125.7，125.3，120，120.3，61.2，54.8，47.5，46.4，28.7，20.5.
HRMS按C14H18N2S2計算 278.0906;
測得 278.0922。
元素分析計算值C，47.86;H，5.74;N，7.97;
測定值C，47.87;H，5.79;N，7.61。
實施例82-A按類似於實施例1描述的方法製備了標題化合物。
反式-3-苄氨基-2-苯基哌啶(R＝X＝H)m.p.269℃(分解，HCl鹽)1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)6.9-7.4(m，10H)，3.63(dd，J＝13Hz，1H)，3.42(dd，J＝13Hz，1H)，3.38(d，J＝7.4Hz，1H)，3.07(bdt，J＝11.6Hz，1H)，2.14-2.24(m，1H)，1.56-1.8(m，3H)，1.2-1.38(m，1H).
HRMS按C18H22N2計算 266.1783;
測得 266.1764。
實施例83順式-(2S，3S)-1-〔4，4-雙(4-氟苯基)丁基〕-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶二甲磺酸鹽按類似於實施例2的方法製備了標題化合物。
C35H38F2N2O·2CH3SO3H，mp.55-60℃(41%).
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(m，4H)，1.92-2.20(m，4H)，2.40(m，1H)，2.46-2.66(m，2H)，3.14(m，1H)，3.25(s，3H)，3.45(s，1H)，3.60-3.82(m，4H)，4.32(m，1H)，6.60(d，1H)，6.78-6.95(m，5H)，7.00(d，1H)，7.06-7.24(m，5H)，7.26-7.42(m，5H).
MS(m/e，%)540(5，M+)，364(100)，314(15)，148(53)，121(87)，91(90).
實施例84順式-(2S，3S)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基-1-〔4-(噻吩-2-基)丁-1-基〕哌啶按類似於實施例2的方法製得了標題化合物。
C27H34N2OS，油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.60(m，6H)，2.8-2.9(m，1H)，1.96-2.3(m，4H)，2.50-2.72(m，4H)，3.16-3.38(m，3H)，3.40(s，3H)，3.65-3.80(m，1H)，6.59-6.76(m，3H)，6.81-6.88(m，2H)，7.02-7.12(m，2H)，7.20-7.38(m，5H).
MS(m/e，%)434(60，M+)，271(31)，258(100)，121(32)，91(35).
按類似於實施例1描述的方法製備了實施例85-89的標題化合物。
實施例85順式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氟苯基)哌啶二甲磺酸鹽C19H22ClFN2O·2CH3SO3H 吸潮性固體，(34%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.78(s，2H)，1.87(m，1H)，2.09(m，1H)，2.79(m，2H)，3.25(m，1H)，3.36(d，1H)，3.51(s，3H)，3.62(d，1H)，3.87(d，1H，J＝2Hz)，6.61(d，1H，J＝8.7Hz)，6.89-7.12(m，5H)，7.22-7.31(m，1H).
MS-FAB(m/e，%)349(100，M+)，351(35)，178(25)，155(29)，119(31).
實施例86順式-3-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶二鹽酸鹽1H NMR(CDCl3，游離鹼)δ1.42(m，1H)，1.60(m，1H)，1.83-2.20(m，4H)，2.72-2.87(m，2H)，3.27(m，1H)，3.40(d，1H)，3.43(s，3H)，3.65(d，1H)，3.72(s，3H)，3.77(s，3H)，3.86(d，1H)，6.58-6.70(m，2H)，6.73-6.88(m，3H)，7.18-7.28(m，2H).
MS-FAB(m/e，%)357(100，M+)，190(18)，151(26)，119(29).
實施例87順式-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-1-乙基-2-(3-氟苯基)哌啶二甲磺酸鹽C22H29FN2O2·2CH3SO3H，油狀物1H NMR(CDCl3，游離鹼)δ0.97(t，3H)，1.5(m，2H)，1.86-2.15(m，5H)，2.55-2.70(m，2H)，3.23(m，1H)，3.32(s，1H)，3.40(d，1H)，3.50(s，3H)，3.68(d，1H)，3.70(s，3H)，6.58-6.70(m，3H)，6.93(m，1H)，7.10(dd，2H)，7.25(m，1H).
MS-FAB(m/e，%)373(100，M+)，359(10)，206(46).
實施例88順式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶二鹽酸鹽1H NMR(CDCl3，游離鹼)δ1.40(m，1H)，1.58(m，1H)，1.80-2.15(m，4H)，2.78(m，2H)，3.25(m，1H)，3.32(d，1H)，3.46(s，3H)，3.63(d，1H)，3.75(s，3H)，3.85(d，1H)，6.58(d，1H)，6.75-6.88(m，3H)，6.95(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.20(t，1H).
13C NMR(CDCl3，游離鹼)δ20.1，28.2，46.1，47.6，54.7，55.0，55.1，63.9，110.8，111.1，112.8，118.5，124.8，127.2，129.13，129.18，130.2，143.9，156.0，159.6.
實施例89順式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶二鹽酸鹽1H NMR(d6-DMSO，2HCl salt)δ1.39-1.65(m，3H)，1.87(m，4H)，2.13(d，1H)，2.77(t，2H)，3.21-3.66(m，6H)，3.84(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.7Hz)，6.94(d，1H，J＝2.6Hz)，7.07-7.27(m，5H).
實施例90(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶將10g10%鈀-炭、100ml甲醇、150ml乙醇、3.5ml濃鹽酸和5g實施例64標題化合物的鹽酸鹽放於燒瓶中，在氫氣(40psi)壓力下振搖過夜，再加入5g催化劑，在氫氣壓力下振搖3天，用水稀釋，硅藻土過濾，用水洗硅藻土，濾液濃縮除去大部分醇，剩下的液體用氯仿提取，硫酸鈉乾燥，濃縮得2.16g標題化合物〔α〕D(HCl鹽)＝+62.8°(C＝0.46，MeoH)1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，4H)，2.72(m，1H)，2.95(m，1H)，3.16(m，1H)，3.80(d，1H，J＝3)，7.24(m，5H).
HRMS按C11H16N2計算 176.1310;
測得 176.1309。
元素分析C11H16N2·2HCl·1/3H2O計算值C，51.78;H，7.36;N，10.98;
測定值C，51.46;H，7.27;N，10.77。
實施例91(+)-(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶充氮下，將600mg(3.4mmol)(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶，8ml乙酸和622mg(3.7mmol)2，5-二甲氧基苯甲醛加入圓底燒瓶中，攪拌30分鐘，加入1.58g(7.5mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉，室溫下攪拌過夜，濃縮，用1M NaoH液鹼化，二氯甲烷提取，硫酸鈉乾燥，濃縮得528mg無色油，將其溶於二氯甲烷中，加入氯化氫飽和的乙醚液，過濾收集生成的白色固體，並將其溶於異丙醇中於60℃攪拌2小時，過濾得414mg標題化合物的鹽酸鹽。用二氯甲烷提取最初的鹼液，用硫酸鈉乾燥，濃縮，又得400mg產物。〔α〕D(HCl鹽)＝+60.5°(C＝0.58，CH3OH)。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.13(m，1H)，2.78(m，2H)，3.25(m，1H)，3.36(d，1H，J＝18)，3.44(s，3H)，3.62(d，1H，J＝18)，3.72(s，3H)，3.88(d，1H，J＝3)，6.62(m，3H)，7.24(m，5H).
MSm/z 326(M+)元素分析C20H26N2O2·2HCl·0.25H2O計算值C，59.48;H，7.11;N，6.93;
測定值C，59.33;H，6.91;N，7.23。
實施例923-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基-2-苯基哌啶A.3-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基-2-苯基吡啶充氮下，將1.5g(10mmol)2-甲氧基-5-甲基苯甲醛和22ml乙酸加入圓底燒瓶中，於冰浴冷卻下將3.6g(17mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉一點一點地加入，室溫下攪拌過夜，濃縮，並於NaOH水溶液和二氯甲烷中分配，分出有機層，水層用二氯甲烷提取，合併有機層，用硫酸鈉乾燥，濃縮得2.5g棕色油，經柱閃層析純化，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得1.65g標題化合物，黃色油。
1H NMR(CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.72(s，3H)，4.24(d，2H，J＝4)，4.73(broad t，1H)，6.70(d，1H，J＝5)，7.0(m，4H)，7.33(m，1H)，7.44(m，2H)，7.59(d，2H，J＝4)，7.99(d，1H，J＝1).
B.3-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基-2-苯基哌啶將600mg實施例92A製得的標題化合物(1.97mmol)，32ml乙醇，118μl(2.07mmol)乙酸和30mg氧化鉑放於燒瓶中，在氫氣(約40psi)壓力下振搖30小時，在此期間，再加入氧化鉑(270mg)和酸(約18ml)。用硅藻土(商品名為Celite)過濾，並用乙醇洗濾餅，濾液濃縮，殘餘物於二氯甲烷和1M NaOH液中分配，分出有機相，水相用二氯甲烷提取，合併有機相，用硫酸鈉乾燥，濃縮得540mg黃色油，將油於二氯甲烷和1M HCl液中分配，分出水相，有機相用1M HCl提取，合併水相提取液，用二氯甲烷洗，並用1M NaOH鹼化後用二氯甲烷提取，用硫酸鈉乾燥，濃縮，得到的油經柱閃層析純化，用含4.5-5%甲醇的氯仿液洗脫，得110mg標題化合物。將其轉變成鹽酸鹽，m.p.245-247℃。
M.P.245-247℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.42(m，1H)，1.48-1.98(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，2.18(s，3H)，2.68-2.70(m，2H)，3.18-3.30(m，1H)，3.35(d，1H，J＝12)，3.40(s，3H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.85(d，1H，J＝3)，6.53(d，1H，J＝8)，6.71(d，1H，J＝2)，6.88(dd，1H，J＝4，10)，7.14-7.26(m，5H).
HRMS按C20H26N2O 計算 310.2041;
測得 310.2024。
元素分析C20H26N2O·2HCl·1.2H2O計算值C，59.31;H，7.56;N，6.92;
測定值C，59.31;H，7.40;N，6.85。
實施例93(2S，3S)-1-(3-氰基丙-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶按類似於實施例2的方法，用4-溴丁腈代替烯丙基溴，製備了標題化合物。
M.P.63-67℃(dec).
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，2H)，1.80(m，6H)，2.12(m，1H)，2.28(m，1H)，2.52(m，2H)，3.08(m，1H)，3.21(d，1H，J＝3)，3.34(d，1H，J＝13)，3.40(s，3H)，3.60(d，1H，J＝13)，6.58(d，1H，J＝9)，6.68(t，1H，J＝6)，6.78(d，1H，J＝6)，7.02(t，1H，J＝9)，7.20(m，5H).
MSm/z 363(M+)實施例94(2S，3S)-1-(4-氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶在一燒瓶中將實施例93的標題化合物(1.9g)溶於10ml乙酸中，加入1.9g 5%鉑-炭(60%水)，在氫氣(40Psi)壓力下振搖4小時，用乙醇稀釋，用硅藻土過濾，濃縮濾液，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入殘餘物中，使PH至約8，用氯仿提取，提取液經硫酸鈉乾燥和濃縮，得1.6g標題化合物，油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，8H)，2.02(m，3H)，2.52(m，3H)，3.18(m，1H)，3.26(d，1H，J＝3)，3.32(d，1H，J＝15)，3.43(s，3H)，3.64(d，1H，J＝15)，4.77(br s，2H)，6.60(d，1H，J＝9)，6.71(t，1H，J＝6)，6.82(d，1H，J＝6)，7.07(t，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
MSm/z 367(M+)實施例95(2S，3S)-3-(2-甲氧苄基)氨基-1-〔4-(2-萘甲醯氨基丁-1-基)〕-2-苯基哌啶充氮下將100mg(0.27mmol)實施例94的標題化合物和0.5ml二氯甲烷加入圓底燒瓶中，並於冰浴上冷卻，加入38μl(0.27mmol)萘甲醯氯，攪拌20分鐘，將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿提取，硫酸鈉乾燥，濃縮得150mg油，經閃柱層析純化(6g矽膠)，用1∶10甲醇/氯仿洗脫，得71mg標題化合物，將其轉變成鹽酸鹽。
M.p.105-107℃(dec.)1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，6H)，1.70(m，2H)，2.04(m，3H)，2.60(m，2H)，3.22(m，1H)，3.30(d，1H，J＝1)，3.40(m，5H)，3.68(d，1H，J＝15)，6.28(br s，1H)，6.61(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.84(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)，7.26(m，5H)，7.52(m，2H)，7.82(m，4H)，8.22(s，1H).
MSm/z 521(M+)實施例96(2S，3S)-3-(2-甲氧苄基)氨基-1-〔(N-萘-2-基甲基)-4-氨基丁-1-基〕-2-苯基哌啶用類似於實施例1B中描述的方法，用甲硼烷二甲基硫化物處理實施例95的標題化合物，製得本標題化合物。
實施例97(2RS，3RS)-1-(5-乙氧羰基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶按類似於實施例2的方法，用6-溴己酸甲酯代替烯丙基溴，製備了標題化合物。
M.p.80-95℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.12(m，5H)，1.42(m，6H)，1.72(m，1H)，1.98(m，3H)，2.16(t，2H，J＝7)，2.46(m，1H)，2.54(m，1H)，3.15(m，1H)，3.23(m，1H，J＝3)，3.30(d，1H，J＝15)，3.41(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，4.02(q，2H，J＝6)，6.58(d，1H，J＝9)，6.78(t，1H，J＝6)，6.80(d，1H，J＝6)，7.04(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H).
MSm/z 438(M+)實施例98(2RS，3RS)-1-(6-羥基己-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶充氮下，將95mg(0.22mmol)實施例97標題化合物和1ml THF放於圓底燒瓶中，於冰/丙酮浴中冷卻，加入0.44ml氫化鋰鋁的乙醚液(1M，0.44mmol)，攪拌10分鐘，移去冷卻浴，室溫下攪拌20分鐘，再冷卻，小心地加入2M氫氧化鈉水溶液0.4ml，室溫下攪拌20分鐘，加入硫酸鈉，攪拌30分鐘，抽濾除去固體，濃縮濾液，得粗產物，經閃柱層析(5g矽膠)，用3∶47甲醇/氯仿洗脫，得49mg標題化合物。
m.p.(HCl鹽)67-68℃(分解)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(m，4H)，1.42(m，4H)，1.72(m，1H)，2.00(m，5H)，2.50(m，2H)，3.16(m，1H)，3.23(d，1H，J＝3)，3.30(d，1H，J＝15)，3.41(s，3H)，3.52(t，2H，J＝6)，3.62(d，1H，J＝15)，6.58(d，1H，J＝9)，6.69(t，1H，J＝6)，6.81(d，1H，J＝6)，7.05(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H).
MSm/z 396(M+)實施例99(2S，3S)-1-(5-羧基戊基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶按實施例97的方法，用純對映體(2S，3S)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶代替相應的外消旋體，製得了(2S，3S)-1-(5-乙氧羰基戊基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶。將250mg上述的酯和8ml 4M HCl放於圓底燒瓶中，60℃加熱2小時，濃縮，用乙醚和用異丙醇/乙醚研磨粗產物，得標題化合物的鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.14(m，2H)，1.40(m，2H)，1.78(m，3H)，2.36(m，10H)，3.00(m，1H)，3.80(m，4H)，4.22(m，1H)，6.98(m，2H)，7.38(m，2H)，7.60(m，3H)，7.92(m，2H).
HRMS按C25H34N2O3計算 410.2569;
測得 410.2546。
實施例100(2S，3S)-3-(2-甲氧苄基)氨基-1-(N-甲基-5-氨甲醯基戊-1-基)-2-苯基哌啶充氮下，將75mg(0.17mmol)實施例99標題化合物和0.5ml THF放於圓底燒瓶中，加入47μl(0.34mmol)三乙胺和54mg(0.34mmol)N，N-羰基二咪唑，攪拌30分鐘，濃縮，加入0.25ml 40%甲胺水溶液，攪拌30分鐘，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿的混合物中，用氯仿提取，硫酸鈉乾燥提取液，濃縮，粗產物經閃柱層析(5g矽膠)純化，用1∶9甲醇/氯仿洗脫，得36mg標題化合物，油狀物。
1H NMR δ 1.14(m，2H)，1.48(m，6H)，1.82(m，1H)，2.04(m，5H)，2.32(m，2H)，2.72(d，3H，J＝5)，3.18(m，1H)，3.27(d，1H，J＝3)，3.32(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，6.61(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.83(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)，7.24(m，5H).
MSm/z 423(M+)實施例101(2S，3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶按類似於實施例2的方法，用4-碘丁基-4-氟苯基酮代替烯丙基溴，製備了標題化合物。
M.p.59-60℃(dec).
1H NMR(CDCl3)δ1.46(m，2H)，1.96(m，6H)，2.58(m，2H)，2.84(m，2H)，3.24(m，1H)，3.30(d，1H，J＝3)，3.38(d，1H，J＝16)，3.44(s，3H)，3.68(d，1H，J＝16)，6.62(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.84(d，1H，J＝6)，7.08(m，3H)，7.27(m，5H)，7.92(m，2H).
HRMS按C29H33N2O2F 計算 460.2532;
測得 460.2528。
實施例102(2S，3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-羥基丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶充氮下，將569mg(1.24mmol)實施例101標題化合物和2.5ml甲醇放於圓底燒瓶中，冷浴冷卻，將47mg(1.24mmol)硼氫化鈉分兩次加入，攪拌30分鐘，再加入12mg硼氫化鈉，再攪拌30分鐘，加入0.5ml飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿稀釋，升溫至室溫，倒入氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，用氯仿提取，硫酸鈉乾燥，濃縮，得500mg油，經柱(20g矽膠)閃層析純化，用1∶19甲醇/氯仿洗脫，得295mg標題化合物，將其轉變成甲磺酸鹽。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，4H)，1.94(m，6H)，2.40，2.55(2m，1H)，2.72(m，1H)，2.98，3.40(2m，3H)，3.52(s，3H)，3.66(m，1H)，4.57，4.71(2m，1H)，6.62(d，1H，J＝9)，6.70(m，1H)，6.94(m，3H)，7.08(m，1H)，7.28(m，6H)，7.46(m，1H).
HRMS按C29H35N2O2F計算 462.2678;
測得 462.2688。
實施例103(2S，3S)-1-(5，6-二甲基亞甲基二氧基己-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶按類似於實施例2描述的方法，用5，6-二亞甲基二氧基-1-甲磺醯氧基己烷代替烯丙基溴，製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，3H)，1.40(s，3H)，1.44(m，4H)，1.76(m，2H)，2.00(m，3H)，2.50(m，2H)，3.17(m，1H)，3.25(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.48(m，2H)，3.60(m，1H)，3.98(m，4H)，6.58(d，1H，J＝9)，6.70(t，1H，J＝6)，6.80(d，1H，J＝6)，7.05(t，1H，J＝9)，7.24(m，5H).
實施例104(2S，3S)-1-(5，6-二羥基己-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶將3.2g實施例103標題化合物及甲醇和二氯甲烷的混合物(1∶1，100ml)放於圓底燒瓶中，加入用氯化氫飽和的二氯甲烷50ml，室溫下放置3小時，濃縮，殘餘物溶於熱的異丙醇中，加入乙醚，倒出溶劑棄之，得膠狀物，再用熱異丙醇和乙醚研磨，溶劑留用，得到的膠狀物經磨擦形成固體(630mg)。上述的母液經濃縮得殘餘的油，將該油用熱異丙醇/乙醚和乙醚研磨，得固體(850mg)。將每一批產物於50ml乙醚中攪拌2小時，吸出溶劑，剩下的固體於二氯甲烷和1M氫氧化鈉溶液中分配，用二氯甲烷提取水相，硫酸鈉乾燥，合併有機相，濃縮，用氯化氫飽和的乙醚處理殘餘物的二氯甲烷液，這批經上述方法純化，得710mg標題化合物(鹽酸鹽)，白色固體，極易吸潮。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(m，8H)，1.80(m，1H)，2.08(m，3H)，2.54(m，4H)，3.20(m，1H)，3.34(m，2H)，3.44(s，3H)，3.56(m，1H)，3.66(d，1H，J＝12)，6.60(d，1H，J＝9)，6.74(t，1H，J＝6)，6.84(d，1H，J＝6)，7.09(t，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS按C25H36N2O3計算 412.2726;
測得 412.2699。
按類似於實施例1的方法製備了實施例105和106的標題化合物。
實施例105(2RS，3RS，5SR)-3-(2-甲氧苄氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶m.p.179-181℃(HCl鹽，分解)1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，6H)，7.00(d，1H，J＝7Hz)，6.76(t，1H，J＝7Hz)，6.66(d，1H，J＝6Hz)，3.97(d，1H，J＝2Hz)，3.64(d，1H，J＝12Hz)，3.51(d，1H，J＝12hz)，3.48(s，3H)，2.84(m，3H)，1.78(m，3H)，1.13(d，3H，J＝7Hz).
HRMS按C20H26N2O 計算 310.2045;
測得 310.2101。
實施例106(2RS，3RS，5RS)-3-(2-甲氧苄氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶m.p.248-249℃(HCl鹽，分解)1H NMR(CDCl3)δ7.18(m，5H)，7.07(t，1H，J＝7Hz)，6.90(d，1H，J＝7Hz)，6.72(t，1H，J＝7Hz)，6.60(d，1H，J＝7Hz)，3.77(d，1H，J＝2Hz)，3.60(d，1H，J＝12Hz)，3.38(s，3H)，3.34(s，1H，J＝12Hz)，3.14(m，1H)，2.77(m，1H)，2.32(t，1H，J＝10Hz)，2.02(m，2H)，1.18(m，1H)，0.81(d，3H，J＝6Hz).
HRMS按C20H26N2O 計算 310.2045;
測得 310.2076;
元素分析C20H20N2O·2HCl·2/3H2O計算值C，60.75;H，7.47;N，7.09;
測定值C，60.78;H，7.32;N，6.84。
實施例107順式-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-2-苯基哌啶按類似於實施例101的方法，製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，2H)，1.86(m，6H)，2.50(m，2H)，1.86(m，6H)，2.50(m，2H)，2.74(m，2H)，3.16(s，1H)，3.26(m，2H)，3.38(s，3H)，3.54(m，4H)，6.50(m，3H)，7.00(m，2H)，7.16(m，5H)，7.82(m，2H).
HRMS按C30H35N2FO3計算 409.2629;
測得 409.2633。
元素分析C30H35N2FO3·2CH3SO3H·4.75H2O計算值C，50.01;H，6.88;N，3.64;
測定值C，49.93;H，6.52;N，3.56。
實施例108順式-3-(4，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例91的方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(m，1H)，1.62(m，2H)，1.96(m，1H)，2.68(m，2H)，3.18(m，2H)，3.32(s，3H)，3.44(d，1H，J＝14)，3.82(d，1H，J＝3)，6.38(dd，1H，J＝6，12)，6.66(dd，1H，J＝8，10)，7.16(m，5H).
HRMS按C19H22N2F2O 計算 332.1697;
測得 332.1698;
元素分析C19H22N2F2O·2HCl·0.85H2O計算值C，54.25;H，6.15;N，6.66;
測定值C，54.26;H，5.84;N，6.94。
實施例109順式-3-(2-氯-4-氟苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例91的方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，2.06(m，1H)，2.78(m，2H)，3.24(m，1H)，3.40(d，1H，J＝12)，3.58(d，1H，J＝12)，3.88(d，1H，J＝3)，6.75(m，1H)，6.92(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS按C18H20N235ClF 計算 318.1249;
測得 318.1280。
實施例110順式-3-(2-乙氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例91的方法製得了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝5)，1.40(m，1H)，1.62(m，1H)，1.90(m，1H)，2.14(m，1H)，2.80(m，2H)，3.27(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.69(m，3H)，3.86(d，1H，J＝2)，6.64(d，1H，J＝8)，6.78(t，1H，J＝6)，6.94(d，1H，J＝6)，7.12(t，1H，J＝8)，7.24(m，5H).
HRMS按C20H26N2O 計算 310.2041;
測得 310.2045。
實施例111順式-3-(2-羥基苄氨基)-2-苯基哌啶按相似於實施例91的方法製得了標題化合物1H NMR(CDCl3)δ1.62(m，3H)，2.10(m，1H)，2.79(m，1H)，2.92(m，1H)，3.20(m，1H)，3.48(s，2H)，3.82(d，1H，J＝2)，6.72(m，3H)，7.08(m，1H)，7.36(m，5H).
HRMS按C18H22N2O計算 282.1732;
測得 282.1724;
元素分析C18H22N2O·2HCl·2H2O計算值C，56.26;H，7.20;N，7.16;
測定值C，55.13;H，7.12;N，6.84實施例112順式-3-(3，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶用類似於實施例91的方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.64(m，1H)，1.86(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.24(m，1H)，3.44(d，1H，J＝15)，3.54(d，1H，J＝15)，3.68(s，3H)3.90(d，1H，J＝3)，6.57(dd，1H，J＝8，9)，6.69(dd，1H，J＝9，12)，7.28(m，5H).
HRMS按C19H22N2OF2計算 332.1698;
測得 332.1700。
元素分析C19H22N2OF2·2HCl計算值C，56.30;H，5.97;N，6.92;
測定值C，56.17;H，5.84;N，6.59。
實施例113順式-3-(2-氯-6-氟苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例91的方法製得了標題化合物1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.15(m，1H)，2.78(m，2H)，3.26(m，1H)，3.68(d，2H，J＝18)，3.72(d，1H，J＝18)，6.82(m，1H)，7.04(m，2H)，7.22(m，5H).
元素分析C18H20N2ClF·2HCl·2/3H2O計算值C，53.56;H，5.83;N，6.95;
測定值C，53.63;H，5.53;N，6.83。
實施例114(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例91的方法製備了標題化合物。
m.p.275-277℃(HCl鹽)
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.08(m，1H)，2.79(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.45(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，6.56(d，1H，J＝8)，6.92(d，1H，J＝3)，7.06(dd，1H，J＝3，8)，7.28(m，5H).
MSm/z 330(M+)實施例115順式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例91的方法，製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.37(m，1H)，1.56(m，1H)，1.86(m，1H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.23(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.42(5，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.54(d，1H，J＝8)，6.90(d，1H，J＝3)，7.04(dd，1H，J＝3，8)，7.24(m，5H).
實施例116(2S，3S)-1-(5-乙醯氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例95的方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(m，2H)，1.40(m，5H)，1.86(m，1H)，1.91(s，3H)，2.00(m，3H)，2.52(m，2H)，3.12(m，3H)，3.22(d，1H，J＝3)，3.34(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，6.60(d，1H，J＝9)，6.70(t，1H，J＝9)，6.82(d，1H，J＝6)，7.06(t，1H，J＝6)，7.22(m，5H).
HRMS按C26H37N3O2計算 423.2885;
測得 423.2869。
實施例117(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例94的方法製得了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(m，7H)，1.76(m，3H)，2.02(m，3H)，2.54(m，3H)，3.02(m，1H)，3.28(d，1H，J＝3)，3.36(d，1H，J＝15)，3.46(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，6.60(d，1H，J＝6)，6.72(t，1H，J＝6)，6.83(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝6)，7.24(m，5H).
HRMS按C24H35N3O 計算 381.2780;
測得 381.2755。
實施例118(2S，3S)-1-(5-苯甲醯氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例95的類似方法，製得了標題化合物。
1H NMR δ 1.40(m，8H)，1.96(m，5H)，2.54(m，2H)，3.34(m，7H)，3.80(m，1H)，6.61(d，1H，J＝9)，6.76(t，1H，J＝6)，6.88(d，1H，J＝9)，7.12(t，1H，J＝6)，7.26(m，5H)，7.40(m，3H)，7.78(d，2H，J＝6).
HRMS按C31H39N3O2計算 485.3042;
測得 485.3001。
實施例119(2S，3S)-1-(6-羥基己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例98的方法，製得了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(m，4H)，1.48(m，4H)，1.84(m，1H)，2.10(m，5H)，2.54(m，1H)，2.62(d，1H，J＝3)，3.26(m，1H)，3.32(d，1H，J＝3)，3.39(d，1H，J＝15)，3.48(s，3H)，3.60(t，2H，J＝6)，3.70(d，1H，J＝15)，6.66(d，1H，J＝9)，6.78(t，1H，J＝6)，6.89(d，1H，J＝6)，7.14(t，1H，J＝9)，7.28(m，5H).
HRMS按C25H36N2O2計算 396.2777;
測得 396.2738。
實施例120(2S，3S)-1-(5-乙氧羰基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例97的方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(m，5H)，1.48(m，6H)，1.96(m，4H)，2.20(t，2H，J＝7)，2.74(m，2H)，3.19(m，1H)，3.26(d，1H，J＝3)，3.34(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.64(d，1H，J＝15)，4.06(q，2H，J＝6)，6.61(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.83(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H).
HRMS按C27H38N2O3計算 438.2879;
測得 438.2839。
實施例121順式-1-(5-羥基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例98的方法，製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(m，2H)，1.22(m，4H)，1.72(m，3H)，2.00(m，3H)，2.48(m，1H)，2.54(m，1H)，3.16(m，1H)，3.25(d，1H，J＝3)，3.32(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.52(t，2H，J＝6)，3.62(d，1H，J＝15)，6.58(d，1H，J＝9)，6.69(t，1H，J＝6)，6.81(d，1H，J＝6)，7.05(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H).
HRMS按C24H34N2O2計算 382.2616;
測得 382.2565。
實施例122順式-1-(4-乙氧羰基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例97的方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H，J＝6)，1.46(m，4H)，1.74(m，3H)，2.02(m，3H)，2.16(m，2H)，2.54(m，2H)，3.28(m，1H)，3.26(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.46(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，4.06(q，2H，J＝6)，6.61(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.83(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)，7.28(m，5H).
HRMS按C26H36N2O3計算 424.2723;
測得 424.2734。
實施例123順式-1-(5-羧基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例99的方法，製備了標題化合物。
M.p.53-65℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(m，2H)，1.36(m，2H)，1.70(m，3H)，2.30(m，10H)，2.96(m，1H)，3.70(m，2H)，3.90(m，2H)，4.20(m，1H)，6.98(m，2H)，7.38(m，2H)，7.60(m，3H)，7.90(m，2H).
MSm/z 410(M+)實施例124順式-1-(3-羥基丙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例98的方法製得了標題化合物。
M.p.93-96℃(dec).
1H NMR(CDCl3)δ1.34(m，3H)，2.00(m，4H)，2.65(m，1H)，2.76(m，1H)，3.31(m，3H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.51(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，3.74(m，2H)，6.64(d，1H，J＝9)，6.73(t，1H，J＝6)，6.88(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)，7.30(m，5H).
NSm/z 354(M+)元素分析C22H30N2O2·2HCl·2.65H2O計算值C，55.61;H，7.90;N，5.89;
測定值C，55.62;H，7.75;N，5.67。
實施例125順式-1-(3-羧基丙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例99的類似方法製得了標題化合物。
M.p.100-105℃(dec).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，3H)，2.20(m，6H)，3.46(m，4H)，3.78(m，3H)，4.00(m，3H)，6.94(m，2H)，7.36(m，2H)，7.56(m，3H)，7.86(m，2H).
MSm/z 382(M+)實施例126順式-1-(2-乙氧羰基乙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例97的方法製備了標題化合物。
M.p.110-112℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.18(t，3H，J＝6)，1.46(m，2H)，1.62(m，1H)，2.08(m，3H)，2.26(m，1H)，2.42(m，2H)，2.60(m，1H)，2.90(m，1H)，3.16(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.45(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，4.04(q，2H，J＝6)，6.62(d，1H，J＝9)，6.74(t，1H，J＝6)，6.85(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)7.28(m，5H).
MSm/z 396(M+)實施例127順式-1-(3-乙氧羰基丙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例97的類似方法製備了標題化合物。
M.p.75-90℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.14(t，3H，J＝6)，1.42(m，2H)，1.74(m，3H)，2.08(m，5H)，2.50(m，2H)，3.17(m，1H)，3.24(d，1H，J＝3)，3.30(d，1H，J＝1)，3.42(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，4.00(q，2H，J＝6)，6.58(d，1H，J＝9)，6.68(t，1H，J＝6)，6.81(d，1H，J＝6)，7.04(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H).
MSm/z 410(M+)實施例128順式-1-(4-羥基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例98的類似方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(m，10H)，2.50(m，1H)，2.64(m，1H)，3.26(m，1H)，3.44(m，6H)，3.66(m，2H)，6.60(d，1H，J＝9)，6.70(t，1H，J＝9)，6.94(d，1H，J＝6)，7.06(t，1H，J＝6)，7.30(m，5H).
MSm/z 368(M+)元素分析C25H34N2O3·2HCl·3/4H2O計算值C，60.71;H，7.86;N，6.16;
測定值C，60.75;H，7.55;N，6.05。
實施例129順式-1-(己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例2的類似方法製備了標題化合物。
M.p.48-50℃.
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，3H，J＝7)，1.15(m，7H)，1.50(m，3H)，2.05(m，4H)，2.55(m，1H)，2.60(m，1H)，3.30(m，1H)，3.50(m，5H)，3.80(d，1H，J＝15)，6.65(d，1H，J＝7)，6.80(t，1H，J＝7)，6.93(d，1H，J＝7)，7.13(t，1H，J＝7)，7.35(m，5H).
HRMS按C25H36N2O 計算 380.2827;
測得 380.2808。
實施例130順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(6-苯基己-1-基)哌啶按實施例2的類似方法製得了標題化合物。
M.p.48-53℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.25(m，4H)，1.55(m，5H)，1.90(m，1H)，2.05(m，6H)，2.55(m，2H)，2.70(m，1H)，3.35(m，2H)，3.50(s，3H)，3.80(m，1H)，6.65(s，1H)，6.80(s，1H)，7.20(m，3H)，7.30(m，8H).
元素分析C31H40N2O·2HCl·3.2H2O計算值C，63.40;H，4.77;N，7.95;
測定值C，63.40;H，4.71;N，7.89。
實施例131順式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(7-苯基庚-1-基)哌啶按實施例2的類似方法製備了標題化合物。
M.p.67-77℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.15(m，5H)，1.50(m，4H)，1.90(m，1H)，2.10(m，7H)，2.50(m，3H)，3.40(m，2H)，3.45(s，3H)，3.80(m，2H)，6.65(t，1H，J＝8)，6.75(t，1H，J＝8)，6.90(d，1H，J＝8)，7.30(m，11H).
HRMS按C33H44NO 計算 470.3297;
測得 470.3281。
實施例132順式-3-(4-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例91的類似方法製備了標題化合物。
M.p.264-266℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.44-1.88(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，2.64-2.84(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.19(d，1H，J＝12)，3.39(d，1H，J＝12)，3.70(s，3H)，3.81(d，1H，J＝3)，6.65(d，2H，J＝8)，6.83(d，2H，J＝6)，7.12-7.28(m，5H).
HRMS按C19H24N2O 計算 296.1885;
測得 296.1871;
元素分析C19H24N2O·2HCl·0.6H2O計算值C，60.03;H，7.21;N，7.37;
測定值C，60.08;H，7.11;N，7.45。
實施例133順式-2-苯基-3-(噻吩-2-基甲氨基)哌啶按實施例91的類似方法製備了標題化合物。
M.p.250-252℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.40(m，1H)，1.46-1.52(m，1H)，1.68-1.86(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，2.64-2.78(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.44(d，1H，J＝12)，3.54(d，1H，J＝12)，3.81(d，1H，J＝3)，6.53(d，1H，J＝4)，6.72-6.80(m，1H)，7.02(d，1H，J＝6)，7.12-7.30(m，5H).
HRMS按C16H20N2S 計算 272.1373;
測得 272.1327。
元素分析C16H20N2S·2HCl·1.1H2O計算值C，52.62;H，6.67;N，7.67;
測定值C，52.64;H，6.38;N，7.65。
實施例134順式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例91的方法製備了標題化合物。
M.p.222-225℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.48(m，1H)，1.52-2.04(m，2H)，2.18-2.32(m，1H)，2.68-2.82(m，1H)，2.90(d，1H，J＝3)，3.18-3.28(m，1H)，3.64(s，3H)，3.80(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝4)，4.07(d，1H，J＝12)，7.02-7.32(m，8H)，7.57(d，1H，J＝8)，7.60-7.70(m，2H).
HRMS按C23H26N2O 計算 346.2041;
測得 340.2043。
實施例135順式-2-苯基-3-(噻吩-3-基甲氨基)哌啶按實施例91的類似方法製備了標題化合物。
M.p.264-267℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.40(m，1H)，1.46-1.64(m，1H)，1.70-1.88(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.31(d，1H，J＝12)，3.48(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.65(d，1H，J＝6)，6.72(d，1H，J＝3)，7.04-7.10(m，1H)，7.14-7.28(m，5H).
HRMS按C16H20N2S 計算 272.1342;
測得 272.1364;
元素分析 C16H20N2S·2HCl·0.6H2O計算值C，53.96;H，6.57;N，7.87;
測定值C，53.97;H，6.25;N，7.77。
實施例136順式-3-(2，5-二氟苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例91的類似方法製得了標題化合物。
M.p.274-276℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.44-1.62(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.64-2.76(m，2H)，2.10-3.20(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.44(d，1H，J＝12)，3.81(d，1H，J＝3)，6.50-6.58(m，1H)，6.62-6.78(m，2H)，7.10-7.26(m，5H).
HRMS按C18H20N2F2計算 302.1590;
測得 302.1560;
元素分析C18H20N2F2·2HCl·0.2H2O計算值C，57.06;H，5.96;N，7.39;
測定值C，56.94;H，5.94;N，7.37。
實施例137順式-3-(3-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例92的類似方法製得了標題化合物。
M.p.243-246℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.42(m，1H)，1.48-1.90(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.85(d，1H，J＝4)，3.16-3.26(m，1H)，3.29(d，1H，J＝12)，3.46(d，1H，J＝12)，3.68(s，3H)，3.85(d，1H，J＝3)，6.50-6.58(m，2H)，6.62-6.68(m，1H)，7.04(t，1H，J＝8)，7.16-7.38(m，5H).
HRMS按C19H24N2O 計算 296.1885;
測得 296.1873;
元素分析C19H24N2O·2HCl·0.3H2O計算值C，60.89;H，6.75;N，7.48;
測定值C，60.72;H，6.84;N，7.27。
實施例138(2S，3S)-1-(4-氧-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例101的類似方法製備了標題化合物。
M.p.217-219℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.56(m，2H)，1.68-2.20(m，6H)，2.48-2.64(m，2H)，2.68-3.00(m，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.31(d，1H，J＝4)，3.36(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.65(d，1H，J＝15)，6.61(d，1H，J＝7)，6.72(t，1H，J＝6)，6.84(t，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝8)，7.10-7.30(m，6H)，7.40(t，1H，J＝6)，7.50(d，1H，J＝6)，7.87(d，2H，J＝6).
HRMS按C29H34N2O2計算 442.2616;
測得 442.2577。
實施例139(2S，3S)-1-(4-羥基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例102的類似方法製備了標題化合物。
M.p.190-194℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.40-2.24(m，10H)，2.42-2.66(m，1H)，2.74-2.84(m，1H)，3.02-3.14，3.30-3.40(2m，1H)，3.44-3.62(m，5H)，3.66-3.82(m，1H)，4.50(br s，2H)，4.62-4.70，4.76-4.82(2m，1H)，6.68(d，1H，J＝8)，6.74-6.82(m，1H)，6.98(t，1H，J＝6)，7.08-7.18(m，1H)，7.20-7.62(m，10H).
HRMS按C29H36N2O2計算 444.2772;
測得 444.2745。
元素分析C29H36N2O2·2HCl·3H2O計算值C，64.38;H，7.56;N，5.18;
測定值C，64.27;H，7.31;N，5.15。
實施例140順式-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例91的類似方法製得了標題化合物。
M.p.190-194℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.48-1.92(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.66-2.80(m，2H)，3.14-3.24(m，1H)，3.32(d，1H，J＝18H)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝18H)，3.66(s，3H)，3.83(d，1H，J＝3H)，6.48-6.62(m，3H)，7.10-7.26(m，5H).
HRMS按C20H26N2O2計算 326.1995;
測得 326.1959;
元素分析C20H26N2O2·2HCl·0.3H2O計算值C，59.34;H，7.12;N，6.92;
測定值C，59.33;H，6.96;N，6.76。
實施例141順式-3-(3-氟-4-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例92的方法，製得了標題化合物。
M.p.272-274℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.34-2.04(m，4H)，2.68-2.82(m，2H)，3.12-3.26(m，1H)，3.22(d，1H，J＝12)，3.40(d，1H，J＝12)，3.82(s，3H)，3.85(d，1H，J＝4)，6.60-6.76(m，3H)，7.10-7.32(m，5H).
HRMS按C19H23FN2O 計算 314.1791;
測得 314.1773;
元素分析C19H23FN2O·2HCl·1.1H2O計算值C，56.05;H，6.73;N，6.88;
測定值C，55.96;H，6.48;N，6.71。
實施例142順式-3-(5-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例91的類似方法製備了標題化合物M.p.270-272℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.42(m，1H)，1.48-2.12(m，3H)，2.64-2.82(m，2H)，3.12-3.26(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.42(s，3H)，3.56(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.53(dd，1H，J＝5，10)，6.64(dd，1H，J＝3，8)，6.70-6.80(m，1H)，7.12-7.40(m，5H).
HRMS按C19H23FN2O 計算 314.1791;
測得 314.1766。
元素分析C19H23FN2O·2HCl·0.5H2O計算值C，57.58;H，6.61;N，7.07;
測定值C，57.35;H，6.36;N，7.03。
實施例143順式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例91的類似方法製備了標題化合物M.p.270-273℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.42(m，1H)，1.50-2.12(m，3H)，2.68-2.82(m，2H)，3.18-3.28(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.42(s，3H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.85(d，1H，J＝4)，6.54(d，1H，J＝8)，6.90(d，1H，J＝3)，7.04(dd，1H，J＝3，8)，7.12-7.32(m，5H).
HRMS按C19H23ClN2O 計算 330.1495;
測得 330.1491;
元素分析C19H23ClN2O·2HCl·0.4H2O計算值C，55.52;H，6.33;N，6.82;
測定值C，55.53;H，6.10;N，6.70。
實施例144順式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-1-(5，6-二羥基己-1-基)-2-苯基哌啶按類似於實施例104的方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(m，8H)，1.78(m，1H)，2.00(m，3H)，2.54(m，2H)，3.32(m，3H)，3.44(s，3H)，3.54(m，3H)，6.52(d，1H，J＝9)，6.80(br s，1H)，7.02(m，1H)，7.22(m，5H).
MSm/z 446(M+)實施例145順式-1-(5，6-二羥基己-1-基)-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例104的類似方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，8H)，1.78(m，1H)，2.00(m，3H)，2.50(m，1H)，2.60(m，1H)，3.30(m，3H)，3.40(s，3H)，3.60(m，4H)，3.65(s，3H)，6.56(m，3H)，7.26(m，5H).
MSm/z 442(M+)實施例146順式-2-苯基-3-〔2-(丙-2-基氧基)苄氨基〕哌啶按實施例91的類似方法製得了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.00(m，6H)，1.30(m，1H)，1.70(m，2H)，2.10(m，1H)，2.72(m，2H)，3.18(m，1H)，3.30(m，1H)，3.50(m，1H)，3.80(br s，1H)，4.06(m，1H)，6.66(m，2H)，6.90(m，1H)，7.05(m，1H)，7.20(m，5H).
HRMS按C21H28N2O 計算 324.2197;
測得 324.2180;
元素分析C21H28N2O·2HCl·1.66H2O計算值C，59.02;H，7.85;N，6.55;
測定值C，59.07;H，7.77;N，6.69。
實施例147順式-3-(3-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例91的類似方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.23(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，4H)，3.88(m，1H)，6.80(m，3H)，7.26(m，5H).
HRMS按C19H23N2OF 計算 314.1794;
測得 314.1768;
元素分析C19H23N2OF·2HCl·1.5H2O計算值C，55.08;H，6.80;N，6.76;
測定值C，54.89;H，6.48;N，6.79。
實施例148順式-3-(5-氯-3-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例91的類似方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.54(m，1H)，1.80(m，1H)，2.06(m，1H)，2.78(m，2H)，3.20(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.64(s，3H)，3.86(m，1H)，6.66(d，1H，J＝9)，6.91(d，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS按C19H22N2OClF 計算 348.1401;
測得 348.1406。
實施例149順式-3-(3-氯-5-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例91的類似方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.06(m，1H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(d，1H，J＝18)，3.54(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.88(d，1H，J＝2)，6.55(d，1H，J＝6)，6.92(d，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS按C19H22N2OClF 計算 348.1401;
測得 348.1411;
元素分析C19H22N2OClF·2HCl·0.25H2O計算值C，53.53;H，5.79;N，6.57;
測定值C，53.58;H，5.60;N，6.41。
實施例150順式-3-(3，5-二氯-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按類似於實施例91的方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.56(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.20(m，1H)，3.50(m，2H)，3.64(s，3H)，3.88(m，1H)，6.68(s，1H)，7.26(m，6H).
HRMS按C19H22N2OCl2計算 364.1105;
測得 364.1105;
元素分析C19H22N2OCl2·2HCl計算值C，52.07;H，5.52;N，6.39;
測定值C，51.69;H，5.50;N，6.32。
實施例151順式-3-(2-甲氧苄氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶按實施例1的類似方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，6H)，(d，1H，J＝7Hz)，6.68(t，1H，J＝7Hz)，6.68(t，1H，J＝7Hz)，6.55(d，1H，J＝7Hz)，3.97(d，1H，J＝2Hz)，3.56(d，1H，J＝14Hz)，3.34(s，3H)，3.28(d，1H，J＝14hz)，2.90(m，2H)，2.36(s，1H)，2.16(s，1H)，2.04(s，1H)，1.12(m，1H)，1.06(d，3H，J＝6Hz).
HRMS按C20H26N2O 計算 310.2045;
測得 310.2035。
實施例152(2S，3S)-1-(4-肟基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶充氮下，將445mg(1mmol)(2S，3S)-1-(4-氧-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶和6ml乙醇放於圓底燒瓶中，加入209mg(3.2mmol)鹽酸羥胺和417mg(5mmol)乙酸鈉的水(6ml)溶液，於室溫攪拌過夜，濃縮，於氯仿和水中分配，分出有機層，水層用氯仿提取2次，合併有機相，用硫酸鈉乾燥，濃縮得368mg金色油，經柱閃層析純化，用7%混合氯仿液洗脫，得174mg標題化合物，油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.78(m，7H)，2.56(m，3H)，2.80(m，1H)，3.18(m，1H)，3.38(m，2H)，3.45(s，3H)，3.72(m，2H)，6.61(d，1H，J＝8)，6.72(t，1H，J＝6)，6.87(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝8)，7.28(m，8H)，7.48(m，2H).
該化合物樣品於氯仿/甲醇中通過慢慢蒸發而結晶，經單晶X-射線分析證明了其結構。
實施例153(2RS，3RS，6SR)-和(2RS，3RS，6RS)-3-(2-甲氧苄氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶按實施例63的類似方法製備了標題化合物。
極性較大的異構體，Rf～0.28(1∶9 MeOH/CH2Cl2).M.p.274-276℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.02(m，6H)，6.92(d，1H，J＝6Hz)，6.72(t，1H，J＝6Hz)，6.60(d，1H，J＝8Hz)，4.16(d，1H，J＝3Hz)，3.61(d，1H，J＝14Hz)，3.44-3.26(m，5H)，2.76(d，1H，J＝4Hz)，2.10-1.96(m，1H)，1.90-1.64(m，4H)，1.24～1.08(m，4H).
極性較小的異構體，Rf～0.34(1∶9 MeOH/CH2Cl2).M.p.203-206℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.06(m，6H)，6.90(d，1H，J＝6Hz)，6.76(t，1H，J＝6Hz)，6.63(d，1H，J＝7Hz)，3.90(d，1H，J＝3Hz)，3.63(d，1H，J＝14Hz)，3.39(s，3H)，3.36(d，1H，J＝14Hz)，2.84-2.64(m，2H)，2.14-2.02(m，1H)，1.72-1.30(m，5H)，1.16(d，3H，J＝6Hz).
實施例154(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-1-〔4-(4-甲基苯磺醯氨基)丁-1-基〕-2-苯基哌啶按實施例95的類似方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，6H)，1.85(m，1H)，1.96(m，5H)，2.39(s，3H)，2.60(m，1H)，2.83(m，1H)，2.83(m，1H)，3.14(m，1H)，3.26(d，1H，J＝3)，3.41(m，4H)，3.68(d，1H，J＝15)，6.60(d，1H，J＝9)，6.69(t，1H，J＝9)，6.80(d，1H，J＝6)，7.06(t，1H，J＝6)，7.22(m，7H)，7.68(d，2H，J＝6).
HRMS按C30H39N3O3S 計算 521.2708;
測得 521.2715。
實施例155(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例93的類似方法製得了標題化合物。
M.P.89-81℃(dec).
1H NMR(CDCl3)δ1.48(m，5H)，1.90(m，5H)，2.20(t，2H，J＝9)，2.52(m，2H)，3.18(m，1H)，3.06(d，1H，J＝3)，3.32(d，1H，J＝12)，3.40(s，3H)，3.68(d，1H，J＝12)，6.58(d，1H，J＝9)，6.70(t，1H，J＝6)，6.82(d，1H，J＝6)，7.06(t，1H J＝9)，7.24(m，5H).
HRMS按C24H31N3O 計算 377.2467;
測定 377.2449。
實施例156順式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-2-苯基哌啶按實施例101的類似方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(m，2H)，1.96(m，5H)，2.58(m，2H)，2.81(m，3H)，3.28(m，3H)，3.45(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，6.52(d，1H，J＝9)，6.82(d，1H，J＝3)，7.05(m，3H)，7.26(m，5H)，7.88(m，2H).
實施例157(2S，3S)-1-(4-乙醯氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例95的類似方法製備了標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，6H)，1.82(m，1H)，1.94(s，3H)，2.00(m，3H)，2.50(m，1H)，2.59(m，1H)，3.06(m，1H)，3.20(m，2H)，3.27(d，1H，J＝3)，3.34(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，6.61(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.83(d，1H，J＝6)，7.09(t，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
MSm/z 409(M+)實施例158(2S，3S)-1-(4-苯甲醯氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按實施例95的類似方法製得了標題化合物。
M.p.146-150℃(dec).
1H NMR(CDCl3)δ1.46(m，6H)，1.72(m，1H)，1.98(m，3H)，2.52(m，2H)，3.16(m，1H)，3.25(d，1H，J＝3)，3.30(m，3H)，3.38(s，3H)，3.68(m，1H)，6.24(br s，1H)，6.56(d，1H，J＝9)，6.70(t，1H，J＝6)，7.05(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H)，7.36(m，3H)，7.68(d，2H，J＝6).
HRMS按C30H37N3O2計算 471.2885;
測得 471.2851。
實施例159順式-2-(3，5-二溴苯基)-3-(2-甲氧苄氨基)哌啶按實施例1的相似方法製備了標題化合物。
M.p.＞240℃(HCl salt).
1H NMR(CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.31(s，2H)，7.14(t，1H，J＝6Hz)，6.94(d，1H，J＝6Hz)，6.79(t，1H，J＝6Hz)，6.49(d，1H，J＝6Hz)，3.74(s，1H)，3.68(d，1H，J＝12Hz)，3.54(s，3H)，3.34(d，1H，J＝12Hz)，3.20(m，1H)，2.70(m，2H)，2.07(m，1H)，1.82(m，7H)，1.54(m，1H)，1.46(m，1H).
HRMS按C15H22N2O79Br81Br 計算 454.0078;
測得 454.0143。
權利要求
1.製備式ⅠA化合物及其藥學上可接受的酸成鹽的方法，式ⅠA為
式中R2是選自氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C7環烷基的基團，所述基團中的一個碳原子可任意被氮、氧或硫取代；是選自苯基和萘基的芳基；是選自茚滿基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；是苯基(C2-C6)烷基，二苯甲基和苄基；其中所述的每一個芳基和雜芳基及所述苄基、苯基(C2-C6)烷基和二苯甲基的苯基部分可分別被一個或多個下述取代基取代，這些取代基選自滷素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CONH-(C1-C6)烷基、-NHCHO和-NHCO-(C1-C6)烷基；其中所述二苯甲基的一個苯基可任意被萘基，噻吩基，呋喃基或吡啶基代替；R5是氫，苯基或(C1-C6)烷基；或R2和R5與它們相連的碳原子一起形成具有3至7個碳原子的飽和碳環，其中所述的碳原子之一可任意由氧、氮或硫原子代替；R3是選自苯基和萘基的芳基；是選自茚滿基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、和喹啉基的雜芳基；是具有3至7個碳原子的環烷基，其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫原子代替；其中所述的每一個芳基和雜芳基可任意被一個或多個取代基取代，所述的C3-C7環烷基可任意被一個或兩個取代基取代，所述取代基分別選自滷素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷氨基、-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、-NHCHO和-NHCO-(C1-C6)烷基；和R4和R7分別選自氫，羥基，滷素，氨基，氧(=0)，腈基，(C1-C6)烷氨基，二(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氧基羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氧基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，和R2定義的基團；其前提是(a)R4和R7均不能同與其相連的碳原子一起形成帶有R5的環；(b)當R4和R7與同一碳原子相連時，R4和R7分別選自氫、氟和(C1-C6)烷基，或者R4和R7同它們相連接的碳原子一起形成一個(C3-C6)飽和碳環，該碳環與它們相連的含氮環一起形成螺環化合物；(c)R2不是二苯甲基；和(d)R4和R7均不連於哌啶環的「6」位上；所述方法包括(a)將式Ⅳ化合物還原；式Ⅳ為
式中R2、R3、R4、R5和R7的定義同上；(b)將得到的式IA化合物任意與藥學上可接受的酸反應。
2.按權利要求1的方法，其中所述的式Ⅵ化合物是由式Ⅴ化合物與氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉及式R3CHO化合物反應而製得的，其中R3的定義同權利要求1中的定義，式Ⅴ為
3.製備式ⅠB化合物及藥學上可接受的酸成鹽的方法，式ⅠB為
式中R2、R3、R4、R5和R7的定義同權利要求1中的定義;m是整數0至6，而且所述(CH2)m的任一碳-碳單鍵可任意由碳-碳雙鍵或碳-碳叄鍵代替，所述(CH2)m的任一碳原子可用R8取代;R6是R9CONH-，R9CH2NH-，R9SO2-，或是R2、R4和R7所定義的基團之一;R8是肟基(＝NOH)或R2、R4和R7所定義的一個基團;R9是(C1-C6)烷基，氫，苯基，或苯基(C1-C6)烷基;其前提是(a)當m是0時，R8不存在;(b)R4、R6或R7均不能與其相連的碳原子一起形成帶有R5的環;(c)當R4和R7連於同一碳原子時，R4和R7分別選自氫和(C1-C6)烷基，或者R4和R7與它們相連接的碳原子一起形成(C3-C6)飽和碳環，該碳環與它們相連接的含氮環一起形成螺環化合物;(d)R2不是二苯甲基;(e)R4和R7均不連於哌啶環的「6」位上;所述方法包括(a)將權利要求1定義的式ⅠA化合物與式R6-(CH2)m-X反應，其中R6的定義同前，X是滷素，所述(CH2)m中碳-碳單鍵之一可任意由碳-碳雙鍵代替，所述(CH2)m中的任一碳原子可任意用R8取代;和(b)將得到的式ⅠB化合物可任意與藥學上可接受的酸反應。
4.製備式ⅠC化合物及其藥學上可接受的酸成鹽的方法，式ⅠC為
式中R2、R3、R4、R5和R7的定義同權利要求1;R1是氫或任意由羥基、烷氧基或氟取代的(C1-C8)烷基;其前提是(a)當R4和R7連於同一碳原子時，R4和R7分別選自氫、氟和(C1-C6)烷基，或者R4和R7分別選自氫、氟和(C1-C6)烷基，或者R4和R7與它們相連的碳原子一起形成(C1-C6)飽和碳環，該碳環與它們相連的含氮環一起形成螺環化合物;(b)R2不是二苯甲基;和(C)R4和R7均不連於哌啶環的「6」位上;該方法包括(a)還原下式的式Ⅶ化合物
式中R2、R3、R4、R5和R7的定義同權利要求1，R1的定義同上;(b)將得到的式ⅠC化合物任意與藥學上可接受的酸反應。
5.按權利要求4的方法，其中所述的式Ⅶ化合物是由式Ⅵ化合物與式R1X化合物反應製得的，其中X為滷素，R1的定義同權利要求4，式Ⅵ為
式中R2、R3、R4、R5和R7的定義同權利要求1。
6.製備權利要求3定義的式ⅠB化合物及其藥學上可接受的酸成鹽的方法，該方法包括(a)還原下式的式Ⅹ化合物
式中R2、R3、R3、R4、R5和R7的定義同權利要求1，R6、R8和m的定義同權利要求3;(b)將製得的式ⅠB化合物任意與藥學上可接受的酸反應。
7.製備下述式Ⅶ化合物的方法
式中R2、R3、R4、R5和R7的定義同權利要求1，R1的定義同權利要求4，該方法包括將下述的式Ⅵ化合物與式R′X化合物反應，其中X是滷素，R1的定義同權利要求4，式Ⅵ為
式中R2、R3、R4、R5和R7的定義同權利要求1。
8.製備下述式ⅠD化合物及其藥學上可接受的酸成鹽的方法，式ⅠD為
式中R2、R3、R4、R5和R7的定義同權利要求1;Y是(CH2)n，其中n是整數1至4，所述(CH2)n中的任一碳-碳單鍵可任意被碳-碳雙鍵或碳-碳叄鍵取代，所述(CH2)n中的任一碳原子可任意用R4取代，所述(CH2)n中的任一碳原子可任意由R7取代;其前提是(a)R4、R6或者R7均不能同與之相連的碳原子一起形成帶有R5的環，(b)當R4和R7連於同一碳原子時，R4和R7的每一個分別選自氫、氟和(C1-C6)烷基，或者R4和R7與它們相連的碳原子一起形成(C3-C6)飽和碳環，該碳環與它們相連的含氮環一起形成螺環化合物;該方法包括(a)在鈀-炭的存在下將式ⅩⅩ化合物與甲酸銨反應，式ⅩⅩ為
式中R2、R3、R4、R5和R7的定義同權利要求1，Y的定義同上，Cbz是苄氧羰基。
9.按照權利要求8的方法，其中所述的式ⅩⅩ化合物是由式ⅩⅨ化合物與氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉和式R3CHO化合物反應製得的，其中R3的定義同權利要求1，式ⅩⅨ為
式中R2、R4、R5和R7的定義同權利要求1，Y的定義同權利要求8。
10.通過氫解3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶製備3-氨基-2-苯基哌啶的方法。
全文摘要
本發明涉及新的3-氨基哌啶衍生物及有關的含氮雜環化合物，特別涉及下述式I的化合物。這些新化合物用於治療炎症和中樞神經系統疾病及其它疾病。本發明還涉及用於合成式I化合物的新的中間體。式I為式中R
文檔編號C07D409/04GK1053060SQ91100039
公開日1991年7月17日 申請日期1991年1月3日 優先權日1990年1月4日
發明者曼諾·C·迪賽, 特裡·J·羅森 申請人:美國輝瑞有限公司