雄激素受體調節劑化合物及方法

2023-04-26 15:34:06 1

專利名稱：雄激素受體調節劑化合物及方法
技術領域：
本發明涉及非甾族化合物以及這些化合物的製備方法與應用，這些化合物是雄激素受體調節劑(即興奮劑和拮抗劑)。
背景技術：
科學家將一類結構相關的遺傳調節劑中的細胞內受體(IRs)命名為″配體依賴性轉錄因子。″R.M.Evans，Science，240889(1988)。甾類受體是IRs中的一小類，包括孕酮受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)、糖皮質激素受體(GR)和鹽皮質激素受體(MR)。通過這樣的因子進行的基因調節需要IR本身以及相應的配體，該配體能夠選擇性地以影響基因轉錄的方式與IR結合。
IRs的配體可以包括低分子量天然分子例如激素孕酮、雌激素和睪酮，以及合成衍生物化合物例如醋酸甲羥孕酮、己烯雌酚和19-去甲睪酮。這些配體當存在於細胞周圍的液體中時，借被動擴散通過外部細胞膜並與特異性IR蛋白結合，產生配體/受體配合物。然後該配合物易位到細胞核中，在那裡配合物與存在於細胞DNA中的特定基因結合。一旦與DNA結合，該配合物就調節該基因編碼的蛋白的產生。從這一點上說，與IR結合併模擬天然配體作用的化合物是″興奮劑″，而抑制天然配體作用的化合物被稱作″拮抗劑″。
已知甾類受體的配體在女性和男性的健康中起著重要作用。例如，天然雌性配體孕酮以及合成類似物例如炔諾孕酮(18-homonorethisterone)和炔諾酮(17a-乙炔基-19-去甲睪酮)，通常與雌性激素雌激素或合成雌激素類似物結合，作為PR和ER的有效調節劑，用於分娩控制製劑中。另一方面，PR的拮抗劑可能適用於治療慢性疾病例如某些激素依賴性癌如乳腺癌、卵巢癌和子宮癌，以及用於治療非惡性疾病如子宮肌瘤和子宮內膜異位，這是導致婦女不孕症的主要原因。類似地，已證實AR拮抗劑例如醋酸環丙孕酮和氟他胺適用於治療前列腺增生和前列腺癌。
已知甾類受體調節劑的效能經常被其不希望的副作用衝淡，尤其在經過長時間給藥。例如，孕酮和雌激素興奮劑例如炔諾孕酮和己烯雌酚，作為雌性生產控制劑，必須考慮對施用該藥物女性乳腺癌和心臟病的增加的危險。類似地，孕酮拮抗劑米非司酮(RU486)，如果用於對慢性適應徵例如子宮肌瘤、子宮內膜異位和某些激素依賴性癌給藥，會由於其固有的作為GR拮抗劑的交叉活性，導致患者體內平衡失調。因此，識別對一種或多種甾類受體具有良好的特異性、而對其他甾族或細胞內受體具有減少的或不具有交叉活性的化合物，對於治療雄性和雌性激素應答疾病具有重大的價值。
已有描述，一組具有稠合芳基、哌啶、吡咯烷或二氫吲哚系列環系的喹啉酮和香豆素類似物作為雄激素調節劑。參見U.S.5,696,130；國際專利申請WO 97/49709；L.G.Hamann等，J.Med.Chem.，41623-639(1998)；J.P.Edwards等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8745-750(1998)。
此外，描述了新的N-烷基或N-芳基3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪化合物的對映選擇性合成途徑。該化合物是製備喹啉酮和本發明其他稠合環結構的關鍵中間體。通常，當該稠環化合物是手性的並具有生物活性時，只有一種對映體是生物活性的，或者這些對映體具有不同的生物活性。分離和檢驗這些對映體經常得到具有增強的選擇性、更低毒性和更大效能的化合物。因此，選擇性製備具有所需構型的這些類型的化合物是非常有益的。參見Atarashi S.等，J.HeterocyclicChem.，28329(1991)；Xie，L.J.，Chinese Chemical Letters，6857(1995)；Mitscher，L.A.，等，J.Med.Chem.，302283(1987)。
本發明上下文中出版物和參考文獻的全部公開內容均結合在本發明中作為參考。
發明概述本發明涉及新的化合物、藥物組合物以及調節由甾類受體介導的過程的方法。尤其是，本發明涉及非甾族化合物和組合物，它們是對雄激素受體(AR)高度親合、高度專一的興奮劑、部分興奮劑(即部分活化劑和/或組織特異性活化劑)和拮抗劑。本發明還提供了製備和使用該化合物和藥物組合物的方法，以及用於其合成的關鍵中間體。
一方面，本發明描述了這些AR調節劑的中間體化合物的立體選擇合成途徑。本發明該方面涉及立體選擇地製備N-烷基化氨基醇中間體。
在本文所附並自成一部分的權利要求書中，具體地指出了使本發明具有特徵的這些以及其他各種優點和新的特性。下面的發明詳述使得可以更好地理解本發明、其優點和通過其應用所達到的目的，以及本發明優選的實施方案。
發明詳述按照本發明，我們研製出了新的化合物、組合物以及作為AR調節劑的非甾族化合物的製備方法。特別是，我們已經開發出對雄激素受體高度親合、高度專一的興奮劑、部分興奮劑(即部分活化劑和/或組織特異性活化劑)和拮抗劑，以及這些化合物和組合物的製備方法。
按照本發明以及在本文中的應用，提供下列結構定義以用於命名。此外，為了使結構類似、但是取代基不同的化合物命名一致，按照下列一般準則命名本發明所述的化合物。為了確定取代基在該化合物上的位置，還提供了編碼系統。
術語″烷基″是指具有1至約10個碳原子、更優選1至約6個碳原子、最優選1至約4個碳原子、任選取代的直鏈或支鏈烴基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。
術語」鏈烯基」是指具有一個或多個碳碳雙鍵並具有2至約10個碳原子、優選2至約6個碳原子、最優選2至約4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。優選的鏈烯基包括烯丙基。鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基等。
術語″烯丙基″是指CH2＝CH-CH2基團。
術語″炔基″是指具有一個或多個碳碳叄鍵並具有2至約10個碳原子、優選2至約6個碳原子、最優選2至約4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
術語芳基是指任選取代的芳環系。術語芳基包括單環芳環、多環芳環系和多芳環系。多芳環和多環系可以含有2-4個、更優選2-3個、最優選2個環。
術語″雜芳基″是指具有一個或多個雜原子如氧、氮和硫的任選取代的芳環系。術語雜芳基可以包括5-或6-元雜環、多環雜芳環系和多雜芳環系，其中環系具有2-4個、更優選2-3個、最優選2個環。術語雜環、多環雜芳環和多雜芳環包括含有任選取代的具有一個以上上述雜原子的雜芳環(例如具有兩個氮原子的六元環)的環系，包括2-4個、更優選2-3個、最優選2個環的多雜環系。術語雜芳基包括的環系是例如吡啶、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑和吡唑。
術語″烷氧基″是指烷基醚基，其中術語烷基如上所定義。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術語″芳氧基″是指芳基醚基，其中術語芳基如上所定義。芳氧基的實例包括苯氧基、苄氧基等。
術語″環烷基″是指飽和或部分飽和的單環、雙環或三環烷基，其中每個環部分具有約3至約8個碳原子。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語″環烷基烷基″是指被具有約3至約8個碳原子的環烷基取代的如上定義的烷基。
術語″芳基烷基″是指其中一個氫原子被如上定義的芳基置換的如上定義的烷基，例如苄基、2-苯乙基等。優選的芳基烷基是芳基甲基。
術語烷基、鏈烯基和炔基包括任選取代的直鏈、支鏈、環狀、飽和和/或不飽和的結構及其組合。
術語環烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基包括任選取代的環烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基。
術語滷代烷基、滷代鏈烯基和滷代炔基包括被一個或多個氟、氯、溴或碘或其組合取代的如上定義的烷基、鏈烯基和炔基結構。
術語雜烷基、雜鏈烯基和雜炔基包括其中一個或多個主鏈原子是氧、氮、硫或其組合的、任選取代的烷基、鏈烯基和炔基結構。
″任選取代的″結構的取代基包括例如一個或多個、優選1-4個、更優選1-2個下列優選的取代基烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、F、Cl、Br、I、CN、NO3、NR10R11、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、CF3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H和C(O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C3-C8環烷基、C1-C4雜烷基和OR9。
2H-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-酮由下列結構表示 2H-1，4-苯並噁嗪由下列結構表示 7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮由下列結構表示 1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉由下列結構表示 1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮由下列結構表示 3H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2，7-二酮由下列結構表示 吡啶並[1′，2′4，5][1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-9(8H)-酮由下列結構表示 1H-吡咯並[1′，2′4，5][1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮由下列結構表示 喹喔啉-2(1H)-酮由下列結構表示 喹喔啉由下列結構表示 吡嗪並[3，2-g]喹啉-2，7-二酮由下列結構表示 吡嗪並[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮由下列結構表示 本發明化合物由具有下列結構式的那些化合物及其可藥用鹽表示 或 或 或 或 或 其中R1表示氫、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R2是氫、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R3是氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6雜烷基或C1-C6滷代烷基，並且其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R4和R5彼此獨立地是氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結合在一起可以形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環；R6和R7彼此獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結合在一起可以形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環；或者R6與R5結合在一起可以形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環；R8是氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4滷代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11或S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R9是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C2-C8鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R10是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C2-C8鏈烯基、芳基烷基、SO2R12或S(O)R12，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R11是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C2-C8鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R12是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C2-C8鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R13是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、雜芳基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基是任選被取代的；R13與R4結合在一起可以形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環；R14和R15彼此獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者RA是F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C1-C6雜烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17或SO2R17，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R16是氫、C1-C8烷基、C1-C8滷代烷基、C1-C8雜烷基、COR17、CO2R17或CONR17R17，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R17是氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基或C1-C4雜烷基，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；m是0、1或2；n是1或2；V是O、S或CR14R15；W是O、S(O)m、NR13、NC(Y)R11或NSO2R11X和Z彼此獨立地是O、S(O)m、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12或NS(O)R12；Y是O或S；R4，R5，R6，R7和R13中的任何兩個結合在一起可以形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環。
優選的R1基團包括氫、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C1-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、烯丙基、C1-C8芳基、C1-C8芳基烷基、C1-C8雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基。烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優選的R1基團包括H、F、Cl、OR9、NR10R11、S(O)mR9和C1-C2烷基。特別優選的R1基團包括H、F和Cl。
優選的R2基團包括氫、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基。烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優選的R2基團包括H、F、Cl、甲基、乙基、CF3、CF2H、CF2Cl、CFH2和OR9。特別優選的R2基團包括H、Cl、甲基、乙基、CF3、CF2H、CF2Cl。
優選的R3基團包括氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6滷代烷基。烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的。更優選的R3基團包括氫、F、Cl、OR9、NR10R11、和S(O)mR9。
優選的R4基團包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、炔基、鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基是任選被取代的。更優選的R4基團包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4滷代烷基、C2-C4炔基和C2-C4鏈烯基。特別優選的R4基團包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基，並且其中R4和R13結合在一起形式5-或6-元環。
還優選的是，其中R4和R13結合在一起形成任選被1-2個取代基取代的飽和或不飽和的3-至7-元環的化合物。取代基的實例包括例如氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C3-C8環烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4滷代烷基、OR9和NR10R11。烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基是任選被取代的。
還優選的是，其中R4和R13結合在一起形成任選被1-2個取代基取代的5-至7-元環的化合物。取代基的實例包括F、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4滷代烷基和OR9。烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的。
優選的R5基團包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、炔基、鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基是任選被取代的。更優選的R5基團包括氫、OR9、C(Y)OR11、C1-C4烷基和C1-C4滷代烷基。
還優選的是，其中R4和R5結合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環的化合物。
優選的R6基團包括氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、烯丙基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、環烷基、烯丙基、雜烷基、滷代烷基、炔基、鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基是任選被取代的。更優選的R6基團包括氫、CH3和CH2CH3。
還優選的是，其中R6和R5結合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環的化合物。
優選的R7基團包括氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、炔基、鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基是任選被取代的。更優選的R7基團包括氫、CH3和CH2CH3。
還優選的是，其中R6和R7結合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環的化合物。
優選的R8基團包括氫、F、Cl、Cl、I、NO2、OR9、S(O)mR9、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4滷代烷基和NR10R11。烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的。更優選的R8基團包括氫和F。
優選的R9基團包括氫、C(Y)R12、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C8鏈炔基和C2-C8鏈烯基。烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優選的R9基團包括氫、C(Y)R12和C1-C6烷基。特別優選的R9基團包括CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3O和C(O)CH3。
優選的R10基團包括氫、C(Y)R12、C(Y)OR12、SO2R12、S(O)R12、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基。烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優選的R10基團包括氫、C1-C6烷基、C(Y)R12、C(Y)OR12、SO2R12。
優選的R11基團包括氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基。烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優選的R11基團包括氫和C1-C4烷基。
優選的R12基團包括氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、烯丙基、芳基烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基。烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、烯丙基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優選的R12基團包括氫和C1-C4烷基。
優選的R13基團包括氫、C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、C3-C8環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基。烷基、雜烷基、滷代烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優選的R13基團包括C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4雜烷基和C1-C4滷代烷基。特別優選的R13基團包括CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2(CH3)、CH2(環丙基)、CH2CClF2、CH2CHF2和CH2CF3。
優選的R14基團包括氫、C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優選的R14基團包括氫和C1-C4烷基。
優選的R15基團包括氫、C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優選的R15基團包括氫和C1-C4烷基。
優選的R16基團包括氫、C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、COR17、CO2R17、CONR17R17、芳基和雜芳基。烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優選的R16基團包括氫和C1-C4烷基。
優選的RA基團包括氫、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C1-C6雜烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17和SO2R17。烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的。更優選的RA基團包括氫、F、Cl、CN和OR16。
優選的n是1或2。更優選的n是1。
優選的m是1或2。更優選的m是1。
優選的V基團包括O和S。更優選的V是O。
優選的W基團包括O、S(O)m、NR13、NC(Y)R11和NSO2R11。更優選的W基團包括NR13、NC(Y)R11和NSO2R11。特別優選的W基團包括NR13。
優選的X基團包括O、S(O)m、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12。更優選的X基團包括O、S(O)m和NR11。特別優選的X基團包括O和S(O)m。最優選的X是O。
優選的Y是O。
優選的Z基團包括O、S(O)m、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12。更優選的Z基團包括O、S(O)m和NR11。最優選的Z是NH。
一方面，優選式I化合物。
另一方面，優選式II化合物。
再一方面，優選式III化合物。
又一方面，優選式IV化合物。
在一個優選的方面，R3和R8各自為氫；X和Y彼此獨立地為O或S；W是NR13；並且Z是NR11。
在另一個優選的方面，R3和R8各自為氫；X和Y各自為O，W是NR13；並且Z是NR11。
在另一個優選的方面，R3和R8各自為氫；R2是CF3，X和Y各自為O，W是NR13；並且Z是NR11。
在又一個優選的方面，R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和RA各自為氫，R2是CF3，R13是C1-C8烷基，W是NR13，Z是NR11，X和Y各自是O；並且m是1或2。
在又一個優選的方面，R1、R3、R6、R7、R8、R11和RA各自為氫，R2是CF3，R4、R5和R13各自是C1-C8烷基，W是NR13，Z是NR11，X和Y各自是O；並且m是1或2。
在又一個優選的方面，R1、R3、R4、R5、R8、R11和RA各自為氫，R2是CF3，R6、R7和R13各自是C1-C8烷基，W是NR13，Z是NR11，X和Y各自是O；並且m是1或2。
在一個優選的方面，本發明提供了藥物組合物，其中含有有效量的如上所示的式I-VI雄激素受體調節化合物，其中R1至R17、RA、V、W、X、Y、Z、m和n均具有與上述相同的定義。
在另一優選的方面，本發明包括調節由雄激素受體介導的過程的方法，該方法包括給患者施用有效量的如上所示的式I-VI化合物，其中R1至R17、RA、V、W、X、Y、Z、m和n均具有與上述相同的定義。
任何本發明的化合物均可以以可藥用鹽的形式合成，以將其摻入各種藥物組合物中。本文所用術語可藥用鹽包括例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、煙酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、苯乙酸鹽、硬脂酸鹽、吡啶鹽、銨鹽、哌嗪鹽、二乙胺鹽、煙醯胺鹽、甲酸鹽、脲鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋰鹽、肉桂酸鹽、甲氨基鹽、甲磺酸鹽、苦味酸鹽、酒石酸鹽、三乙氨基鹽、二甲氨基鹽和三(羥甲基)氨基甲烷鹽。其他可藥用鹽是本領域專業人員已知的。
本發明的AR興奮劑、部分興奮劑和拮抗劑化合物(包括具有組織選擇性AR調節劑活性的化合物)將證實適用於治療痤瘡(拮抗劑)、男性禿髮(拮抗劑)、男性激素替代治療(興奮劑)、消耗病(興奮劑)、多毛症(拮抗劑)、血細胞生成刺激(興奮劑)、性腺機能減退(興奮劑)、前列腺增生(拮抗劑)、骨質疏鬆(興奮劑)、男性避孕(興奮劑)、陽萎(興奮劑)、性機能障礙(興奮劑)、癌惡病質(興奮劑)、各種激素依賴性癌包括但不限於前列腺癌(拮抗劑)和乳腺癌以及作為同化劑(興奮劑)。本領域專業人員應該理解，根據特定部分興奮劑的AR調節劑特性，如果需要興奮劑活性或者拮抗劑活性，則可以使用部分興奮劑。
本領域專業人員應該理解，儘管本發明化合物通常用作選擇性興奮劑、部分興奮劑或拮抗劑，但它們還可以是例如優選具有混合甾類受體特性的化合物。例如在女性避孕中使用PR興奮劑(即孕激素)經常導致增加水瀦留和痤瘡突發的不希望的作用。在這種情況下，主要為PR興奮劑、但是也具有某些AR和MR調節活性的化合物被證實是適用的。尤其是，混合MR作用適用於控制體內水平衡，而AR作用將有助於控制痤瘡突發。
此外，本領域專業人員應該理解，本發明化合物、包括含有這些化合物的藥物組合物和製劑可用於多種聯合治療，以治療上述疾病和病症。因此，本發明化合物可以與其他激素和其他治療聯合使用。其他激素和其他治療包括但不限於化療劑如細胞抑制劑和細胞毒性劑，免疫學調節劑例如幹擾素、白介素、生長激素和其他細胞因子，激素療法，外科手術和放療。
典型的本發明AR調節劑化合物(即興奮劑和拮抗劑)包括 化合物101 化合物1061，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟 8-氟-1，2，3，6-四氫-1-甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹 (2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲啉-7-酮 基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物102 化合物1071，2，3，6-四氫-1，6-二甲基-9- 8-氯-1，2，3，6-四氫-1-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並 (2，2.，2-三氟乙基)-9-(三氟[3，2-g]喹啉-7-酮 甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物103 化合物1081-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟 9-(二氟甲基)-1，2，3，6-四氫-甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹 1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-啉-7-酮 [1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物104 化合物1091-乙基-1，2，3，6-四氫-6-甲基- 1，2，3，6-四氫-6-甲基-1-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲[3，2-g]喹啉-7-酮 基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物105 化合物109A1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙 7-氯-2，3-二氫-1-(2，2，2-三基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪 氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-並[3，2-g]喹啉-7-酮 [1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉 化合物1101，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-硫酮 化合物111 化合物1161，2，3，6-四氫-1-丙基-9-(三氟 (+)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-甲基)-7 H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹 (2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲啉-7-酮基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物112 化合物1171，2，3，6-四氫-1-異丁基-9-(三 (±)-1，2，3，6-四氫-1，3-二甲氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁喹啉-7-酮 嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物113 化合物1181，2，3，6-四氫-1-異丁基-6-甲基(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1--9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並 (2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲[3，2-g]喹啉-7-酮 基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物114 化合物119(±)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1- (±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 甲基-9-(三氟甲基)-7H-基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7--7-酮 酮 化合物115 化合物120(-)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1- 1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉7-酮-7-酮 化合物121 化合物1261-環丙基甲基-1，2，3，6-四氫-9-(±)-反-1，2，3，6-四氫-2，3-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並 甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-[3，2-g]喹啉-7-酮 (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物122 化合物1271，2，3，6-四氫-1-(吡啶基甲基)- (±)-順-1，2，3，6-四氫-2，3-二9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-[3，2-g]喹啉-7-酮 (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物123 化合物128(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1- (±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氫(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉 基)-9-(三氟甲基)-7H--7-酮 [1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物124 化合物129(+)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1- (±)-順-3-乙基-1，2，3，6-四氫(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉 基)-9-(三氟甲基)-7H--7-酮 [1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物125 化合物130(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1- (±)-1，2，3，6-四氫-2-(羥甲(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉 (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並-7-酮 [3，2-g]喹啉-7-酮 化合物131 化合物136(±)-1，2，3，6-四氫-2-(乙醯氧基(±)-1，2，3，6-四氫-2-(丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9- 甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並 9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪[3，2-g]喹啉-7-酮 並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物132 化合物137(±)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲1，2-二氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三 基)-9-(三氟甲基)-3H-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g] [1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2，喹啉-7-酮 7-二酮 化合物133 化合物138(+)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲 (±)-1，2，3，6-四氫-2-羥基-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三甲基-1-(2，2，2-三氟乙基-9-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g] (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並喹啉-7-酮 [3，2-g]喹啉-7-酮 化合物134 化合物139(-)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲 1，2-二氫-3-甲基-1-(2，2，2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g] [1，4]噁嗪並[3，2-g]-喹啉-喹啉-7-酮 2，7-二酮 化合物135 化合物140(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6- 1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9- 乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-[3，2-g]喹啉-7-酮 7-酮 化合物141化合物146(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9- (±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並 氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁[3，2-g]喹啉-7-酮嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物142化合物146A1-環丙基甲基-1，2，3，6-四氫-2- (±)-1，2，3，6-四氫-(2，2，2-三甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物143化合物146B(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9- (+)-1，2，3，6-四氫-(2，2，2-三(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並 氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-[3，2-g]喹啉-7-酮7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物144 化合物146C1-環丙基甲基-2-乙基-1，2，3，6- (-)-1，2，3，6-四氫-(2，2，2-三四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁 氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物144A 化合物1471，2，3，6-四氫-1-異丙基-9-(三 (±)-1-乙基-1，2，3，6-四氫-2-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g] 甲基-9-(三氟甲基)-7H-喹啉-7-酮 [1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物145(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物148 化合物154(2 R)-(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基 1，3，4，6-四氫-1，3，3-三甲基--1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟 9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹喹啉-2，7-二酮啉-7-酮 化合物149 化合物155(2 R)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-1，2，3，4-四氫-1，3，3-三甲基-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉喹啉-7(6H)-酮-7-酮 化合物150 化合物156(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丁基- 9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 7H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉-基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉7-酮化合物151 化合物157(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丙基- 1-甲基-9-(三氟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-三氟甲 1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉 並[3，2-g]喹啉-7-酮-7-酮 化合物152 化合物158(±)-1，2，3，4，4a，5-六氫-11-(三 1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟氟甲基)-吡啶並[1′，2′4，5] 甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉- [1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉-7-9(8H)-酮酮 化合物153(R)-2，3，3a，4-四氫-10-(三氟甲基)吡咯並[1′，2′4，5][1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮反應方案I 本發明化合物，包括各類雜環氮化合物及其衍生物，可以由本領域專業人員按照常規化學合成方法獲得，例如將所公開的雜環氮化合物修飾或者通過全合成途徑獲得。
幾種合成本發明化合物的一般反應方案的步驟順序如下所示。在每個反應方案中，R基團(例如R1、R2等)與實施例中指出的特定取代型式一致。然而，本領域專業人員應該理解，在這些反應方案中，在式I-VI化合物的所示位置上所公開的其他官能團也包括在這些結構上類似位置的可能取代基。
反應方案I描述了7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮化合物(例如結構6和7)的合成。反應方案I從使用例如氯乙醯氯，將滷代乙醯滷環合到2-氨基-5-硝基酚(結構1)上開始，得到內醯胺(結構2)。參見D.R.Shridhar等，Org.Prep.Proc.Int.，14195(1982)。然後使用例如硼烷二甲硫將醯胺還原成相應的胺(結構3)。參見Y.Matsumoto等，Chem.Pharm.Bull.，44103-114(1996)。在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下在羧酸如三氟乙酸中，用醛或其相應的水合物或半縮醛例如三氟乙醛水合物處理化合物例如結構3，得到化合物例如結構4。用還原劑例如鋅或氯化鈣將硝基衍生物還原成相應的苯胺，得到結構5。在升高的溫度下，用β-酮基酯或相應的水合物例如4，4，4-三氟乙醯乙酸酯處理苯胺，然後用酸例如硫酸處理，得到主要產物(結構6)。上述苯胺的環化是已知的，例如Knorr環化。參見G.Jones，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Katritzky，A.R.；Rees，C.W.，eds.Pergamon，New York，1984.Vol.2，chap.2.08，pp 421-426，所公開的內容結合在本文中作為參考。又，通過例如用氫化鈉處理、然後用碘甲烷處理，將喹啉酮氮烷基化，得到結構7的化合物。或者，可以通過用脫水劑例如磷醯氯進行處理，將結構6的喹啉酮化合物轉化為相應的喹啉，得到結構7A化合物。
或者，通過用例如Lawesson試劑[2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜庚烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物]進行處理，可以將結構6的喹啉酮化合物轉化為相應的硫代-化合物，得到7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-硫酮(例如結構8)。參見J.Voss，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，Paquette，L.A.，Ed.John Wiley and Sons，New York，1995；Vol.1，pp530-533，所公開的內容結合在本文中作為參考。或者，通過例如用製備Chiralpak AD柱進行手性HPLC，用己烷∶異丙醇洗脫，可以將結構6的化合物(或者結構6的手性合成前體)分離成相應的(+)-6和(-)-6對映體。反應方案II 在反應方案II中示出了7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮化合物(例如結構10和11)的另一種合成方法。反應方案II的方法從7-氨基-3，4-二氫-4-對甲氧基苄基-2H-1，4-苯並噁嗪的Knorr環化開始，並用酸例如硫酸處理β-酮基酯，得到結構10的化合物。在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下，通過用醛或其相應的水合物例如環丙烷甲醛進行處理，可以將喹啉酮氮烷基化，得到相應喹啉酮化合物的烷基化衍生物(例如結構11)。反應方案III 在反應方案III中示出了喹啉化合物(例如結構16和18)的另一種合成途徑。該反應從在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下、在酸例如三氟乙酸中，用醛或其相應的水合物例如三氟乙醛水合物使2-甲氧基-4-硝基苯胺還原胺化開始，得到相應的N-烷基化胺。用還原劑例如鋅或氯化鈣將硝基衍生物還原成相應的苯胺，得到結構13的化合物。通過與β-酮基酯或相應的水合物例如4，4，4-三氟乙醯乙酸酯一起加熱，然後用酸例如硫酸處理，使苯胺Knorr環化，得到結構14的產物。用由鹼例如氟化銫介導的例如異丙基碘保護吡啶酮環，得到相應的亞氨基醚。參見T.Sato，等，Synlett 1995，845-846。通過用例如苯硫酚鈉進行處理，使苯甲醚脫甲基，得到結構15的化合物。參見C.Hansson等，Synthesis 1975，191。用α-溴酯例如溴乙酸乙酯和鹼例如碳酸鉀處理氨基酚衍生物15，得到喹啉酮化合物(結構16)。用亞烷基化試劑例如Tebbe試劑處理喹啉酮化合物例如結構16，然後在酸例如乙酸中、用例如氰基硼氫化鈉還原，得到喹啉化合物(例如結構17)。參見S.H.Pine等，J.Org.Chem.1985，50，1212，醯胺的亞甲基化作用。採用兩種方法之一進行脫保護。用無機酸例如鹽酸處理亞氨基醚(結構17)，得到7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮化合物(結構18)。或者，可以使用路易斯酸例如三氯化硼進行該轉化，得到結構18。參見T.Sala等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1979，2593。通過例如用製備Chiralpak AD柱進行手性HPLC，並用己烷∶異丙醇洗脫，可以將結構18的喹啉酮化合物(或者任何18的手性合成前體)分離成相應的(+)-18和(-)-18對映體。
反應方案IV
在反應方案IV中示出了將喹啉酮化合物(例如結構16)轉化為相應的羥基烷基喹啉化合物(例如結構19)，然後進一步將其轉化成相應的羥烷基、醯氧基烷基和烷氧基烷基喹啉酮衍生物(例如分別是結構20、21和23)的方法。反應方案IV的方法從喹啉酮化合物(例如結構16)的Tebbe烯化開始，然後使所得烯胺硼氫化，得到羥基烷基喹啉化合物(例如結構19)。參見C.T.Goralski等人，TetrahedronLett.1994，35，3251，烯胺的硼氫化反應。用酸例如鹽酸水解亞氨基醚，得到羥基喹啉酮化物(例如，結構20)。
或者，可以使用酸例如鹽酸在乙酸中，將亞氨基醚水解成羥基烷基喹啉化合物(例如結構19)，得到醯氧基烷基喹啉酮化合物(結構21)。
或者，可以通過用鹼例如氫化鈉和烷基化試劑例如碘甲烷處理，將羥基喹啉化合物(例如結構19)O-烷基化，得到烷氧基烷基喹啉化合物(例如結構22)。用酸例如鹽酸在乙酸中將結構22的亞氨基醚水解，得到烷氧基烷基喹啉化合物(結構23)。通過例如用製備ChiralpakAD柱進行手性HPLC，並用己烷∶異丙醇洗脫，可以將化合物例如結構20、21或23分離成其相應的(+)-20和(-)-20、(+)-21和(-)-21或(+)-23和(-)-23對映體。
反應方案V 按照反應方案V的方法，可以將喹啉酮化合物(例如結構16)轉化為相應的喹啉-二酮(例如結構24)、羥基喹啉酮(例如結構25)和喹啉-硫酮(例如結構26和27)。反應方案V的方法從用無機酸例如鹽酸處理使結構16的亞氨基醚脫保護開始，得到結構24的喹啉-二酮化合物。或者，該轉化可以用路易斯酸例如三氯化硼進行，得到喹啉-二酮化合物(例如結構24)。參見T.Sala等，上文。通過加入有機金屬試劑例如甲基鋰，可以將喹啉-二酮化合物(例如結構24)轉化為羥基喹啉化合物(例如結構25)，得到羥基喹啉化合物(結構25)。
通過用例如Lawesson試劑[2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜庚烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物]進行處理，可以任選地將喹啉化合物(例如結構16)轉化為相應的硫代-化合物(例如結構25)。用路易斯酸例如三氯化硼使亞氨基醚水解，得到喹啉-硫酮化合物(例如結構26)。
反應方案VI 在反應方案VI中示出了喹啉酮化合物例如結構30的合成。反應方案VI的方法始於鹼例如碳酸鉀介導的、用滷代酮例如氯丙酮使鄰氨基酚例如6-氨基-7-羥基喹啉O-烷基化，然後用還原劑例如氰基硼氫化鈉在酸如乙酸中處理，得到結構29的喹啉化合物。用酸例如鹽酸在乙酸中將結構29的亞氨基醚水解，得到結構30的喹啉酮化合物。通過用醛或其相應的水合物例如環丙烷甲醛、用還原劑例如氰基硼氫化鈉在酸如乙酸中處理喹啉酮化合物(例如結構30)，使喹啉酮氮烷基化，得到結構31化合物。反應方案VIA 反應方案VIA中示出了喹啉酮化合物例如結構31D的另一合成途徑。反應方案VIA的方法始於鹼例如氟化銫介導的、用例如6-氨基-7-甲氧基-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮、用烷基滷例如異丙基碘使6-氨基-喹啉酮烷基化，得到結構31B化合物。通過用例如苯硫酚鈉進行處理，使甲基醚脫甲基，得到結構31C化合物。通過鹼例如碳酸鉀介導的、用連位二滷化物例如1，2-二溴乙烷處理，可以進行噁嗪環的增環反應，得到相應的1，4-噁嗪，通過在升高的溫度下、用酸例如鹽酸在乙酸中處理，又可以將所得1，4-噁嗪轉化為結構31D化合物。
反應方案VII
按照反應方案VII中概述的合成途徑，由苯並噁嗪(例如結構34)製備喹啉酮(例如結構35)。反應方案VII始於鹼例如碳酸鉀介導的、用例如2-溴丁酮使滷代酮烷基化到2-氨基-5-硝基酚(結構1)上，然後用還原劑例如氰基硼氫化鈉在酸例如乙酸中處理，得到苯並噁嗪化合物(例如結構32)。通過在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下在酸如三氟乙酸中，用醛、其相應的水合物或半縮醛例如用三氟乙醛水合物處理苯並噁嗪化合物(例如結構32)，使苯並噁嗪在苯並噁嗪氮上烷基化。該方法得到了烷基化的苯並噁嗪化合物(例如結構33)。通過催化氫化或者用還原劑例如鋅或氯化鈣處理，將烷基化的苯並噁嗪化合物的硝基衍生物(結構33)還原成相應的苯胺，得到苯並噁嗪化合物(例如結構34)。通過與α-酮基酯或相應的水合物例如與4，4，4-三氟乙醯乙酸酯一起加熱、然後用酸例如硫酸處理，使氨基苯並噁嗪(例如結構34)Knorr環化，得到喹啉酮產物(例如結構35)。
反應方案VIIA 化合物例如結構33的3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪是製備喹啉酮和其他稠環結構的關鍵中間體。按照本發明，我們已經開發出由旋光純的β-氨基醇製備這些對映體純形式的3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(結構39)的方法。在反應方案VIII中示出了由這些中間體製備對映體純的稠環化合物例如喹啉酮41的合成方法。反應方案VIII 反應方案VIII的不對稱合成始於鹼例如碳酸氫鈉介導的、β-氨基醇，或者是單一的對映體(R或S)或者是其外消旋體，例如(R)-2-氨基-1-丙醇在3，4-二滷代硝基苯例如3，4-二氟硝基苯上進行的化學-和區域選擇性N-烷基化，得到旋光純的芳基氨基醇(例如結構36)。在酸催化劑例如對甲苯磺酸存在下，用醛或其相應的水合物或半縮醛例如三氟乙醛乙基半縮醛處理氨基醇化合物例如結構36，得到旋光純的噁唑烷化合物(例如結構37)。在酸例如醚合三氟化硼存在下，用還原劑例如三乙基矽烷處理噁唑烷化合物例如結構37，得到N-烷基取代的氨基醇化合物(例如結構38)。然後通過用鹼例如氫化鈉處理，使N-烷基取代的氨基醇化合物(例如結構38)環化，可以形成苯並噁嗪化合物(例如結構39)。用還原劑例如鋅和氯化鈣將硝基苯並噁嗪化合物(例如結構39)還原，得到氨基苯並噁嗪化合物(例如結構40)。在升高的溫度下，用β-酮基酯或其相應的水合物例如4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯處理氨基苯並噁嗪，得到相應的乙醯苯胺。用酸例如硫酸處理乙醯苯胺，得到旋光純的喹啉酮化合物(例如結構41)。按照反應方案VIII所述的方法，由所示β-氨基醇的對映體(例如(S)-β-氨基醇)或所示β-氨基醇的外消旋混合物(例如(±)-β-氨基醇)，可以獲得結構41的對映體或外消旋混合物。因此，反應方案VII中所用的(S)-β-氨基醇產生了(S)-喹啉酮，反應方案VII中所用的(R)-β-氨基醇產生了(R)-喹啉酮，反應方案VII中所用的β-氨基醇的外消旋混合物產生了相應的喹啉酮的外消旋混合物。
如反應方案VIII所述，通過使噁唑烷37還原裂解，引入N-烷基或N-甲基芳基通常適用於製備對映體純的芳基氨基醇化合物例如結構38。此外，通過芳基噁唑烷還原裂解引入N-(2-滷代乙基)是一種在有機合成中具有普遍適用性的新方法。
製備N-烷基或N-甲基芳基-芳基氨基醇 芳基氨基醇 噁唑烷 N-烷基或N-甲基芳基-芳基氨基醇在上述方法順序中，R4-7任選地表示氫或烷基或芳基，包括C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，並且其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基任選地被滷素、C1-C4烷基或C1-C4滷代烷基取代；RX可以表示C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，並且其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基任選地被滷素、C1-C4烷基或C1-C4滷代烷基取代。
Ar表示任選取代的芳基或雜芳基，包括單環和多環結構，任選地在一個或多個位置被取代。
其他取代基也可以存在，並且可以由本領域專業人員容易地確定。
上述方法順序由芳基氨基醇開始，然後用醛或相應的水合物或半縮醛、在酸催化劑存在下將其轉化為噁唑烷。然後在路易斯酸例如醚合三氟化硼或質子酸如三氟乙酸作為催化劑存在下，通過加入還原劑例如三乙基矽烷或氰基硼氫化鈉，將噁唑烷轉化為N-烷基芳基氨基醇。可以使用其他醛和其相應的水合物以及還原劑，並且可以容易地由本領域專業人員確定。
反應方案IX 反應方案IX描述了形成對映體純苯並噁嗪化合物如結構39的不同於反應方案VIII的另一途徑。反應方案IX的途徑使得直接獲得結構39的化合物，其中R4和R13結合在一起形成環結構。反應方案IX的方法由仲氨基醇(或者是單一的對映體(R或S)或者是其外消旋體)例如2-哌啶甲醇與3，4-二滷代硝基苯例如3，4-二氟硝基苯反應開始，得到N-芳基取代的叔氨基醇化合物例如結構42。通過用鹼例如氫化鈉處理，使結構42環化，得到苯並噁嗪化合物(例如結構39)。然後可以如本文所述，將苯並噁嗪化合物例如結構39進一步用於喹啉酮化合物的合成。反應方案X 按照反應方案X所述的方法，可以製備吡嗪並-喹啉酮化合物(例如結構49)。反應方案X的方法始於鹼例如二異丙基乙胺介導的、用α-滷代酯例如2-溴異丁酸乙酯將1，2-苯二胺例如1，2-苯二胺烷基化，得到結構44化合物。用例如硝酸在硫酸中將44硝化，得到結構45化合物。在氫氣氛下，可以用例如披鈀碳將45的硝基還原成相應的苯胺，得到結構46化合物。在升高的溫度下，用β-酮基酯或其相應的水合物例如4，4，4-三氟乙醯乙酸酯處理苯胺，得到相應的乙醯苯胺。用酸例如硫酸處理乙醯苯胺，得到結構47化合物。在鹼例如氟化銫介導下，用例如異丙基碘保護吡啶酮環，得到相應的亞氨基醚(結構48)。用例如硼烷二甲硫使醯胺還原，得到相應的胺。用酸例如鹽酸在乙酸中使亞氨基醚水解，得到吡嗪並-喹啉酮化合物例如結構49。反應方案XI 如反應方案XI所示製備噻嗪並-喹啉酮化合物(例如結構56)。反應方案XI的方法始於在升高的溫度下、用β-酮基酯或其相應的水合物例如4，4，4-三氟乙醯乙酸酯處理苯胺例如4-溴-3-氯苯胺，得到相應的乙醯苯胺。用酸例如硫酸處理乙醯苯胺，得到相應的1H-喹啉-2-酮(如本文進一步描述的Knorr環化的一個實例)。在鹼例如氟化銫介導下，用例如異丙基碘保護吡啶酮環，得到相應的結構51化合物。在鹼例如氫化鈉介導下、用β-氨基硫醇例如2-氨基乙硫醇鹽酸鹽處理化合物(例如結構51)，得到結構52化合物。在升高的溫度下，在鹼例如叔丁醇鈉存在下，用配位過渡金屬例如乙酸鈀和BINAP處理結構52化合物，得到結構53化合物。參見S.Wagaw等，J.Am.Chem.Soc.1997，119，8451-8458。用醛或其相應的水合物或半縮醛例如甲醛處理結構53化合物，得到結構55化合物。在升高的溫度下，通過用酸例如鹽酸處理結構55化合物可以將亞氨基醚水解，得到噻嗪並喹啉酮化合物例如結構56。或者，可以在升高的溫度下，用酸例如鹽酸使結構53化合物脫保護，得到噻嗪並-喹啉酮化合物例如結構54。
本發明化合物還包括所述化合物的外消旋體、立體異構體和混合物，包括同位素-標記和放射-標記的化合物。通過標準拆分技術，包括分級結晶和手性柱色譜，可以分離異構體。
如上所述，任何本發明的甾族調節劑化合物都可以與可藥用載體混合，以提供適用於治療本文所述的哺乳動物、尤其優選人類患者的生物症狀和病症的藥物組合物。根據所需的給藥類型例如靜脈內、口服、局部、栓劑或非經胃腸道，用於這些藥物組合物的具體載體可以是多種形式的。
在製備口服液體劑型(例如懸浮液，酏劑和溶液)組合物時，可以使用典型的藥物介質例如水、二醇類、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等。類似地，當製備口服固體劑型(例如粉末、片劑和膠囊)時，將使用載體例如澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於其易於給藥，片劑和膠囊代表了最有利的本發明藥物組合物的口服劑型。
對於非經胃腸道給藥，載體通常包括無菌水，當然也可以包括有助於溶解和作為防腐劑的其他成分。此外，還可以製備可注射懸浮液，在這種情況下，將使用合適的液體載體、懸浮劑等。
對於局部給藥，本發明化合物可以使用溫和的、增溼的基質例如軟膏或乳膏進行配製。合適的軟膏基質的實例是凡士林、凡士林加揮發性矽酮、羊毛脂和在油乳液例如EucerinTM(Beiersdorf)中的水。合適的乳膏基質的實例是NiveaTMCream(Beiersdorf)、冷霜(USP)、Purpose CreamTM(Johnson Johnson)、親水油膏(USP)和LubridermTM(Warner-Lambert)。
本發明藥物組合物和化合物通常以劑量單位(例如片劑、膠囊等)的形式，以約1μg/kg體重至約500mg/kg體重、更優選約10μg/kg至約250mg/kg、最優選約20μg/kg至約100mg/kg的用量給藥。正如本領域專業人員所認可的，本發明藥物組合物對患者給藥的具體用量將取決於多種因素，包括、但不限於所需的生物活性、患者的狀況和對藥物的耐受性。
本發明化合物在作為放射-或同位素標記配體用於分析以確定AR在細胞本底或提取物中的存在方面具有實用性。由於它們能夠選擇性活化雄激素受體，它們尤其有用，並且因此可用於在其他甾類受體或相關細胞內受體存在下測定該受體的存在。
由於本發明化合物對甾類受體的選擇專一性，這些化合物可用於純化體外甾類受體樣品。通過將含有甾類受體的樣品與一種或多種本發明化合物混合以使化合物與選擇的受體結合，然後按照本領域專業人員已知的分離技術分離出結合的配體/受體組合物，可以進行該純化。這些技術包括柱分離、過濾、離心、標記和物理分離，以及抗體配合等。
本發明化合物和藥物組合物可以有利地用於治療本文所述的疾病和病症。在這一點上，本發明化合物和組合物將證實尤其適於用作男性甾體依賴性疾病和病症的調節劑，例如治療痤瘡、男性禿髮、男性激素替代治療、性機能障礙、消耗病、多毛症、血細胞生成刺激、性腺機能減退、前列腺增生、骨質疏鬆、男性避孕、陽萎、癌惡病質、各種激素依賴性癌，包括但不限於前列腺癌和乳腺癌以及作為同化劑。
本發明化合物和藥物組合物具有超出以前識別的甾族和非甾族化合物的許多優點。
此外，本發明化合物和藥物組合物具有超出以前識別的甾體調節劑化合物的許多優點。例如，本發明化合物是非常有效的AR活化劑，優選地在小於100nM的濃度、更優選在小於50nM的濃度、甚至更優選在小於20nM的濃度、並且最優選在10nM或更低的濃度下顯示50％最大AR活化。此外，本發明的選擇性化合物通常不顯示不希望的與其他甾類受體的交叉反應性，如同與化合物米非司酮(RU486；RousselUclaf)的交叉反應性所見的，米非司酮是一種已知的PR拮抗劑，它顯示出對GR和AR的不希望的交叉反應性，因此限制了其長期、慢性給藥的應用。此外，本發明化合物作為小有機分子更容易合成，提供了更大的穩定性，並且可以比其他已知的甾族化合物更容易地以口服劑型給藥。
本發明將參照下列非限制性實施例作進一步說明。
實施例11，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物101，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H，Rx＝H)。
一般方法1將α-氯乙醯氯環化形成2-氨基-5-硝基酚。在0℃，用45分鐘，用注射泵向2-氨基-5-硝基酚(1.0當量)、NaHCO3(2.4當量)在4-甲基-2-戊酮(0.6mL/mmol)和水(0.6mL/mmol)中的溶液中加入α-氯乙醯氯衍生物(1.15當量)。使反應混合物溫熱至室溫，然後回流過夜。將粗製反應混合物冷卻至室溫，過濾並用水(3×1.2mL/mmol)洗滌，得到所需產物，為黃褐色固體。
7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3-(4H)-酮(反應方案I的結構2，其中R6＝H)。該化合物按照一般方法1，由2-氨基-5-硝基酚(6.0g，39mmol)、NaHCO3(7.8g，93mmol)和氯乙醯氯(3.58mL，45mmol)製備，得到6.91g(91％)7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3-(4H)-酮。7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-酮的數據Rf0.44(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(br s，1H)，7.90(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.76(d，1H，J＝2.5)，7.06(d，1H，J＝8.7)，4.73(s，2H).
一般方法2將醯胺結構2還原成結構3的胺。
在室溫，向結構2的2H-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-酮(1.0當量)在THF(10mL/mmol)中的溶液中加入硼烷二甲硫(在THF中的2.0M或10.0M溶液，4當量)，然後將該溶液加熱回流16-18小時。將該混合物冷卻至室溫，用甲醇緩緩終止反應直至氣體停止發生，然後再回流30分鐘。減壓除去溶劑，並如本文所述通過閃式色譜純化該化合物。
3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構3，其中R6＝H)。該化合物按照一般方法2，由7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-酮(2.0當量，10mmol)和硼烷二甲硫(在THF中的2.0M溶液，24mL，48mmol)製備，並在矽膠上純化(20∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到1.84g(98％)3，4二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪，為橙色固體。3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.76(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，1H，J＝8.7，2.5)，7.69(d，1H，J＝2.5)，6.52(d，1H，J＝8.7)，4.56(br s，1H)，4.26(t，2H，J＝4.4)，3.54(td，2H，J＝4.4，2.5)一般方法3在乙酸中用氰基硼氫化鈉使3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪衍生物還原胺化。向3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(1.0當量)在乙酸(7.8mL/mmol)中的溶液中加入醛組分(10當量)，並在室溫攪拌該混合物1小時。向該混合物中分批加入氰基硼氫化鈉(4.8當量)，並在室溫攪拌過夜。將所得混合物倒在冰上，用6M NaOH中和至pH7.0，用二氯甲烷(3×30mL/mmol)萃取，用pH7的磷酸鹽緩衝劑(50mL/mmol)和鹽水(50mL/mmol)洗滌。用硫酸鎂乾燥有機溶液，並減壓濃縮，得到所需產物，為黃色固體。
3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構4，其中R6＝H，RX＝H)。該化合物按照一般方法3，由3，4二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(1.15g，6.38mmol)、仲甲醛(1.92g，64.1mmol)和NaBH3CN(1.95g，30.9mmol)製備，得到1.21g(98％)3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃色固體。3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.83(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，1H，J＝9.0，2.6)，7.65(d，1H，J＝3.4)，6.56(d，1H，J＝8.9)，4.27(t，2H，J＝4.6)，3.46(t，2H，J＝4.5)，3.05(s，3H).
一般方法44-烷基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的氫化。向4-烷基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪在1∶1 EtOAc∶EtOH(13mL/mmol)中的溶液中加入10％Pd-C(6％重量)。該燒瓶用氮氣吹掃並排空(3x)，然後在氫氣氛下攪拌過夜。反應混合物經硅藻土過濾，用EtOAc(2×20mL/mmol)洗滌，並減壓濃縮，得到所需產物，為淡紫色/黃褐色固體，該固體如本文所述經矽膠純化。
7-氨基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪。(反應方案I的結構5，其中R6＝H，RX＝H)。該化合物按照一般方法4，由3，4二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(262mg，1.35mmol)製備，並通過閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到167mg(75％)7-氨基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪。7-氨基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.36(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.55(d，1H，J＝8.2)，6.25(d，1H，J＝2.6)，6.22(dd，1H，J＝7.0，2.7)，4.28(t，2H，J＝4.4)，3.32(br s，2H)，3.13(t，2H，J＝4.5)，2.79(s，3H).
一般方法57-氨基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪與乙醯乙酸酯或其相應的水合物縮合，然後進行多磷酸介導的Knorr反應。在室溫和氮氣氛下，向結構5的7-氨基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪(1.0當量)在苯(10mL/mmol)中的溶液中加入乙醯乙酸酯衍生物(1.2當量)，並將該反應加熱回流12-16小時，將該混合物減壓濃縮。該粗製反應混合物在多磷酸(8mL/mmol)中稀釋，並在100℃加熱12-16小時。將所得混合物倒在冰上，用6M NaOH溶液中和至pH7.0，用CH2Cl2(3×30mL/mmol)萃取，用pH7的磷酸鹽緩衝劑(50mL/mmol)和鹽水(50mL/mmol)洗滌。有機溶液用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。經閃式色譜純化(矽膠，20∶1，CH2Cl2/MeOH)，得到所需的喹諾酮，為螢光黃色固體。
1，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物101，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝H)。該化合物按照一般方法5，由7-氨基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪(162mg，0.98mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.19mL，1.28mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到125mg(44％)化合物101。化合物101的數據Rf0.44(EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.65(br s，1H)，6.90(s，1H)，6.87(s，1H)，6.72(s，1H)，4.39(t，2H，J＝4.6)，3.31(t，2H，J＝4.5)，2.94(s，3H).
實施例21，2，3，6-四氫-1，6-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2g]喹啉-7-酮(化合物102，反應方案I的結構7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝H)。
一般方法6吡啶酮(結構6化合物)N-甲基化形成結構7的化合物。在氮氣下，向含有在THF(5mL/mmol)中的結構6的吡啶酮(1.0當量)的烘箱乾燥的rb燒瓶中分批加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，1.2當量)。30分鐘後，加入碘甲烷(1.2當量)，並在氮氣氛下再攪拌該混合物8-10小時。反應混合物用pH7的磷酸鹽緩衝劑(50mL/mmol)稀釋，用CH2Cl2(3×30mL)萃取並用鹽水(50mL/mmol)洗滌。有機溶液用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。經閃式色譜純化(矽膠，20∶1，CH2Cl2∶MeOH)，得到所需產物，為螢光黃色固體。
1，2，3，6-四氫-1，6-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物102，反應方案I的結構7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝H)。該化合物按照一般方法6，由3，4-二氫-4-甲基-6-(三氟甲基)-8-吡啶酮並-[5，6-g]-2H-1，4-苯並噁嗪(23.9mg，0.08mmol)、碘甲烷(6.3μL，0.10mmol)和氫化鈉(4.0mg，0.10mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到13.7mg(55％)化合物102。化合物102的數據Rf0.54(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.95(s，1H)，6.93(s，1H)，4.42(t，2H，J＝4.4)，3.66(s，3H)，3.31(t，2H，J＝4.6)，2.95(s，3H).
實施例31-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物103，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3)。
4-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構4，其中R6＝H、RX＝CH3)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(實施例1)(1.15g，6.39mmol)、乙醛(3.59mL，64.2mmol)和NaBH3CN(1.95g，31mmol)製備，得到984mg(74％)4-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃色固體。4-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據
Rf0.85(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.6，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.7)，6.29(d，1H，J＝9.2)，4.23(t，2H，J＝4.7)，3.47(t，2H，J＝4.7)，3.45(q，2H，J＝7.2)，1.22(t，3H，J＝7.0).
7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構5，其中R6＝H、RX＝CH3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由4-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(264mg，1.3mmol)製備，並經閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到173mg(77％)7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪。7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.52(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(d，1H，J＝8.1)，6.26-6.22(m，2H)，4.23(t，2H，J＝4.4)，3.29(br s，2H)，3.24(q，2H，J＝7.1)，3.19(t，2H，J＝4.4)，1.11(t，3H，J＝7.0).
1-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物103，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪(170mg，0.95mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.16mL，1.14mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到100mg(35％)化合物103。化合物103的數據Rf0.21(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.47(br s，1H)，6.92(s，1H)，6.88(s，1H)，6.81(s，1H)，4.35(t，2H，J＝4.5)，3.4(q，2H，J＝7.1)，3.34(t，2H，J＝4.5)，1.19(t，3H，J＝7.1).Anal.Calcd for C14H13F3N2O2C，56.38；H，4.39；N，9.39.FoundC，56.04；H，4.32；N，9.22.C14H13F3N2O2的分析，計算值C，56.38；H，4.39；N，9.39。實測值C，56.04；H，4.32；N，9.22。
實施例41-乙基-1，2，3，6-四氫-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物104，反應方案I的結構7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法6(實施例2)，由化合物103(18.5mg，0.06mmol)、碘甲烷(5.8μL，0.09mmol)和氫化鈉(3.6mg，0.09mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到13.5mg(71％)化合物104。化合物104的數據Rf0.57(2∶3 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.93(s，1H)，6.85(s，1H)，4.38(t，2H，J＝4.5)，3.66(s，3H)，3.4(q，2H，J＝7.1)，3.35(t，2H，J＝4.6)，1.19(t，3H，J＝7.1).
實施例51，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物105，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。
一般方法7在三氟乙酸中將7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪還原胺化。向7-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪(1.0當量)在三氟乙酸(0.5mL/mmol)中的溶液中加入乙醛或其相應的水合物(10當量)，並在室溫攪拌該混合物2小時。向該混合物中分批加入氰基硼氫化鈉(4.8當量)，並在室溫攪拌過夜。將所得混合物倒在冰上，並用6M NaOH溶液中和至pH7.0，用CH2Cl2(3×30mL/mmol)萃取，並用pH7的磷酸鹽緩衝劑(50mL/mmol)和鹽水(50mL/mmol)洗滌。有機溶液用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，得到所需產物，為黃色固體。
3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構4，其中R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7，由3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(實施例1)(388mg，2.1mmol)、2，2，2三氟乙醛一水合物(2.51g，21.6mmol)和NaBH3CN(656mg，10.4mmol)製備，得到500mg(88％)3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃色固體。3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.59(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝8.8，2.6)，7.72(d，1H，J＝2.6)，6.72(d，1H，J＝9.1)，4.27(t，2H，J＝4.5)，3.94(q，2H，J＝8.6)，3.61(t，2H，J＝4.5).
7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構5，其中R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(3.12g，12mmol)製備，並經閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到2.7g(98％)7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪。7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.47(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(d，1H，J＝8.2)，6.30-6.20(m，2H)，4.16(t，2H，J＝4.3)，3.65(q，2H，J＝9.1)，3.39(t，2H，J＝4.4)，3.36(br s，1H).
1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物105，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(2.7g，11.6mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(2.04mL，14mmol)製備，經閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)，並從MeOH中重結晶，得到790mg(19％)化合物105。化合物105的數據Rf0.25(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.95(br s，1H)，7.04(br s，1H)，6.91(s，1H)，6.90(s，1H)，4.33(t，2H，J＝4.5)，3.88(q，2H，J＝8.9)，3.56(t，2H，J＝4.5).C14H10F6N2O2的分析，計算值C，47.74；H，2.86；N，7.95。實測值C，47.81；H，2.80；N，7.87。
實施例68-氟-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物106，反應方案I的結構6，其中R1＝F、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(實施例5)(24mg，0.1mmol)和2，4，4，4-四氟-3，3-二羥基丁酸乙酯(27mg，0.12mmol)製備，並經閃式色譜純化(1∶1EtOAc∶己烷)，得到8mg(21％)化合物106。化合物106的數據Rf0.15(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.38(br s，1H)，7.08(s，1H)，6.86(s，1H)，4.32(t，2H，J＝4.5)，3.88(q，2H，J＝8.8)，3.56(t，2H，J＝4.4)實施例78-氯-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物107，反應方案I的結構6，其中R1＝Cl、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(實施例5)(21mg，0.1mmol)和2-氯-4，4，4三氟乙醯乙酸乙酯(23mg，0.1mmol)製備，並經反相HPLC純化(ODS，75∶25 MeOH∶水，3mL/分鐘)，得到2mg(6％)化合物107。化合物107的數據Rf0.12(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(br s，1H)，7.15(s，1H)，6.75(s，1H)，4.33(t，2H，J＝4.5)，3.87(q，2H，J＝8.7)，3.56(t，2H，J＝4.4).
實施例89-(二氟甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物108，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝二氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(實施例5)(310mg，1.3mmol)和4，4-二氟乙醯乙酸乙酯(243mg，1.5mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到50mg(11％)化合物108。化合物108的數據Rf0.22(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)10.92(br s，1H)，7.06(s，1H)，6.82(s，1H)，6.72(t，1H，J＝54.2)，6.71(s，1H)，4.32(t，2H，J＝4.4)，3.85(q，2H，J＝8.9)，3.54(t，2H，J＝4.4).
實施例91，2，3，6-四氫-6-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物109，反應方案I的結構7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法6(實施例2)，由化合物105(實施例5)(85.0mg，0.24mmol)、碘甲烷(18μL，0.29mmol)和氫化鈉(11.6mg，0.29mmol)製備，並經閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到73mg(83％)化合物109。化合物109的數據Rf0.47(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.09(s，1H)，6.95(s，1H)，6.89(s，1H)，4.36(t，2H，J＝4.4)，3.88(q，2H，J＝8.9)，3.66(s，3H)，3.57(t，2H，J＝4.4).
實施例9A7-氯-2，3-二氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(化合物109A，反應方案I的結構7A，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3、RA＝Cl)。將化合物105(實施例5)(25mg，0.07mmol)在3mL POCl3中的溶液在80℃加熱2小時。該反應用在冰中的飽和碳酸氫鈉終止，並中和至pH＝7。該混合物用CH2Cl2萃取，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)，得到20mg(77％)化合物109A，為黃色固體。化合物109A的數據
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.48(s，1H)，7.46(s，1H)，7.16(s，1H)，4.38(t，2H，J＝4.6)，4.00(q，2H，J＝8.8)，3.66(t，2H，J＝4.4).
實施例101，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-硫酮(化合物110，反應方案I的結構8，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。
一般方法8將吡啶酮轉化為硫代吡啶酮。向結構6的吡啶酮(1.0當量)在苯(0.6mL/mmol)中的溶液中加入Lawesson試劑(1.0當量)，並在60℃加熱12-16小時。使反應混合物冷卻至室溫，在水/乙醚(200mL/100mL)之間分配，用乙醚(2×30mL)萃取，並用鹽水(50mL/mmol)洗滌。有機溶液用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，得到所需產物，為橙色固體，如本文所述用矽膠純化。
1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-硫酮(化合物110，反應方案I的結構8，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法8，由化合物105(實施例5)(50.0mg，0.15mmol)和Lawesson試劑(57.0mg，0.15mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到12mg(23％)化合物110。化合物110的數據1HNMR(400MHz，CDCl3)11.47(br s，1H)，7.04(s，2H)，6.91(s，1H)，4.35(t，2H，J＝4.6)，3.97(q，2H，J＝8.8)，3.63(t，2H，J＝4.6).
實施例111，2，3，6-四氫-1-丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物111，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3CH2)。
7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構4，其中R6＝H、RX＝CH3CH2)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(實施例1)(530mg，2.9mmol)、丙醛(1.61g，28mmol)和NaBH3CN(872mg，14mmol)製備，得到450mg(69％)3，4-二氫-7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯並噁嗪，為橙色油。3，4二氫-7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.57(2∶1 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝9.1，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.56(d，1H，J＝9.0)，4.22(t，2H，J＝4.5)，3.49(t，2H，J＝4.5)，3.33(t，2H，J＝7.5)，1.67(sext，2H，J＝7.4)，0.98(t，3H，J＝7.4).
7-氨基-3，4-二氫-4-丙基-1H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構5，其中R6＝H、RX＝CH3CH2)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯並噁嗪(50mg，0.2mmol)製備，並經閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到36mg(84％)7-氨基-3，4-二氫-4-丙基-2H-1，4-苯並噁嗪。7-氨基-3，4-二氫-4-丙基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.43(2∶1 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(d，1H，J＝8.9)，6.25-6.20(m，2H)，4.21(t，2H，J＝4.4)，3.28(br s，2H)，3.21(t，2H，J＝4.4)，3.08(t，2H，J＝7.5)，1.60(sext，2H，J＝7.4)，0.94(t，3H，J＝7.4).
1，2，3，6-四氫-1-丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物111，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3CH2)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4-二氫-4-丙基-2H-1，4-苯並噁嗪(395mg，2.0mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.36mL，2.5mmol)製備，經閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)並從MeOH中重結晶，得到100mg(16％)化合物111。化合物111的數據Rf0.24(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.79(br s，1H)，6.88(s，1H)，6.87(s，1H)，6.83(s，1H)，4.32(t，2H，J＝4.5)，3.37(t，2H，J＝4.5)，3.26(t，2H，J＝7.4)，1.66(sext，2H，J＝7.4)，0.99(t，3H，J＝7.4).
實施例121，2，3，6-四氫-1-異丁基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物112，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。
3，4-二氫-4-異丁基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構4，其中R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(實施例1)(550mg，3.0mmol)、異丁醛(1.65g，22.8mmol)和NaBH3CN(959mg，15mmol)製備，得到713mg(99％)3，4-二氫-4-異丁基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃色固體。3，4-二氫-4-異丁基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.75(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H，J＝9.0，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.55(d，1H，J＝9.2)，4.21(t，2H，J＝4.5)，3.52(t，2H，J＝4.6)，3.16(d，2H，J＝7.4)，3.12(hept，1H，J＝6.9)，0.97(d，6H，J＝6.7).
7-氨基-3，4-二氫-4-異丁基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構5，其中R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由3，4-二氫-4-異丁基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(712mg，3.0mmol)製備，並經閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到621mg(99％)7-氨基-4-異丁基-2H-1，4-苯並噁嗪。7-氨基-3，4-二氫-4-異丁基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.43(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.49(d，1H，J＝9.1)，6.23(m，2H)，4.20(t，2H，J＝4.4)，3.28(br s，2H)，3.23(t，2H，J＝4.4)，2.85(d，2H，J＝7.2)，2.04-1.92(m，1H)，0.94(d，6H，J＝6.5).
1，2，3，6-四氫-1-異丁基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物112，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4-二氫-4-異丁基-2H-1，4-苯並噁嗪(620mg，3.0mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.527mL，3.6mmol)製備，經閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)並於MeOH中重結晶，得到241mg(25％)化合物112。化合物112的數據Rf0.2(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(br s，1H)，6.87(s，2H)，6.74(s，1H)，4.31(t，2H，J＝4.5)，3.41(t，2H，J＝4.5)，3.05(d，2H，J＝7.0)，2.05-1.95(m，1H)，0.98(d，6H，J＝6.5).
實施例131，2，3，6-四氫-1-異丁基-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物113，反應方案I的結構7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。該化合物按照一般方法6(實施例2)，由化合物112(10.0mg，0.03mmol)、碘甲烷(3.0μL，0.03mmol)和氫化鈉(1.5mg，0.03mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到8.3mg(80％)化合物113。化合物113的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93(s，2H)，6.85(s，1H)，4.34(t，2H，J＝4.5)，3.65(s，3H)，3.43(t，2H，J＝4.5)，3.06(d，2H，J＝7.2)，2.09(m，1H)，0.99(d，6H，J＝6.6).
實施例14(±)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物114，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me，RX＝CF3)。
(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3-(4H)-酮(反應方案I的結構2，其中R6＝Me)。該化合物按照一般方法1(實施例1)，由2-氨基-5-硝基酚(3.0g，20mmol)、NaHCO3(3.9g，46mmol)和2-氯丙醯氯(2.2mL，22mmol)製備，得到3.1g(77％)(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-酮。(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-酮的數據Rf0.45(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.28(br s，1H)，7.92(dd，1H，J＝8.6，2.2)，7.77(d，1H，J＝2.6)，7.07(d，1H，J＝8.7)，4.85(q，1H，J＝6.7)，1.46(d，3H，J＝6.8).
(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構3，其中R6＝Me)。該化合物按照一般方法2(實施例1)，由(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3-(4H)-酮(1.8g，8.6mmol)和硼烷二甲硫(在THF中的10.0-10.2M溶液，3.5mL，35mmol)製備，在矽膠上純化(20∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到1.57g(94％)3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪，為橙色固體。3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.75(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.69(d，1H，J＝2.2)，6.52(d，1H，8.7)，4.56(br s，1H)，4.20(m，1H)，3.47(ddd，1H，J＝12.1，3.8，2.7)，3.21(ddd，1H，J＝12.0，8.1，1.2)，1.40(d，3H，J＝6.1).
(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構4，其中R6＝Me、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(400mg，2.0mmol)、2，2，2-三氟乙醛一水合物(2.4g，20.6mmol)和NaBH3CN(628mg，10.0mmol)製備，得到550mg(96％)(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃色固體。(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.85(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.2，2.6)，7.72(d，1H，J＝2.6)，6.72(d，1H，J＝9.1)，4.23(m，1H)，4.23-3.82(m，2H)，3.47(dd，1H，J＝12.1，2.6)，3.37(dd，1H，J＝12.2，8.2)，1.41(d，3H，J＝6.1).
(±)-7-氨基-3，4-二氫-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構5，其中R6＝Me、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(394mg，1.4mmol)製備，並經閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到345mg(98％)(±)-7-氨基-3，4-二氫-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二氫-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.60(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.57(d，1H，J＝9.2)，6.27-6.22(m，2H)，6.24(s，1H)，4.18(m，1H)，3.75-3.62(m，3H)，3.27(dd，1H，J＝12.0，9.8)，3.10(dd，1H，J＝12.0，8.5)，1.34(d，3H，J＝6.3).
(±)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物114，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-3，4-二氫-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(345mg，1.4mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.24mL，1.6mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到52mg(34％)化合物114。化合物114的數據Rf0.26(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.84(br s，1H)，7.05(s，1H)，6.90(s，1H)，6.82(s，1H)，4.35(m，1H)，3.91(m，1H)，3.83(m，1H)，3.44(dd，1H，J＝12.1，2.0)，3.21(dd，1H，J＝11.7，7.8)，1.42(d，3H，J＝6.2).C15H12F6N2O2的分析，計算值C，49.19；H，3.30；N，7.65。實測值C，49.19；H，3.23；N，7.54。
實施例15(-)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物115，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)和(+)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物116，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)。
一般方法9通過手性HPLC將結構6、18或23化合物拆分成其相應的對映體。進行Beckman Gold HPLC的製備Chiralpak AD柱(10μm粒徑，20×250mm或10×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)用洗脫劑己烷∶異丙醇以4.5-5mL/分鐘的流速平衡。製備外消旋化合物在MeOH、EtOH或丙酮中的溶液，並在監視下注入以確保達到基線分離。通過在254nM進行吸光度檢測，對化合物洗脫液進行監測。連續注入直至達到指定量。真空除去所分離對映體的溶劑。通過分析量的注入檢驗所收集餾分的純度，並且在每種情況下僅檢測到單一對映體。
(-)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物115，反應方案I的結構6。其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)和(+)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物116，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)。
該化合物按照一般方法9，在半製備Chiralpak AD柱(10×250mm)上由化合物114(10mg，0.03mmol)製備，用己烷/異丙醇(95∶5)洗脫，得到3mg化合物115，為黃色固體，和2.0mg化合物116，為黃色固體。化合物115的數據HPLC(Chiralpak AD，4×250mm，95∶5己烷∶異丙醇，0.8mL/分鐘)tR16.9分鐘；[α]D＝-78(c＝0.18)。化合物116的數據HPLC(Chiralpak AD，4×250mm，95∶5己烷∶異丙醇，0.8mL/分鐘)tR20.0分鐘；[α]D＝+70(c＝0.12)。
實施例16(±)-1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物117，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝H)。
(±)-3，4-二氫-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構4，其中R6＝Me、RX＝H)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(150mg，0.77mmol)、仲甲醛(233mg，7.8mmol)和NaBH3CN(235mg，3.7mmol)製備，得到160mg(99％)(±)-3，4-二氫-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-3，4-二氫-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.77(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.1，2.5)，7.66(d，1H，J＝2.5)，6.55(d，1H，J＝8.9)，4.26-4.23(m，1H)，3.32(dd，1H，J＝12.1，2.7)，3.22(dd，1H，J＝12.0，8.2)，3.03(s，3H)，1.39(d，3H，J＝6.5).
(±)-7-氨基-3，4-二氫-2，4-二甲基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構5，其中R6＝Me、RX＝H)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3，4-二氫-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(160mg，0.77mmol)製備，並經閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到134mg(97％)(±)-7-氨基-3，4-二氫-2，4-二甲基-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二氫-2，4-二甲基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.35(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.54(d，1H，J＝8.0)，6.25-6.20(m，2H)，4.36-4.33(m，1H)，3.31(br s，2H)，3.08(dd，1H，J＝11.4，2.3)，2.82(dd，1H，11.4，8.2)，2.78(s，3H)，1.33(d，3H，J＝6.2).
(±)-1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物117，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝H)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-3，4-二氫-2，4-二甲基-2H-1，4-苯並噁嗪(75mg，0.42mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.07mL，0.48mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到50mg(40％)化合物117。化合物117的數據
Rf0.42(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.17(br s，1H)，6.88(s，1H)，6.87(s，1H)，6.78(s，1H)，4.45(m，1H)，3.24(dd，1H，J＝11.7，2.5)，3.02(dd，1H，J＝11.5，8.2)，2.93(s，3H)，1.40(d，3H，J＝6.5).
實施例17(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3.2-g]喹啉-7-酮(化合物118，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝CF3)。
(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-酮(反應方案I的結構2，其中R6＝Et)。該化合物按照一般方法1(實施例1)，由2-氨基-5-硝基酚(3.0g，19.5mmol)、NaHCO3(3.9g，46.5mmol)和2-氯丁醯氯(3.1g，22.4mmol)製備，得到1.2g(28％)(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3-(4H)-酮。(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3-(4H)-酮的數據Rf0.48(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(br s，1H)，7.91(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.79(d，1H，J＝2.4)，7.06(d，1H，J＝8.7)，4.71-4.68(m，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.2).
(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構3，其中R6＝Et)。該化合物按照一般方法2(實施例1)，由(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪-3-(4H)-酮(1.2g，5.4mmol)和硼烷二甲硫(在THF中的10.0-10.2M溶液，2.2mL，22mmol)製備，並在矽膠上純化(1.8∶1己烷∶EtOAc)，得到723mg(65％)(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪，為橙色固體。(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.85(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，1H，J＝8.5，2.4)，7.71(d，1H，J＝2.3)，6.50(d，1H，J＝8.6)，4.53(br s，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.48(dd，1H，J＝8.9，3.0)，3.23(dd，1H，J＝10.9，8.0)，1.75-1.61(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.5).
(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構4，其中R6＝Et、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(250mg，1.2mmol)、2，2，2-三氟乙醛一水合物(1.4g，12mmol)和NaBH3CN(366mg，5.8mmol)製備，得到346mg(99％)(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.75(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.73(d，1H，J＝2.5)，6.70(d，1H，J＝9.0)，4.03-3.81(m，3H)，3.48(dd，1H，J＝12.1，2.6)，3.39(dd，1H，J＝12.1，8.0)，1.80-1.62(m，2H)，1.08(t，3H，J＝7.4).
(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構5，其中R6＝Et、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(170mg，0.6mmol)製備，並經閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到151mg(99％)(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.62(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(d，1H，J＝8.0)，6.25-6.20(m，2H)，3.93(m，1H)，3.70-3.64(m，3H)，3.43(br s，1H)，3.31(m，1H)，3.12(dd，1H，J＝11.9，8.1)，1.74-1.59(m，2H)，1.04(t，3H，J＝7.5).
(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物118，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(100mg，0.38mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.81mg，0.44mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到75mg(51％)化合物114。化合物114的數據Rf0.18(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.05(br s，1H)，7.03(s，1H)，6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.88-3.75(m，1H)，3.44(dd，1H，J＝11.8，2.5)，3.32(dd，1H，J＝11.9，8.1)，1.76(m，1H)，1.68(m，1H)，1.09(t，3H，J＝7.6).
實施例18(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物119，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝H)。
(±)-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構4，其中R6＝Et、RX＝H)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(實施例17)(120mg，0.57mmol)、仲甲醛(174mg，5.8mmol)和NaBH3CN(176mg，2.8mmol)製備，得到127mg(99％)2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪。2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.89(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.0，2.5)，7.67(d，1H，J＝2.5)，6.54(d，1H，J＝9.0)，4.01(m，1H)，3.34(dd，1H，J＝12.0，2.7)，3.23(dd，1H，J＝12.0，8.1)，3.03(s，3H)，1.79-1.72(m，1H)，1.67-1.60(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.5).
(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構4，其中R6＝Et、RX＝H)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(130mg，0.6mmol)製備，並經閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到80mg(71％)(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.5(19∶1CH2Cl2/MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(dd，1H，J＝9.1，2.7)，6.25-6.20(m，2H)，4.11(m，1H)，3.10(dd，1H，J＝11.4，2.1)，2.84(dd，1H，J＝11.3，8.1)，2.78(s，3H)，1.75-1.70(band，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.03(t，2H，J＝7.5).
(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物119，反應方案I的結構6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝H)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪(80mg，0.4mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.92mg，0.5mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到26mg(20％)化合物119。化合物119的數據Rf0.19(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.5(br s，1H)，6.89(s，2H)，6.83(s，1H)，4.22(m，1H)，3.26(dd，1H，J＝11.6，2.4)，3.05(dd，1H，J＝11.6，8.2)，2.94(s，3H)，1.76(m，1H)，1.67(m，1H)，1.08(t，3H，J＝7.5).
實施例191，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物120，反應方案II的結構10，其中R1＝H、R2＝三氟甲基)。
3，4-二氫-4-(對甲氧基苄基)-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構4，其中R6＝H、RX＝4-茴香基)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(實施例1)(305mg，1.7mmol)、對甲氧基苯甲醛(2.3g，17mmol)和NaBH3CN(532mg，8.4mmol)製備，得到361mg(70％)3，4-二氫-4-(對甲氧基苄基)-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃色固體。3，4-二氫-4-(對甲氧基苄基)-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.79(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd，1H，J＝9.0，2.6)，7.70(d，1H，J＝2.5)，7.14(d，2H，J＝8.6)，6.88(d，2H，J＝8.6)，6.63(d，1H，J＝9.1)，4.54(s，2H)，4.26(t，2H，J＝4.5)，3.80(s，3H)，3.51(t，2H，J＝4.6).
一般方法10用鋅/氯化鈣二水合物將硝基苯還原成苯胺。在室溫，向硝基苯衍生物(1.0當量)在乙醇∶水(95∶5)中的溶液中加入鋅粉(4.30當量)和氯化鈣二水合物(2.15當量)，然後將該混合物加熱回流。經過約4-5小時的反應時間，溶液的顏色由黃色變為無色表明反應完全了。反應混合物趁熱經硅藻土墊過濾，並用熱EtOAc(100mL)洗滌。減壓除去溶劑，在水(150mL)和EtOAc(150mL)之間分配。水層用20％HCl調節至pH3-4，用EtOAc(3×100mL)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並減壓濃縮。經閃式色譜純化(矽膠，20∶1，CH2Cl2∶MeOH)，得到所需產物。
7-氨基-3，4-二氫-4-(對甲氧基苄基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案I的結構5，其中R6＝H、RX＝4-茴香基)。該化合物按照一般方法10，由3，4-二氫-4-(對甲氧基苄基)-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(1.0g，3.3mmol)製備，並經閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到900mg(99％)7-氨基-3，4-二氫-4-(對甲氧基苄基)-2H-1，4-苯並噁嗪。7-氨基-3，4-二氫-4-(對甲氧基苄基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.60(24∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H，J＝8.6)，6.86(d，2H，J＝8.6)，6.60(d，1H，J＝8.4)，6.34(d，1H，J＝2.5)，6.30(dd，1H，J＝8.5，2.4)，4.25(s，2H)，4.21(t，2H，J＝4.5)，3.80(s，3H)，3.17(t，2H，J＝4.3).
(±)-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物120，反應方案II的結構10，其中R1＝H、R2＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4二氫-4-(對甲氧基苄基)-2H-1，4-苯並噁嗪(1.78g，6.58mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(1.15mL，7.9mmol)製備，並經閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到533mg(30％)化合物120。化合物120的數據Rf0.17(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(br s，1H)，6.94(s，1H)，6.87(s，1H)，6.75(s，1H)，4.35(t，2H，J＝4.4)，3.99(br s，1H)，3.50-3.42(m，1H).
實施例201-環丙基甲基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物121，反應方案II的結構11，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝環丙基)。
該化合物按照一般方法3(實施例1)，由化合物120(實施例19)(55mg，0.21mmol)、環丙烷甲醛(100mg，1.5mmol)和NaBH3CN(65mg，1.01mmol)製備，得到64mg(98％)化合物121。化合物121的數據Rf0.29(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.04(br s，1H)，7.00(s，1H)，6.88(s，1H)，6.78(s，1H)，4.36(t，2H，J＝4.4)，3.46(t，2H)，J＝4.4)，3.19(d，2H，J＝6.3)，1.05(m，1H)，0.62-0.58(m，2H)，0.27(m，2H).
實施例211，2，3，6-四氫-1-(2-吡啶基甲基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物122，反應方案II的結構11，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝2-吡啶基)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由化合物120(實施例19)(19mg，0.07mmol)、2-吡啶甲醛(75.6mg，0.7mmol)和NaBH3CN(22mg，0.3mmol)製備，得到9mg(36％)化合物122。化合物122的數據Rf0.17(19∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.48(br s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.5)，7.64(t，1H，J＝6.9)，7.29(d，1H，J＝7.8)，7.19(dd，1H，J＝7.2，5.5)，6.84(s，1H)，6.82(s，2H)，4.60(s，2H)，4.42(t，2H，J＝4.4)，3.60(t，2H，J＝4.5).
實施例22(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物123，反應方案III的結構18，其中R2＝CF3、RX＝三氟甲基、R1，R6，R7＝H)。
(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由2-氨基-5-硝基茴香醚(5.38g，32.0mmol)、三氟乙醛水合物(26.5mL，37.1g，0.320mol)、NaBH3CN(10.0g，0.160mol)在107mL三氟乙酸中製備，得到7.6g(95％)(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺，重結晶(1∶1 EtOAc∶己烷，30mL)後得到淡棕色結晶固體。(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺的數據Rf0.52(2∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ7.87(dd，1H，J＝8.9，2.4)，7.69(d，1H，J＝2.4)，6.96(d，1H，J＝8.9)，6.38(寬s，1H)，4.20(qd，2H，J＝9.3，7.1)，4.00(s，3H).
(4-氨基-2-甲氧苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺(反應方案III的結構13，其中RX＝CF3)。該化合物按照一般方法10(實施例19)，由(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺(8.40g，33.6mmol)、鋅粉(9.66g，0.148mmol)和氯化鈣二水合物(10.9g，73.9mmol)在300mL 95％EtOH/水中製備，得到6.7g(90％)(4-氨基-2-甲氧苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺，為深紫色油。(4-氨基-2-甲氧苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺的數據Rf0.25(1∶1己烷∶EtOAc)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.54(d，1H，J＝8.1)，6.20-6.30(m，2H)，4.15(寬s，1H)，3.81(s，3H)，3.68(qd，2H，J＝9.0，7.4)，3.38(寬s，2H)。
7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(反應方案III的結構14，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝三氟甲基)。
一般方法11使苯胺與乙醯乙酸酯衍生物在苯或甲苯中縮合，然後在硫酸中進行Knorr反應。將苯胺(1.0當量)在苯或甲苯(10mL/mmol)中的溶液與乙醯乙酸酯衍生物(1.2當量)加熱回流12-16小時。將所得混合物冷卻至室溫，並減壓濃縮。粗製反應混合物用濃硫酸(8mL/mmol)稀釋，並在100℃加熱6-16小時。將所得混合物倒在冰上，用6M NaOH溶液中和至pH7.0，用CH2Cl2(3×30mL/mmol)萃取，用pH7的磷酸鹽緩衝劑(50mL/mmol)和鹽水(50mL/mmol)洗滌。用硫酸鎂乾燥有機溶液並減壓濃縮。經閃式色譜純化(矽膠，20∶1，CH2Cl2/MeOH)或者經其他特定的方法純化，得到所需的喹諾酮，為螢光黃色固體。
7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(反應方案III的結構14，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝三氟甲基)。
該化合物按照一般方法11，由(5.72g，26.0mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(4.56mL，5.74g，31.2mmol)在87mL甲苯中製備，然後用65mL濃硫酸處理，得到2.72g(30.7％)7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮，在用1∶1EtOAc∶己烷(60mL)混合物淋洗粗產物後，得到蓬鬆的黃色固體。7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H喹啉-2-酮的數據Rf0.19(4∶1 EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.87(寬s，1H)，7.04(s，1H)，6.99(寬s，1H)，6.73(s，1H)，5.54(寬m，1H)，4.07(app quint，2H，J＝8.4)，3.98(s，3H)。
一般方法12用異丙基碘和氟化銫將吡啶酮轉化為異丙基亞氨基醚。向吡啶酮(1當量)和CsF(4當量)在DMF中的懸浮液(0.25M)中加入2-碘丙烷(4當量)。攪拌該懸浮液18小時，將其倒在冷水(25mL/mmol)中，用EtOAc(2×25mL/mmol)萃取。有機層依次用水(2×15mL/mmol)和鹽水(15mL/mmol)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到黃棕色固體，該產物無需進一步純化即可使用。
2-異丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉該化合物按照一般方法12，由7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(2.42g，7.11mmol)、CsF(4.32g，28.5mmol)和2-碘丙烷(2.84mL，4.84g，28.5mmol)在28mL DMF中製備，得到2.47g(90.6％)2-異丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉，為黃棕色固體，該產物無需進一步純化即可使用。2-異丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉的數據Rf0.24(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.02(s，1H)，7.01(寬s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.3)，4.87(寬t，1H，J＝6.7)，4.02(s，3H)，3.88(app quint，2H，J＝8.8)，1.39(d，6H，J＝6.3)。
7-羥基-2-異丙氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(反應方案III的結構15，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝三氟甲基)在0℃，向氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，1.72g，6.13mmol)在20.6mL DMF中的懸浮液中加入苯硫酚(4.53mL，4.86g，44.1mmol)。停止沸騰後，加入異丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(2.34g，6.13mmol)在10mL DMF中的溶液，並將該混合物加熱至110℃。5小時後，將該混合物倒入冷水中，用21mL 2M NaHSO4中和，水層用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。有機層依次用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(己烷∶EtOAc，2∶1)，得到1.71g(75.8％)2-異丙氧基-7-羥基-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉，為黃色固體。7-羥基-2-異丙氧基-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉的數據Rf0.21(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.05(寬s，1H)，7.01(s，1H)，6.0(v寬s，1H)，5.42(七重峰，1H，J＝6.1)，4.69(寬t，1H，J＝6.9)，3.88(m，2H)，1.37(d，6H，J＝6.1)。
一般方法13將α-溴酯環化成鄰氨基酚，形成結構16化合物。向結構15的氨基酚(1當量)和K2CO3(2.05當量)在DMF中的懸浮液(0.25M)中加入α-溴酯(1.05當量)。在80℃加熱該混合物1小時，然後在110℃加熱4小時，之後將反應物在EtOAc(50mL/mmol)、水(25mL/mmol)和飽和NH4Cl(25mL/mmol)之間分配，水層用EtOAc(25mL/mmol)萃取，合併的有機層依次用水(2×25mL/mmol)、鹽水(25mL/mmol)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。該物質無需進一步純化即可使用或者可以如本文所述進行純化。
7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮)(反應方案III的結構16，其中R2＝CF3，RX＝三氟甲基，R1，R6，R7＝H)該化合物按照一般方法13，由2-異丙氧基-7-羥基-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(1.51g，4.10mmol)、K2CO3(1.16g，8.40mmol)和溴乙酸乙酯(0.719g，4.30mmol)在16.4mL DMF中製備，得到1.57g(94％)7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮，為淡黃棕色固體，Rf0.50(4∶1己烷∶EtOAc)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(寬s，1H)，7.48(s，1H)，7.11(s，1H)，5.53(七重峰，1H，J＝6.2)，4.79(s，2H)，4.71(q，2H，J＝8.4)，1.41(d，6H)。
一般方法14將結構16的叔醯胺亞甲基化，然後用NaBH3CN還原。在0℃，向取代的7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮衍生物(1當量)在THF中的溶液(0.15M)中加入Tebbe試劑(0.5M甲苯溶液，1.1當量)。1小時後，依次加入乙醚(50mL/mmol)和甲醇(0.7mL/mmol)，並將該棕色溶液溫熱至室溫。30分鐘後，該混合物經硅藻土過濾，用乙醚淋洗並濃縮，得到深橙棕色固體。該固體快速通過矽膠或鹼性氧化鋁塞，得到橙色固體，該固體直接進行反應。在0℃，向上述固體和NaBH3CN(5當量)在二氯乙烷中的懸浮液(0.2M)中滴加乙酸(2.5mL/mmol)。該混合物劇烈沸騰，並使其溫熱至室溫。1天後，將該橙色溶液倒入NaHCO3(40mL/mmol)中，用EtOAc(2×40mL/mmol)萃取。有機層用鹽水(30mL/mmol)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。如本文所述純化該物質。
(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案III的結構17，其中R2＝CF3，RX＝三氟甲基，R1，R6，R7＝H)。該化合物按照一般方法14，由7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(0.689g，1.69mmol)、Tebbe試劑(3.7mL，1.9mmol)在11mL THF中製備，得到0.728g(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2亞甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉，經矽膠過濾後得到橙色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)87.64(寬s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(s，1H)，5.59(七重峰，1H，J＝6.2)，4.95(s，2H)，4.91(q，2H，J＝9.1)，1.58(d，6H，J＝6.2)。然後按照一般方法14，用NaBH3CN(0.531g，8.45mmol)和4.2mL乙酸在8.4mL二氯乙烷中處理上述固體(0.728g)，得到0.366g(53％)(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉，經閃式色譜(己烷∶EtOAc，9∶1)純化後得到黃色固體。Rf0.28(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.12(s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(hept，1H，J＝6.2)，4.26(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.4)，4.16(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.8)，3.97-4.07(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，1.38(d，6H，J＝6.2).
一般方法15將異丙基亞氨基醚水解成吡啶酮。將亞氨基醚在3∶1乙酸∶濃鹽酸(0.1-0.2M)溶液中的溶液在60-110℃加熱4-16小時。將該溶液倒入飽和NaHCO3(80mL/mmol)中，用EtOAc(2×80mL/mmol)萃取，用鹽水(60mL/mmol)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，並如上所述進行純化。
(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物123，反應方案III的結構18，其中R1，R6，R7＝H，R2＝CF3，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法15，由(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(0.362g，0.887mmol)在1.6mL濃鹽酸和4.8mL乙酸中於110℃加熱5小時進行製備。經閃式色譜純化分離該產物(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)，然後從甲醇中重結晶，得到0.164g(50％)化合物123，為黃色固體。化合物123的數據HPLC(ODS，7∶3 MeOH∶水，3.0mL/分鐘)tR13.56分鐘；1H NMR(400MHz，CDCl3)11.07(寬s，1H)，7.08(寬s，1H)，6.96(s，1H)，6.75(s，1H)，4.25-4.30(m，2H)，4.05-4.25(m，2H)，3.72-3.82(m，1H)，1.28(d，3H，J＝6.6)；13C(100MHz，DMSO-d6)160.0，147.7，135.6(q，J＝30.4)，134.3(m)，129.9，125.8(q，J＝282)，122.7(q，J＝275)，118.4(寬s)，108.1，106.0，102.8，68.8，51.7，50.9(q，J＝32.2)，15.0.
實施例23(+)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物124，反應方案III的結構(+)-18，其中R1，R6，R7＝H，R2＝CF3，RX＝三氟甲基)和(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物125，反應方案III的結構(-)-18，其中R1，R6，R7＝H，R2＝CF3，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法9(實施例15)，由化合物123(實施例22)(10mg，0.03mmol)在半製備Chiralpak AD柱(20×250mm)上製備，用己烷/異丙醇(93∶7)洗脫，得到3.3mg化合物124，為黃色固體，和3.0mg化合物125，為黃色固體。化合物124的數據HPLC(Chiralpak AD，93∶7己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR35.4分鐘；[α]D＝+39.3。化合物125的數據HPLC(Chiralpak AD，93∶7己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR40.9分鐘；[α]D＝-41.3。
實施例24(±)-反-1，2，3，6-四氫-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物126，反應方案III的結構18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)。
7-異丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(反應方案III的結構16，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法13(實施例22)，由2-異丙氧基-7-羥基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(實施例22)(55mg，0.15mmol)、2-溴丙酸乙酯(29mg，0.16mmol)和K2CO3(46mg，0.33mmol)在1.5mL DMF中製備，得到61mg(96％)7-異丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮。7-異丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮的數據Rf0.31(9∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(寬s，1H)，7.48(s，1H)，7.11(s，1H)，5.53(七重峰，1H，J＝6.2)，4.81(q，2H，J＝6.8)，4.60-4.76(m，2H)，1.64(d，3H，J＝6.8)，1.41(d，6H，J＝6.2).
(±)-反-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案III的結構17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)和(±)-順-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案III的結構17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Me，R7＝H，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法14(實施例22)，由7-異丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(19mg，0.046mmol)、Tebbe試劑(0.10mL，0.050mmol)在0.5mLTHF中製備，然後用NaBH3CN(17mg，0.27mmol)在0.23mL HOAc和0.46mL二氯乙烷中還原，經閃式色譜(4∶1己烷∶EtOAc)純化後得到15mg(78％)非對映體的3∶1混合物。該非對映體在Beckman HPLC(ODS Ultrasphere半製備柱，5μm，10×250mm，3.0mL/分鐘，80％MeOH/水)上分離，得到3.5mg(18％)(±)-反-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉，為黃色固體，和6.5mg(34％)(±)-順-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉。(±)-反-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉HPLC(ODS，10×250mm，80％MeOH/水，3mL/分鐘)tR50分鐘；Rf0.54(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.09(寬s，1H)，6.98(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.40(qd，1H，J＝6.5，2.2)，3.96-4.09(m，1H)，3.72-3.85(m，1H)，3.42(qd，J＝6.5，2.0，1H)，1.35-1.42(m，9H)，1.14(d，3H，J＝6.5).
(±)-順-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉的數據HPLC(ODS，10×250mm，80％MeOH/水，3mL/分鐘)tR57分鐘；Rf0.51(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.09(寬s，1H)，6.99(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.33(qd，1H，J＝6.5，1.8)，4.03-4.16(m，1H)，3.72-3.84(m，1H)，3.36(qd，J＝6.7，1.5)，1.38(d，6H，J＝6.2)，1.36(d，3H，J＝6.5)，1.27(d，3H，J＝6.6).
(±)-反-1，2，3，6-四氫-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物126，反應方案III的結構18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-反-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(3.5mg，0.0083mmol)在0.2mL濃鹽酸和0.5mL乙酸中在110℃加熱3小時進行製備，經閃式色譜(92∶8CH2Cl2∶MeOH)純化後得到2.5mg(78％)化合物126。化合物126的數據Rf0.20(92∶8CH2Cl2∶MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.50(寬s，1H)，7.01(寬s，1H)，6.90(s，1H)，6.87(s，1H)，4.32(qd，1H，J＝6.3，1.9)，3.93-4.08(m，1H)，3.67-3.82(m，1H)，3.32(qd，1H，J＝6.5，1.3)，1.34(d，3H，J＝6.4)，1.23(d，3H，J＝6.5).
實施例25(±)-順-1，2，3，6-四氫-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-]喹啉-7-酮(化合物127，反應方案III的結構18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Me，R7＝H，RX＝三氟甲基)。
該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-順-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(實施例24)(6.0mg，0.014mmol)在0.2mL濃鹽酸和0.5mL乙酸中在110℃加熱3小時進行製備，經閃式色譜(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)純化後得到4.5mg(85％)化合物127。化合物127的數據Rf0.20(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.06(寬s，1H)，7.02(寬s，1H)，6.92(s，1H)，6.90(s，1H)，4.37(qd，1H，J＝6.4，1.8)，3.83-3.98(m，1H)，3.68-3.82(m，1H)，3.38(qd，1H，J＝6.7，1.6)，1.37(d，3H，J＝6.4)，1.11(d，3H，J＝6.6).
實施例26(±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物128，反應方案III的結構18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)。
(±)-3-乙基-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(反應方案III的結構16，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法13(實施例22)，由2-異丙氧基-7-羥基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(實施例22)(70mg，0.19mmol)、2-溴丁酸乙酯(41mg，0.21mmol)和K2CO3(58mg，0.42mmol)在1.9mL DMF中製備，得到63mg(76％)(±)-3-乙基-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮。(±)-3-乙基-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮的數據Rf0.47(5.7∶1己烷∶EtOAc)；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.54(寬s，1H)，7.49(s，1H)，7.11(s，1H)，5.53(七重蜂，1H，J＝6.2)，4.72-4.83(m，1H)，4.66(dd，1H，J＝8.5，4.8)，4.55-4.65(m，1H)，1.85-2.10(m，2H)，1.41(d，6H，J＝6.2)，1.11(t，3H，J＝7.4).
(±)-反-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案III的結構17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)和(±)-順-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案III的結構17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Et，R7＝H，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法14(實施例22)，由3-乙基-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(39mg，0.089mmol)、Tebbe試劑(0.20mL，0.098mmol)在0.9mL THF中製備，然後用NaBH3CN(34mg，0.53mmol)在0.45mL HOAc和0.90mL二氯乙烷中還原，經閃式色譜(9∶1己烷∶EtOAc)純化後得到9mg(23％)(±)-順-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉，為黃色固體，和7mg非對映體的1∶1混合物。該非對映體在BeckmanHPLC(ODS Ultrasphere半製備柱，5μm，10×250mm，3.0mL/分鐘，90％MeOH/水)上分離，得到3mg(8％)(±)-反-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉，為黃色固體。(±)-反-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉的數據HPLC(ODS，10×250mm，90％MeOH/水，3mL/分鐘)tR16.2分鐘；Rf0.25(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，苯-d6)δ7.70(s，1H)，7.28(寬s，1H)，7.02(s，1H)，5.55(七重蜂，1H，J＝6.2)，3.41-3.52(m，2H)，2.90-3.01(m，1H)，2.63(寬q，1H，J＝6.3)，1.48-1.57(m，1H)，1.30(d，3H，J＝6.5)，1.28(d，3H，J＝6.5)，1.11-1.20(m，1H)，0.78(t，3H，J＝7.5)，0.76(d，3H，J＝6.5).(±)-順-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉的數據HPLC(ODS，10×250mm，90％MeOH/水，3mL/分鐘)tR19.4分鐘；Rf0.28(9∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.09(s，1H)，6.98(s，1H)，5.47(七重蜂，1H，J＝6.2)，4.09(ddd，1H，J＝7.9，5.5，2.0)，3.96-4.06(m，1H)，3.74-3.84(m，1H)，3.47(qd，1H，J＝6.5，2.0)，1.65-1.88(m，1H)，1.50-1.62(m，1H)，1.37(d，6H，J＝6.2)，1.12(d，3H，J＝6.6)，1.10(t，3H，J＝7.4).
(±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-]喹啉-7-酮(化合物128，反應方案III的結構18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法15，由(±)-反-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(3mg，0.007mmol)在0.1mL濃鹽酸和1.5mL乙酸中於100℃加熱18小時，得到1.7mg(63％)化合物128，為黃色固體。化合物128的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.83(寬s，1H)，6.99(寬s，1H)，6.91(s，2H)，3.92-4.05(m，2H)，3.68-3.79(m，1H)，3.41(qd，1H，J＝6.7，1.4)，1.66-1.75(m，1H)，1.53-1.62(m，1H)，1.24(d，3H，J＝6.6)，1.01(t，3H，J＝7.5).
實施例27(±)-順-3-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物129，反應方案III的結構18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Et，R7＝H，RX＝三氟甲基)。
該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-順-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(實施例26)(8mg，0.018mmol)在0.1mL濃鹽酸和1.5mL乙酸中於100℃加熱18小時進行製備，得到5mg(71％)化合物129，為黃色固體。化合物129的數據
Rf0.19(19∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.48(寬s，1H)，7.02(寬s，1H)，6.97(s，1H)，6.93(s，1H)，4.04-4.10(m，1H)，3.86-3.97(m，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.42(dq，1H，J＝6.5，1.9)，1.73-1.83(m，1H)，1.50-1.60(m，1H)，1.07-1.11(m，6H).
實施例28(±)-1，2，3，6-四氫-2-(羥甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物130，反應方案IV的結構20，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。
(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案IV的結構19，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)在0℃，向7-異丙氧基-1-(2，2，2三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(實施例22)(0.183g，0.448mmol)在4.8mL THF中的溶液中加入Tebbe試劑(0.99mL，0.49mmol)。1小時後，依次加入乙醚(22mL)和MeOH(0.32mL)，並將該混合物溫熱至室溫。該漿料經硅藻土過濾並濃縮，所得殘餘物經鹼性氧化鋁短塞過濾(4∶1己烷∶EtOAc)，得到0.20g(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-亞甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉。將殘餘物溶解在2.2mL THF中，在0℃滴加BH3·THF溶液(1M，0.49mL，0.49mmol)。15分鐘後，使該混合物溫熱至室溫，加入0.1mL MeOH，並攪拌該溶液16小時。真空除去溶劑，將殘餘物再溶解於2.2mL THF和0.45mL MeOH中，加入0.10mL 6N NaOH和35％H2O2溶液(0.055mL，60.9mg，0.63mmol)。所形成的沉澱用20mL THF過濾。濃縮濾液，將所得固體溶解在1mL MeOH中，用0.05mL濃鹽酸酸化，真空濃縮該溶液。殘餘物用0.1mL 6N NaOH處理，並在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間分配。水層用EtOAc(2×20mL)萃取，合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(2∶1己烷∶EtOAc)，得到91mg(48％)(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉，為淡琥珀色油。(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉的數據Rf0.34(2∶1己烷∶EtOAc)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.17(寬s，1H)，7.01(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.50(dd，1H，J＝11.1，1.6)，4.12-4.25(m，1H)，3.96-4.09(m，1H)，3.78-3.90(m，2H)，3.61-3.67(m，1H)，1.71(t，1H，J＝5.1)，1.38(d，6H，J＝6.2).
(±)-1，2，3，6-四氫-2-(羥甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物130，反應方案IV的結構20，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。將(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(20mg，0.047mmol)在1.0mL濃HCl中的溶液在90℃加熱4小時，將該溶液倒入冷的飽和NaHCO3(20mL)中，並用EtOAc(2×20mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜(2∶1己烷∶EtOAc)純化，得到12mg(67％)化合物130，為黃色固體。化合物130的數據Rf0.21(3∶2 EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.95(寬s，1H)，7.10(寬s，1H)，6.95(s，1H)，6.74(s，1H)，4.58(dd，1H，J＝10.9，1.5)，4.20-4.42(m，3H)，4.17(dd，1H，J＝10.9，2.2)，3.72-3.81(m，1H)，3.59-3.73(m，2H).
實施例291，2，3，6-四氫-2-(乙醯氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物131，反應方案IV的結構21，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(實施例28)(4.6mg，0.011mmol)在0.1mL濃HCl和0.5mL HOAc中於100℃加熱3小時，得到1.6mg(35％)化合物131，為黃色固體。化合物131的數據
Rf0.21(3∶2 EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(寬s，1H)，7.10(寬s，1H)，6.93(s，1H)，6.89(s，1H)，4.44(dd，1H，J＝11.0，1.3)，4.26(dd，1H，ABX，J＝11.3，6.0)，4.15(dd，1H，J＝11.0，2.5)，4.10(dd，ABX，J＝11.4，7.9)，4.02-4.14(m，1H)，3.84-3.96(m，1H)，3.68-3.74(m，1H)，2.09(s，3H).
實施例30(±)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物132，反應方案IV的結構23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。
一般方法16用烷基滷將結構19的醇烷基化形成結構22化合物。向結構19化合物(1當量)和氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，4當量)在THF(0.03-0.04M)中的溶液中加入特定的烷基滷(4當量)。經TLC分析顯示原料消耗完(6-18小時)，該反應混合物用1M磷酸鹽緩衝劑(500mL/mmol)終止反應，用EtOAc(2×500mL/mmol)萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，如本文所述進行純化。
(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案IV的結構22，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。該化合物按照一般方法16，由(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(實施例28)(10mg，0.024mmol)、NaH(4.7mg，0.12mmol)和碘甲烷(17mg，0.12mmol)在0.6mL THF中製備，經閃式色譜(5∶1己烷∶EtOAc)純化後得到8.3mg(81％)(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉，為黃色固體。(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉的數據Rf0.21(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.14(寬s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(hept，1H，J＝6.2)，4.43(dd，1H，J＝11.0，1.6)，4.16(dd，J＝11.0，2.6)，3.98-4.21(m，2H)，3.67-3.73(m，1H)，3.50-3.60(m，2H)，3.37(s，3H)，1.38(d，6H，J＝6.2).
(±)-1，2，3，6-四氫-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物132，反應方案IV的結構23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(8.3mg，0.019mmol)在0.1mL濃鹽酸和0.5mL乙酸中於100℃加熱4.5小時進行製備，得到6.0mg(80％)化合物132，為黃色固體。化合物132的數據Rf0.48(2∶1EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.09(寬s，1H)，7.06(寬s，1H)，6.94(s，1H)，6.92(s，1H)，4.43(dd，1H，J＝10.9，1.2)，4.14(dd，J＝10.9，2.3)，3.93-4.12(m，2H)，3.63-3.70(m，1H)，3.44-3.56(m，2H)，3.36(s，3H).
實施例31(+)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物133，反應方案IV的結構(+)-23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)和(-)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物134，反應方案IV的結構(-)-23，其中R1， R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。該化合物按照一般方法9(實施例15)，由化合物132(5mg，0.013mmol)在半製備Chiralpak AD柱(20×250mm)上製備，用己烷/異丙醇(95∶5)洗脫，得到1.8mg化合物133，為黃色固體，和1.8mg化合物134，為黃色固體。化合物133的數據HPLC(Chiralpak AD，95∶5己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR35.7分鐘；[α]D＝+40.0。化合物134的數據HPLC(Chiralpak AD，93∶7己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR40.9分鐘；[α]D＝-43.8。
實施例32(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物135，反應方案IV的結構23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Et)。
(±)-2-(乙氧基甲基)-2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案IV的結構22，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Et)。該化合物按照一般方法16(實施例30)，由(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(實施例28)(10mg，0.024mmol)、NaH(4.7mg，0.12mmol)和碘乙烷(17mg，0.12mmol)在1.0mL THF中製備，得到9.8mg(89％)(±)-2-(乙氧基甲基)-2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉，經閃式色譜(5∶1己烷∶EtOAc)純化後得到黃色油。(±)-2-(乙氧基甲基)-2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉的數據Rf0.60(5∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.14(寬s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.45(dd，1H，J＝10.9，1.5)，4.16(dd，J＝10.9，2.5)，4.00-4.20(m，2H)，3.70(寬t，1H，J＝6.8)，3.54-3.63(m，2H)，3.50(q，2H，J＝6.9)，1.38(d，6H，J＝6.2)，1.20(t，3H，J＝7.0).
(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物135，反應方案IV的結構23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Et)。
該化合物按照一般方法15(實施例22)，由2-(乙氧基甲基)-2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(9.8mg，0.022mmol)在0.1mL濃HCl和0.5mL乙酸中於100℃加熱4小時，得到6.0mg(67％)化合物135，為黃色固體。化合物135的數據
Rf0.25(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.3(寬s，1H)，7.06(寬s，1H)，6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，4.44(寬d，1H，J＝11.0)，4.14(dd，1H，J＝10.9，2.2)，3.95-4.10(m，2H)，3.67(寬t，1H，J＝6.9)，3.45-3.60(m，4H)，1.19(t，3H，J＝7.0).
實施例33(±)-1，2，3，6-四氫-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物136，反應方案IV的結構23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝n-Pr)。
(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案IV的結構22，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝n-Pr)。
該化合物按照一般方法16(實施例30)，由(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(實施例28)(11mg，0.026mmol)、NaH(5.0mg，0.12mmol)和1-碘丙烷(21mg，0.12mmol)在1.0mL THF中製備，得到6mg(50％)(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉，經閃式色譜(5∶1己烷∶EtOAc)純化後得到黃色油。(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉的數據Rf0.57(5∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(s，1H)，7.13(寬s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(hept，1H，J＝6.2)，4.44(dd，1H，J＝10.9，1.8)，4.17(dd，1H，J＝11.0，2.5)，4.00-4.20(m，2H)，3.71(寬t，1H，J＝6.8)，3.54-3.64(m，2H)，3.40(寬t，2H，J＝6.6)，1.52-1.62(m，2H)，1.38(d，6H，J＝6.2)，0.91(t，3H，J＝7.4).
(±)-1，2，3，6-四氫-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物136，反應方案IV的結構23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝n-Pr)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(6.0mg，0.013mmol)在0.1mL濃HCl和0.5mL乙酸中於100℃加熱4小時進行製備，得到3.1mg(56％)化合物136，為黃色固體。化合物136的數據Rf0.25(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.75(寬s，1H)，7.06(寬s，1H)，6.92(s，1H)，6.90(s，1H)，4.44(dd，1H，J＝10.9，1.7)，4.14(dd，1H，J＝10.9，2.5)，3.94-4.08(m，2H)，3.65-3.70(m，1H)，3.47-3.59(m，2H)，3.39(t，2H，J＝6.6)，1.50-1.62(m，2 H)，0.91(t，3H，J＝7.4).
實施例341，6-二氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2，7-二酮(化合物137，反應方案V的結構24，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(實施例22)(72mg，0.18mmol)在0.5mL濃HCl和2.0mL乙酸中於60℃加熱16小時進行製備，得到42mg(65％)化合物137，經閃式色譜(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)純化後得到米色固體。化合物137的數據Rf0.34(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.11(寬s，1H)，7.52(s，1H)，7.18(s，1H)，6.86(s，1H)，4.95(q，2H，J＝9.0)，4.90(s，2H).
實施例35(±)-1，2，3，6-四氫-2-羥基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物138，反應方案V的結構25，其中R1，R6，R7＝H，R4＝Me，R2＝三氟甲基)。在-78℃，用0.5小時，向化合物137(實施例34)(0.012g，0.033mmol)在1mL THF和0.1mL HMPA中的溶液中加入MeLi溶液(1.4M乙醚溶液，0.12mL，0.16mmol)。用20mL磷酸鹽緩衝劑(pH＝7)終止反應，並用EtOAc(2×20mL)萃取。有機部分用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜(5％甲醇/CH2Cl2)純化，得到8mg(產率62％)化合物138，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)10.92(br s，1H)，7.13(br s，1H)，6.96(s，1H)，6.75(s，1H)，4.34-4.24(m，1H)，4.23(d，1H，J＝11.6)，4.19(d，1H，J＝10.8)，4.07-3.96(m，1H)，1.49(s，3H).
實施例361，6-二氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2，7-酮(化合物139，反應方案V的結構24，其中R1，R6＝H，R2＝三氟甲基，R7＝Me)將7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(實施例22)(7.0mg，0.017mmol)在0.5mL 57％HI中的混合物在65℃加熱16小時，然後將其倒入冷的NaHCO3(25mL)中。該混合物用EtOAc(25mL)萃取，有機層依次用1M磷酸鹽緩衝劑(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)純化，得到1.4mg(22％)化合物139，為米色固體。化合物139的數據Rf0.37(92∶8 CH2Cl2∶MeOH；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.09(寬s，1H)，7.52(s，1H)，7.19(s，1H)，6.86(s，1H)，4.80-5.05(m，3H)，1.59(d，3H，J＝6.7).
實施例371，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物140，反應方案V結構27，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。
7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮(反應方案V的結構26，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。將7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(實施例22)(48.4mg，0.119mmol)和Lawesson試劑(0.144g，0.356mmol)在2.4mL甲苯中的混合物加熱回流6小時，然後將該混合物在EtOAc(40mL)和水(20mL)之間分配。水層用EtOAc(20mL)萃取，合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜(9∶1己烷∶EtOAc)純化，得到41mg 7-異丙氧基-1-(2，2，2三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮，為黃色油。7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮的數據Rf0.36(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(寬s，1H)，7.48(s，1H)，7.13(s，1H)，5.54(七重峰，1H，J＝6.2)，5.32-5.42(m，2H)，5.05(s，2H)，1.41(d，6H，J＝6.2).
1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物140，反應方案V結構27，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。向7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮(30mg，0.071mmol)在1.4mL CH2Cl2中的溶液中加入BCl3(1M CH2Cl2溶液，1.2mL，1.2mmol)。8小時後，該混合物用飽和NaHCO3(15mL)終止反應，並用EtOAc(2×15mL)萃取。有機層用鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜(3∶2 CH2Cl2∶EtOAc)純化，得到17mg(63％)化合物140，為米色固體。化合物140的數據Rf0.36(3∶2 CH2Cl2∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.22(寬s，1H)，7.72(寬s，1H)，7.19(s，1H)，6.90(s，1H)，5.62-5.75(m，2H)，5.16(s，2H).
實施例38(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物141，反應方案VI結構30，其中R4＝Me)。
(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基苄基)胺。按照一般方法3(實施例1)，由2-氨基-5-硝基茴香醚(1.00g，5.95mmol)、對甲氧基苯甲醛(1.62g，11.9mmol)、NaBH3CN(0.373g，5.95mmol)在100mL冰醋酸中製備該化合物，經用4∶1己烷∶EtOAc洗滌粗產物後，得到1.25g(75％)(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基苄基)胺，為橙色固體。(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基苄基)胺的數據Rf0.80(3∶2EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(dd，1H，J＝8.8，2.4)，7.64(d，1H，J＝2.4)，7.22-7.28(m，2H)，6.85-6.90(m，2H)，6.51(d，1H，J＝9.0)，5.31(寬s，1H)，4.38(d，2H，J＝5.4)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H).
(4-氨基-2-甲氧苯基)-(4-甲氧基苄基)胺(反應方案III的結構13，其中RX＝4-甲氧苯基)。該化合物按照一般方法10(實施例19)，由(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基苄基)胺(1.92g，6.65mmol)、鋅粉(1.87g，28.6mmol)和氯化鈣二水合物(2.10g，14.3mmol)在350mL 95∶5 EtOH∶水中製備，經閃式色譜(CH2Cl2∶MeOH 19∶1)純化後，得到1.23g(70％)(4-氨基-2甲氧苯基)-(4-甲氧基苄基)胺，為淡紫色固體。(4-氨基-2-甲氧苯基)-(4-甲氧基苄基)胺的數據Rf0.80(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，2H，J＝8.6)，6.87(d，2H，J＝8.6)，6.47(d，1H，J＝8.1)，6.28(d，1H，J＝2.4)，6.23(dd，1H，J＝8.1，2.4)，4.20(s，2H)，4.10(V寬s，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.31(寬s，2H).
6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(4-氨基-2-甲氧苯基)-(4-甲氧基苄基)胺(1.23g，4.76mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(1.05g，5.71mmol)在60mL苯中製備，然後用10mL濃硫酸處理，經用MeOH∶乙醚∶己烷洗滌後，得到0.734(60％)6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮，為黃色固體。6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮的數據
Rf0.28(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.2(v寬s，1H)，7.06(寬s，1H)，6.93(s，1H)，6.79(s，1H)，4.01(s，3H)，3.94(寬s，2H).
6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉。該化合物按照一般方法12(實施例22)，由6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(500mg，1.9mmol)、CsF(1.18g，7.7mmol)、異丙基碘(1.31g，7.7mmol)在8mL DMF中製備，經閃式色譜(7∶3己烷∶EtOAc)純化後，得到308mg(53％)6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉，為淡黃色油，和190mg(29％)2-異丙氧基-7-甲氧基-6N-(異丙基)氨基-4-(三氟甲基)喹啉。6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉的數據Rf0.51(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.13(寬s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.3)，4.11(寬s，2H)，4.01(s，3H)，1.40(d，6H，J＝6.3).
6-氨基-7-羥基-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(反應方案VI的結構28)。在0℃，向氫化鈉(60％礦物油懸浮液，180mg，4.6mmol，用己烷淋洗)在3.5mL DMF中的懸浮液中加入苯硫酚(550mg，5.0mmol)，然後加入6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(200mg，0.67mmol)在2mL DMF中的溶液。該混合物在110℃加熱6小時，然後倒入冰中，通過加入2N NaHSO4將pH調節至5。該混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，依次用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜(4∶1己烷∶EtOAc)純化，得到147mg(77％)6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉，為黃褐色固體。6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉的數據Rf0.14(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.19(寬s，1H)，7.16(s，1H)，6.99(s，1H)，5.60(v.寬s，1H)，5.45(七重峰，1H，J＝6.2)，4.00(v.寬s，2H)，1.38(d，6H，J＝6.3).
一般方法17。將α-滷代酮烷基化形成o-氨基酚，然後還原環化形成1，4-噁嗪衍生物。在0℃和氮氣氛下，向2-氨基-5-硝基酚(1.0當量)在丙酮(0.6mL/mmol)中的溶液中加入α-滷代酮(1.1當量)和K2CO3(1.1當量)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌6-8小時。減壓蒸發粗反應混合物，並用水(3×100mL)洗滌，所得固體在高真空下乾燥。向在三氟乙酸(0.26M)中的該粗製固體(1.0當量)中分批加入NaBH3CN(1.0當量)，並在室溫和氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物倒在冰上，用6M NaOH中和至pH7.0，用EtOAc(3×30mL/mmol)萃取，用鹽水(50mL/mmol)洗滌。有機溶液用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。經閃式色譜純化(矽膠，19∶1，CH2Cl2/MeOH)，得到所需的1，4-噁嗪衍生物。
(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案VI的結構29，其中R4＝Me)。該化合物按照一般方法17，由6-氨基-3，4-二氫-7-羥基-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(15mg，0.05mmol)、氯丙酮(5.0μL，0.06mmol)和K2CO3(8.0mg，0.06mmol)製備，得到13mg粗製固體。該粗製固體(13mg，0.04mmol)、NaBH3CN(2.5mg，0.04mmol)和三氟乙酸得到10.0mg(77％)(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉。(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉的數據Rf0.84(2∶3，EtOAc∶己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.02(d，1H，J＝2.0)，6.97(s，1H)，5.48(m，1H)，4.30(dd，1H，J＝10.6，2.7)，4.12(br s，1H)，3.88(dd，1H，J＝10.7，8.3)，3.64(m，1H)，1.38 (d，6H，J＝6.3)，1.24(d，3H，J＝6.8).
(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物141，反應方案VI的結構30，其中R4＝Me)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(10.0mg，0.03mmol)在0.2mL HCl和1mL HOAc中、於80℃加熱6小時製備，經閃式色譜純化(3∶2，EtOAc/己烷)後，得到7.0mg(77％)化合物141，為黃色固體。化合物141的數據Rf0.31(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.14(br s，1H)，6.94(s，1H)，6.89(s，2H)，4.29(dd，1H，J＝8.3，2.0)，3.94(br s，1H)，3.86(dd，1H，J＝10.5，8.5)，3.58(m，1H)，1.23(d，3H，J＝6.3).
實施例39(±)-1-環丙基甲基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物142，反應方案VI的結構31，其中R4＝Me，RX＝環丙基)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由化合物141(7.0mg，0.02mmol)、環丙烷甲醛(17.3mg，0.2mmol)和NaBH3CN(7.7mg，0.1mmol)製備，得到6.6mg(82％)化合物142。化合物142的數據Rf0.36(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.58(br s，1H)，6.98(s，1H)，6.89(s，1H)，6.85(s，1H)，4.26(dd，1H，J＝10.7，2.4)，4.14(dd，1H，J＝10.5，2.7)，3.72(m，1H)，3.32(dd，1H，J＝14.6，5.8)，3.02(dd，1H，J＝14.6，4.3)，1.22(d，3H，J＝6.3)，1.05(m，1H)，0.63(m，2H)，0.3(m，2H).
實施例40(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物143，反應方案VI的結構30，其中R4＝Et)。
(±)-2-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案VI的結構29，其中R4＝Et)。該化合物按照一般方法17(實施例38)，由6-氨基-7-羥基-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(實施例36)(15mg，0.05mmol)、1-溴-2-丁酮(6.0μL，0.06mmol)和K2CO3(8.0mg，0.06mmol)製備，得到16mg粗製固體。該粗製固體(16mg，0.05mmol)、NaBH3CN(3.0mg，0.05mmol)和三氟乙酸得到13mg(81％)(±)-2-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉。(±)-2-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉的數據Rf0.78(2∶3，EtOAc∶己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.01(s，1H)，6.96(s，1H)，5.47(m，1H)，4.33(dd，1H，J＝10.6，2.5)，4.20(br s，1H)，3.95(dd，1H，J＝10.6，7.9)，3.40(m，1H)，1.58(m，2H)，1.37(d，6H，J＝6.1)，1.06(t，3H，J＝7.5).
(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物143，反應方案VI的結構30，其中R4＝Et)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-2-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉(13.0mg，0.04mmol)，並經閃式色譜純化(3∶2，EtOAc/己烷)，得到8.1mg(72％)化合物143。化合物143的數據Rf0.34(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.11(br s，1H)，6.95(s，1H)，6.89(s，1H)，6.88(s，1H)，4.34(dd，1H，J＝10.2，2.5)，4.02(br s，1H)，3.93(dd，1H，J＝10.7，7.8)，3.35(m，1H)，1.56(m，2H)，1.06(t，3H，J＝7.5).
實施例41(±)-1-(環丙基甲基)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物144，反應方案VI的結構31，其中R4＝Et，RX＝環丙基)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由化合物143(8.1mg，0.03mmol)、環丙烷甲醛(19.1mg，0.2mmol)和NaBH3CN(8.5mg，0.1mmol)，並經HPLC純化(75∶25MeOH∶水，半製備ODS柱@3mL/分鐘)，得到4.0mg(44％)化合物144。化合物144的數據Rf0,30(3∶2，EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.72(br s，1H)，6.96(s，1H)，6.89(s，1H)，6.85(s，1H)，4.34(dd，1H，J＝10.7，1.9)，4.15(dd，1H，J＝10.7，2.4)，3.39(m，2H)，3.0(m，1H)，1.59(m，2H)，1.06(m，1H)，0.98(t，3H，J＝7.8)，0.62(m，2H)，0.29(m，2H).
實施例41A1，2，3，6-四氫-1-異丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物144A，反應方案VIA的31D，其中R1＝R4＝R6＝H，R2＝三氟甲基，R13＝異丙基)。
2-異丙氧基-6-異丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(反應方案VIA的結構31B，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R13＝異丙基，RA＝異丙氧基)。將6-氨基-7-甲氧基-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(0.50g，1.9mmol)、CsF(1.18g，7.7mmol)和異丙基碘(1.31g，7.7mmol)在8mL DMF中的懸浮液在30℃攪拌18小時，然後用pH7的磷酸鹽緩衝劑使該混合物終止反應，並用EtOAc(2x)萃取。合併的有機層依次用水(2x)和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(7∶3，己烷∶EtOAc)，得到0.19g(32％)2-異丙氧基-6-異丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉，油狀。化合物2-異丙氧基-6-異丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(s，1H)，6.99(s，1H)，6.87(s，1H)，5.47(sept，1H，J＝6.2)，4.37(d，1H，J＝7.4)，3.99(s，3H)，3.70-3.80(m，1H)，1.39(d，6H，J＝6.2)，1.30(d，6H，J＝6.2).
2-異丙氧基-7-羥基-6-異丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉(反應方案VIA的結構31C，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R13＝異丙基，RA＝異丙氧基)。將2-異丙氧基-6-異丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.10g，0.30mmol)、苯硫酚(0.24g，2.2mmol)和NaH(60％礦物油中的分散液，78mg，2.0mmol)在2mL DMF中的溶液在110℃加熱5小時，然後將該混合物倒入冰中，並用2M NaHSO4調節至pH5。水層用EtOAc(2x)萃取，合併的有機層依次用水(2x)和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到90mg(95％)2-異丙氧基-7-羥基-6-異丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉，為黃色油。2-異丙氧基-7-羥基-6-異丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉的數據1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(s，1H)，6.98(s，1H)，6.92(s，1H)，5.37(sept，1H，J＝6.2)，3.70(sept，1H，J＝6.3)，1.35(d，6H，J＝6.2)，1.29(d，6H，J＝6.3).
1，2，3，6-四氫-1-異丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物144A，反應方案VIA的結構31D，其中R1＝R4＝R6＝H，R2＝三氟甲基，R13＝異丙基)。將2-異丙氧基-7-羥基-6-異丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉(60mg，0.18mmol)、1，2-二溴乙烷(62mg，0.33mmol)和K2CO3(47mg，0.34mmol)在3mL丙酮和1.5mL水中的懸浮液加熱回流18小時，然後將該混合物在水和EtOAc之間分配。水層用EtOAc萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到27mg黃色油，該油直接用0.05mL濃HCl和0.5mL HOAc處理，並在70℃加熱4小時，然後將反應物倒入冰中，並用25％NaOH水溶液調節至pH7。水層用EtOAc(3x)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(3∶2己烷∶EtOAc)，得到10mg(30％)化合物144A，為黃色固體。化合物144A的數據1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.0(寬s，1H)，6.99(s，1H)，6.87(s，1H)，6.80(s，1H)，4.34(t，2H，J＝4.6，2H)，4.08(sept，1H，J＝6.3)，3.26(t，2H，J＝4.6)，1.22(d，6H，J＝6.3).
實施例42(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物145，反應方案VII的結構35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝三氟甲基)。
(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VII的結構32，其中R4＝Et)。該化合物按照一般17(實施例38)，由2-氨基-5-硝基酚(2.0g，13.0mmol)、1-溴-2-丁酮(1.45mL，14.2mmol)和K2CO3(1.97g，14.2mmol)製備，得到3.0g粗製固體。由該粗製固體(3.0g，13.3mmol)、NaBH3CN(837mg，13.3mmol)和三氟乙酸，經閃式色譜純化(19∶1，CH2Cl2/MeOH)後，得到1.96g(70％)(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.57(2∶3 EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.69(d，1H，J＝2.6)，6.51(d，1H，J＝8.8)，4.59(br s，1H)，4.25(dd，1H，J＝10.7，3.2)，3.86(dd，1H，J＝10.7，7.1)，3.43(m，1H)，1.6(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.4).
(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VII的結構33，其中R4＝Et，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(200mg，0.96mmol)、2，2，2-三氟乙醛一水合物(1.12g，9.6mmol)和NaBH3CN(292mg，4.6mmol)，得到100mg(36％)3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃色固體。(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.69(2∶3 EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.71(d，1H，J＝2.6)，6.72(d，1H，J＝9.0)，4.34(dd，1H，J＝10.9，1.4)，4.19-4.05(m，1H)，4.02(dd，1H，J＝11.0，2.3)，3.87-3.72(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.4).
(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-[2，2，2(三氟乙基)]-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VII的結構34，其中R4＝Et，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(100mg，0.34mmol)並經閃式色譜純化(EtOAc∶己烷，3∶2)，得到83mg(93％)(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-[2，2，2(三氟乙基)]-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.63(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.64(d，1H，J＝8.3)，6.28(dd，1H，J＝8.5，2.7)，6.23(d，1H，J＝2.4)，4.15(d，1H，J＝10.7)，3.96(dd，1H，J＝10.7，2.4)，3.65(m，1H)，3.40(br s，1H)，3.03(m，1H)，1.53(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.6).
(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物145，反應方案VII的結構35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(83mg，0.32mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(70mg，0.38mmol)，並經閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到54mg(44％)化合物145。化合物145的數據Rf0.36(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.67(br s，1h)，7.07(s，1H)，6.91(s，1H)，6.89(s，1H)，4.35(dd，1H，J＝10.7.2.0)，4.15(dd，1H，J＝10.7，2.4)，4.04-3.97(m，1H)，3.75(m，1H)，3.28(m，1H)，1.64(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.3).
實施例43(±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146，反應方案VII的結構35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝CH3)。
(±)-3，4-二乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VII的結構33，其中R4＝Et，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(實施例42)(200mg，0.96mmol)、乙醛(424mg，9.6mmol)和NaBH3CN(293mg，4.6mmol)製備，得到170mg(75％)(±)-3，4-二乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃色固體。(±)-3，4-二乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4苯並噁嗪的數據Rf0.80(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.55(d，1H，J＝9.2)，4.07(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.5)，3.96(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.6)，3.60(m，1H)，3.55-3.35(m，2H)，1.29(d，3H，J＝6.6)，1.24(t，3H，J＝7.0).
(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VII的結構34，其中R4＝Et，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3，4-二乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(170mg，0.72mmol)製備，經閃式色譜純化(EtOAc∶己烷，3∶2)，得到39mg(25％)(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪的數據(3∶2 EtOAc∶己烷)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.57(d，1H，J＝8.3)，6.26-6.20(m，2H)，4.12(dd，ABX，1H，J＝10.3，2.4)，3.92(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.4)，3.32-3.28(m，3H)，3.15-3.10(m，1H)，3.01(m，1H)，1.57-1.48(m，2H)，1.15(t，3H，J＝7.0)，0.94(t，3H，J＝7.3).
(±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146，反應方案VII的結構35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪(39mg，0.18mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(42mg，0.22mmol)製備，經閃式色譜純化(19∶1，CH2Cl2/MeOH)，得到15mg(25％)化合物146。化合物146的數據Rf0.28(19∶1，CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.50(br s，1H)，6.89(s，1H)，6.88(s，1H)，6.84(s，1H)，4.32(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.0)，4.06(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.7)，3.51-3.47(m，1H)，3.30-3.23(m，2H)，1.66-1.60(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.3)，0.98(t，3H，J＝7.3).
實施例43A(±)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146A，反應方案VII的結構35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。
2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚(反應方案VIIA的結構32A，其中RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由2-氨基-5-硝基酚(5.0g，32mmol)、2，2，2-三氟乙醛乙基半縮醛(9.4g，65mmol)和NaBH3CN(4.1g，65mmol)在90mL三氟乙酸中製備，經閃式色譜(3∶1己烷∶EtOAc)純化後，得到5.5g(72％)2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚，為黃色固體。2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚的數據1H NMR(400MHz，丙酮-d6)9.48(寬s，1H)，7.79(dd，1H，J＝9.1，2.4)，7.67(d，1H，J＝2.4)，6.96(d，1H，J＝8.8)，6.20(寬s，1H)，4.26-4.18(m，2H)。
(±)-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VIIA的結構33，其中R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法17(實施例38)，由2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚(1.00g，4.23mmol)、3-溴-1，1，1-三氟丙酮(4.84g，25.4mmol)和K2CO3(2.34g，16.9mmol)製備，得到1.5g粗製固體。該固體與另一份同樣的反應產物(4.2mmol)混合，經閃式色譜純化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到1.0g(40％)黃色油。該物質(725mg，2.47mmol)用20mL三氟乙酸和NaBH3CN(776mg，12.4mmol)處理，經閃式色譜(3∶1己烷∶EtOAc)純化後，得到0.26g(38％)(±)-3，4-二氫-7-硝基-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-3，4-二氫-7-硝基-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)7.87(dd，1H，J＝9.1，2.8)，7.81(d，1H，J＝2.5)，6.92(d，1H，J＝9.1)，4.73(d，1H，J＝12.1)，4.48-4.39(m，1H)，4.13-4.06(m，2H)，3.99-3.88(m，1H).
(±)-7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VII的結構34，其中R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯並噁嗪(45mg，0.16mmol)和10％Pd-C(30mg)製備，經閃式色譜純化(EtOAc∶己烷，1∶1)，得到26mg(65％)(±)-7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)6.68(d，1H，J＝8.4)，6.32-6.28(m，2H)，4.56(dd，1H，J＝12.0，0.96)，4.16-4.00(m，2H)，3.84-3.69(m，2H)，3.60-3.32(m，2H).
(±)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146A，反應方案VII的結構35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(±)-7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯並噁嗪(26mg，0.11mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(58mg，0.32mmol)在1.5mL甲苯中製備，然後用1mL H2SO4處理，得到35mg(90％)化合物146A。化合物146A的數據1HNMR(400MHz，CDCl3)12.6(寬s，1H)，7.19(寬s，1H)，7.04(s，1H)，6.96(s，1H)，4.73(d，1H，J＝11.7)，4.42-4.31(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.96-3.84(m，1H).
實施例43B(+)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146B，反應方案VII的結構(+)-35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)和(-)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146C，反應方案VIIA的結構(-)-35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。
該化合物按照一般方法9(實施例15)，由化合物146A(實施例42A)(10mg，0.03mmol)在半製備Chiralpak AD柱(20×250mm)上製備，用己烷/異丙醇(95∶5)洗脫，得到4.5mg化合物146B，為橙色固體，和4.7mg化合物146C，為橙色固體。化合物146B的數據HPLC(Chiralpak AD，95∶5己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR54.1分鐘；I[α]D＝+62.7。
化合物146C的數據HPLC(Chiralpak AD，95∶5己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR64.3分鐘；[α]D＝-60.4。
實施例44(±)-1-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物147，反應方案VII的結構35，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝CH3)。
(±)-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VII的結構32，其中R4＝Me)。該化合物按照一般方法17(實施例38)，由2-氨基-5-硝基酚(4.0g，25.9mmol)、氯丙酮(2.27mL，28.5mmol)和K2CO3(3.94g，28.5mmol)製備，得到3.5g粗製固體。該粗製固體(3.0g，14.2mmol)、NaBH3CN(892mg，14.2mmol)和三氟乙酸給出了2.68g(97％)3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-3，4二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.51(2∶3，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.70(d，1H，J＝2.3)，6.50(d，1H，J＝8.7)，4.46(br s，1H)，4.23(dd，1H，J＝10.5，2.8)，3.76(dd，1H，J＝10.5，7.8)，3.67(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.4).
(±)-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VII的結構33，其中R4＝Me，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由(±)-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(200mg，1.0mmol)、乙醛(455mg，10.3mmol)和NaBH3CN(314mg，5.0mmol)製備，得到144mg(63％)4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪Rf0.80(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.55(d，1H，J＝9.2)，4.07(dd，1H，J＝10.7，2.5)，3.96(dd，1H，J＝10.7，2.6)，3.60(m，1 H)，3.55-3.35(m，2H)，1.29(d，3H，J＝6.6)，1.24(t，3H，J＝7.0).
(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VII的結構34，其中R4＝Me，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪(140mg，0.62mmol)製備，經閃式色譜純化(EtOAc∶己烷，3∶2)，得到90mg(74％)(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪。(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.48(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(d，1H，J＝8.0)，6.26-6.20(m，2H)，4.04(dd，1H，J＝10.5，2.6)，3.94(dd，1H，J＝10.4，4.3)，3.37-3.26(m，4H)，3.17-3.07(m，1H)，1.13(m，6H).
(±)-1-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物147，反應方案VII的結構35，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝＝CH3)。該化合物按一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-2H-1，4-苯並噁嗪(90mg，0.47mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(103mg，0.56mmol)製備，經閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到46mg(30％)化合物147。化合物147的數據Rf0.37(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.07(br s，1H)，6.89(s，1H)，6.88(s，2H)，4.18(dd，1H，J＝10.5，2.5)，4.09(dd，1H，J＝10.6，3.4)，3.54-3.51(m，1H)，3.47-3.40(m，1H)，3.31-3.24(m，1H)，1.23(m，6H).
實施例45(2R-)-(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮苯並噁嗪(化合物148，反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝CF3)。
一般方法18用氨基醇置換滷代硝基芳族化合物。將滷代硝基苯(1.2當量)與氨基醇(1當量)的混合物溶解在無水乙醇(3.3M)或DMF中。向該溶液中加入碳酸氫鈉(1當量)。將該懸浮液加熱回流12小時，此時TLC表明氨基醇轉化完全。冷卻至室溫後，藉助另外的乙醇使反應混合物過濾，並減壓濃縮濾液，然後如上所述進行純化。
(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇(反應方案VIII的結構36，其中R4＝Me)。該化合物按照一般方法18，由3，4-二氟硝基苯(76.2g 0.48mol)、R-(+)-2-氨基-1-丙醇(30g，0.40mol)和碳酸氫鈉(33.6g，0.40mol)在120mL乙醇中製備，從乙醇中重結晶後，得到68.4g(80％)(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇，為黃色固體。(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇的數據mp128.2-129.7℃；[α]D＝+22.6(EtOH，c 3.1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(1H，dd，J＝11.4)，7.89(1H，dd，J＝2.5，11.6)，6.72(1H，dd，J＝8.7)，4.75(1H，bs)，3.8(2H，m)，3.69(1H，m)，1.31(3H，d，J＝6.4).
一般方法19由氨基醇和羰基衍生物或其相應的水合物或半縮醛形成噁唑烷。向裝有Dean-Stark冷凝器的r.b.燒瓶中依次加入氨基醇(1當量)、苯(0.3-0.5M)、三氟乙醛乙基半縮醛(5當量)和對甲苯磺酸(催化量的)。該反應混合物共沸回流10-12小時以除去水。冷卻至室溫後，減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，並用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓除去溶劑，得到所需的噁唑烷。
順-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷和反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷(反應方案VIII的結構37，其中R4＝Me，RX＝CF3)。這些化合物按照一般方法19，由(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇(68g，0.317mol)、750mL苯、三氟乙醛乙基半縮醛(229g，1.58mol)和100mg對甲磺酸(100mg，0.53mmol)製備，得到順-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷和反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷，為低熔點固體。該產物為兩種非對映體(順/反4∶1)的混合物。從乙酸乙酯-己烷中結晶，得到淡黃色針狀的主要(順式)異構體和和玻璃狀固體的次要(反式)異構體。兩種化合物的合併產量為93.2g(100％)。
順-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷的數據mp46-50℃；[α]D＝-60.9(CHCl3，c 10.3)；1H NMR(CDCl3)δ8.01(1H，m)，7.98(1H，dd，J＝2.5，12.3)，6.96(1H，dd，J＝9.0)，5.75(1H，q，J＝4.7)，4.33(1H，m)，4.19(1H，m)，3.99(1H，m)，1.45(3H，d，J＝6.26).反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷的數據[α]D＝+258.9(CHCl3，c 8.25)；1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H，dd)，7.98(1H，dd，J＝2.5，12.9).6.96(1H，dd，J＝8.5)，5.83(1H，q，J＝4.7)，4.48(1H，m)，4.40(1H，m)，3.95(1H，m)，1.23(3H，d，J＝6.0).
(2R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇(反應方案VIII的結構3 8，其中R4＝Me，RX＝CF3)。向裝有加液漏鬥和機械攪拌器的1L三頸RB瓶中依次加入順-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷和反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷(93g，0.36mol)、600mL無水氯仿和三乙基矽烷(183.7g，1.58mol)。將該溶液冷卻至-78℃，經加液漏鬥滴加TiCl4(90g，0.474mol)。添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫並繼續攪拌24小時。用冰使反應混合物終止反應，然後用Na2CO3水溶液中和。有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓除去溶劑，殘餘物經矽膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷1∶9)，得到57g(61％)(2 R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇，為玻璃狀固體。(2R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇的數據[α]D＝-205.9(EtOH，c 10.15)1H NMR(CDCl3)δ7.99(1H，dd，J＝2.5，9.0)，7.95(1H，dd，J＝2.6，14，7)，7.32(1H，dd，J＝8.6)，3.94(1H，m)，3.74(2H，m)，3.65(1H，m)，1.86(1H，bs)，1.19(3H，d，J＝6.7).
一般方法20將結構38或42的醇在滷代芳基上分子內環化形成苯並噁嗪。向NaH(1.5當量)在無水THF中的懸浮液(2M)中加入氨基醇(1當量)在無水THF中的溶液(1M)，並將該混合物加熱回流。冷卻後，加入甲醇(50mL/mol)以消耗過量的氫化鈉。將反應混合物倒入冰冷卻的水中，並用乙酸乙酯萃取。合併有機部分，用鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓蒸發溶劑並如上所述進行純化。
(3R)-(+)-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VIII的結構39，其中R4＝Me，RX＝CF3)。
該化合物按照一般方法20，由(2R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇(57g，0.193mol)在200mL和NaH(6.93g，0.289mol)在400mL無水THF中加熱回流3小時，經閃式色譜純化後，得到36.5g(68％)(3R)-(+)-2，3-二氫-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃色結晶固體。(3R)-(+)-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據；mp95.5-96.4℃；[α]D＝+57.8(EtOH，c 2.25)；1H NMR(CDCl3)δ7.80(1H，dd，J＝2.5，9.1)，7.73(1H，d，J＝2.6)，6.71(1H，d，J＝9.1)，4.13(2H，m)，4.03(1H，m)，3.84(1H，m)，3.69(1H，m)，1.31(3H，d J＝6.6).
(3R)-(-)-7-氨基-3，4-二氫-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VIII的結構40，其中R4＝Me，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(3R)-(+)-2，3-二氫-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(35.5g，0.128mol)和10％披鈀碳(3g)在400mL乙酸乙酯中製備，經矽膠柱色譜(乙酸乙酯-己烷)純化後，得到31g(98％)(3R)-(-)-7-氨基-3，4-二氫-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪，為米色固體。(3R)-(-)-7-氨基-2，3-二氫-3-甲基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯並噁嗪的數據[α]D＝-39.4(EtOH，c 1.7)1H NMR(CDCl3)δ6.58(1H，d，J＝8.2)，6.40(1H，m)，6.37(1H，m)，4.05(1H，dd，J＝2.3，11.0)，3.98(1H，dd，J＝2.9，10.6)，3.66(2H，m)，3.38(1H，m)，3.40(NH2)，1.18(3H，d，J＝6.6).
(2R)-(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮苯並噁嗪(化合物148，反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝CF3)。將(3R)-(-)-7-氨基-3，4-二氫-3-甲基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯並噁嗪(4.14g，16.8mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(4.64g，25mmol)的混合物溶解在85mL溼的甲苯(5％水)中。使反應混合物回流24小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑。然後用50mL濃硫酸處理所得玻璃狀固體的粗製醯苯胺。將反應混合物緩緩溫熱至70℃，然後溫熱至98℃。45分鐘後，移去熱浴，使反應混合物冷卻至室溫，並在劇烈攪拌下將其倒入碎冰中。濾出形成的黃色沉澱，用蒸餾水洗滌，並真空乾燥。所得粗製產物經矽膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷)，然後從乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到2.6g(42.3％)化合物148，為亮黃色結晶固體。化合物148的數據mp219-223.1℃；[α]D＝-81.7(EtOH，c 2.4)；1H NMR(CDCl3)δ7.05(1H，s)，6.91(1H，s)，6.89(1H，s)，4.23(1H，dd，J＝2.4，10.8)，4.14(1H，dd，J＝2.7，10.7)，3.92(1H，m)，3.78(1H，m)，3.61(1H，m)1.27(3H，d J＝6.6).
實施例46(2R-)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物149，反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Et，RX＝CF3)。
(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇(反應方案VIII的結構36，其中R4＝Et)。該化合物按照一般方法18(實施例45)，由3，4-二氟硝基苯(5.34mL，0.048mol)、R-(-)-2-氨基-1-丁醇(4.14mL，0.044mol)和碳酸氫鈉(3.68g，0.044mol)在133mL無水DMF中於90℃加熱12小時進行製備，經閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯95∶5至50∶50)後，得到9.9g(99％)(2R)-2-(2-氟-4硝基苯基)氨基-1-丁醇，為黃色油。(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇的數據1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J＝8.8，1.5，1H)，7.89(dd，J＝11.7，2.4，1H)，6.71(dd，J＝8.8，8.8，1H)，4.72(bs，1H)，3.81(m，1H)，3.73(m，1H)，3.55(m，1H)，1.76(m，1H)，1.63(m，1H)，1.02(t，J＝7.8，3H).
(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(反應方案VIII的結構37，其中R4＝Et，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法19(實施例45)，由(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇(1.6g，70mmol)，三氟乙醛乙基半縮醛(4.9g，34mmol)和對甲苯磺酸(0.13g，0.68mmol)在70mL無水苯中製備，經閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯90∶10至50∶50)後，得到1.8g(85％)(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-三氟甲基噁唑烷。(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-三氟甲基噁唑烷的數據1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(m，1H)，7.98(m，1H)，6.95(dd，J＝8.8，8.8，1H)，5.68(m，1H)，4.30(m，1H)，4.08(m，1H)，3.92(m，1H)，2.00(m，1H)，1.67(m，1H)，0.97(t，J＝7.8，3H).
(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇(反應方案VIII的結構38，其中R4＝Et，RX＝CF3)。向(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-三氟甲基噁唑烷(9.2g，29.8mmol)和Et3SiH(19.1mL，119mmol)在100mL氯仿中的溶液中加入BF3OEt2(7.56mL，60mmol)。將反應物加熱回流12小時，然後再加入BF3OEt2(7.56mL，60mmol)，並使該混合物再加熱回流12小時。冷卻後，加熱MeOH(5mL)，並在室溫攪拌反應物1小時。將反應物倒入水(250mL)中，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合併有機層，依次用水(250mL)和鹽水(250mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓濃縮，得到棕色油。經閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯95∶5至50∶50)，得到5.4g(59％)(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇。(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇的數據1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.94(dd，J＝13.2，2.9，1H)，7.37(dd，J＝8.8，8.8，1H)，4.12(m，1H)，3.87(m，1H)，3.77(m，1H)，3.70(m，1H)，3.57(m，1H)，1.78(dd，J＝6.8，4.4，1H)，1.58(dq，J＝7.8，2.9，2H)，0.95(t，J＝7.3，1H).
(3R)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VIII的結構39，其中R4＝Et，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法20，由在45mL THF中的(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇(5.4g，17.3mmol)和在10mLTHF中的NaH(1.4g，35mmol)加熱回流1小時製備，經閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯95∶5 to 50∶50)後，得到3.78g(75％)(3R)-3-乙基-3，4二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪。(3R)-3-乙基-3，4二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.73(d，J＝2.9，1H)，6.72(d，J＝8.8，1H)，4.34(dd，J＝11.2，1.5，1H)，4.13(m，1H)，4.03(dd，J＝11.2，2.4，1H)，3.8(m，1H)，3.37(m，1H)，1.67(m，1H)，1.01(t，J＝7.3，3H).
(3R)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VIII的結構40，其中R4＝Me，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(3R)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(5.6g，19.3mmol)和10％Pd/C(催化量的)在60mL乙酸乙酯中製備，得到4.8g(95％)(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-乙基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃褐色固體。該產物直接用於下一步反應。
(2R)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物149，反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Et，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(3R)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-三氟乙基-2H-1，4-苯並噁嗪(4.8g，18.4mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(8.1mL，55.2mmol)在58mL甲苯中加熱回流3天進行製備，然後進行後處理，並用35mL濃硫酸在90℃加熱0.5小時進行處理，經閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯95∶5至50∶50)、並用反相HPLC純化(Kromasil C18，50×250mm；65∶35 MeOH∶水；流速80mL/分鐘)後，得到1.5g(21％)化合物149，為黃色固體。化合物149的數據1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.75(bs，1H)，7.06(s，1H)，6.91(s，1H)，6.89(s，1H)，6.89(s，1H)，4.34(dd，J＝10.7，1.5，1H)，4.14(dd，J＝11.2，2.4，1H)，3.99(m，1H)，3.75(m，1H)，3.28(m，1H)，1.64(dq，J＝7.6，7.3，2H)，1.00(t，J＝7.3，3H).
實施例47(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丁基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物150。反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝異丁基，RX＝CF3)。
(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇(反應方案VII的結構36，其中R4＝異丁基)。該化合物按照一般方法18(實施例45)，由3，4-二氟硝基苯(8.73g，54.9mmol)、R-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(5.00g，42.7mmol)在EtOH中加熱回流16小時進行製備，經閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶EtOAc 9∶1 to 1∶1)後，得到6.0g(55％)(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇，為黃色固體。(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇的數據Rf0.3(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.97(m，1H)，7.90(dd，1H，J＝11.7，2.7)，6.74(dd，1H，J＝8.6，8.6)，4.62-4.57(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.75-3.62(m，2H)，1.77-1.65(m，1H)，1.61-1.45(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.6)，0.93(d，3H，J＝6.6).
(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丁基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(反應方案VIII的結構37，其中R4＝異丁基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法19(實施例45)，由(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇(6.0g，23mmol)、三氟乙醛乙基半縮醛(30.4g，211mmol)和對甲苯磺酸(0.020g，0.10mmol)在250mL苯中製備，得到5.15g(65％)(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丁基-2-三氟甲基噁唑烷。(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丁基-2-三氟甲基噁唑烷非對映體混合物的數據Rf0.8(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.94(m，2H)，6.96-6.88(m，1H)，5.81(q，1H，次要非對映體，J＝4.7)，5.69(q，1H，主要非對映體，J＝4.7)，4.45-4.40(m，1H，次要非對映體)，4.36-4.28(m，1H，主要非對映體)，4.11-4.01(m，2H)，1.82-1.74(m，1H)，1.66-1.52(m，2H)，1.02(d，3H，主要非對映體，J＝6.4)，0.99-0.95(m，3H)，0.91(d，3H，次要非對映體，J＝6.6).
(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇(反應方案VIII的結構38，其中R4＝異丁基，RX＝CF3)。向(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丁基-2-三氟甲基噁唑烷(4.8g，14.3mmol)和Et3SiH(21.6g，186mmol)在60mL氯仿中的溶液中加入BF3OEt2(14.2g，60mmol，分批加入)。將反應物加熱回流1小時。冷卻後，將反應物倒入水(200mL)中，並用氯仿(3×150mL)萃取。合併有機層，依次用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到棕色油。經閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯95∶5至3∶1)，得到2.1g(44％)(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇，為橙色油。(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇的數據Rf0.8(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(dd，1H，J＝9.3，2.4)，7.94(dd，1H，J＝12.9，2.5)，7.40(dd，1H，J＝8.7，8.7)，4.21-4.10(m，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.79-3.65(m，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.67-1.54(m，1H)，1.55-1.44(m，1H)，1.32-1.22(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.6)，0.77(d，3H，J＝6.6).
(3R)-3，4-二氫-3-異丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VIII的結構39，其中R4＝異丁基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法20(實施例45)，由在30mL THF中的(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇(1.95g，5.76mmol)和在25mL THF中的NaH(1.4g，35mmol)加熱回流1小時製備，得到0.87g(50％)(3R)-3，4-二氫-3-異丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃色油。(3R)-3，4-二氫-3-異丁基-7-硝基-4-(2，2，2三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.6(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(dd，1H，J＝9.1，2.7)，7.71(d，1H，J＝2.5)，6.72(d，1H，J＝9.1)，4.30(dd，1H，ABx，J＝11.0，1.5)，4.19-4.06(m，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.53-3.47(m，1H)，1.71-1.61(m，2H)，1.38-1.29(m，1H)，0.99(d，3H，J＝6.5)，0.96(d，3H，J＝6.5).
(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VIII的結構40，其中R4＝異丁基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(3R)-3，4-二氫-3-異丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(0.22g，0.69mmol)和10％Pd/C(0.075g)在5mL乙酸乙酯中製備，得到0.13g(65％)(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪。(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.3(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.63(d，1H，J＝8.5)，6.27(dd，1H，J＝8.5，2.6)，6.23(d，1H，J＝2.5)，4.10(dd，1H，ABx，J＝10.6，1.8)，3.97(dd，1H，ABx，J＝10.6，2.3)，3.70-3.51(m，2H)，3.38(寬s， 2H)，3.19-3.13(m，1H)，1.75-1.63(m，1H)，1.47-1.25(m，2H)，0.93(d，3H，J＝6.6)，0.89(d，3H，J＝6.6).
(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丁基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物150，反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝異丁基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3異丁基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯並噁嗪(0.13g，0.45mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.25g，1.4mmol)在6mL甲苯中加熱回流3小時製備，然後進行後處理，並用3mL濃硫酸在95℃加熱1小時進行處理，經閃式色譜(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)純化並從EtOAc∶己烷中重結晶後，得到17mg(9％)化合物150，為黃色固體。化合物150的數據Rf0.2(19∶1 CH2Cl2；MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.58(寬s，1H)，7.05(寬s，1H)，6.97(s，1H)，6.91(s，1H)，4.30(dd，1H，ABX，J＝11.0，1.1)，4.16(dd，1H，ABX，J＝11.0，1.3)，4.01-3.91(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，1.71-1.62(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.35-1.27(m，1H)，0.96(d，3H，J＝6.9)，0.93(d，3H，J＝7.5).
實施例48(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丙基-1-(2，2，2-三氟乙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物151，反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝異丙基，RX＝CF3)。
(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇(反應方案VIII的結構36，其中R4＝異丙基)。該化合物按照一般方法18(實施例45)，由3，4-二氟硝基苯(9.9g，62mmol)、R-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(5.00g，48.5mmol)在6mL EtOH中加熱回流22小時進行製備，經閃式色譜純化後，得到8.3g(71％)(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇，為黃色固體。(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇的數據Rf0.8(1∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.96(m，1H)，7.90(dd，1H，J＝11.6，2.4)，6.73(dd，1H，J＝8.5，8.5)，4.75-4.69(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.47-3.39(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.03(d，3H，J＝3.6)，1.01(d，3H，J＝3.6).
(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(反應方案VIII的結構37，其中R4＝異丙基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法19(實施例45)，由(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇(8.3g，34mmol)、三氟乙醛乙基半縮醛(86.4g，0.600mol)和對甲苯磺酸(20mg，0.10mmol)在220mL苯中製備，得到5.2g(47％)(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丙基-2-三氟甲基噁唑烷。(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丙基-2-三氟甲基噁唑烷的數據Rf0.7(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.97(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝8.7，8.7)，5.34(四重峰，1H，J＝4.6)，4.27(dd，1H，J＝8.0，8.0)，4.11(dd，1H，J＝7.4，7.4)，3.81(四重峰，1H，J＝7.1)，2.02-1.93(m，1H)，0.96(d，6H，J＝6.8).
(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇(反應方案VIII的結構38，其中R4＝異丙基，RX＝CF3)。在-78℃，向(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丙基-2-三氟甲基噁唑烷(1.8g，5.6mmol)和Et3SiH(1.88g，16.1mmol)在15mL CHCl3中的溶液中加入TiCl4(6mL 1M CH2Cl2溶液，6mmol)。攪拌該溶液2小時，然後溫熱至0℃並攪拌2小時。將該混合物倒入150mL水中，並用6NNaOH中和。水層用CHCl3(3×100mL)萃取，合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶EtOAc 9∶1至3∶1)，得到1.6g(88％)(2 R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇，為橙色油。(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇的數據Rf0.3(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(dd，1H，J＝8.8，2.3)，7.92(dd，1H，J＝13.4，2.5)，7.37(dd，1H，J＝8.8，8.8)，4.33-4.23(m，1H)，4.03-3.86(m，2H)，3.81-3.74(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.85(寬s，1H)，0.99(d，3H，J＝6.6)，0.94(d，3H，J＝6.6).
(3R)-3，4-二氫-3-異丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VIII的結構39，其中R4＝異丙基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法20(實施例45)，由在30mL THF中的(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇(1.58g，4.87mmol)和在10mL THF中的NaH(0.351g，14.6mmol)加熱回流0.5小時進行製備，經閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶EtOAc 9∶1至3∶1)後，得到0.80g(54％)(3R)-3，4-二氫-3-異丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪，為黃色油。(3R)-3，4-二氫-3-異丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.5(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.1，2.5)，7.72(d，1H，J＝2.6)，6.79(d，1H，J＝9.1)，4.49(dd，1H，ABX，J＝11.1，0.92)，4.37-4.26(m，1H)，3.95(dd，1H，J＝11.1，2.4)，3.80-3.69(m，1H)，3.14(d，1H，J＝8.5)，2.08-1.98(m，1H)，1.01(d，3H，J＝6.9)，0.99(d，3H，J＝6.9).
(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(反應方案VIII的結構40，其中R4＝異丙基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(3R)-3，4-二氫-3-異丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(0.350g，1.15mmol)和10％Pd/C(0.14g)在7mL EtOAc中製備，經閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶EtOAc 9∶1至3∶1)後，得到0.284g(90％)(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪。(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪的數據Rf0.2(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.71(d，1H，J＝8.5)，6.27(dd，1H，J＝8.5，2.6)，6.20(d，1H，J＝2.5)，4.34(dd，1H，ABX，J＝11.0，1.5)，3.84(dd，1H，ABX，J＝11.3，2.2)，3.71-3.47(m，2H)，3.41(寬s，2H)，2.62(d，1H，J＝9.8)，1.81-1.70(m，1H)，0.98(d，3H，J＝6.7)，0.96(d，3H，J＝6.7).
(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丙基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物151，反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝異丙基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯並噁嗪(0.284g，1.04mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.573g，3.11mmol)在8mL甲苯中製備，然後進行後處理，並用6mL濃硫酸處理，經閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)後，得到0.15g(38％)化合物151，為黃色固體。經反相HPLC(ODS，5microm，10×250mm，80％MeOH∶水，2.6mL/分鐘)進一步純化。化合物151的數據Rf0.2(19∶1 CH2Cl2；MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.52(寬s，1H)，7.14(寬s，1H)，6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，4.50(d，1H，J＝11.0)，4.18-4.06(m，1H)，4.05(dd，1H，ABX，J＝11.0，2.5)，3.75-3.60(m，1H)，2.98(d，1H，J＝8.7)，1.98-1.88(m，1H)，1.00(d，3H，J＝7.3)，0.98(d，3H，J＝7.3).
實施例49(±)-1，2，3，4，4a，5-六氫-11-(三氟甲基)-吡啶並[1′，2′4，5][1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-9(8H)-酮(化合物152，反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)3-)。
(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇](反應方案IX的結構42，其中R4，RX＝-(CH2)4-)。將3，4-二氟硝基苯(1.00g，6.28mmol)和(±)-2-哌啶甲醇(0.724g，6.28mmol)在1.5mL EtOH中的溶液在50℃加熱18小時，然後加熱回流24小時。濃縮溶劑，粗反應物經閃式色譜純化(7∶3己烷∶EtOAc)，得到0.85g(53％)(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇]，為橙色油。(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇]Rf0.36(3∶7，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(dd，1H，J＝8.8，2.4)，7.88(dd，1H，J＝13.2，2.4)，7.01(t，1H，J＝8.8)，4.04-3.97(m，2H)，3.74-3.68(m，1H)，3.45-3.42(m，1H)，3.34-3.28(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.77-1.61(m，6H).
(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪(反應方案IX的結構39，其中R4，RX＝-(CH2)4-)。將(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇(0.586g，2.30mmol)和氫化鈉(60％礦物油懸浮液，0.101g，2.54mmol)在10mL THF中的懸浮液加熱回流16小時。該混合物用磷酸鹽緩衝劑中和(pH7)，所得溶液用EtOAc萃取兩次。合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(7∶3己烷∶EtOAc)，得到0.410g(76％)(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪，為黃橙色固體。(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10六氫吡啶並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪的數據Rf0.71(2∶3，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H，J＝9.3，2.9)，7.64(d，1H，J＝2.9)，6.75(d，1H，J＝9.3)，4.23(dd，1H，J＝10.7，2.9)，3.96(dd，1H，J＝10.7，7.8)，3.93(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，2.78(td，1H，J＝12.8，3.0)，1.95-1.92(m，1H)，1.88-1.84(m，1H)，1.75-1.71(m，1H)，1.66-1.60(m，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.35-1.27(m，1H).
(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪(反應方案VIII的結構40，其中R4，RX＝-(CH2)3-)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪(0.300g，1.30mmol)製備，經閃式色譜純化(梯度洗脫3∶7 EtOAc∶己烷，然後3∶2 EtOAc∶己烷)後，得到0.232g(88％)(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪，無色油。(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪的數據Rf0.5(2∶3，EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(d，1H，J＝8.3)，6.24(dd，1H，J＝8.5，2.7)，6.21(d，1H，J＝2.4)，4.11(dd，1H，J＝10.7，2.4)，3.97(dd，1H，J＝10.7，9.0)，3.69(dd，1H，J＝13.7，11.2)，3.33(br s，2H)，2.85-2.80(m，1H)，2.43(td，1H，J＝11.7，2.9)，1.87-1.78(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.45-1.36(m，1H)，1.28-1.19(m，1H).
(±)-1，2，3，4，4a，5-六氫-11-(三氟甲基)-吡啶並[1′，2′4，5][1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-9(8H)-酮(化合物152，反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)3-)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪(0.232g，1.13mmol)、4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.250g，1.36mmol)在11mL苯中製備，然後用濃硫酸處理，得到0.110g(30％)化合物152，為黃色蓬鬆的固體。化合物152的數據Rf0.15(2∶3，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(br s，1H)，7.09(s，1H)，6.87(s，1H)，6.73(s，1H)，4.26(dd，1H，J＝10.5，2.6)，4.06(dd，1H，J＝10.5，9.0)，3.80(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.60(td，1H，J＝12.2，2.9)，1.92(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.50-1.42(m，1H)，1.29-1.21(m，1H).
實施例50(R)-2，3，3a，4-四氫-10-(三氟甲基)-1H-吡咯並[1′，2′4.5][1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮(化合物153，反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)2-)。
(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇(反應方案IX的結構42，其中R4，RX＝-(CH2)2-)。將3，4-二氟硝基苯(1.57g，9.8mmol)、(R)-2-吡咯烷甲醇(1.0g，9.8mmol)和K2CO3(1.36g，9.8mmol)在30mL DMF中的懸浮液在75℃加熱20小時，然後將反應混合物在水(100mL)和EtOAc(100mL)之間分配。水層用EtOAc(100mL)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到2.27g(96％)of(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇，為橙色固體。(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇的數據Rf0.17(7∶3己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(dd，1H，J＝9.1，2.6)，7.89(dd，1H，J＝14.4，2.6)，6.68(t，1H，J＝9.0)，4.25-4.32(m，1H)，3.60-3.75(m，3H)，3.40-3.50(m，1H)，1.95-2.15(m，4H)，1.43(t，1H，J＝5.8).
(R)-2，3，3a，4-四氫-7-硝基-1H-吡咯並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪(反應方案IX的結構42，其中R4，RX＝-(CH2)2-)。將(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇(2.27g，9.4mmol)和NaH(60％礦物油懸浮液，0.737g，18.9mmol)在35mL THF中的懸浮液加熱回流1小時。用磷酸鹽緩衝劑終止反應，水層用EtOAc萃取。溶液經硅藻土過濾，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到476mg(22％)(R)-2，3，3a，4-四氫-7-硝基-1H-吡咯並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪，為橙色固體。(R)-2，3，3a，4-四氫-7-硝基-1H-吡咯並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪的數據Rf0.55(3∶2己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(dd，1H，J＝9.2，2.4)，7.74(d，1H，J＝2.4)，6.44(d，1H，J＝8.8)，4.56(dd，1H，J＝10.3，3.4)，3.65-3.72(m，1H)，3.60(寬t，1 H，J＝8.6)，3.44(t，1H，J＝10.0)，3.36(td，1H，J＝9.8，7.3)，2.15-2.25(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，1.45-1.55(m，1H).
(R)-7-氨基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪(反應方案VIII的結構40，其中R4，RX＝-(CH2)2-)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(R)-2，3，3a，4-四氫-7-硝基-1H吡咯並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪(0.470g，2.10mmol)製備，得到0.39g(98％)(R)-2，3，3a，4-四氫-7-氨基-1H-吡咯並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪。(R)-7-氨基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪Rf0.55(3∶2己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(d，1H，J＝8.3)，6.32(d，1H，J＝2.4)，6.29(dd，1H，J＝8.3，2.4)，4.31(dd，1H，J＝8.3，1.5)，3.37-3.50(m，3H)，3.31(寬s，2H)，3.13(寬q，1H，J＝8.3)，2.07-2.15(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，1.40-1.50(m，1H).
(R)-2，3，3a，4-四氫-10-(三氟甲基)-1H-吡咯並[1′，2′4，5][1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮(化合物153，反應方案VIII的結構41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)2-)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(R)-7-氨基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，4]苯並噁嗪(0.390g，2.05mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.378g，2.05mmol)在14mL苯中製備，然後進行後處理，並用7mL濃硫酸處理，經閃式色譜(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)純化後，得到120mg(20％)化合物153。經反相HPLC(ODS，5micron，10×250mm，3mL/分鐘)進一步純化。化合物153的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.42(寬s，1H)，6.91(s，1H)，6.89(s，1H)，6.76(寬s，1H)，4.54(dd，1H，J＝9.6，2.7)，3.61(t，1H，J＝9.6)，3.50-3.60(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，2.12-2.22(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，1.40-1.50(m，1H).
實施例511，3，4，6-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]喹啉-2，7-二酮(化合物154，反應方案X的結構47，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。
3，4-二氫-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(反應方案X的結構44，其中R6＝R7＝Me)。在200mL r.b.燒瓶中，將1，2-苯二胺(2.12g，19.6mmol)、二異丙基乙胺(4.55ml，25.5mmol，1.3當量)、2-溴異丁酸乙酯(4.97mL，25.5mmol，1.3當量)在DMF(20mL)中的溶液在110℃加熱過夜，冷卻，在EtOAc(100mL)和水(30mL)之間分配。水層用EtOAc(2×50mL)萃取。合併的有機層依次用1M HCl(40mL)、水(40mL)、飽和NaHCO3(40ml)、水(40mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。粗產物經重結晶(CH2Cl2/己烷)純化，得到2.09g(60％)3，4-二氫-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮，為白色結晶。3，4-二氫-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(bs，1H)，6.89(dd，J＝7.3，7.3，1H)，6.76(dd，J＝7.2，7.3，1H)，6.70(d，J＝7.6，1H)，6.67(d，J＝6.9，1H)，3.69(bs，1H)，1.41(s，6H).
3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮。在200-mL r.b.燒瓶中，將3，4-二氫-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1.00g，5.66mmol)在無水THF中的溶液用NaH(0.28g，7.09mmol，1.25當量)處理。在室溫攪拌反應混合物30分鐘，然後向反應瓶中加入碘甲烷(0.39mL，6.24mmol，1.1當量)。然後在室溫攪拌反應物過夜，在EtOAc(100mL)和水(20mL)之間分配。水層用EtOAc(2×30mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到稠油。經閃式色譜純化(25％EtOAc/己烷)，得到830mg(78％)3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮，為白色固體。3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(m，3H)，6.67(d，J＝7.7，1H)，3.69(bs，1H)，3.36(s，3H)，1.37(s，6H).
3，4-二氫-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮(反應方案X的結構45，其中R6＝R7＝R13＝Me)。在50-mL r.b.燒瓶中，將3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮(830mg，4.36mmol)在20mL濃硫酸中冷卻至-15℃。然後用注射器滴加溶解在濃硫酸(1mL)中的HNO3溶液(336mg，4.80mmol，1.1當量)，以保持溫度低於-5℃。添加完成後，在-15℃攪拌反應物15分鐘，溫熱至室溫，倒入NaOH(15g)顆粒和冰中。NaOH顆粒完全溶解後，濾出紅色沉澱，再溶解於EtOAc(150mL)中，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到橙色固體。無需進一步純化，得到960mg(94％)3，4-二氫-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮，為橙色固體。3，4-二氫-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮的數據
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.55(d，J＝2.4，1H)，6.96(d，J＝8.9，1H)，4.04(bs，1H)，3.42(s，3H)，1.41(s，6H).
6-氨基-3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮(反應方案X的結構46，其中R6＝R7＝R13＝Me)。在Parr震動器上，在45psi氫氣氛下，將3，4-二氫-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮(960mg，4.08mmol)在50mL EtOAc∶EtOH(1∶1)中的溶液與催化量的10％載Pd活性炭(96mg，10wt％)振搖過夜。反應混合物經硅藻土墊過濾。合併濾液和EtOH洗液並濃縮，得到838mg(100％)6-氨基-3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮，為紫褐色固體。6-氨基-3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.69(d，J＝8.42，1H)，6.19(dd，J＝8.5，2.4，1H)，6.05(d，J＝2.4，1H)，3.55(bs，1H)，3.31(s，3H)，1.35(s，6H).
1，3，4，6-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]喹啉-2，7-二酮(化合物154，反應方案X的結構47，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。在100-mL r.b.燒瓶中，將6-氨基-3，4二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮(500mg，2.44mmol)和4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(0.46mL，3.16mmol，1.3當量)在甲苯(40mL)中的溶液在攪拌下加熱回流過夜。除去溶劑，然後在100℃、用濃硫酸(10mL)處理粗產物10小時，冷卻至室溫，倒入冰中，並用NaOH將pH調節至7。水相用EtOAc(4×50mL)萃取，合併，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到棕色油。經閃式色譜純化(EtOAc/己烷，25％至50％，梯度洗脫)，得到80mg(10％)化合物154，為黃色固體。化合物154的數據1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，7.22(s，1H)，7.01(s，1H)，6.73(s，1H)，6.61(s，1H)，3.30(s，3H)，1.29(s，6H).
實施例521，2，3，4-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮(化合物155，反應方案X的結構49，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。
1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2g]喹啉-2-酮(反應方案X的結構48，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。該化合物按照一般方法12(實施例22)，由化合物154(實施例51)(40mg，0.12mmol)、氟化銫(28mg，0.18mmol，1.5當量)和2-碘丙烷(0.02mL，0.18mmol，1.5當量)製備。粗製反應混合物經矽膠色譜純化(EtOAc/己烷，25％至50％梯度洗脫)，得到26mg(56％)1，2，3，4四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]喹啉-2-酮，為米色固體。1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]喹啉-2-酮的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，7.06(s，1H)，6.96(s，1H)，5.49(sep，J＝6.3，1H)，4.17(s，1H)，3.47(s，3H)，1.45(s，6H)，1.39(d，J＝6.3，6H).
1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[ 3，2-g]喹啉。該化合物按照一般方法2(實施例1)，由1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]喹啉-2-酮(25mg，0.07mmol)和BH3-DMS(0.14mL，0.27mmol，4.0當量)製備。經矽膠色譜純化(EtOAc/己烷，10％至25％梯度洗脫)，得到5mg(25％)1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]喹啉，為淡黃色固體。1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]喹啉的數據1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.84(s，1H)，6.82(s，1H)，6.77(s，1H)，5.43(sept，J＝6.1，1H)，3.04(s，2H)，3.02(s，3H)，1.39(d，J＝6.0，6H)，1.29(s，6H).
1，2，3，4-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮(化合物155，反應方案X的結構49，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪並[3，2-g]喹啉(5mg，0.02mmol)製備，得到2mg(45％)化合物155，為黃色固體。化合物155的數據1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(寬s，1H)，6.97(s，1H)，6.39(s，1H)，6.37(s，1H)，5.23(bs，1H)，2.86(s，2H)，2.82(s，3H)，1.17(s，6H).
實施例539-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物156，反應方案XI的結構54，其中R4＝H)。
6-溴-7-氯-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(反應方案XI的結構51)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由4-溴-3-氯苯胺(2.06g，10.0mmol)、4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(2.30g，12.5mmol)在50mL甲苯中製備，然後在33mL濃H2SO4中加熱，得到2.08g(64％)6-溴-7-氯-4-(三氟甲基)-喹啉-2(1H)-酮，為米色固體。該物質按照一般方法12(實施例22)，用異丙基碘(4.32g，25.4mmol)和CsF(3.85g，25.4mmol)在32mL DMF中轉化為相應的亞氨基醚，經閃式色譜純化(己烷)後，得到1.34g(57％)6-溴-7-氯-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉，為白色固體。6-溴-7-氯-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(寬s，1H)，8.00(s，1H)，7.17(s，1H)，5.51(hept，1H，J＝6.2)，1.40(d，6H，J＝6.2).
2-{[6-溴-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺(XI的結構52，其中R4＝H)。將6-溴-7-氯-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.500g，1.36mmol)、2-氨基乙硫醇鹽酸鹽(0.185g，1.63mmol)、NaH(60％，在礦物油中，0.136g，3.40mmol)在6.8mL DMF中的溶液在0℃攪拌，然後溫熱至室溫。4小時後，將該混合物倒入冷的飽和NH4Cl∶水(60mL，1∶1)中。該溶液用EtOAc(2×60mL)萃取，合併的有機層依次用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到0.404g(73％)2-{[6-溴-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺，為黃褐色固體。2-{[6-溴-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(寬s，1H)，7.63(s，1H)，7.10(s，1H)，5.54(hept，1H，J＝6.2)；3.17-3.25(m，2H)，3.08-3.15(m，2H)，1.41(d，6H，J＝6.2).
2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案XI的結構53，其中R4＝H)。向10mL Schlenk燒瓶中加入乙酸鈀(10.7mg，0.0476mmol)、R-BINAP(32.6mg，0.0524mmol)和叔丁醇鈉(0.137g，1.43mmol)。將該燒瓶置於真空下，然後用氮氣吹掃。重複該方法兩次。將固體溶解在3mL甲苯中，並加入2-{[6-溴-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺(0.390g，0.953mmol)在3.3mL甲苯中的溶液。將燒瓶在100℃加熱4小時，然後用飽和NH4Cl(30mL)和水(30mL)終止反應。該混合物用EtOAc(2×60mL)萃取，合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經閃式色譜純化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到0.242g(77％)2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉，為黃色固體。2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2g]喹啉的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，6.99(s，1H)，6.90(寬s，1H)，5.44(hept，1H，J＝6.2)，4.35(寬s，1H)，3.64-3.70(m，2H)，3.11-3.16(m，2H)，1.37(d，6H，J＝6.2).
9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物156，反應方案XI的結構54，其中R4＝H)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉(15mg，0.046mmol)與0.15mL濃HCl和0.5mL HOAc製備，得到12mg(91％)化合物156，為黃色固體。化合物156的數據1H NMR(400MHz，ace-d6)δ10.8(v寬s，1H)，7.12(s，1H)，6.92(寬s，1H)，6.75(s，1H)，5.74(寬s，1H)，3.58-3.64(m，2H)，3.12-3.20(m，2H).
實施例541-甲基-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物157，反應方案XI的結構56，其中R4＝H，RX＝Me)。
2，3-二氫-1-甲基-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案XI的結構55，其中R4＝H，RX＝Me)。向2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉(11mg，0.033mmol)和仲甲醛(9.9mg，0.33mmol)在0.5mL乙酸中的溶液中加入NaBH3CN(12mg，0.19mmol)。16小時後，用飽和碳酸氫鈉(20mL)使該溶液終止反應，並用EtOAc(20mL)萃取。有機層依次用飽和NaHCO3(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到11mg(97％)2，3-二氫-1-甲基-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉，為黃色固體。2，3-二氫-1-甲基-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.01(s，1H)，6.98(寬s，1H)，5.45(七重峰，1H，J＝6.2)，3.58-3.64(m，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.05(s，3H)，1.37(d，6H，J＝6.2).
1-甲基-9-三氟甲基-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物157，反應方案XI的結構56，其中R4＝H，RX＝H)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由2，3-二氫-1-甲基-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉(11mg，0.032mmol)與0.2mL HCl和0.6mL HOAc在80℃加熱3小時進行製備，經閃式色譜純化(23∶2 CH2Cl2∶MeOH)後，得到7mg(73％)化合物157，為黃色固體。化合物157的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.5(寬s，1H)，7.11(s，1H)，6.95(s，1H)，6.90(寬s，1H)，3.52-3.60(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，3.01(s，3H).
實施例551-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物158，反應方案XI的結構56，其中R4＝H，RX＝CF3)。
2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉(反應方案XI的結構55，其中R4＝H，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉(11mg，0.034mmol)、三氟乙醛乙基半縮醛(49mg，0.34mmol)和NaBH3CN(14mg，0.22mmol)在0.7mL TFA中製備，經閃式色譜純化(9∶1己烷∶EtOAc)後，得到7.8mg(56％)2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉，為黃色油。2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉的數據1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.21(寬s，1H)，7.03(s，1H)，5.46(七重峰，1H，J＝6.1)，3.97(q，2H，J＝8.8)，3.77-3.83(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，1.38(d，6H，J＝6.1).
1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物158，反應方案XI的結構56，其中R4＝H，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉(7.8mg，0.019mmol)在0.2mL HCl和0.6mL HOAc中製備，經閃式色譜純化(23∶2 CH2Cl2∶MeOH)後，得到3.6mg(51％)化合物158，為黃色固體。化合物158的數據
1H NMR(400MHz，ace-d6)δ10.8(寬s，1H)，7.21(s，1H)，7.15(寬s，1H)，6.80(s，1H)，4.18(q，2H，J＝9.3)，3.77-3.83(m，2H)，3.18-3.24(m，2H).
實施例56甾類受體活性採用Evans等的″順-反″或″共轉染″分析法(Science，240889-95(1988年5月13日))，該文獻公開的內容結合在本文中作為參考，對本發明化合物進行檢驗，發現其具有強的作為AR的興奮劑、部分興奮劑和拮抗劑的特異活性。在US 4,981,784和5,071,773中更詳細地描述了該分析法，該專利公開的內容結合在本文中作為參考。
該共轉染分析法提供了確定模擬天然激素作用的功能興奮劑和部分興奮劑或抑制天然激素作用的拮抗劑、並對應答IR蛋白的活性進行定量的方法。為此，共轉染分析法在實驗室模擬體內系統。重要的是，共轉染分析的活性與已知的體內活性完全相關，因此該共轉染分析可用於定性和定量的對試驗化合物的體內藥理學進行預測。參見例如，T.Berger等41 J.Steroid Biochem.Molec.Biol.773(1992)，該文獻公開的內容結合在本文中作為參考。
在共轉染分析中，在構建啟動子(例如SV 40啟動子)的控制下，通過共轉染(誘導細胞吸納外源基因的方法)，將IR的(例如人PR、AR或GR)克隆cDNA引入基本上無內源IRs的本底細胞中。該引入的基因直接進入接受的細胞，得到令人感興趣的IR蛋白。還在相同的細胞中引入(共轉染)第二個基因，與IR基因結合。該第二個基因含有報導蛋白例如螢火蟲螢蟲素酶(LUC)的cDNA，它是由含有激素反應元件(HRE)的適當激素反應啟動子控制的。該報導質粒起著轉錄調節靶IR活性的報導基因的作用。因此，該報導基因用作在靶報導基因及其天然激素控制下、由基因正常表達產物(mRNA，然後是蛋白)的替代物。
該共轉染分析可以檢測靶IRs的小分子興奮劑或拮抗劑。將轉染細胞暴露在興奮劑配體化合物中增加了報導基因在轉染細胞中的活性。該活性可以方便地例如通過增加螢蟲素酶的產生進行測量，這反映了化合物-依賴性的、IR-介導的報導基因轉錄的增加。為了檢測拮抗劑，在恆定濃度的已知誘導所定義報導基因信號的靶IR興奮劑(例如PR的孕酮)存在下進行共轉染分析。增加懷疑的拮抗劑的濃度將會使報導基因的信號(例如螢蟲素酶產生)下降。因此該共轉染分析適用於檢測特定I Rs的興奮劑和拮抗劑。再者，它不僅僅決定了是否化合物與特定的I R相互作用，也決定了是否該相互作用模擬(興奮)或阻滯(拮抗)天然調節分子對靶基因表達的作用，以及該相互作用的特異性和強度。
採用共轉染分析法，並且在標準IR結合分析中，按照下列說明性實施例，對所選擇的本發明甾類受體調節劑化合物的活性進行評價。共轉染分析在補充有10％炭的樹脂-汽提的胎牛血清(CH-FBS)的Dulbecco改進的Eagle培養基(DMEM)存在下培養CV-1細胞(非洲綠猴腎成纖維細胞)，然後在轉染前一天轉移到96孔微滴板上。
為了測定本發明化合物的AR興奮劑和拮抗劑活性，按照Berger等的方法(41 J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，733(1992))，使用下列質粒pRShAR(5ng/孔)、MTV-LUC報導基因(100ng/well)、pRS-β-Gal(50ng/孔)和充填劑DNA(pGEM；45ng/孔)，通過磷酸鈣共沉澱使該CV-1細胞短暫地轉染。在SV-40啟動子的構建控制下，該受體質粒pRShAR含有人AR，在J.A.Simental等的″Transcriptional activation and nuclear targeting signals ofthe human androgen receptor″，266 J.Biol.Chem.，510(1991)中有更充分的描述。
在小鼠乳房腫瘤病毒(MTV)長末端重複序列的控制下，該報導基因質粒MTV-LUC含有螢火蟲螢蟲素酶的cDNA，一種含有雄激素反應元件的條件啟動子。參見例如Berger等，如上所述。此外，包括編碼大腸桿菌(E.Coli)β-半乳糖苷酶(β-Gal)構建表達的pRS-β-Gal，作為評價轉染效力和化合物毒性的內部控制。
轉染後6小時，除去培養基，細胞用磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)洗滌。向細胞中加入含有濃度範圍在10-12至10-5M的下列物質的培養基參照化合物(即用作PR興奮劑的孕酮，用作PR拮抗劑的米非司酮((11β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮RU486；Roussel Uclaf)；用作AR興奮劑的二氫睪酮(DHT；Sigma Chemical)和用作AR拮抗劑的2-OH-氟他胺(2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙醯胺的活性代謝產物；Schering-Plough)；用作ER興奮劑的雌二醇(Sigma)和用作ER拮抗劑的ICI164，384(正丁基-3，17-二羥基-N-甲基-(7α，17β)-雌-1，3，5(10)-三烯-7-十一醯胺；ICI Americas)；用作GR興奮劑的地塞米松(Sigma)和用作GR拮抗劑的RU486；以及用作MR興奮劑的醛甾酮(Sigma)和用作MR拮抗劑的螺內酯((7α-[乙醯硫基]-17α-羥基-3-氧代孕-4-烯-21-羧酸γ-內酯；Sigma))和/或本發明的調節劑化合物。每一樣品使用一式三份至一式四份。在Biomek 1000自動裝置實驗室工作站上進行轉染和隨後的操作。
40小時後，細胞用PBS洗滌，用Triton X-100-為基礎的緩衝劑中溶解，並分別使用發光計或分光光度計分析LUC和β-Gal。對每一平行測定，均如下計算標準化的反應(NR)LUC反應/β-Gal比率其中β-Gal比率＝β-Gal/β-Gal培養時間。
計算NR的平均值和標準平均誤差(SEM)。將與參照化合物比較的化合物的反應數據繪製成劑量-反應曲線。對於興奮劑試驗，定量測定產生50％最大反應的有效濃度(EC50)。興奮劑效能是相對於由PR、AR、ER、GR或MR的參照興奮劑產生的最大LUC的LUC表達的函數(％)。在固定量的DHT作為AR興奮劑和孕酮作為PR興奮劑存在下，在EC50濃度下，通過測定LUC表達的量測定拮抗劑活性。對抑制由參照興奮劑引起的50％LUC表達的試驗化合物的濃度進行定量測定(IC50)。此外，測定拮抗劑的效能，作為最大抑制函數(％)。表1本發明雄激素受體調節劑化合物以及參照興奮劑化合物二氫睪酮(DHT)、和參照拮抗劑化合物2-羥基氟他胺(Flut)和Casodex(Cas)對CV-1細胞中hAR的興奮劑、部分興奮劑、拮抗劑和結合活性。
na＝無活性(即對於共轉染分析，功效＜20並且效力＞10,000nM，並且對於結合分析，Ki＞1000nM)。
nt＝未試驗。表2本發明的選擇的雄激素受體調節劑和表1中所示的參照興奮劑與拮抗劑化合物對PR，AR，ER，GR和MR的總體興奮劑和拮抗劑效力。
na＝無活性(即功效＞20並且效力＞10,000)；nt＝未試驗。
實施例57在未成熟雄性大鼠模型中研究選擇的本發明化合物作為AR興奮劑的活性。這是得到承認的指定化合物雄激素活性的測定方法，描述在L.G.Hershberger等的″Myotrophic Activity of 19-Nortestosterone and Other Steroids Determined by ModifiedLevator Ani Muscle Method″83 Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.，175(1953)和P.C.Walsh與R.F.Gittes的″Inhibition ofextratesticular stimuli to prostatic growth in the castratedrat by antiandrogens″，86 Endocrinology，624(1970)中，該文獻公開的內容結合在本文中作為參考。
該分析的基礎是雄性性附屬器官，例如前列腺和精囊，它們在生殖功能上起著重要作用。通過血清睪酮(T)的連續存在刺激這些腺體生長，並維持其大小和分泌功能，血清睪酮是主要的血清雄激素(＞95％)，在垂體黃體化激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)的控制下，由睪丸中的萊迪希氏細胞(間質細胞)產生。在前列腺中，睪酮被5-α-還原酶轉化為更具活性的形式，二氫睪酮(DHT)。在大鼠前列腺中，腎上腺雄激素也提供約20％的總DHT，而在65歲男人中，提供約40％的總DHT。F.Labrie等，16 Clin.Invest.Med.，475-492(1993)。然而，這不是主要途徑，因為在動物和人中，睪丸切除術導致前列腺和精囊幾乎完全退化，而不需同時進行腎上腺切除術。因此，在正常條件下，腎上腺不支持前列腺組織的明顯生長。M.C.Luke和D.S.Coffey，″The Physiology of Reproduction″由E.Knobil和J.D.Neill編著，1，1435-1487(1994)。因為雄性性器官是對雄激素活性的調節反應最多的組織，該模型用於測定性附屬器官在未成熟閹割大鼠中的雄激素依賴性生長。除了前列腺和精囊之外，肛門提肌證明是雄激素依賴性生長的(Herschberger，上文)。顯示肛門提肌最大生長的雄激素，通過氮瀦留方法也顯示了最大同化活性。因此，肛門提肌是測量對肌肉的肌營養作用的有用的終點。顯示出同化活性的化合物適用於治療肌肉萎縮疾病。再者，具有該同化活性而不同時具有雄激素活性(組織選擇性)的化合物具有實際的治療價值。在甲氧氟烷麻醉下，將雄性未成熟大鼠(50-60g，21天齡，Sprague-Dawley，Harlan)閹割。手術後立即對每組動物如下給藥3天(1)對照賦形劑；(2)氟甲睪酮(Fluox)(1.0、3.0和100mg/kg，每天口服給藥)；和(3)本發明化合物(不同劑量，每天口服給藥)，以證實興奮劑活性。
3天治療接受後，將動物處死，收集腹側前列腺(VP)、精囊(SV)和肛門提肌(LA)並稱重。性器官重量首先以每100g體重的mg數標準化，並將由本發明化合物引起的器官重量的增加與閹割對照動物進行比較。以無損對照動物的器官重量為完全有效(100％)。採用超級方差分析(一種因素)進行統計分析。
依賴於血清雄激素濃度的性器官重量的增加與損失反映出細胞數量(DNA含量)和細胞質量(蛋白質含量)的變化。參見Y.Okuda等，145J Urol.，188-191(1991)，該文獻公開的內容結合在本發明中作為參考。因此，測量器官的溼重足以說明雄激素和雄激素拮抗劑的生物活性。在未成熟閹割大鼠中，外原雄激素的置換以劑量依賴的方式，使腹側前列腺(VP)、精囊(SV)和肛門提肌(LA)的重量增加，如表4所示。表4在閹割的未成熟大鼠中，在每天一次、共3天的口服給藥氟甲睪酮(fluox)和化合物105的條件下，雄激素引起的前列腺、精囊和肛門提肌的生長。
1以mg/100g體重表示的器官重量。2與未損對照相比的效能％(100％是完全保持)。表5在閹割的未成熟大鼠中，在每天一次、共3天的口服給藥氟甲睪酮(fluox)和化合物123的條件下，雄激素引起的前列腺、精囊和肛門提肌的生長。
1以mg/100g體重表示的器官重量。2與未損對照相比的效能％(100％是完全保持)。
在該未成熟閹割大鼠模型中，已知的AR興奮劑(氟甲睪酮)以1.0、3.0和100mg/kg的劑量口服給藥，雄激素以劑量依賴方式介導的VP、SV和LA的重量增加如表4所示。化合物105和123通過促進雄激素介導的VP、SV和LA重量的保持/增加也顯示AR興奮劑活性，如表4和5所示。
儘管根據專利法描述了優選的具體實施方案和工藝條件，但是本發明的範圍不僅僅限於此。在不背離本發明範圍和精神的條件下，可以參照下列非限制性列舉的實施方案，對本發明的各種修改和改變對於本領域專業人員來說是顯而易見的。
權利要求
1.下式化合物及其可藥用鹽 或 或 或 或 或 其中R1選自氫、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C1-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、C1-C8芳基、C1-C8芳基烷基、C1-C8雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R2選自氫、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R3選自氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6滷代烷基，並且其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R4和R5彼此獨立地選自氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元0環；R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環；或者R6與R5結合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環；R8選自氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4滷代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R9選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R10選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、C(Y)R12、C(Y)OR12、芳基、雜芳基、C2-C4炔基、C2-C8鏈烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R11選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R12選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R13選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R13與R4結合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環；或者R4至R7和R13中的任何兩個結合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環；R14和R15彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；RA選自氫、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C1-C6雜烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17或SO2R17，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R16選自氫、C1-C8烷基、C1-C8滷代烷基、C1-C8雜烷基、COR17、CO2R17、CONR17R17、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基和雜芳基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R17選自氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基和C1-C4雜烷基，其中烷基、滷代烷基和雜烷基是任選被取代的；m是0、1或2；n是1或2；V選自O、S和CR14R15；W選自O、S、NH、NR13、NC(Y)R11和NSO2R11；X和Z彼此獨立地選自O、S(O)m、NH、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12；Y是O或S。
2.權利要求1的化合物，其中Z是NR11。
3.權利要求2的化合物，其中R11是氫。
4.權利要求2的化合物，其中R2是CF3。
5.權利要求1的化合物，其中W是NR13。
6.權利要求5的化合物，其中R13與R4和R5中的一個一起形成5-或6-元環。
7.權利要求5的化合物，其中R13是烷基。
8.權利要求7的化合物，其中R13選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基甲基和叔丁基。
9.權利要求5的化合物，其中R13是滷代烷基。
10.權利要求9的化合物，其中R13是三氟乙基。
11.權利要求1的化合物，其中R4、R5、R6和R7各獨立地為氫或任選取代的C1-C6烷基。
12.權利要求11的化合物，其中R4、R5、R6和R7中的一個是任選取代的C1-C6烷基。
13.權利要求11的化合物，其中R4和R5中的一個是任選取代的C1-C6烷基。
14.權利要求13的化合物，其中R4和R5中的一個是OR9。
15.權利要求11或13的化合物，其中R6和R7中的一個是任選取代的C1-C6烷基。
16.權利要求15的化合物，其中R6和R7中的一個是OR9。
17.權利要求1的化合物，其中R3和R8各自為氫；X和Y彼此獨立地為O或S；W是NR13；並且Z是NR11。
18.權利要求17的化合物，其中X和Y各自為O。
19.權利要求18的化合物，其中R2選自氫、滷素、CF3、C1-C8烷基和C1-C8滷代烷基。
20.權利要求19的化合物，其中R2是CF3。
21.權利要求20的化合物，其中R13選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基和C1-C8滷代烷基。
22.權利要求21的化合物，其中R13是C1-C8烷基或C1-C8滷代烷基。
23.權利要求21的化合物，其中R11選自氫、任選取代的C1-C6烷基和C1-C6雜烷基。
24.權利要求23的化合物，其中R11是氫或任選取代的C1-C6烷基。
25.權利要求24的化合物，其中R11是氫。
26.權利要求23的化合物，其中R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基和C1-C8滷代烷基。
27.權利要求26的化合物，其中R6和R7彼此獨立地為氫或C1-C8烷基。
28.權利要求27的化合物，其中R6和R7各自為氫。
29.權利要求26的化合物，其中R4和R5彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基和OR9。
30.權利要求29的化合物，其中R4和R5彼此獨立地為氫或C1-C8烷基。
31.權利要求30的化合物，其中R4和R5各自為氫。
32.權利要求1的化合物，其中R1選自氫、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6滷代烷基；R2選自氫、滷素、CF3、C1-C8烷基和C1-C8滷代烷基；R3選自氫、C1-C8烷基和C1-C8滷代烷基；R4和R5彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4雜烷基和OR9；R6和R7彼此獨立地為氫或C1-C8烷基；R8選自氫、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基和C1-C4滷代烷基；RA選自氫、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6滷代烷基；m是1或2；W選自O、NH、NR13、NC(Y)R11和NSO2R11；X和Z彼此獨立地選自O、S和NR11；並且Y是O。
33.權利要求32的化合物，其中R1、R3和R8各自為氫；R2是CF3或滷代烷基；R5、R6和R7彼此獨立為氫或C1-C8烷基；m是1；W是NH或NR13；X和Z彼此獨立地是O或NR11；並且Y是O。
34.權利要求33的化合物，其中R2是CF3；R4選自氫、C1-C4烷基和C1-C2滷代烷基；R5、R6和R7彼此獨立地為氫；W是NR13；X是O；並且Z是NR11。
35.下式化合物的製備方法 其中R3選自氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6滷代烷基，並且其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R4和R5彼此獨立地選自氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環；R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環；或者R6與R5結合在一起形成任選被取代的3-至7-元環；或者R4至R7中的任何兩個結合在一起形成任選被取代的3-至7-元環；R8選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R9選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R10選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R11選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R12是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R13選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C8鏈烯基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；m是0、1或2；該方法包括以下步驟(a)將下式β-氨基醇的單一對映體、非對映體或外消旋體 用下式的3，4-二滷代硝基苯處理 其中X是氟或氯，得到芳基氨基醇36 (b)用醛RX(CO)H或相應的水合物或半縮醛RXHC(OH)(OR)處理芳基氨基醇36，其中R是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C1-C10滷代烷基，並且RXCH2與R13等同，形成噁唑烷37 (c)使噁唑烷37還原，形成氨基醇38 (d)用鹼處理氨基醇38，形成3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪中間體39 為單一對映體、非對映體或外消旋體。
36.權利要求35的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R13彼此獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6滷代烷基。
37.權利要求36的方法，其中R3、R6、R7和R8各自是氫。
38.權利要求37的方法，其中R4和R5中的一個是氫，而R4和R5中的另一個是C1-C6烷基或C1-C6滷代烷基。
39.權利要求38的方法，其中R13是C1-C6烷基或C1-C6滷代烷基。
40.下式化合物的製備方法 其中R3選自氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6滷代烷基，並且其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R4和R5彼此獨立地選自氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環；R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結合在一起形成任選被取代的3-至7-元環；或者R4至R7中的任何兩個結合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環；或者R6與R5結合在一起形成任選被取代的3-至7-元環；R8選自氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4滷代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R9選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R10選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R11選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R12選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R13選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C8鏈烯基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；m是0、1或2；該方法包括以下步驟(a)將下式β-氨基醇的單一對映體、非對映體或外消旋體 用下式的3，4-二滷代硝基苯處理 其中X是氟或氯，得到芳基氨基醇36 (b)用醛RX(CO)H或相應的水合物或半縮醛RXHC(OH)(OR)處理芳基氨基醇36，其中R是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C1-C10滷代烷基，並且RXCH2與R13等同，形成噁唑烷37 (c)使噁唑烷37還原，形成氨基醇38 (d)用鹼處理氨基醇38，形成3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪化合物39 (e)用還原劑處理硝基苯並噁嗪化合物39，形成氨基苯並噁嗪化合物40
41.權利要求40的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R13彼此獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6滷代烷基。
42.權利要求41的方法，其中R3、R6、R7和R8各自是氫。
43.權利要求42的方法，其中R4和R5中的一個是氫，而R4和R5中的另一個是C1-C6烷基或C1-C6滷代烷基。
44.權利要求43的方法，其中R13是C1-C6烷基或C1-C6滷代烷基。
45.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自1，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1，6-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1-乙基-1，2，3，6-四氫-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁1嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，8-氟-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，8-氯-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，9-(二氟甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-6-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，7-氯-2，3-二氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉，1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-硫酮，1，2，3，6-四氫-1-丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1-異丁基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1-異丁基-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2g]喹啉-7-酮，(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1-環丙基甲基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1-(吡啶基甲基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(+)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-反-1，2，3，6-四氫-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-順-1，2，3，6-四氫-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-順-3-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-2-(羥甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-2-(乙醯氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(+)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-2-(丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2-二氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-2，7-二酮，(±)-1，2，3，6-四氫-2-羥基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2-二氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]-喹啉-2，7-二酮，1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2g]喹啉-7-酮，1-環丙基甲基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1-環丙基甲基-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1-異丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(+)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丙基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，4，4a，5-六氫-11-(三氟甲基)吡啶並[1′，2′4，5][1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，(R)-2，3，3a，4-四氫-10-(三氟甲基)-吡咯並[1′，2′4，5][1，4]噁嗪並[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮，1，3，4，6-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)-吡嗪並[3，2-g]喹啉-2，7-二酮，1，2，3，4-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)-吡嗪並[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮，9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1-甲基-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮，1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪並[3，2-g]喹啉-7-酮。
46.藥物組合物，在適於經腸、非經胃腸道或局部給藥的可藥用賦形劑中含有權利要求1、20、23、26和29中任何一項的一個或多個化合物。
47.權利要求1、20、23、26和29中任何一項的化合物，用於對哺乳動物給藥，以調節由一個或多個甾類受體介導的過程，所述受體來自孕酮受體、雄激素受體、雌激素受體、糖皮質激素受體和鹽皮質素受體。
48.權利要求1、20、23、26和29中任何一項的化合物，用於調節男性和女性激素應答疾病。
49.下式化合物的製備方法 或 其中R1選自氫、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R2選自氫、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R3選自氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6滷代烷基，並且其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R4和R5彼此獨立地選自氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結合在一起形成任選被取代的3-至7-元環；R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結合在一起形成任選被取代的3-至7-元環；或者R4至R7中的任何兩個結合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環；或R6與R5結合在一起形成任選被取代的3-至7-元環；R8選自氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4滷代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R9選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R10選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R11選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R12選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R13選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C8鏈烯基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、和鏈烯基是任選被取代的；RA是氫、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C1-C6雜烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17或SO2R17，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R16選自氫、C1-C8烷基、C1-C8滷代烷基、C1-C8雜烷基、COR17、CO2R17和CONR17R17，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R17選自氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基和C1-C4雜烷基，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；m是0、1或2；Y是O或S；Z選自O、S(O)m、NH、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12；該方法包括以下步驟(a)將下式β-氨基醇的單一對映體、非對映體或外消旋體 用下式的3，4-二滷代硝基苯處理 其中X是氟或氯，得到芳基氨基醇36 (b)用醛RX(CO)H或相應的水合物或半縮醛RXHC(OH)(OR)處理芳基氨基醇36，其中R是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C1-C10滷代烷基，並且RXCH2與R13等同，形成噁唑烷37 (c)使噁唑烷37還原，形成氨基醇38 和(d)用鹼處理氨基醇38，形成3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪中間體39 (e)用還原劑處理硝基苯並噁嗪化合物39，形成氨基苯並噁嗪化合物40 為單一對映體、非對映體或外消旋體；和(f)用β-酮基酯或其相應的水合物在升高的溫度下處理氨基苯並噁嗪化合物40，形成乙醯苯胺化合物；和(g)用酸處理所述乙醯苯胺化合物，得到喹啉化合物41
50.權利要求49的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R13彼此獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6滷代烷基。
51.權利要求49的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7和R8各自是氫。
52.製備N-(2-滷代乙基)芳基氨基醇的方法，包括(a)將下式的芳基氨基醇的單一對映體、非對映體或外消旋體 在酸催化劑存在下，用醛CHnX3-nCOH或水合物或半縮醛CHnX3-nCH(OH)OR處理，其中X是滷素，n是0、1或2，並且R選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C1-C10滷代烷基，形成下式的噁唑烷 (b)在路易斯酸或Bronsted酸作為催化劑存在下，用還原劑、優選三乙基矽烷或氰基硼氫化鈉處理所述噁唑烷，形成下式產物 其中R4-7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；並且Ar是任選地在一個或多個位置被取代的芳基或雜芳基；為單一對映體、非對映體或外消旋體。
53.下式化合物的製備方法 或 其中R1選自氫、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R2選自氫、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R3選自氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6滷代烷基；R4和R5彼此獨立地選自氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結合在一起形成任選被取代的3-至7-元環；R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結合在一起形成任選被取代的3-至7-元環；或者R4至R7中的任何兩個結合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環；或R6與R5結合在一起形成任選被取代的3-至7-元環；R8選自氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4滷代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R9選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R10選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R11選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R12選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R13選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8滷代烷基、芳基、雜芳基、C3-C8鏈烯基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中烷基、環烷基、雜烷基、滷代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、芳基烷基和鏈烯基是任選被取代的；RA選自氫、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C1-C6雜烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17和SO2R17，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R16選自氫、C1-C8烷基、C1-C8滷代烷基、C1-C8雜烷基、COR17、CO2R17和CONR17R17，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；R17選自氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基和C1-C4雜烷基，其中烷基、雜烷基和滷代烷基是任選被取代的；m是0、1或2；Y是O或S；Z選自O、S(O)m、NH、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12；該方法包括以下步驟(a)將下式的仲氨基醇的單一對映體、非對映體或外消旋體 用下式的3，4-二滷代硝基苯處理 其中X是氟或氯，得到叔氨基醇42 (b)用鹼處理叔氨基醇42，形成3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯並噁嗪中間體39 為單一對映體、非對映體或外消旋體。
全文摘要
本發明涉及化合物、藥物組合物以及調節甾類受體介導的過程的方法。尤其是，本發明描述了作為雄激素受體(AR)的興奮劑、部分興奮劑和拮抗劑的非甾族化合物和組合物的製備以及使用方法。此外，還描述了關鍵中間體的製備和使用方法，包括AR調節劑的中間體的立體選擇合成途徑。
文檔編號C07D498/04GK1391576SQ00814951
公開日2003年1月15日 申請日期2000年8月25日 優先權日1999年8月27日
發明者R·希古齊, K·L·阿里恩蒂, N·S·曼尼, B·皮奧, 智林, 陳鵬輝, T·R·卡菲羅 申請人:利甘德藥品公司