用於控釋藥物製劑的交聯高直鏈澱粉的澱粉及其製備方法
2023-05-07 22:19:46
專利名稱：用於控釋藥物製劑的交聯高直鏈澱粉的澱粉及其製備方法
技術領域：
本發明涉及新形式的交聯高直鏈澱粉的澱粉及其製備方法。當與藥物活性劑在片劑中壓縮時，這樣的交聯高直鏈澱粉的澱粉可作為賦形劑用於控釋藥物製劑中。
背景技術：
影響作為片劑或其它固體劑型給藥的藥物的吸收速度的一種決定性因素是劑型在人或動物體液中的溶解速度。
該因素是所謂的控釋、延遲釋放、持續釋放或長效藥物製劑的基礎，設計這樣的藥物製劑是為了在數小時、數天、數周、數月、或數年的時間內使藥物緩慢、均勻地釋放和吸收。控釋製劑的優點是，與常規劑型相比減少給藥頻率(經常可改善患者的配合性)，在設定的時間內維持療效，和通過消除血漿峰值濃度(施用即釋劑型後經常產生的)來降低不需要的藥物副作用的發生率/或強度。
已經提出和開發了多種系統來作為釋放藥物的基質。例如，已經提出使用聚合材料例如聚氯乙烯、聚乙烯醯胺、乙基纖維素、矽氧烷和聚(甲基丙烯酸羥基甲酯)作為緩慢釋放藥物的載體。參見Endicott等人的U.S.專利3,087,860；Levesque等人的U.S.專利2,987,445；Salomon等人，Pharm.Acta Helv.，55，174-182(1980)；Korsmeyer，擴散控制系統水凝膠，Chap.2，pp15-37，Polymers forControlled Drug Delivery，Ed.Tarcha，CRC Press，Boca Raton，Fla.USA(1991)；Buri等人，Pharm.Acta Helv.55，189-197(1980)。
非常需要能夠以一致且可靠的方式遞送親水性和疏水性藥物的控釋組合物。此外，這樣的組合物應當滿足所有方面的製片需要，包括但不限於直接壓片、適當的硬度和抗易碎性、以及與包含在片劑中的活性組分相容。而且，該組合物應當易於合成、生物可降解、以及在藥物釋放時沒有毒性。
一種研究最廣泛的控釋用化合物是澱粉，這部分由於其是生物可降解的，以及由人體自然代謝[Kost等人，Biomaterials 11，695-698(1990)]。澱粉在藥品中具有很多應用。其可用作稀釋劑、填充劑、載體、粘結劑、崩解劑、包衣劑、增稠劑和吸溼劑。參見Kerr等人的U.S.專利2,938,901，其中公開了用三偏磷酸鈉交聯的顆粒澱粉作為外科手術撲粉的應用；McKee等人的U.S.專利3,034,911，其中公開了完整顆粒形式的冷水膨脹性和冷水不溶性澱粉作為崩解劑的應用；Magid的U.S.專利3,453,368，其中公開了任選改性的預凝膠化澱粉作為抗壞血酸壓縮片的粘結劑的應用；Nichols等人的U.S.專利3,490,742，其中公開了用作直接壓片和幹法制粒片劑的粘合崩解劑的非顆粒直鏈澱粉(至少50％)，其是通過將玉米澱粉分級分離獲得的；Short等人的U.S.專利3,622,677，其中公開了用作粘結劑-崩解劑的源自壓緊顆粒澱粉的部分冷水可溶性和冷水膨脹性澱粉；Short等人的U.S.專利4,072,535，其中公開了用作粘結劑-崩解劑，具有雙折射顆粒、非雙折射顆粒、和某些聚集體和碎片的預壓緊的澱粉；Christen等人的U.S.專利4,026,986，其中公開了含有至少50％直鏈澱粉的水溶性澱粉醚(例如羥基烷基醚)在形成膠囊殼中的應用；Dunn等人的U.S.專利4,308,251，其中公開了玉米澱粉、大米澱粉、土豆澱粉和改性澱粉作為侵蝕促進劑在通過溼法制粒製得的控釋製劑中的應用；Trabiano等人的U.S.專利4,551,177，其中公開了酸-和/或α-澱粉酶轉化的澱粉作為片劑粘結劑的應用；Mehta等人的U.S.專利4,904,476，其中公開了羥乙酸澱粉鈉作為崩解劑的應用；DeLuca等人的U.S.專利4,818,542，其中公開了用作生物可降解或生物可侵蝕聚合物的澱粉，它們是用於可能用交聯劑包衣以抑制或控制藥物釋放的多孔微球；Rotini等人的U.S.專利4,888,178，其中公開了澱粉、優選玉米澱粉和羥乙酸澱粉鈉作為崩解劑在含有即釋和控釋顆粒的片劑、膠囊、或在適當液體介質中的懸浮液形式的程序化釋放Naproxen製劑的即刻釋放中的應用；Staniforth等人的U.S.專利5,004,614，其中公開了澱粉作為藥物填充劑在含有活性劑和釋放劑的控釋裝置中的應用，以及交聯或非交聯羧甲基澱粉鈉在包衣中的應用。
Trubiano等人的U.S.專利4,369,308公開了在冷水中具有低膨脹能力、並且適於在壓縮片中用作崩解劑的改性澱粉。其是這樣製得的在水、冷水不溶性顆粒澱粉存在下交聯和預凝膠化，如果需要的話將所得交聯的預凝膠化澱粉乾燥，然後將乾燥的澱粉粉碎。沒有公開或要求保護這些澱粉的控釋性質。
先前已經評價過作為緩釋劑的交聯澱粉。Visavarungroj等人[Drug Development And Industrial Pharmacy，16(7)，1091-1108(1990)]公開了評價不同類型交聯澱粉和預凝膠化的交聯澱粉在其用作親水性基質方面的應用。經確定，與預凝膠化的澱粉和預凝膠化的交聯澱粉相比，交聯澱粉表現出不佳的膨脹能力和分散液粘度。該實驗得出這樣的結論不論是否預凝膠化，與純粹的預凝膠化蠟質玉米澱粉相比，交聯的改性蠟質玉米澱粉不適於用作緩釋製劑中的親水性基質。
Nakano等人[Chem.Pharm.Bull.35(10)，4346-4350，(1987)]公開了物理改性澱粉(預凝膠化澱粉)作為緩釋片劑中的賦形劑的應用。這篇文章既沒有提及存在於澱粉中的直鏈澱粉的特定作用，也沒有提及直鏈澱粉。
Van Aerde等人[Int.J.Pharm.，45，145-152，(1988)]公開了通過鼓式乾燥或擠出預凝膠化、顆粒水解或用三偏磷酸鈉交聯獲得的改性澱粉作為緩釋片劑中的賦形劑的應用。同樣，該文章既沒有提及存在於澱粉中的直鏈澱粉的特定作用，也沒有提及直鏈澱粉。
Herman等人[Int.J.Pharm.，56，51-63 65-70，(1989)和Int.J.Pharm.，63 201-205，(1990)]公開了熱改性澱粉作為口服控制遞送的親水性基質的應用。該文章公開了含有少量直鏈澱粉(25％或更低)的熱改性澱粉具有良好的緩釋性質，這與具有不良控釋性質的高直鏈澱粉含量的澱粉相反。
Nichols等人的U.S.專利3,490,742公開了包含非顆粒直鏈澱粉的粘結劑-崩解劑。該材料是通過將澱粉分級分離或通過將顆粒高直鏈澱粉的澱粉在高溫下溶解在水中製得的。沒有公開控釋性質。
Alwood等人的U.S.專利5,108,758公開了包含活性化合物和玻璃狀直鏈澱粉的口服延遲釋放組合物。該組合物特別適於實現將活性化合物選擇性地釋放到結腸中。該延遲釋放是由於包衣所致。玻璃狀直鏈澱粉是兩種主要的無定形直鏈澱粉形式當中的一種，另一種是橡膠樣形式。玻璃狀直鏈澱粉在水環境中延遲活性化合物從組合物中的釋放，但是在暴露於能夠裂解直鏈澱粉的酶時容許活性化合物的釋放。用於該組合物的直鏈澱粉是從光滑脫籽的豌豆澱粉中分離的，並通過作為與正丁醇的複合物從水溶液中沉澱來純化。然後通過經由合適的加熱的惰性氣體吹掃來將正丁醇從該複合物的水分散液中除去。如上所述，釋放機制是基於酶反應。沒有發生經過胃腸道的連續釋放，只有由於包衣降解到結腸內所帶來的延遲釋放。此外，其中公開了玻璃狀直鏈澱粉應當優選在衍生物形式中不含有羥基。
Wai-Chiu等人的歐洲專利申請EP-A-499,648公開了一種片劑賦形劑。更特別地，他們公開了用於製備片劑、丸劑、膠囊或粒劑的澱粉粘結劑和/或填充劑。該澱粉賦形劑是通過用α-1，6-D-葡聚糖水解酶將澱粉進行酶解脫支鏈以獲得至少20％重量的「短鏈直鏈澱粉」而獲得的。沒有要求保護該賦形劑的控釋性質。此外，必須用α-1，6-D-葡聚糖水解酶將澱粉(未改性的、改性的或交聯的)進行酶處理以將其脫支鏈，和獲得所謂的「短鏈直鏈澱粉」。因此，具有高含量支鏈澱粉的澱粉明顯是優選地，並且直鏈澱粉作為不合適的成分被排斥，這是因為既然直鏈澱粉沒有任何支鏈，所以就不能將直鏈澱粉脫支鏈。直鏈澱粉的作用不僅被忽視了，而且還被持否定態度地考慮。
Mateescu等人[U.S.專利5,456,921]和Lenaerts等人[J.Controlled Rel.
15，39-46，(1991)]公開了交聯直鏈澱粉是控制藥物釋放的非常有效的工具。交聯直鏈澱粉是通過將直鏈澱粉與交聯劑例如表氯醇在鹼性介質中反應而製得的。通過改變反應容器中表氯醇與直鏈澱粉的比例可獲得不同的交聯度。通過將交聯直鏈澱粉與藥物的乾燥混合物直接壓片而製得的片劑在溶液中膨脹，並表現出藥物的持續釋放。根據基質的交聯度，獲得了不同的膨脹度。提高直鏈澱粉的交聯度首先導致藥物釋放時間增加，之後藥物釋放時間減少。在7.5的交聯度值觀察到了峰值藥物釋放時間。進一步增加交聯度導致藥物更快地從交聯直鏈澱粉片劑中釋放出來(這是侵蝕過程的結果)。對於大於或等於7.5的交聯度，提高直鏈澱粉的交聯度導致藥物釋放時間減少。對於11以上的交聯度，膨脹的聚合基質表現出約90分鐘的體外崩解。
Mateescu等人[國際公開的專利申請WO94/02121]和Dumoulin等人[Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.20，306-307，(1993)]公開了基於向交聯直鏈澱粉片劑內加入α-澱粉酶的酶解控制的藥物釋放系統。α-澱粉酶能夠水解存在於交聯直鏈澱粉半合成基質中的α-1，4-糖苷鍵。提高片劑內的α-澱粉酶的量(5-25EU)導致釋放時間從24小時顯著降低至6小時。因此，通過兩個連續機制來控制藥物釋放(a)交聯直鏈澱粉片劑水合和膨脹，然後(b)水合凝膠相的內部酶水解。
Cartilier等人[國際公開的專利申請WO94/21236]公開了用作片劑粘結劑和/或崩解劑的具有特定交聯度的交聯直鏈澱粉粉末。片劑是通過直接壓片製得的。片劑中交聯澱粉的濃度低於35％重量。當需要崩解性質時，6-30、更特別是15-30的交聯度是優選地。
Kasica等人的U.S.專利5,830,884公開了作為稀釋劑、填充劑、載體、粘結劑、崩解劑、增稠劑和包衣劑，用於藥品的熱抑制的澱粉。它們是這樣製得的將澱粉脫水至基本上無水或無水的狀態，並在足以抑制澱粉的溫度下加熱處理該無水或基本上無水的澱粉一定時間。被基本上熱抑制的澱粉抵抗凝膠化，並且僅模擬化學交聯澱粉。
Cartilier等人的U.S.專利5,879,707涉及取代的直鏈澱粉作為藥物緩釋基質的應用。該緩釋基質是由取代的直鏈澱粉製得的，所述直鏈澱粉是通過將鹼性介質、直鏈澱粉與具有能和直鏈澱粉分子的羥基反應的反應性官能團的有機取代化合物反應而製得的。該取代化合物優選是環氧或滷代烷烴或醇。然而，僅使用直鏈取代的直鏈澱粉，並且其與用於本發明的交聯直鏈澱粉顯著不同。
Dumoulin等人[國際公開的專利申請WO98/35992]公開了一種用於製備片劑或丸劑的主要由具有控釋性質的交聯直鏈澱粉組成的緩釋賦形劑的製備方法。首先將高直鏈澱粉含量的澱粉(高直鏈澱粉的澱粉)進行凝膠化。在鹼性介質中，用1-5克交聯劑/100g基於無水凝膠化高直鏈澱粉的澱粉將該凝膠化的高直鏈澱粉的澱粉交聯，生成由交聯高直鏈澱粉的澱粉漿液組成的含有反應產物的反應介質。然後將所獲得的反應介質中和，因此形成由鹽構成的副產物，將其從反應介質中除去。然後將收集的交聯高直鏈澱粉的澱粉漿液在至少60℃的溫度下進行熱處理，將熱處理的產品乾燥以獲得含有大量雜質的緩釋賦形劑。
Lenaerts等人[J.Controlled Release53，225-234(1998)]已經證實了凝膠化的交聯高直鏈澱粉的澱粉是有用的配製口服遞送藥物的控釋固體劑型的賦形劑。這些賦形劑表現出缺乏侵蝕性、有限的膨脹，以及隨著交聯度的增加導致水攝取、藥物釋放速度和平衡膨脹增加。這些研究人員還能證實，在測試系統當中，交聯高直鏈澱粉的澱粉基質具有最小的個體間差異，並證實了完全沒有食物效應。Lenaerts等人能得出這樣的結論，即隨著交聯度的增加，藥物將釋放得更快。作者推斷出，為了使凝膠化交聯高直鏈澱粉的澱粉具有控制釋放所摻入的藥物所需的特徵，需要通過用交聯方法將直鏈澱粉化學鍵合到支鏈澱粉上來將支鏈澱粉簇的表面覆蓋。該結構事實上是這樣獲得的首先將高直鏈澱粉的澱粉凝膠化以從顆粒中提取出直鏈澱粉，然後進行化學反應以將直鏈澱粉化學鍵合到支鏈澱粉簇的表面上，例如使用Dumoulin等人在WO98/35992中描述的方法。
涉及交聯高直鏈澱粉的澱粉的所有上述參考文獻都提出，在交聯之前應當將支鏈澱粉原料凝膠化。乾燥狀態的澱粉顆粒的完整性取決於支鏈澱粉與直鏈澱粉之間的氫鍵。當把澱粉的水溶液加熱至一定溫度時，支鏈澱粉與直鏈澱粉之間的氫鍵減弱，並且顆粒膨脹直至崩塌。該方法稱為「凝膠化」。該方法的第一個步驟是在與交聯劑反應之前將直鏈澱粉從澱粉顆粒中浸提出來，之後產生具有控釋性質的交聯直鏈澱粉。此外，已有人提出，為了製備具有所需控釋性質的產品，需要在交聯之前將高直鏈澱粉的澱粉凝膠化。參見Dumoulin等人，WO98/35992。
發明概述已經令人驚奇地發現，可使用非常低濃度的化學試劑將顆粒狀態的高直鏈澱粉的澱粉進行化學處理(即交聯和羥基丙基化)，然後凝膠化並乾燥，獲得了在釋放性質方面優於通過下述方法製得的高直鏈澱粉的澱粉賦形劑的控釋賦形劑在第一個步驟中將高直鏈澱粉的澱粉凝膠化，然後化學處理和乾燥。
本文描述的新的方法、組合物和控釋活性與本領域技術人員通常已知的那些不同。通過將高直鏈澱粉的澱粉在凝膠化之前進行化學處理(即交聯)，本領域技術人員不能預計到可生成表現出控釋特徵的產品。在凝膠化之前將交聯高直鏈澱粉的澱粉交聯或許會導致生成不表現出控釋性質、而是表現出類似即釋特徵的材料，因為這樣的高直鏈澱粉的澱粉應當不能支持能夠控制釋放的基質，以由此證實這兩種交聯產品之間的實質性結構差異。依據Lenaerts等人(J.ControlledRel.，1998)，這樣的結構差異將導致該材料不能具有控釋性質。Jane等人[Cereal Chemistry，69(4)，405-409(1992)]公開了預凝膠化和分散的澱粉的交聯在可溶性直鏈澱粉與支鏈澱粉的比例方面引起的差異比天然顆粒澱粉的交聯小。Jane等人報導，將澱粉以顆粒形式交聯後，作為交聯的後果，在兩種或更多種直鏈澱粉分子之間，直鏈澱粉的大小沒有任何增加，並且沒有提及以顆粒形式交聯的澱粉的任何控釋性質。此外，Mateescu等人(US專利5,456,921)描述了以7.5g交聯劑/100g乾燥澱粉的量可獲得最佳控釋效果，然而在本發明中，交聯劑可以以低於0.3g/100g乾燥澱粉的量加入。低用量的交聯劑是優選的，因為其還使得產品能夠滿足US Food and DrugAdministration和the Food Chemicals Codex關於改性食用澱粉的專刊以及1995年2月20日the European Parliament and CouncilDirective Nr/95/2/EC關於不是著色劑和甜料的食品添加劑的專刊(Miscellaneous Directive)的要求。
引人注目地，已經發現可通過下列步驟製得新的控釋賦形劑(1)將高直鏈澱粉的澱粉進行顆粒交聯和另外的化學改性(例如羥基丙基化)；(2)將步驟(1)中的澱粉進行熱凝膠化；和(3)將步驟(2)中的澱粉乾燥以獲得能夠用作控釋賦形劑的粉末。
該賦形劑的優點包括但不限於(1)易於加工，(2)在加工過程中避免了任何有機溶劑，(3)能夠獲得滿足FDA管理和the FoodChemical Codex以及1995年2月20日the European Parliament andCouncil Directive Nr/95/2/EC關於不是著色劑和甜料的食品添加劑(Miscellaneous Directive)的要求的高純度產品，(4)能夠直接壓片，(5)與親水性和疏水性藥物相容，(6)與大範圍的藥物濃度和溶解度相容，(7)交聯高直鏈澱粉的澱粉的安全性，(8)優良穩健的面對面(vis-a-vis)生產和溶解參數，(9)優良的逐批再現性，和(10)簡單且可預測的按比例增加。
最特別地，已經發現，使用進行了上述順序轉化以製備粉末賦形劑的高直鏈澱粉的澱粉可實現藥物的控制釋放。在片劑中使用這種改性澱粉產生了顯著的、幾乎是直線的釋放特徵以及2小時-24小時的釋放時間。
已經發現，可使用這種改性澱粉來製備體內釋放延長到1-3天至3-4周的用於局部持續釋放藥物的植入片。
依據本發明，提供了包含控釋片劑的藥物製劑，所述藥物製劑還包含作為藥物的控釋賦形劑的交聯且另外改性的高直鏈澱粉的澱粉粉末與至少一種藥物的粉末的直接壓片混合物。控釋基質基本上由通過用合適的交聯劑將高直鏈澱粉的澱粉交聯所獲得的交聯高直鏈澱粉的澱粉構成。此外，所述交聯高直鏈澱粉的澱粉是化學改性的。兩個反應(即交聯反應和另外的化學改性)的順序可以以相反順序進行或同時進行。
交聯高直鏈澱粉的澱粉可以用其量優選為約0.005-0.3g/100g乾燥澱粉的交聯劑獲得。
當本發明使用的藥物在水中的溶解性很弱時，這樣的藥物的粉末可佔片劑重量的最高達約70％-約90％。如果所用的藥物是高溶解性的，其應當不超過片劑重量的約30％-約50％。
本發明片劑還可以是乾燥的包衣型。在這種情況下，片劑的核芯含有大部分所述藥物的粉末。除非需要特殊的遞送特徵(例如雙相或雙脈衝)，外層殼主要由控釋賦形劑構成。
因此，廣義上說，本發明提供了一種用於製備片劑的主要由交聯高直鏈澱粉的澱粉組成的新的控釋賦形劑的製備方法。該方法包括(a)在鹼性水介質中，在合適的溫度下(優選約10℃-約90℃、更優選約20℃-約80℃、甚至更優選20℃-約60℃、最優選約30℃)，優選用約0.005g-約0.3g、更優選約0.01g-約0.12g、甚至更優選約0.04g-約0.1g、最優選約0.075g交聯劑/100g幹的高直鏈澱粉的澱粉將高直鏈澱粉的澱粉(優選含有至少70％w/w直鏈澱粉的高直鏈澱粉的澱粉)交聯合適的反應時間(優選約1分鐘-約24小時、更優選約15分鐘-約4小時、甚至更優選約30分鐘-約2小時、最優選約60分鐘)，由此形成含有由交聯高直鏈澱粉的澱粉漿液組成的反應產物的反應介質(產物的濃度優選為約5％-約45％、更優選約20％-約42％；甚至更優選約30％-約40％、最優選約35％)。
(b)在約10℃-約90℃、優選約20℃-約80℃、更優選約20℃-約50℃、最優選約40℃的溫度下，將步驟(a)所得交聯高直鏈澱粉的澱粉漿液進行化學改性(例如用氧化丙烯，優選0.5％-20％、更優選約1-約10％、甚至更優選約3-9％、最優選約6％氧化丙烯進行羥基丙基化)約1小時-約72小時、優選約2小時-約48小時、更優選約10小時-約40小時、最優選約29小時；或者，步驟(a)和(b)可以以相反順序進行或同時進行，(c)用酸(優選稀的無機酸水溶液)中和步驟(b)中獲得的反應介質，洗滌所形成的漿液，並任選脫水或乾燥；(d)形成濃度為約2％w/w-約40％w/w、優選約5％w/w-約35％w/w、更優選約5％w/w-約25％w/w、最優選約9％w/w的漿液，將pH調節至3-12的所需值(優選約6.0)，在約80℃-約180℃、優選約120℃-約170℃、更優選約140℃-約165℃、最優選約160℃的溫度下將該漿液凝膠化約1秒-約120分鐘、優選約30秒-約60分鐘、更優選約1分鐘-約20分鐘、最優選約8分鐘；和(e)將步驟(d)中獲得的熱處理產物乾燥，以獲得粉末形式的主要由化學改性和交聯高直鏈澱粉的澱粉組成的控釋賦形劑。
附圖描述附
圖1製劑LP-144和Zydol SR 100在標準溶解條件下的釋放特性。附圖2製劑LP-1473的目標和實際上的體外溶解特性。體外溶解特性是在標準溶解條件下獲得的。附圖3TramadolHCl 200mg的目標和體外溶解特性。附圖4片劑LP-1443對Tramal Long 100的人體藥動學。附圖5片劑LP-1473(具有膜包衣)的人藥動學。附圖6溶解介質的pH對製劑LP-1443的溶解特性的影響。附圖7溶解介質中的桿菌α-澱粉酶對製劑LP-1443的溶解特性的影響。附圖8溶解介質離子強度對製劑LP-1443的溶解特性的影響。附圖9攪拌速度對製劑LP-1443的溶解特性的影響。附圖10溶解介質的pH對製劑LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性的影響。附圖11溶解介質中的桿菌α-澱粉酶對製劑LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性的影響。附圖12溶解介質離子強度對製劑LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性的影響。附圖13攪拌速度對製劑LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性的影響。附圖14Cerestar片劑的半可逆粘彈性特徵。附圖15由1％菌株步驟應用所獲得的應力-鬆弛曲線。附圖16SEM自由乾燥的Cerestar水膨脹片劑的表面。附圖17SEM在水膨脹Cerestar片劑周圍呈現的冷凍乾燥的上清液懸浮液。附圖18SEM在水中於37℃平衡膨脹的Rougier片劑。附圖19GPC結果，Amylogel 3003，Contramid-Rougier 333，Cerestar批次3808、1903、3825中的％碳水化合物；作為級分的函數。附圖20GPC結果，Amylogel 3003，Contramid-Rougier 333，Cerestar批次3808、1903、3825中的％碳水化合物；作為log[g/M]的函數。附圖21具有3種不同植入片填料的鹽酸環丙沙星的體外累積釋放。附圖22血清環丙沙星濃度。附圖23肌肉環丙沙星濃度。
發明詳述澱粉是地球上最普遍存在的生物聚合物。澱粉主要是碳水化合物，其由兩種不同的部分組成直鏈澱粉，其基本上是經由α-D-(1，4)鍵連接的吡喃葡萄糖單元的直鏈聚合物。另一個組分是支鏈澱粉，其是經由α-D-(1，6)鍵連接到直鏈澱粉中的一些葡萄糖的C-6羥基位上的高度支化的聚合物。直鏈澱粉含有約4,000個葡萄糖單元。支鏈澱粉含有約100,000個葡萄糖單元。
將澱粉交聯是把澱粉改性的強有力方法。通常是將澱粉顆粒交聯來增強澱粉糊抗剪切或加熱的能力。這樣的化學交聯的澱粉提供了在加工操作和正常保存期限期間所需的光滑結構和加工粘度穩定性。如上所述，依據本發明，已經發現，將高直鏈澱粉的澱粉交聯、然後凝膠化是高度可取的。更具體來說，已經發現，在凝膠化之前將高直鏈澱粉的澱粉交聯、並進行另外的化學改性(例如羥基丙基化)能製得具有所需控釋性質的新賦形劑。
依據本領域中描述的方法可實現高直鏈澱粉的澱粉的交聯。例如，可以按照Mateescu[BIOCHEMIE，60，535-537(1978)]中描述的方法，通過將直鏈澱粉與表氯醇在鹼性介質中反應來進行直鏈澱粉的交聯。按照相同方法，還可以用選自下列的試劑將澱粉交聯表氯醇、己二酸酐、三偏磷酸鈉和三氯氧化磷，或其它交聯劑，包括但不限於2，3-二溴丙醇、乙酸與二元或三元酸的直鏈混合酸酐、乙烯基碸、雙環氧化合物、氰尿醯氯、六氫-1，3，5-三丙烯醯基-s-三嗪、六亞甲基二異氰酸酯、2，4-二異氰酸甲苯酯、N，N-亞甲基雙丙烯醯胺、N，N′-二(羥基甲基)乙烯脲、混合碳酸羧酸酐、碳酸與多元羧酸的咪唑化物(imidazolide)、多元羧酸的咪唑鎓鹽和多羧酸的胍衍生物。
所用的反應條件將隨著所用的交聯劑的類型和量、以及鹼的濃度、澱粉的類型和量而變。
可使用直鏈澱粉含量超過40％w/w的所有可獲得的澱粉，例如豌豆和折皺豌豆(wrinkled pea)澱粉、大豆澱粉、雜交或基因改性的木薯澱粉或土豆澱粉、或任何其它根、塊莖或穀類澱粉。優選地，使用含有約70％w/w直鏈澱粉的高直鏈澱粉的澱粉作為基質材料。在本發明實施例1和2中，使用高直鏈澱粉的澱粉CIAmyloGel 03003(Cerestar U.S.A.Inc.)。該反應通常在鈉鹽例如硫酸鈉或氯化鈉和鈉鹼存在下進行。將這些試劑分散在水中以形成約35％-約42％乾物質的漿液。然後將該漿液加熱至或冷卻至約10℃-約90℃、優選約20℃-約80℃、更優選20℃-約40℃、最優選約30℃的溫度。對於本發明，在交聯步驟中，優選使用約0.005％-約0.3％w/w的交聯劑、其量為0.01-0.2％(w/w)的三氯氧化磷、其量為0.05-0.3％(w/w)的三偏磷酸鈉(STMP)。在實施例1中，使用其量為0.075％的三氯氧化磷，在實施例2中，使用其量為0.15％的三偏磷酸鈉。
交聯反應在pH為10-14的鹼性水介質中於約15℃-約90℃的溫度下進行約0.2-40小時(優選約15分鐘-約4小時、更優選約30分鐘-約2小時、最優選約60分鐘)。形成了含有交聯高直鏈澱粉的澱粉漿液的反應混合物。漿液的濃度優選為約5％-約45％、更優選約20％-約42％、最優選約30％-約40％。
將交聯的高直鏈澱粉的澱粉進行另外的化學改性。優選的改性是用濃度為約0.5％-約20％、優選約1％-約10％的氧化丙烯在d.b上進行的羥基丙基化。將該反應混合物在約10℃-約90℃、優選約20℃-約80℃、更優選約20℃-約50℃、最優選約40℃的溫度下保持約1小時-約72小時、優選約2小時-約48小時、更優選約10小時-約40小時、最優選約20小時。或者，交聯與化學改性可以以相反的順序進行或同時進行。用稀的酸水溶液將該反應混合物中和。硫酸和鹽酸是優選的用於中和的酸。
在鹼性介質中進行該交聯反應，然後中和，導致形成了主要由鹽組成的副產物。可使用多種方法來將鹽從交聯的高直鏈澱粉的澱粉的水漿液中除去，包括過濾、離心、傾析或連續的Dorr Clones洗滌。
依據本發明，可使用任何這些已知的方法。可任選將所得澱粉漿液或結塊脫水或乾燥，以獲得澱粉結塊或乾燥的粉末。
通過存在於澱粉分子之間的氫鍵將澱粉顆粒保持在一起。當將澱粉的水懸浮液加熱至一定溫度時，氫鍵變弱，並且顆粒膨脹直至崩塌。該方法稱為凝膠化。
多種凝膠化方法是本領域中已知的。它們包括將澱粉的水分散液間接或直接加熱或蒸汽噴射，使用強鹼對這樣的分散液進行化學處理，或機械和加熱處理的組合。
依據本發明，交聯高直鏈澱粉的澱粉的凝膠化優選這樣實現將澱粉漿液、澱粉結塊或粉末在水中稀釋，以形成濃度為約2-40％w/w的漿液。將改性澱粉漿液的pH調節至約3-約12的所需值。在本發明中，約6.0的pH是理想的。然後通過直接的蒸汽噴射將該漿液加熱至約80℃-約180℃、優選約120℃-約170℃、更優選約140℃-約165℃、最優選約160℃。優選的凝膠化方法是連續地加壓蒸煮澱粉漿液。然後將在約80℃-約180℃、優選約120℃-約170℃、更優選約140℃-約165℃、最優選約160℃的溫度下保持約1秒-約120分鐘、優選約30秒-約60分鐘、更優選約1分鐘-約20分鐘、最優選約2-10分鐘。該方法可在包括保持柱的連續系統中進行該方法(參見實施例1)。
可通過冷凍乾燥、通過使用噴霧嘴或霧化盤的噴霧乾燥技術、或者在加熱室中將凝膠化的產品乾燥。依據本發明，通過使用裝配有噴嘴的噴霧-乾燥塔將交聯的高直鏈澱粉的澱粉噴霧乾燥。入口溫度固定為約60℃-約350℃、優選約150℃-約300℃、更優選約200℃-約270℃、最優選約245℃。排氣口溫度設定為約40℃-約210℃、優選約60℃-約190℃、更優選約80℃-約170℃、最優選約120℃。所得粉末是具有下述粉末性質的控釋賦形劑
本申請人已經發現，本發明的改性的交聯高直鏈澱粉的澱粉可用作口服藥物活性劑的載體聚合物，這是因為片劑能抵抗消化性澱粉酶的降解作用，以及具有提高的溶解性質。這樣的改性的交聯高直鏈澱粉的澱粉給含有藥物活性劑的口服片劑賦予所需的緩釋性質。
本申請人還發現，皮下或肌內植入的片劑被非常良好地耐受，並且是高度生物相容的。它們在1-3個月的時間內被巨噬細胞完全清除。這樣的片劑還表現出在約1天-約3天至約3周-約4周的時間內的藥物局部控制釋放。
因此，本發明提供了片劑形式的固體控釋藥物劑量單元。如本領域技術人員所理解的片劑可通過不同途徑，例如用於口腔的經口攝取或用於植入的途徑等給藥。片劑還可以呈多種不同形式，例如未包衣、幹包衣、或膜包衣形式等。關於片劑的綜合討論可參見文獻例如TheTheorv and Practice of Industrial Pharmacy，Lachman等人，3rdEd.(Lea Febiger，1986)。本發明固體控釋藥物劑量單元包含約0.01％-約80％重量的藥物活性劑與約20％-約99.99％重量的上述改性交聯高直鏈澱粉的澱粉的混合物。藥物活性劑優選呈乾粉形式。
這樣的藥物活性劑是可口服給藥的任何藥物。藥物活性劑優選是但不限於鹽酸偽麻黃鹼、對乙醯氨基酚或雙氯芬酸鈉、維拉帕米、格列吡嗪、硝苯地平、非洛地平、倍他司汀、沙丁胺醇、阿伐斯丁、奧美拉唑、米索前列醇、曲馬多、奧昔布寧、曲美布汀、環丙沙星，及其鹽。此外，藥物活性劑可以是抗真菌劑例如酮康唑，或鎮痛劑例如乙醯水楊酸、對乙醯氨基酚、撲熱息痛、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、二氟苯水楊酸、萘普生、酮咯酸、雙氯芬酸、託美丁、舒林酸、非那西汀、吡羅昔康、甲滅酸、右美沙芬，包括水楊酸鹽類藥物在內的其它非甾類抗炎藥物，或其混合物。
本發明固體控釋藥物劑量單元還可以包含可藥用載體或賦形劑。這樣的載體或賦形劑是本領域技術人員已知的，並且可參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.(1990)。這樣的載體或賦形劑的實例包括乳糖、澱粉、磷酸二鈣、硫酸鈣、高嶺土、甘露醇和糖粉末。此外，當需要時，可包含合適的粘結劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。如果需要的話，可包含染料、以及甜味劑或矯味劑。
適用於藥物組合物和劑型的粘結劑包括但不限於玉米澱粉、土豆澱粉或其它澱粉，明膠，天然和合成樹膠例如黃原膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽、西黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預凝膠化的澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如Nos.2208，2906，2910)、微晶纖維素、聚氧化乙烯及其混合物。
適當形式的微晶纖維素包括例如作為AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、和AVICEL-PH-105市售的材料(得自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，MarcusHook，PA，U.S.A.)。合適的粘結劑的實例是作為AVICEL RC-581銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM、Starch 1500 LM和CIPharm DC93000。
適用於本發明藥物組合物和劑型的填充劑的實例包括但不限於滑石粉、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、纖維素粉末、葡萄糖、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預凝膠化的澱粉、及其混合物。本發明藥物組合物中的粘結劑/填充劑的含量一般為佔藥物組合物重量的約50％-約99％。
可用於形成本發明藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限於瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、polacrilin potassium、羥乙酸澱粉鈉、土豆或木薯澱粉、預凝膠化的澱粉、其它澱粉、粘土、其它藻膠、其它纖維素、樹膠或其混合物。
可用於形成本發明藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油、和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。另外的潤滑劑包括例如syloid矽膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.ofBaltimore，MD生產)、合成二氧化矽的凝固氣溶膠(由Degussa Co.ofPlano，Texas銷售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，Mass銷售的生熱二氧化矽)或其混合物。潤滑劑可任選加入，一般以佔藥物組合物重量不到約1％的量加入。
一旦通過常規手段，包括但不限於粉末混合、幹法和溼法制粒將藥物活性劑和改性的交聯高直鏈澱粉的澱粉混合後，將所得混合物壓縮以形成片劑。用於壓縮混合物的壓力優選等於或超過0.16T/cm2。
通過下述測試方法和實施例，可更容易地理解本發明，給出這些測試方法和實施例僅是為了舉例說明本發明，而不是限制本發明的範圍。
實施例使用下列方法作為評價在實施例中製得的產品的性質的測試方法。
實施例1製備控釋賦形劑A.製備交聯的高直鏈澱粉的澱粉將含有約70％w/w直鏈澱粉(CI AmyloGel 03003)的高直鏈澱粉的澱粉(30.0kg)置於反應器中。向該反應器中加入含有氫氧化鈉(30.0g)和硫酸鈉(2.40kg)的水(55.0升)。將所得漿液加熱至30℃的溫度。向該反應混合物中加入三氯氧化磷(22.5g)，讓其反應1小時。B.製備羥基丙基化的交聯高直鏈澱粉的澱粉將步驟A的粗的反應混合物轉移到羥基丙基化反應器中。用30分鐘將該反應混合物加熱至40℃，並用氮氣淨化該反應。淨化完全後，加入氧化丙烯(1.80kg)。將該反應混合物在40℃保持20小時。用0.1NH2SO4(1∶2 v/v)將該反應混合物中和至pH為5.5。用籃式離心機以1200rpm的速度洗滌該澱粉漿液。將所得澱粉結塊在35升水中再漿化，並再次離心。將所得澱粉結塊在入口溫度為160℃、出口溫度為60℃的氣流乾燥器中乾燥。C.凝膠化將改性的顆粒澱粉結塊在去離子水中稀釋，以形成濃度為約8％的漿液，所述百分比是按幹的物質計的。與水比較，所得漿液具有1.032kg/升的相對密度。將此改性澱粉漿液的pH調節至6.0。然後通過直接的蒸汽噴射(Schlick Model 825)將該漿液加熱至160℃。溫度變化不高於±1℃。把漿液在保持柱中於160℃的溫度和約5.5巴的壓力下保持4分鐘。然後通過經過閃蒸塔(flash)將壓力降至大氣壓。然後將漿液包含在95℃的收集器中。D.噴霧乾燥使用裝配有0.8mm噴嘴的Niro FSD4噴霧乾燥塔以10升/小時的進料速度將步驟C的漿液乾燥。入口溫度固定為300℃，出口溫度固定為120℃。所得粉末是具有下述性質的控釋賦形劑
經過(A)-(D)獲得的澱粉樣本稱為「Cerestar」。
實施例2製備控釋賦形劑A.製備交聯的高直鏈澱粉的澱粉將含有約70％w/w直鏈澱粉(CI AmyloGel 03003)的高直鏈澱粉的澱粉(30.0kg)置於反應器中。向該反應器中加入含有氫氧化鈉(30.0g)和硫酸鈉(2.40kg)的水(55.0升)。將所得漿液加熱至30℃的溫度。向該反應混合物中加入三偏磷酸鈉(45g)，讓其反應1小時。B.製備羥基丙基化的交聯高直鏈澱粉的澱粉將步驟A的粗的反應混合物轉移到羥基丙基化反應器中。用30分鐘將該反應混合物加熱至40℃，並用氮氣淨化該反應。淨化完全後，加入氧化丙烯(1.80kg)。將該反應混合物在40℃保持20小時。用0.1NH2SO4(1∶2 v/v)將該反應混合物中和至pH為5.5。用籃式離心機以1200rpm的速度洗滌該澱粉漿液。將所得澱粉結塊在35升水中再漿化，並再次離心。將所得澱粉結塊在入口溫度為160℃、出口溫度為60℃的氣流乾燥器中乾燥。C.凝膠化將改性的顆粒澱粉結塊在去離子水中稀釋，以形成濃度為約8％的漿液，所述百分比是按幹的物質計的。與水比較，所得漿液具有1.032kg/升的相對密度。將此改性澱粉漿液的pH調節至6.0。然後通過直接的蒸汽噴射(Schlick Model 825)將該漿液加熱至160℃。溫度變化不高於±1℃。把漿液在保持柱中於160℃的溫度和約5.5巴的壓力下保持4分鐘。然後通過經過閃蒸塔(flash)將壓力降至大氣壓。然後將漿液包含在95℃的收集器中。D.噴霧乾燥使用裝配有0.8mm噴嘴的Niro FSD4噴霧乾燥塔以10升/小時的進料速度將步驟C的漿液乾燥。入口溫度固定為300℃，出口溫度固定為120℃。所得粉末是具有下述性質的控釋賦形劑
實施例3製備控釋鹽酸曲馬多100mg片劑使用如實施例1所述製得的交聯高直鏈澱粉的澱粉製備基質劑型(製劑LP-1443)形式的鹽酸曲馬多100mg片劑。製劑LP-1443的組分列在表1中。製劑LP-1443片劑的直徑為9.53mm。LP-1443片劑的形狀是圓的雙凸形。為了進行比較，使用Tramal Long 100(由Grünenthal，Germany生產)。Tramal Long 100含有100mg鹽酸曲馬多，並且是直徑為10.15mm的基質劑型。Tramal Long 100的形狀是圓的雙凸形。
表1製劑LP-1443的描述
實施例4製備沒有即釋膜包衣的控釋鹽酸曲馬多200mg片劑[沒有膜包衣的LP-1473]依據表2製備沒有膜包衣的鹽酸曲馬多200mg片劑。首先將鹽酸曲馬多粉末、交聯高直鏈澱粉的澱粉、滑石粉和SiO2混合，並壓縮以形成片劑核芯。然後將鹽酸曲馬多、交聯高直鏈澱粉的澱粉、黃原膠、滑石粉和SiO2混合，並壓縮以形成在片劑核芯外面的幹包衣。形成含有170mg鹽酸曲馬多的雙相片劑。這樣的片劑稱為沒有膜包衣的LP-1473。表2製劑LP-1473(200mg鹽酸曲馬多)(沒有30mg曲馬多即釋膜包衣)的描述
實施例5製備膜包衣製劑LP-1473用含有30mg鹽酸曲馬多的膜將實施例4中描述的製劑代碼為LP-1473的幹包衣片劑進一步包衣。膜由含有與8mg Opadry ClearYS-3-7065混合的30mg鹽酸曲馬多的第一個包衣構成。然後用13mg白色的Opadry IIY-22-7719將該亞包衣覆蓋。Opadry Clear和Opadry II是由Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania生產的。
實施例6測定溶解後鹽酸曲馬多的濃度直接通過使用分光光度計W-Visible HP-8453的UV-可見分光光度法測定在溶解容器中釋放的鹽酸曲馬多的濃度。通過相對於使用1nm置換在380-384nm的範圍內測定的對照信號，使用1nm換置在269-273nm的範圍內測定UV吸收度來分析所收集的級分。在U.S.P.標準緩衝液pH1.2和pH7.5中的校準曲線是在0.0300mg/mL-0.800mg/mL的濃度範圍內確定的。因為在這兩個pH值的曲線相同，所以所有測定都使用在pH1.2確定的曲線。
實施例7在標準溶解條件下測試溶解所有測試都是在Vankel BioDiss(U.S.P.III型)溶解測試站上進行的。為了在標準條件下進行測試，用4排溶解容器裝配BioDiss。向容器中分別填充250.0g溶解介質。溶解介質是U.S.P.標準緩衝液pH1.2、U.S.P.標準緩衝液pH6.8(50mM)、或U.S.P.標準緩衝液pH7.5(50mM)。所用的酶是得自Sigma Chemicals的桿菌α-澱粉酶。給包含片劑的小池在下蓋中裝配上40目篩網，在上蓋中裝配上20目篩網。為了模擬體內條件，如下所示在37℃進行24小時的溶解測試
在特定時間點採集每一溶解介質樣本。將每一等分試樣經由2mm濾器(Millex AP)過濾，然後使用UV-可見分光光度計進行分析(參見實施例6)。獲得了LP-1443、Tramal Long 100(在the UnitedKingdom還稱為Zydol SR 100)、LP-1473(沒有膜包衣)和LP-1473(有膜包衣)在標準溶解條件下的溶解特徵。
附圖1顯示了所獲得的100mg鹽酸曲馬多製劑(製劑代碼LP-1443)的釋放特性。該附圖還顯示了對照產品Zydol SR 100的釋放特性。數據表明，製劑LP-1443和對照產品具有相差不大的溶解特性。
附圖2顯示了用製劑LP-1473(不具有膜包衣)獲得的關於整個200mg製劑的170mg鹽酸曲馬多緩釋組分的目標和實際上的釋放特性。
附圖3顯示了膜包衣的200mg鹽酸曲馬多製劑的體外溶解特性和整個200mg鹽酸曲馬多片劑的目標釋放特性。
目標曲線是由目標藥動學特性計算的，後者定義為快速開始的作用(在小於1小時內濃度超過100ng/mL)、濃度範圍是100-300ng/mL的16小時平臺、以及其中在第24小時的濃度為約100ng/mL的緩慢衰減。
實施例8體內生物利用度在用14名健康的志願者進行的開放、單劑量、隨機、交叉藥動學實驗中，在體內條件下評價Tramal Long 100、LP-1443片劑和LP-1473(具有膜包衣)片劑的生物利用度。
表明這些片劑的釋放特性的曲馬多血漿濃度曲線如附圖4和附圖5所示。
含有100mg曲馬多的片劑LP-1443的釋放特性與Tramal Long100相同。
對於含有200mg曲馬多的LP-1473片劑(具有膜包衣)，獲得了目標緩釋特性，在給藥後約30分鐘-約24小時的時間內血漿濃度為100-300ng/mL。
實施例9穩健性評價穩健性定義為在生產或溶解測試條件改變時活性組分溶解特性的有限依賴性。穩健性的所有測試都是在Vankel BioDiss(U.S.P.III型)溶解測試站上進行的。為了在溶解條件下進行測試以評價穩健性，用2排溶解容器裝配BioDis。向容器中填充250.0g溶解介質。溶解介質是U.S.P.標準緩衝液pH1.2、U.S.P.標準緩衝液pH6.8(50mM)或U.S.P.標準緩衝液pH7.5(50mM)。所用的酶是得自SigmaChemicals的桿菌α-澱粉酶。給包含片劑的小池在下蓋中裝配上40目篩網，在上蓋中裝配上20目篩網。溶解測試在37℃下進行24小時。對於每一單獨的測試，所用方法如下所示。測試pH1.2、pH6.8(沒有酶)和pH7.5
測試pH6.8+4500 IU/L(或18000 IU/L)
測試以浸5次/分鐘、浸15次/分鐘攪拌
在特定時間點採集每一溶解介質樣本。將每一等分試樣經由2mm濾器(Millex AP)過濾，然後使用UV-可見分光光度計進行分析(參見實施例6)。獲得了在不同pH、攪拌和酶解條件下的LP-1443、LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性。
附圖6顯示了溶解介質pH的改變對製劑LP-1443的釋放特性沒有顯著影響。
附圖7顯示了酶對溶解特性的影響。儘管在標準溶解條件下和在pH6.8的釋放特性相差不大，但是當在整個測試期間使用酶時，釋放速度有少量增加。這種提高似乎依賴於酶濃度。
附圖8顯示了溶解介質離子強度的改變對製劑LP-1443的釋放特性沒有顯著影響。
附圖9顯示了在溶解期間攪拌速度的改變在所測試的範圍內沒有任何效應。
附圖10顯示了製劑LP-1473(沒有膜包衣)在不同pH值的溶解特性。在pH1.2、pH6.8或pH7.5的溶解特性與在標準條件下的溶解特性沒有顯著不同。
附圖11顯示了酶對溶解特性的影響。儘管在標準溶解條件下和在pH6.8的釋放特性相差不大，但是當在整個測試期間使用酶時，釋放速度有少量且不顯著的增加。這種提高似乎依賴於酶濃度。
附圖12顯示了溶解介質離子強度的改變對製劑LP-1473(沒有膜包衣)的釋放特性沒有顯著影響。
附圖13顯示了在溶解期間攪拌速度的改變對製劑LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性沒有影響。
實施例10對膨脹的交聯澱粉的流變學觀察通過實施例1中公開的本發明方法製得的交聯高直鏈澱粉的澱粉(CLHAS)(Cerestar)與通過Rougier在Dumoulin等人WO98/35992中公開的方法製得的澱粉不同(Rougier)。當在水中膨脹時，Cerestar片劑的寬度膨脹約20％，厚度膨脹79％，而對於Rougier片劑，寬度和厚度分別膨脹了約29％和72％。攝取水分後，Cerestar片劑的重量比初始的幹的Cerestar片劑增加了2.55倍，而Rougier片劑的重量比幹的Rougier片劑增加了3.11倍。對於Cerestar片劑，溫度對膨脹的影響影響不顯著，即水分攝取增加小於Rougier片劑。
比較具有相同厚度的Cerestar和Rougier片劑的膨脹性能，結果表明，當投入水中時，Cerestar片劑表現出更快的堅硬性增加。以不同時間間隔，給片劑施加1％的壓縮，僅記錄最大負載。然後讓片劑再膨脹以在無限制的狀態達到平衡。實驗是用3mm厚度的片劑在Mach-1TM儀器上進行的。從1％壓縮施加步驟獲得的應力-鬆弛曲線(附圖15)表明Cerestar片劑比Rougier片劑更堅硬，即Cerestar片劑對1％應變壓縮的耐受力更顯著。Cerestar片劑表現出比Rougier片劑高約1.5倍的最大耐受力(約15g-25g負載/1％壓縮)。
實施例11水膨脹的Cerestar和Rougier片劑的SEM顯微照片使用掃描電子顯微鏡(SEM)技術來測定Cerestar和Rougier片劑的形態學，並且結果表明二者之間存在顯著區別。附圖16顯示了冷凍乾燥的Cerestar水膨脹片表面的SEM顯微照片。附圖17顯示了在水膨脹Cerestar片劑周圍呈現的冷凍乾燥的上清液懸浮液的SEM顯微照片。為了比較，附圖18顯示了在水中於37℃平衡膨脹的Rougier片劑的SEM。
實施例12凝膠滲透色譜分析通過凝膠滲透色譜法(GPC)分析5個澱粉樣本(1)CAmylogel03003 HA Starch是70％直鏈澱粉澱粉，其是Cerestar的原料，(2)Contramid Lot 333是通過Rougier方法製得的交聯HA澱粉，(3)Cerestar改性HA澱粉批次1903(如實施例1所述製得的)，(4)Cerestar改性HA澱粉批次HE3825(如實施例1所述製得的)，和(5)Cerestar改性HA澱粉批次HE3808(如實施例1所述製得的)。
以下述4個步驟進行GPC分析1)將樣本在90％DMSO中溶解(15mg/ml，在80℃下3天)，並用潤滑劑稀釋該溶液(0.005M Na2CO3)2∶1)；2)將樣本在柱系統I(Sephacry1-柱)上分離，樣本體積1.6ml；3)在碘顯色(640nm和525nm)上分析級分和總碳水化合物；和4)用廣泛分散的分子標準樣品(BDS-HES)校準柱系統。
這5個樣本當中每個樣本的GPC結果如下(1)C amylogelGel 03003 HA Starch(Amylogel 3003)其含有約20％高分子量部分，640/525nm比例為0.4-0.6，這相當於支鏈澱粉結構。低分子量部分在級分90具有其洗脫最大值，而這裡的分子量標度為300000道爾頓[g/M]。從640/525nm比例可清楚地看到存在不同的支化結構，在最大時比例為1.6-2，這相當於長鏈支化結構。(2)Rougier Lot 333該澱粉產品具有非常廣的分布，具有不同結構組分。較大比例的高分子量組分含有在1的640/525nm比例(約50％)。低分子量組分含有高比例的不同支化結構，其中可觀察到為約1.2-1.6的比例。(3)Cerestar改性HA澱粉(批次1903)該改性HA澱粉具有廣的分子量分布，其中高分子量組分的比例較小，並且640/525nm比例為1-1.6。碘顯色表明了具有中等長度片段的支化結構。(4)Cerestar改性HA澱粉(批次3825)該改性澱粉也由廣分子量分布的分子組成，其中高分子量組分的比例非常高。碘顯色表明了類似的結構特徵，其中640/525nm比例是相同比例，即1-1.6。(5)Cerestar改性HA澱粉(批次3808)在該批次澱粉中沒有高分子量組分。低分子量組分的比例顯著高於批次1903和3825。所測定的640/525nm比例在1.5的範圍內非常均勻，這指示著具有中等支化鏈節長度的同樣支化的結構。
附圖19和20中圖示說明了在通過Rougier方法製得的交聯HA澱粉(contramid(Rougier)333)與通過本發明方法製得的澱粉(批次3808、1903、3825)之間的顯著差異。在Rougier產品中，有大量直鏈澱粉與支鏈澱粉一起洗脫下來，這意味著通過化學處理產生了共價鍵。在Cerestar產品中，在高分子量的峰較小，這可能是由於較小亞單元中的支鏈澱粉分解所致。與支鏈澱粉鍵合的直鏈澱粉的量小於Rougier中的量。這可能是由於交聯優選在直鏈澱粉之間而不是在直鏈澱粉與支鏈澱粉之間發生，或者交聯度較低(Cerestar使用0.075％三氯氧化磷，而Rougier使用3.25％三偏磷酸鈉)。
實施例13製備植入片用下列組分製備交聯高支鏈澱粉澱粉、Lubritab(PenwestPharmaceuticals Co.)和鹽酸環丙沙星的幹混合物
使用7.1mm圓形衝壓機將這些混合物壓片，以獲得片劑形式的5mm厚的植入片。每個所形成的片的重量(A型、或B型、或C型)是200mg。
實施例14植入片的體外藥物釋放用分別浸入在20mL等滲磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)，pH7.4中的2.5％、5％和7.5％鹽酸環丙沙星(Cipro)植入片(分別是實施例13中描述的A型、或B型、或C型)進行21天的實驗。將不透水的容器在37℃保持在振搖浴中。每24小時將植入片轉移到20mL新鮮的PBS中。通過UV分光光度法(277nm)分析鹽酸環丙沙星。
如附圖21所示，獲得了在21天內的鹽酸環丙沙星釋放，並具有良好的再現性。令人驚奇的是，隨著藥物負載量的增加，鹽酸環丙沙星的初始釋放速度下降。
實施例15植入片的體內實驗使用18隻2kg New Zealand白兔來評價鹽酸環丙沙星從植入片的全身和局部抗生素釋放。將動物隨機分配到2個組(2.5和7.5％鹽酸環丙沙星)中。將每隻兔子的右後腿進行無菌準備工作。切開皮膚和側面大腿筋膜以暴露出大腿骨幹。給每隻兔子施用在交聯高直鏈澱粉的澱粉植入片(實施例13中描述的A或C型)劑型中的30mg鹽酸環丙沙星。將植入物置於四頭肌與大腿骨之間，然後將筋膜和皮膚縫合。每天監控動物。在植入後的第3、7、14、21和28天實施安樂死。收集四頭肌和大腿骨來進行鹽酸環丙沙星測定和組織學檢查。在第0、1、2、3、5、7、10、14、21和28天採集所有剩餘動物的血樣以通過HPLC測定鹽酸環丙沙星。
作為可植入的形式，已經在大鼠中證實了交聯高直鏈澱粉的澱粉在皮下植入後的良好生物相容性(C.Dés évaux，等人.Proceed.Int′l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.26(1999)635-636)。同樣，在兔子中進行該實驗中，沒有發生任何不利的局部反應和健康影響。屍體檢查肉眼可見的炎症很輕，並且限制在植入位點。分別在交聯高直鏈澱粉的澱粉植入片內部和周圍觀察到了嗜異細胞和巨噬細胞。
如附圖22所示，直至第21天始終檢測到了低水平的血清鹽酸環丙沙星，這限制了毒性作用的可能性。與體外數據符合，使用C型鹽酸環丙沙星植入片，初始釋放得到了更好的控制，並且再現性更好。
如附圖23所示，使用C型植入片，在很長的時間內(21天)在肌肉中檢測到了高的抗生素水平。與體外數據符合，14天後，植入A型植入片後的局部濃度較低。
因此，C型植入物可安全且有效地用於局部治療或預防骨感染，例如在創傷或手術之後使用。
雖然很明顯本文所公開的本發明實施方案非常適於實現上述目的，但是應當理解，本領域技術人員可實施多種變型和其它實施方案，並且權利要求書覆蓋了在本發明實質和範圍內的所有這樣的變型和實施方案。
已經引用了多篇參考文獻和整個公開內容，將它們引入本發明以作參考。
權利要求
1.一種控釋片劑，其中包含至少兩種乾粉末的壓縮混合物，所述混合物包含至少一種藥物活性劑的粉末和控釋賦形劑的粉末；其中所述控釋賦形劑進一步包含通過下述步驟製得的交聯高直鏈澱粉的澱粉(a)將高直鏈澱粉的澱粉交聯和化學改性，(b)凝膠化，和(c)乾燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末。
2.權利要求1的片劑，其中所述片劑是用於口服給藥的片劑。
3.權利要求1的片劑，其中所述片劑是植入片。
4.權利要求1的片劑，其中所述控釋賦形劑包含通過將所述高直鏈澱粉的澱粉交聯和選自酯化和醚化的化學改性製得的交聯高直鏈澱粉的澱粉。
5.權利要求4的片劑，其中所述化學改性是羥基丙基化。
6.權利要求5的片劑，其中所述交聯高直鏈澱粉的澱粉用氧化丙烯進行羥基丙基化。
7.權利要求1的片劑，其中所述高直鏈澱粉的澱粉用選自下列的試劑交聯表氯醇、己二酸酐、三偏磷酸鈉和三氯氧化磷。
8.權利要求1的片劑，其中所述交聯高直鏈澱粉的澱粉在約80℃-約180℃的溫度下進行凝膠化。
9.權利要求1的片劑，其中所述乾粉末混合物包含潤滑劑和填充劑。
10.權利要求9的片劑，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
11.權利要求10的片劑，其中所述填充劑是乳糖。
12.權利要求1的片劑，其中所述藥物活性劑是鹽酸偽麻黃鹼、對乙醯氨基酚、雙氯芬酸鈉、維拉帕米、格列吡嗪、硝苯地平、非洛地平、倍他司汀、沙丁胺醇、阿伐斯丁、奧美拉唑、米索前列醇、曲馬多、環丙沙星、奧昔布寧、曲美布汀、曲馬多、酮康唑、乙醯水楊酸、對乙醯氨基酚、撲熱息痛、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、二氟苯水楊酸、萘普生、酮咯酸、雙氯芬酸、託美丁、舒林酸、非那西汀、吡羅昔康、甲滅酸、右美沙芬、水楊酸鹽、其藥用鹽或其混合物。
13.一種在水介質中製備主要由交聯高直鏈澱粉的澱粉組成的、用於製備片劑的控釋賦形劑的方法，所述方法包括(a)將高直鏈澱粉的澱粉交聯，由此形成含有由交聯高直鏈澱粉的澱粉漿液組成的反應產物的反應介質；(b)在約10℃-約90℃的溫度下將得自步驟(a)的所述交聯高直鏈澱粉的澱粉進行化學改性約1小時-約72小時；(c)用酸中和得自步驟(b)的所述反應介質，洗滌所形成的漿液，並任選脫水或形成澱粉結塊或乾粉末；(d)用水稀釋得自步驟(c)的所述漿液或用水將得自步驟(c)的所述澱粉結塊或乾粉末再漿液化，以形成濃度為約2％-約40％w/w的漿液，將pH調節至約3-約12的所需值，並在約80℃-180℃的溫度下將所述漿液凝膠化約1秒-約120分鐘；和(e)將在步驟(d)中獲得的熱處理產物乾燥以獲得粉末形式的主要由化學改性且交聯的高直鏈澱粉的澱粉組成的所述控釋賦形劑。
14.權利要求13的方法，其中所述步驟(a)和(b)是同時進行的。
15.權利要求13的方法，其中包括(a)在水介質中，在約10℃-約90℃的溫度下，用約0.005g-約0.3g交聯劑/100g幹的高直鏈澱粉的澱粉將含有至少70％w/w直鏈澱粉的高直鏈澱粉的澱粉交聯，由此形成含有由交聯高直鏈澱粉的澱粉漿液組成的反應產物的反應介質；(b)在約10℃-約90℃的溫度下，用氧化丙烯將得自步驟(a)的所述交聯高直鏈澱粉的澱粉漿液進行羥基丙基化約1小時-約72小時，以獲得含有羥基丙基化的交聯高直鏈澱粉的澱粉漿液的反應介質；(c)用稀的酸水溶液中和在步驟(b)中獲得的所述反應介質，洗滌所形成的漿液，並任選脫水或乾燥以獲得澱粉結塊或乾粉末；(d)用水稀釋得自步驟(c)的所述漿液或用水將得自步驟(c)的所述澱粉結塊或乾粉末再漿液化，以形成濃度為約2％-約40％w/w的漿液，將pH調節至約4.0-約9.0，並在約80℃-約180℃的溫度下將在該步驟中形成的所述漿液凝膠化約1秒-約120分鐘；和(e)將在步驟(d)中獲得的熱處理產物乾燥以獲得粉末形式的主要由羥基丙基化且交聯的高直鏈澱粉的澱粉組成的所述控釋賦形劑。
16.權利要求15的方法，其中在步驟(a)中，所述交聯劑是其量為約0.01-約0.2g/100g幹澱粉的三氯氧化磷，或其量為約0.05-約0.3g/100g幹澱粉的三偏磷酸鈉。
17.權利要求15的方法，其中步驟(a)是在鹼性水介質中進行的。
18.權利要求16的方法，其中在步驟(a)中，所述交聯在約10-約14的pH和約15℃-約90℃的溫度下進行約0.2小時-約40小時。
19.權利要求15的方法，其中在步驟(b)中，所述羥基丙基化用最高達10％氧化丙烯於約40℃-約80℃的溫度下進行約10小時-約72小時。
20.權利要求15的方法，其中在步驟(c)中，所述反應介質的中和是用稀硫酸或稀鹽酸進行的。
21.權利要求15的方法，其中在步驟(d)中，所述凝膠化是通過直接蒸汽噴射到所述交聯高直鏈澱粉的澱粉的水懸浮液內來進行的。
22.權利要求15的方法，其中在步驟(d)中，將pH調節至約6.0，並且將所述溫度在約80℃-約180℃保持約2分鐘-約10分鐘。
23.權利要求15的方法，其中在步驟(e)中，所述乾燥是通過噴霧乾燥進行的。
24.權利要求23的方法，其中在步驟(e)中，入口溫度為約60℃-約350℃，且出口溫度為約40℃-約210℃。
25.一種在水介質中製備主要由交聯高直鏈澱粉的澱粉組成的用於製備片劑的控釋賦形劑的方法，所述方法包括(a)在約10℃-約90℃的溫度下將高直鏈澱粉的澱粉進行化學改性約1小時-約72小時，由此形成含有化學改性高直鏈澱粉漿液的反應介質；(b)將在步驟(a)中獲得的所述漿液中的化學改性高直鏈澱粉的澱粉交聯；(c)用酸中和得自步驟(b)的所述漿液，洗滌所形成的漿液，並任選脫水或形成澱粉結塊或乾燥以形成乾粉末；(d)用水稀釋得自步驟(c)的所述漿液或用水將得自步驟(c)的所述澱粉結塊或乾粉末再漿液化，以形成濃度為約2％-約40％w/w的漿液，將pH調節至約3-約12的所需值，並在約80℃-180℃的溫度下將所述漿液凝膠化約1秒-約120分鐘；和(e)將在步驟(d)中獲得的熱處理產物乾燥以獲得粉末形式的主要由化學改性且交聯的高直鏈澱粉的澱粉組成的所述控釋賦形劑。
26.權利要求25的方法，其中步驟(a)和(b)是同時進行的。
27.權利要求25的方法，其包括(a)在約10℃-約90℃的溫度下，用氧化丙烯將含有至少70％w/w直鏈澱粉的高直鏈澱粉的澱粉進行羥基丙基化約1小時-約72小時，以獲得含有主要由羥基丙基化的高直鏈澱粉的澱粉漿液組成的反應產物的反應介質；(b)在水介質中，在約10℃-約90℃的溫度下，用約0.005g-約0.3g交聯劑/100g幹的高直鏈澱粉的澱粉將所述羥基丙基化高直鏈澱粉的澱粉漿液交聯，以獲得含有交聯的羥基丙基化高直鏈澱粉的澱粉漿液的反應介質；(c)用稀的酸水溶液中和在步驟(b)中獲得的所述反應介質，洗滌所形成的漿液，並任選脫水以獲得澱粉結塊或乾粉末；(d)用水稀釋得自步驟(c)的所述漿液或用水將得自步驟(c)的所述澱粉結塊或乾粉末再漿液化，以形成濃度為約2％-約40％w/w的漿液，將pH調節至約4.0-約9.0，並在約80℃-約180℃的溫度下將在該步驟中形成的所述漿液凝膠化約1秒-約120分鐘；和(e)將在步驟(d)中獲得的熱處理產物乾燥以獲得粉末形式的主要由羥基丙基化且交聯的高直鏈澱粉的澱粉組成的所述控釋賦形劑。
28.權利要求27的方法，其中在步驟(a)中，所述交聯劑是其量為約0.01-約0.2g/100g幹澱粉的三氯氧化磷，或其量為約0.05-約0.3g/100g幹澱粉的三偏磷酸鈉。
29.權利要求27的方法，其中步驟(b)是在鹼性水介質中進行的。
30.權利要求28的方法，其中在步驟(b)中，所述交聯在約10-約14的pH和約15℃-約90℃的溫度下進行約0.2小時-約40小時。
31.權利要求27的方法，其中在步驟(a)中，所述羥基丙基化用最高達10％氧化丙烯於約40℃-約80℃的溫度下進行約10小時-約72小時。
32.權利要求27的方法，其中在步驟(c)中，所述反應介質的中和是用稀硫酸或稀鹽酸進行的。
33.權利要求27的方法，其中在步驟(d)中，所述凝膠化是通過直接蒸汽噴射到所述交聯高直鏈澱粉的澱粉的水懸浮液內來進行的。
34.權利要求27的方法，其中在步驟(d)中，將pH調節至約6.0，並且將所述溫度在約80-約180℃保持約2分鐘-約10分鐘。
35.權利要求27的方法，其中在步驟(e)中，所述乾燥是通過噴霧乾燥進行的。
36.權利要求35的方法，其中在步驟(e)中，入口溫度為約60℃-約350℃，且出口溫度為約40℃-約210℃。
37.一種通過下述步驟製得的交聯高直鏈澱粉的澱粉(a)將高直鏈澱粉的澱粉交聯和化學改性，(b)凝膠化，和(c)乾燥以獲得所述交聯高直鏈澱粉的澱粉的粉末。
全文摘要
本發明涉及新形式的交聯高直鏈澱粉的澱粉及其製備方法。當與藥物活性劑在片劑中壓縮時，這樣的交聯高直鏈澱粉的澱粉可作為賦形劑用於控釋藥物製劑中。這樣的交聯高直鏈澱粉的澱粉是通過下述步驟製得的(a)將高直鏈澱粉的澱粉交聯和化學改性，(b)凝膠化，和(c)乾燥以獲得所述控釋賦形劑粉末。在優選的實施方案中，這樣的交聯高直鏈澱粉的澱粉是通過下述步驟製得的(1)將高直鏈澱粉的澱粉進行顆粒交聯和另外的化學改性(例如羥基丙基化)；(2)將步驟(1)中的澱粉進行熱凝膠化；和(3)將步驟(2)中的澱粉乾燥以獲得能夠用作控釋賦形劑的粉末。
文檔編號A61K47/14GK1449279SQ01814863
公開日2003年10月15日 申請日期2001年6月26日 優先權日2000年6月29日
發明者文森特·萊納爾特斯, 羅蘭·赫維格·弗裡德裡希·貝克, 艾利斯·范·博蓋特, 弗蘭斯瓦斯·喬因納德, 賴納·霍普克, 西裡爾·德塞沃克斯 申請人:文森特·萊納爾特斯, 羅蘭·赫維格·弗裡德裡希·貝克, 艾利斯·范·博蓋特, 弗蘭斯瓦斯·喬因納德, 賴納·霍普克, 西裡爾·德塞沃克斯