咖啡醯奎寧酸含氮衍生物及其製備方法和其藥物組合物及用途的製作方法

2023-05-07 04:24:06 1

專利名稱：：咖啡醯奎寧酸含氮衍生物及其製備方法和其藥物組合物及用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及咖啡醯奎寧酸衍生物及其製備方法，以及包含該咖啡醯奎寧酸衍生物的其藥物組合物，及其在製備用於治療或預防病毒疾病藥物的應用。
背景技術：
：病毒是一類嚴重危害人類健康威脅人類生命的病原體，如流行性感冒病毒、愛滋病病毒、SARS病毒、B肝病毒等，具有高度的傳染性。對這些病毒的防治主要是抗病毒疫苗，但由於這些病毒容易發生變異，常規疫苗尚不能有效的預防及阻止其爆發和流行。大多數的病毒對抗生素類化學藥不敏感，目前已成為醫學界的一大難題。醫用外源性幹擾素、白細胞介素-2等能抑制病毒複製，提高機體細胞免疫功能，治療前景良好，但費用昂貴，且大量使用尚有一定不良反應。而中醫藥臨床防治具有獨特效果，毒副作用小，藥源豐富，價格低廉，能調節整體免疫功能，抑制病毒複製，阻止病毒致細胞病變，改善臨床症狀，在治療病毒感染性疾病上應用廣泛，顯示出了獨特的優勢。近年來很多人從不同的角度和方向對中藥抗病毒做了不同的研究。咖啡醯奎寧酸類化合物廣泛存在中草藥、水果、蔬菜等植物中。二咖啡醯奎尼酸(Dicaffeoylquinicacid，DCQA)，也稱二咖啡醯奎寧酸，是奎尼酸的二咖啡酸酯。二咖啡醯奎尼酸作為一種藥理活性成分，其作用範圍較廣泛，具有抗病毒(CN1087608;EP1008344;US6331565;US20020111382)，抗氧化(CN1136434;孫燕榮，董俊興等，軍事醫學科學院院刊，2002，26(1):39)、提高免疫功能(CN1136434)、抗肝損傷(CN1476842;孫燕榮，董俊興等，軍事醫學科學院院刊，2002，26(1):39)、抗誘變(YoshimotoM.，etal.，BiosciBiotechnolBiochem，2002，66(11):2336)等作用，在病毒感染、心血管疾病(CN1136434;CN1381236;CN1462620;KR2002085507)等方面有一定療效，對於B肝病毒(CN1087608;EP1008344;US6331565)、愛滋病毒(CN1087608;EP1008344;US6331565)、冠狀病毒感染(CN1449751)，二咖啡醯奎尼酸也有治療作用。也有人將其用於化妝品(EP577516;US5445816)。呼吸道合胞病毒月巿炎(respiratorysyncytialviruspneumonia)簡稱合胞病毒肺炎，是一種小兒常見的間質性肺炎，多發生於嬰幼兒。由於母傳抗體不能預防感染的發生，出生不久的小嬰兒即可發病，但新生兒較少見。國外偶有院內感染導致產科醫院新生兒病房爆發流行的報導。到目前為止，對RSV感染的研究有一定的進展，但還沒有特異有效的治療和預防方案。目前唯一允許用於化學療法的藥物主要是利巴韋林(ribavirin),還有金剛烷胺及鹽酸阿比朵兒。其它的如單抗-人類單克隆抗體palivizumab(Synagis)和靜脈用免疫球蛋白(RSV-IGIV)已經註冊使用，療效雖好，但其治療一個周期所需的費用很高，不能普遍應用於臨床。
發明內容本發明的目的正是為了提供新型的咖啡醯奎寧酸衍生物及其製備方法，以彌補上述不足。本發明的另一目的還提供包含治療有效量的上述化合物或其鹽或其水合物，以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。另外，本發明再一目的還提供在製備用於治療或預防病毒疾病的所述化合物或其鹽或其水合物的藥物中的應用。根據本發明，下述通式(I)所述的化合物或其鹽或其水合物為，(I)式中R為NH2;或任意單取代或雙取代的CrC6的直鏈或支鏈的垸胺基；或任意取代的C3-C6的環垸胺基；或任意取代的C,-C6的芳香胺基；或四氫吡咯基；或哌啶基；Qi，Q2，Q3，Q4為H或如下式(II)所述的基團，且Q,，Q2，Q3Q4不同時為H或Q,，Q2，Q3，Q4不同時為如下式(II)所述的基團。formulaseeoriginaldocumentpage8(II)其中，所述R為氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、異丙氨基、四氫吡咯基、哌啶基、苯胺基、苄胺基、對甲苯胺基、環丙胺基。通式(I)所述的化合物或其鹽或其水合物包括如下化合物當R為環丙胺基時，包括式(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-4)、(1-5)及(1-6)等6個化合物。formulaseeoriginaldocumentpage9當R為甲氨基(NHCH3)時，包括式(3-l)、(3-2)、(3-3)、(3-4)、(3-5)、(3-6)及(3-7)等7個化合物。根據本發明，還提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種如上所述的化合物或其鹽或其水合物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。其中，所述藥物組合物為片劑、膠囊劑、丸劑、口服液體製劑、顆粒劑、散劑、注射劑、植入劑或外用製劑。通常，本發明的化合物以治療有效量，通過所接受的起類似效用的藥劑給藥方式中任何一種給藥。適宜的劑量範圍通常為每天10mg1000mg，優選每天200mg。這取決於眾多因素，比如，治療疾病的嚴重性、對象的年齡及其健康狀況、所使用化合物的效力、給藥途徑和形式、給藥針對的症狀以及有關醫師的喜好和經驗。治療這種疾病的領域中的普通技術人員將能夠在不經過多的實驗並且依據個人知識和本發明的公開內容的情況下，確定本發明的化合物對於給定疾病的治療有效量。可以將本發明的化合物與一種或多種常規的藥學上可接受的載體或賦形劑放入藥物組合物或單位劑量形式中。藥物組合物或單位劑量形式可以包括常規比例的常規成分，含或不含另外的活性化合物或元素，並且單位劑量形式可以含有或將採用的預定每日劑量範圍相應的任何適宜有效量的活性成分。藥物組合物的採用形式可以是片劑、膠囊劑、丸劑、口服液體製劑、顆粒劑、散劑、注射劑、植入劑或外用製劑。根據本發明，進一步提供了製備如上所述的化合物或其鹽或其水合物的方法，其中所述方法包括以下步驟(1)由式4奎寧酸與R反應生成式3化合物；(2)再由式3與式II反應生成通式I的化合物HOII式中R為NH2;或任意單取代或雙取代的CrC6的直鏈或支鏈的烷胺基；或任意取代的C3-C6的環垸胺基；或任意取代的d-C6的芳香胺基；或四氫吡咯基；或哌啶基；當R為環丙胺基，四氫吡咯基及甲氨基時，相關化合物的按照如下的合成路線(化學反應式一和化學反應式二)和合成工藝進行formulaseeoriginaldocumentpage132-3R-{]3-3R-NHCH3化學反應式二上面，除R為環丙胺基，四氫吡咯基及甲氨基外，當R為其它基團時，例如NH2、任意單取代或雙取代的的CrC6的直鏈或支鏈的烷胺基、任意取代的C3-C6的環垸胺基、任意取代的Ci-C6的芳香胺、哌啶基，其相關化合物的合成工藝按照如上所述的方法進行。將奎寧酸(4)和環己酮在酸(如TSOH，硫酸等)催化下和用甲苯回流分水反應使得奎寧酸的3a，4a-羥基形成縮酮保護，同時lp位的羧基和5p位的羥基形成內酯結構得到化合物(5)。奎寧酸的3a位，4a位羥基除了可以用環己酮形成縮酮保護外，還可以用丙酮形成縮酮的形成加以保護；用有機胺類，如環丙胺、甲胺等對化合物(5)的內酯結構進行開環，從而使得la位的羧基轉化為醯胺結構得到化合物(6)，化合物(7)及化合物(8)等，所用溶劑可為THF、MeOH、EtoAc等，反應溫度408(TC;在酸性條件下，去除化合物(6)、(7)、(8)的3a，4a縮酮保護基，得到化合物(9)、(10)及(11)等，反應溫度為室溫6(TC;接下來的反應是化合物(9)、(10)及(11)等和O-烯丙基咖啡醯氯的成酯反應，所用溶劑可以為THF、EtOAc、CH2Cl2，CHCb等，所用鹼可以為Et3N，吡啶，K2C03等，反應溫度為-5°C5°C;可製得化合物(12)化合物(20)等；最後一步是去烯丙基保護，由於烯丙基醚對一般的酸鹼都是很穩定的，因此，不能在這些條件下去除烯丙基保護基。但用Rh(PPh3)3Cl/DABCO/EtOH和Pd(PPh3)4/Morpholine/THF等脫烯丙基的條件可以很容易的脫去化合物(12)(20)等的烯丙基結構得到各目標化合物。根據本發明，還提供一種在製備用於治療或預防病毒疾病如上所述的化合物或其鹽或其水合物的藥物中的應用。其中，所述病毒為呼吸道合胞病毒、愛滋病病毒、B肝病毒。本發明的優點與效果提供咖啡醯奎寧酸的新衍生物，用於治療或預防病毒疾病，尤其在呼吸道合胞病毒及B肝病毒，具有安全高效低毒的特性。其中，化合物(2-1)的體外抗呼吸道合胞病毒檢測IC50=1.37(xg/ml具體實施例方式以下將結合實施例具體說明本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明。實施例1、化合物(5)的合成將化合物(4)奎寧酸(lOOg)，甲苯(2L)，環己酮(167ml)，TsOH(lg)回流分水反應15h，冷卻到室溫，過濾，乾燥，得類白色固體粉未132g化合物(5)。^-NMR(d-DMSO):U481.702(m,10H)，1.848(dd,J=3.2,17.6，lH)，2.173(m,2H),2.326(d，J=9，lH)，3.28(s，lH)，4.234(d,J=6.4,lH),4.433(m，lH)，4.475(q，lH),6.013(s,lH);[M+l]+:255。實施例2、化合物(6)的合成上述化合物(5)(5g)、環丙胺(6ml)及DME(75mi)回流反應5.5h，蒸去溶劑。用柱層析分離，洗脫劑為氯仿和甲醇，蒸去溶劑，乾燥，得類白色固體粉末4.7g化合物(6)。[M+l]+:312實施例3、化合物(7)的合成化合物(5)(5g)，四氫吡咯(2ml)，THF(50ml)回流反應6.5h，蒸去溶劑，用柱層析分離純化，洗脫劑為乙酸乙酯和丙酮，蒸去溶劑，乾燥，得淡黃色固體5.3g化合物(7)。[M+l]+:326。實施例4、化合物(8)的合成將化合物(5)溶於THFU00ml)中，在回流溫度下，通甲胺氣體4h，蒸去溶劑，得油狀物(9.4g)化合物(8)。此油狀物可以直接進行接下的反應。'H-畫R(d-DMSO):1.335(d,風8，2H),1.4421.760(m,固),2.011(dd,J=19.2,5.2,1H),2.595(d，J=4.4,3H),3.762(m,2H)，4.301(m，lH),4.937(dd,J=15.2,3.8,lh),5.152(s,lH),7.705(q,J=13.6,4.4,1H);[M+l]:286。實施例5、化合物(9)的合成將化合物(6)(3g)、甲醇(30ml)及1MHC1(10ml)室溫攪拌反應2h，減壓蒸去溶劑，用異丙醇重結晶，乾燥，得淡黃色固體1.48g化合物(9)。[M+l]+:232。實施例6、化合物(10)的合成將化合物(7)(3g)，甲醇(30ml)及lMHCl(10ml)室溫攪拌，減壓蒸去溶劑，用柱層析純化，洗脫劑為CHCl3和NaOH，得白色固體2g化合物(10)。[M+l]+:246。實施例7、化合物(11)的合成將化合物(8)(8.5g)、甲醇(85ml)、1MHC1(25ml)室溫攪拌4h，蒸去溶劑，用乙醇重結晶，過濾、乾燥、得白色粒狀固體5.5g化合物(11)。iH-NMR(d-DMSO):1.681(m,4H),2.594(d,J=5.2，3H),3.228(t，J=8.1H)，3.727(m,lH)，3.953(s,lH)，4,608(d,J=4.4,lH),4.837(d，J=5.2，lH)，5.109(d，J=3.2，lH)，5.419(s，lH),7.727(d,J=4.4,lH);[M+l]+:206。實施例8、化合物(1-1)的合成將化合物(9)(2.53g)、吡啶(35ml)和CH2C12(48ml)加入三口瓶中液中。在氬氣保住下，並將溫度控制在05"C，滴加O-二烯丙基咖啡醯氯(由7.4g咖啡酸製得，製法參考文獻Can丄Chem，75,1997,1783陽94)的CH2C12(52ml)溶液，滴加後再反應20min，用lmHCl水溶液調pH至34。再用飽和NaCl水溶液將CH2Cl2層洗至中性，無水MgS04乾燥。過濾，蒸去溶劑，得油狀物，此油狀物用柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚。蒸去溶劑，得油狀物U7g將此油狀物用THF(82ml)溶解，加嗎啉(5.7ml)及催化量的Pd(PPh3)4，回流下反應lh，將反應液冷卻到室溫。將反應液用含1MHC1的飽和NaCl溶液洗pH34。再用飽和NaCl將THF層洗至中性，無水MgS04乾燥、過濾，將THF蒸去，得油狀物，用柱層析純化，洗脫劑為氯仿、甲醇及甲酸，將溶劑蒸去，乾燥，得淡黃色固體粉末0.38g化合物(1-1)。^-NMR(d-DMSO):L158(t^l4.4,lH),1.69(K2.055(mJH),2246^2.330(nUH),3.309(d,J=6.8，2H)，3.710(d,J=6,2H),4,075(m,2H),4.831(dd,J=10.8，2.8,lH),5.323(q,lH),6.178(dd,J=20.8,5.2,2H)，6.715(t,J=16.8，2H),6.883(q，2H)，7.013(s,2H),7.394(dd,J=21.6,4.8,2H);[m+l]+:556。實施例9、化合物(14)、(17)、(20)的合成將化合物(11)溶於吡啶(6ml)及二氯甲垸(10ml)，溫度控制在05'C滴加O-二烯丙基咖啡醯氯的CH2Cl2(10ml)溶液，滴加完畢後反應20min，加lmlHCl中止。CH2C12用lmlHCl洗至pH為4，再用飽和NaCl洗至pH為7，無水MgS04乾燥過濾，濃縮，得油狀物，用柱層析純化。洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚。共收集3個組分。化合物(14):0,2g,'H-NMR(d-DMSO):U59(m,lH)，1.841(d,J=13.6,lH):2.022(m3H),2.584(cU=<4,3H),4.333(s,lH),4.407(m，9H),4.966(dcU:122,lH),5.213(t,J=19.6,4H),5.369(d,J=17.6,4H),5.601(s，2H)，5.890(d,J=5.2,lH)，5.983(m,4H)，6.484(t,J=25.5，2H),6.946(t，J=14，2H)，7.153(d,J=8,2H),7.320(s,2H),7.519(t,J=31.6,2H)，7.790(d,J=12,lH);[M+l]+:690,[M+Na〗+:712。化合物(17):O.lg，'H-NMR(d-DMSO),1158(m，lH),1.891(m,3H),2.144(d,J=l1.6,1H),2.631(d，J=4.4,3H),4.196(m，2H),4.567(m，8H)，4.865(dd，J=11.6，3.2,lH),5.255(t,J=4.4,4H)，5.354(m,6H),5.970(m，4H),6.462(d,J=16，2H),6.950(q,2H),7.162(q，2H)，7.311(t,J=4.4,2H),7.528(dd,J=19.6,3.6,2H),7.912(d，J=4.8,2H);[M+l]+:690，[M+Na]+:712。化合物(20):50mg，〗H-NMR(d-DMSO):1.764(q，lH),1.870(q，3H)，2.619(d，J=4,3H),4.022(q,lH),4.154(s,lH),4.615(m,6H)，5.255(d,J=11.4，2H),5.395(d，J=17.6，2H),6.005(m，lH),6.518(d,J=16,lH),7.007(d,J=8.4,lH)，7.233(d,J=8,lH),7.357(s,lH),7.591(d，J二16.1H),7.809(d,J=4.8，lH);[M+l]+:447。實施例IO、化合物(3-1)的合成將化合物(14)(9.3g)，THF(150ml)，嗎啉(45ml)及催化量的Pd(pph3)4在氬氣保護下回流lh，冷卻到室溫。用1mHCl的飽和NaCl溶液洗THF層，直到pH值34，再用飽和NaCl洗THF層至中性；無水MgS04乾燥，過濾，蒸去溶劑，得油狀物。此油狀物用柱層析純化，洗脫劑為CH3C1、甲醇及甲酸。蒸去溶劑，乾燥，得泡沫狀固體粉末化合物(3-1)。iH-畫R(d-DMSO):1.1621.242(m,lH),1.18462.131(m,5H),2.629(d,J=4，3H),4,015(q,lH),4.330(s,lH)，4.959(d,J=9.2,lH)，5.3835.634(m,lH),6.161(t,J=14.4,29.2，2H)，6.731(q,3H),7.060(t,J=34.4,2H)，7細(d,風8,lH);[m+l〗+:530實施例ll、化合物(3-4)的合成將化合物(17)(1.34g)，THF(21ml)，嗎啉(7ml)及催化量的Pd(pph3)4在氬氣保護下回流lh，冷卻到室溫。用lmHCl的飽和NaCl溶液洗THF層，直到pH值34，再用飽和NaCl洗THF層至中性；無水MgS04乾燥，過濾，蒸去溶劑，得油狀物。此油狀物用柱層析純化，洗脫劑為CH3C1、甲醇及甲酸。蒸去溶劑，乾燥，得泡沫狀固體粉末化合物(3-4)。^-NMR(d隱DMSO):1.756^1.967(m,4H),2.621(d,J4.4，3H),3.276(d3，6H):4.141^4.199(m^H)，4.816(dJ=12,lH),5.346~5.468(m，3H)，6.178(ddJ:22,6.42H),6.628~6.785(m,2H),6.925(t,J=15.6,2H),7.020(s,2H),7.879(d，J=4.8，lH);[m+l]+:530實施例12、化合物(3-5)的合成將化合物(20)(0.5g)，THF(56ml)，嗎啉(2ml)及催化量的Pd(pph3)4回流0.5h，冷卻到室溫。用lmHCl的飽和NaCl溶液洗THF層，直到pH值34，再用飽和NaCl洗至中性；無水MgS04乾燥，過濾，將溶液蒸去，得油狀物。用柱層析純化，洗脫劑為CH3C1、甲醇及甲酸。得淡黃色固體粉末化合物(3-5)。'H-畫R(d-DMSO)丄7851.983(m,4H),.69(d,J=4,3H),4,066(q,lH)4.177(s,lH),4.626(t，J=9.6,lH),6.317(d,J=16,lH),6.807(d,J=4,lH)，7.005(d，J=8,lH),7.088(s,lH),7.521(d,J=8,lH),7.879(d,J=4.4，lH),8.216(s,lH);[M+l]+:367實施例13、化合物(1-3)的合成將化合物(6)(0.4g),DMAP(0.1g)，用CH2Cl2(10ml)溶解，加吡啶(6ml),室溫下滴加0-二烯丙基溴咖啡醯氯的CH2Cl2(16ml)溶液，滴加定後再反應lh，用2MHCl將pH調到3左右，室溫再攪拌2h，濾去不溶物，分液，CH2Cl2層用飽和NaCl水溶液洗至中性，無水MgS04乾燥、過濾，蒸去CH2Cl2得油狀物，此油狀物用柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚，得固體0.56g化合物(1-3)。[M+l]+:529。實施例14、化合物(3-7)的合成將化合物(11)溶於吡啶(6ml)及二氯甲垸(10ml)，溫度控制在05"C滴加O-二烯丙基咖啡醯氯的CH2Cl2(10ml)溶液，滴加完畢後反應20min，力[UmlHCl中止。CH2C12用lmlHCl洗至pH為4，再用飽和NaCl洗至pH為7，無水MgS04乾燥過濾，濃縮，得油狀物，用柱層析純化。洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚。將上述化合物(9.3g)，THF(150ml)，嗎啉(45ml)及催化量的Pd(pph3)4在氬氣保護下回流lh，冷卻到室溫。用lmHCl的飽和NaCl溶液洗THF層，直到pH值34，再用飽和NaCl洗THF層至中性；無水MgS04乾燥，過濾，蒸去溶劑，得油狀物。此油狀物用柱層析純化，洗脫劑為CH3C1、甲醇及甲酸。蒸去溶劑，乾燥，得泡沫狀固體粉末化合物(3-7)。!H匪畫R(d-DMSO):1.959(d，lH,J=12)，2.089(t，2H,J=10)，2.310(m,lH)，2.673(s,3H)，5.151(m,1H)，5.515(m，2H)，5.635(m,lH),6.101(m，2H)，6.302(d,lH,J=4),6.666(m,9H),7.377(m,3H),7.822(d，lH，J=5.2)，7.846(s，lH)，8.220(s，lH)，9.411(s，6H);[M+l]+:706.實施例15、對體外抗呼吸道合孢病毒(RSV)抑制作用對以上製備得到的部分化合物進行了體外抗呼吸道合孢病毒(RSV)實驗，以Hep-2細胞(人喉癌細胞)為病毒宿主，測定樣品抑制呼吸道合孢病毒(RSV)引起Hep-2細胞病變程度，72小時觀察細胞病變程度，用Reed-Mnench法分別計算樣品對呼吸道合孢病毒(RSV)的半數抑制濃度(IC5。)以及樣品對Hep-2細胞的最大無毒濃度(TC。)和半數有毒濃度(TC50)。測試材料和方法病毒株RSV，Long株樣品處理樣品臨用前溶於DMSO配成適當濃度，用培養液作3倍稀釋，共8個稀釋度。陽性對照藥利巴韋林(RBV)測試方法Hep-2細胞種96孔培養孔，24小時後分別感染呼吸道合孢病毒(RSV)(200TCID50感染量)吸附4小時，棄病毒液，按以上稀釋度加入樣品，同時設陽性藥細胞對照孔，正常細胞對照孔和病毒對照孔，72小時觀察細胞病變程度(CPE)，用Reed-Muench法分別計算樣品對呼吸道合孢病毒(RSV)半數抑制濃度(IC5)以及樣品對Hep-2細胞的最大無毒濃度(TCo)和半數有毒濃度(TC50)。具體數據見表l。表l:體外抗呼吸道合孢病毒(RSV)抑制作用tableseeoriginaldocumentpage22注RBV為對照品，利巴韋林實施例16、對體外抗HIV-1IIIB/H9病毒抑制作用對以上製備得到的部分化合物進行了體外抗HIV-1IIIB/H9實驗，用MT-4細胞培養，採用CPE法測定對細胞的毒性，採用測定細胞培養上清P24抗原方法測定化合物對HIV-1IIIB的抑制作用，分別得到樣品的半數抑制濃度(IC5)以及樣品的半數有毒濃度(TC50)。測試材料和方法病毒株HIV-1IIIB病毒株細胞T淋巴細胞MT-4樣品處理樣品臨用前溶於DMSO配成適當濃度，細胞培養液配製。陽性對照藥齊多夫定(AZT)HIV-1P24抗原檢測試劑盒用荷蘭BioMerieux公司產品。測試方法用CPE法測定藥物對細胞的毒性(TC5Q和TCq)，將2X105細胞/ml100ul接種於96孔細胞培養板內，同時分別加3倍稀釋的樣品或陽性藥齊多夫定的8個濃度的藥液100ul，每個稀釋度重複3孔，設細胞對照組。置37。C、5XC02飽和溼度培養箱內培養，加藥後第4天(96小時)觀察細胞CPE，記錄細胞病變情況，計算TC50禾口TC0。用ELISA方法測定HIV-1P24抗原，MT-4細胞計數後以100TCID50病毒量感染細胞，37°C、5%C02飽和溼度培養箱內吸附1.5小時。以2X10Vml濃度接種96孔培養板，100ul/孔。加入稀釋藥物100ul/孔。37°C、5%(:02飽和溼度培養箱內培養4天(96小時)。取細胞上清液，進行l:3000稀釋。按HIV-1P24抗原試劑盒提供的操作步驟測定HIV-1P24滴度，加藥組與病毒對照組比較，計算樣品的半數有效濃度(IC50)。具體數據見表2。表2:體外抗HIV-1IIIB/H9病毒抑制作用tableseeoriginaldocumentpage23注AZT為對照品，齊多夫定實施例17、對體外抗B型肝炎病毒(HBV)DNA病毒抑制作用對以上製備得到的部分化合物進行了體外抗B型肝炎病毒(HBV)DNA實驗，在B型肝炎病毒(HBV)DNA克隆轉染人肝癌細胞(HepG2)的2.2.15細胞系中，研究對細胞毒性和對HBVDNA分泌的抑制效果。分別得到樣品的半數抑制濃度(IC5。)以及樣品的半數有母濃/爻、iL50yi，it厶厶i:)^ffl/M丄百開rj力、jnr>v1>丄、/\口、jj屮市ij傘。測試材料和方法-病毒株B肝炎病毒(HBV)DNA克隆轉染人肝癌細胞(HepG2)的2.2.15細胞系。樣品處理樣品臨用前溶於DMSO配成適當濃度，4"保存，使用時用2.2.15細胞培養液配成所需濃度。陽性對照藥拉米夫定(3TC)測試方法樣品配成20mg/ml母液，用2.2.15細胞培養液配成所需的濃度，然後用培養液從200ug/ml開始5倍稀釋共8個濃度，加入96孔細胞培養板，每濃度3孔，每4天換同濃度藥液，設無藥物細胞對照組，以觀察細胞病變為指標，8天顯微鏡下觀察細胞病變，完全破壞為4;75%為3;50%為2;25%為1;無病變為O。計算每濃度藥液平均細胞病變程度和抑制率。按用Reed-Muench法分別計算半數有毒濃度(IC5Q)，最大無毒濃度(TCo)。各濃度組藥液的及細胞對照組的2.2.15細胞按分子克隆實驗技術方法提取HBVDNA、各樣品斑點雜交、放射自顯影、測量各雜交點的IOD值或OD值後，計算抑制率。具體數據見表3。表3:體外抗B型肝炎病毒(HBV)DNA病毒抑制作用tableseeoriginaldocumentpage25注3TC為對照品，拉米夫定。本發明通過上面的實施例進行舉例說明，但是，應當理解，本發明並不限於這裡所描述的特殊實例和實施方案。在這裡包含這些特殊實例和實施方案的目的在於幫助本領域中的技術人員實踐本發明。任何本領域中的技術人員很容易在不脫離本發明精神和範圍的情況下進行進一步的改進和完善，因此本發明只受到本發明權利要求的內容和範圍的限制，其意圖涵蓋所有包括在由所附權利要求所限定的本發明精神和範圍內的備選方案和等同方案。權利要求1、下述通式(I)所述的化合物或其鹽或其水合物為式中R為NH2，或任意單取代或雙取代的C1-C6的直鏈或支鏈的烷胺基，或任意取代的C3-C6的環烷胺基，或任意取代的C1-C6的芳香胺基，或四氫吡咯基，或哌啶基；Q1，Q2，Q3，Q4為H或如下式(II)所述的基團，且Q1，Q2，Q3，Q4不同時為H或Q1，Q2，Q3，Q4不同時為如下式(II)所述的基團。2、根據權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其特徵在於，所述R為氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、異丙氨基、四氫吡咯基、哌啶基、苯胺基、苄胺基、對甲苯胺基、環丙胺基。3、根據權利要求1或2所述的化合物或其鹽或其水合物，其特徵在於，所述化合物為下列式(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-4)、(1-5)、(l畫6)、(2-1)、(2-2)、(2誦3)、(2-4)、(2-5)、(2-6)、(3-1)、(3-2)、formulaseeoriginaldocumentpage3formulaseeoriginaldocumentpage44、一種藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種如權利要求1~3所述的化合物或其鹽或其水合物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。5、根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為片劑、膠囊劑、丸劑、口服液體製劑、顆粒劑、散劑、注射劑、植入劑或外用製劑。6、一種製備如權利要求1~3中任一所述的化合物或其鹽或其水合物的方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟.-(1)由式4奎寧酸與R反應生成式3化合物;formulaseeoriginaldocumentpage5(2)再由式3與式II反應生成通式I的化合物formulaseeoriginaldocumentpage5式中R為NH2;或任意單取代或雙取代的CVC6的直鏈或支鏈的烷胺基；或任意取代的CVC6的環垸胺基；或任意取代的d-C6的芳香胺基；或四氫吡咯基；或哌啶基。7、權利要求13中任一所述的化合物或其鹽或其水合物在製備用於治療或預防病毒疾病的藥物中的應用。8、根據權利要求7所述的應用，其特徵在於，所述病毒為呼吸道合胞病毒、愛滋病病毒、B肝病毒。全文摘要本發明提供了咖啡醯奎寧酸衍生物及其製備方法，並提供了包含該咖啡醯奎寧酸衍生物的藥物組合物，以及咖啡醯奎寧酸衍生物在製備用於治療或預防病毒疾病藥物的應用，尤其在呼吸道合胞病毒及B肝病毒中的應用，具有安全高效低毒的特性。文檔編號A61P31/12GK101284799SQ20081008439公開日2008年10月15日申請日期2008年3月20日優先權日2007年3月23日發明者吳章桂,蔚魏申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠;吳章桂