作為MKNK1和MKNK2抑制劑的吡唑並吡啶胺類化合物的製作方法

2023-05-06 05:44:26 2

本發明涉及如在本文中所描述並定義的通式(i)的取代的吡唑並吡啶胺化合物，製備所述化合物的方法，用於製備所述化合物的中間體化合物，包含所述化合物的藥物組合物和組合，以及所述化合物作為單一藥劑或與其它活性成分組合用於製造用於治療或預防疾病(特別是過度增生性、血管生成性病症、炎性疾病或與炎性疼痛相關的疾病)的藥物組合物的用途。發明背景本發明涉及抑制mknk1激酶(也稱作map激酶相互作用激酶，mnk1)和/或mknk2激酶(也稱作map激酶相互作用激酶，mnk2)的化學化合物。人mknks包括一組由兩種基因(基因符號：mknk1和mknk2)通過選擇性剪接而編碼的四種蛋白。b-型缺乏位於c-端的map激酶結合結構域。mknk1和mknk2的催化結構域非常類似，並且在亞結構域vii中含有獨有的dfd(asp-phe-asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常為dfg(asp-phe-gly)並且被認為改變atp結合[jauch等人,structure13,1559-1568,2005以及jauch等人,emboj25,4020-4032,2006]。mknk1a結合至erk和p38map激酶並被它們活化，但不被jnk1活化。mknk2a結合至erk並僅被其活化。mknk1b在所有條件下具有低活性，並且mknk2b具有與erk或p38map激酶無關的基礎活性[buxadem等人,frontiersinbioscience5359-5374,2008年5月1日]。mknks已顯示磷酸化真核起始因子4e(eif4e)、異質性核rna-結合蛋白a1(hnrnpa1)、多聚嘧啶序列結合蛋白相關剪接因子(psf)、細胞質磷脂酶a2(cpla2)和sprouty2(hspry2)[buxadem等人,frontiersinbioscience5359-5374,2008年5月1日]。eif4e是在許多癌症中擴增的癌基因，並且僅被mknks蛋白磷酸化，如ko-小鼠研究中所示[konicek等人,cellcycle7:16,2466-2471,2008；ueda等人,molcellbiol24,6539-6549,2004]。eif4e具有在實現細胞mrnas的翻譯方面的關鍵作用。eif4e結合細胞mrnas的5』端處的7-甲基鳥苷帽，並且將它們作為eif4f複合物的一部分遞送至核糖體，所述複合物還包含eif4g和eif4a。儘管所有加帽的mrnas需要eif4e以進行翻譯，但mrnas庫異常地依賴於升高的eif4e活性以進行翻譯。這些所謂的「弱mrnas」通常由於它們的長且複雜的5』utr區域而被更低效率地翻譯，並且它們編碼在惡性腫瘤的所有方面都發揮重要作用的蛋白，包括vegf、fgf-2、c-myc、細胞周期素d1、生存素、bcl-2、mcl-1、mmp-9、類肝素酶等。eif4e的表達和功能在多種人類癌症中升高，並且直接與疾病進展相關[konicek等人,cellcycle7:16,2466-2471,2008]。mknk1和mknk2是已知在ser209處磷酸化eif4e的唯一激酶。整體翻譯速率不受eif4e磷酸化的影響，但已表明的是，eif4e磷酸化有助於最終能夠實現更有效的「弱mrnas」翻譯的多核糖體形成(即在單個mrna上的多個核糖體)[buxadem等人,frontiersinbioscience5359-5374,2008年5月1日]。或者，通過mknk蛋白磷酸化eif4e可以促進eif4e從5'帽釋放，使得48s複合物可以沿「弱mrna」移動，以便定位起始密碼子[blagdensp和willisae,natrevclinoncol.8(5):280-91,2011]。相應地，增加的eif4e磷酸化預示了在非小細胞肺癌患者中的不良預後[yoshizawa等人,clincancerres.16(1):240-8,2010]。進一步的數據指向mknk1在致癌方面的功能性作用，因為在小鼠胚胎成纖維細胞中，組成性活性的mknk1(而非激酶失活(kinase-dead)的mknk1)的過表達加速了腫瘤形成[chrestensenc.a.等人,genescells12,1133-1140,2007]。此外，在乳腺癌中，增加的mknk蛋白的磷酸化和活性與her2的過表達相關[chrestensen,c.a.等人,j.biol.chem.282,4243-4252,2007]。在使用eμ-myc轉基因造血幹細胞以便在小鼠中產生腫瘤的模型中，組成性活性(而非激酶失活)的mknk1也加速了腫瘤生長。當分析攜帶s209d突變的eif4e時，得到了相當的結果。s209d突變模擬了在mknk1磷酸化位點處的磷酸化。相反，eif4e的不可磷酸化形式減弱了腫瘤生長[wendelhg等人,genesdev.21(24):3232-7,2007]。阻斷eif4e磷酸化的選擇性mknk抑制劑在體外誘導了細胞凋亡並抑制了癌細胞的增殖和軟瓊脂生長。這種抑制劑還抑制了實驗性b16黑色素瘤肺轉移的長出以及皮下hct116結腸癌異種移植腫瘤的生長，而不影響體重[konicek等人,cancerres.71(5):1849-57,2011]。總而言之，經由mknk蛋白活性的eif4e磷酸化可以促進細胞增殖和存活，並對於惡性轉化而言至關重要。mknk活性的抑制可以提供易於掌控的癌症治療途徑。此外，已經發現mknk1是外分泌胰腺分泌所需的腺泡細胞特異性激酶[cendrowskij,sánchez-arévalolobovj,sendlerm,等人gut首先在線觀看:2014年7月18日;doi:10.1136/gutjnl-2013-306068]。激酶mknk1和mknk2是erk和p38絲裂原活化蛋白激酶(mapk)途徑的重要下遊靶標，並且其活性也可以通過mapk非依賴性信號調節。mknks直接參與調節mrna翻譯，並且因此是致癌進展和細胞因子信號傳導的關鍵介質。具體地，已經顯示mapk途徑例如erk和p38通過如下在調節免疫應答中發揮重要作用：介導控制啟動先天免疫的細胞因子的產生；活化適應性免疫；和調節對參與免疫應答的細胞因子的細胞應答。此外，erk和p38對疼痛敏感性有貢獻，並且p38激酶抑制劑已經顯示關於疼痛的臨床前和臨床效力[brown,heitmeyer,等人,jinflamm(lond),2008;hill,dabbagh,等人,jpharmacolexptherji,2008;gereau,等人,brainresrev,2009;cheng,dauch,等人,molpain,2010;anand,shenoy,等人,europeanjournalofpain,2011;daves,aitchison,等人,americancollegeofrheumatologyannualmeeting,2012;lin,wang,等人,currmedchem,2014]。由於mknk激酶是mapk途徑的效應物，這些觀察表明它們可以在介導細胞因子產生和炎性疼痛中發揮重要作用。最近研究支持mknk激酶參與不同的炎症過程[rowlett,chrestensen,等人,amjphysiolgastrointestliverphysiol,2008;kjellerup,kragballe,等人,experimentaldermatology,2008;melemedjian,asiedu,等人,jneurosci,2010;fortin,mayer,等人,journalofleukocytebiolog,2013]。由於不同的炎性刺激(無菌炎症和病原體)對mknk激酶的誘導及其調節不同細胞因子的表達的能力，所述不同細胞因子介導多種病症例如自身免疫性疾病、過敏、神經病症、敗血症、心血管疾病、代謝疾病、肥胖和癌症的發病機理。mknks代表調節炎症的中心節點。[joshi等人;worldjbiolchem2014august26;5(3):321-333;joschi等人,biomolconcepts.2012april;3(2):127–139]。文獻[americanjournalofreproductiveimmunology68(2012)138–145]中報導了來自白介素-1家族中的細胞因子的不平衡及其在子宮內膜異位症的發病機理中的作用以及絲裂原活化的蛋白激酶(mapks)在子宮內膜異位症中的可能的病理生理學作用[yoshino等人;ajri2004;52:306–311]。更最近，已經說明了促炎性細胞因子用於評價炎症狀態及其在子宮內膜異位症中的致病機制[tosti等人;reproductivesciences2015,1-7;malutan等人,centreurjimmunol2015;40(1):96-102;soohyunahn等人,biomedresearchinternational,vol.2015,articleid795976,12頁]。具有子宮內膜異位症的婦女具有升高水平的關鍵促炎細胞因子，即il-1β、il-6和tnf-α。同時，il-1β和il-6可以用作子宮內膜異位症的預測因子。現有技術中沒有公開用於治療或預防不同疾病的通式(i)的取代的吡唑並吡啶胺化合物。因此，上述現有技術的狀態沒有描述如在本文中所描述和定義並在下文中被稱為「本發明的化合物」的如本文所定義的本發明的通式(i)的具體的取代的吡唑並吡啶胺化合物，或其立體異構體、互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或者其混合物，或它們的藥理學活性。現已發現，所述本發明的化合物具有出人意料且有利的特性，並且這構成本發明的基礎。具體地，已發現所述本發明的化合物有效地抑制mknk-1激酶。此外，發現根據本發明的化合物有效地抑制mknk2激酶。與其它mknk1和/或mknk2激酶抑制劑相反，根據本發明的吡唑並吡啶胺類化合物主要對無菌和致病性炎性反應具有活性，並且不直接幹擾細胞活力。根據本發明的吡唑並吡啶胺類化合物可以用於治療或預防不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答的疾病，或伴隨有不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答的疾病，具體地，其中所述不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答由mknk1和/或mknk2激酶介導，例如血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉移，例如白血病和骨髓增生異常症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉移的頭部和頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或它們的轉移。根據本發明的吡唑並吡啶胺類化合物可用於治療或預防本發明概述中所描述的炎性和/或免疫學性疾病。此外，根據本發明的化合物可用於治療或預防婦科疾病，優選痛經、性交痛或子宮內膜異位、子宮腺肌症、子宮內膜異位相關的疼痛或其它子宮內膜異位相關的症狀，其中所述症狀特別是子宮內膜異位相關的增殖、痛經、性交痛、排尿困難或便秘。發明概述本發明涵蓋通式(i)的化合物：其中:r1代表氫原子或滷素原子或選自以下的基團：羥基-、氰基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環烷基-、c4-c8-環烯基-、c3-c6-環烷基氧基-、(3-至10-元雜環烷基)-、(3-至10-元雜環烷基)-o-、c5-c8-環烯基氧基-、(5-至10-元雜環烯基)-、(5-至10-元雜環烯基)-o-、-n(r5a)r5b、-sr5a和-sf5；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環烷基-、c4-c8-環烯基-、c3-c6-環烷基氧基-、(3-至10-元雜環烷基)-、(3-至10-元雜環烷基)-o-、c5-c8-環烯基氧基-、(5-至10-元雜環烯基)-和(5-至10-元雜環烯基)-o-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；r2代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷基-和滷代-c1-c6-烷氧基-；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-和c1-c6-烷氧基-基團任選地被1、2或3個r7基團相同或不同地取代；r3代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、c4-c6-環烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環烷基-、4-至10-元雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、c4-c6-環烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環烷基-、4-至10-元雜環烯基-、芳基-和雜芳基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；x代表鍵或選自以下的二價基團：-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-s(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)-、-s(=o)2-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)2-、-s(=o)(=nr5a)-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-、-o-c(=o)-、-c(=s)-o-、-o-c(=s)-、-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-、-n(r5a)-c(=o)-n(r5b)-、-o-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-o-；r4代表滷代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、滷代-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、滷代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)-c(=o)-r6b、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)-c(=o)-n(r6b)r6c、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b、-s(=o)2-n(r6a)r6b、-s(=o)=n(r6a)r6b、-n=s(=o)(r6a)r6b或-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的並且獨立地選自r5；r5代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、芳基-和雜芳基-；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、芳基-和雜芳基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環烷基-基團，所述基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的並且獨立地選自r6；r6代表氫原子、c1-c6-烷基-或c3-c6-環烷基-基團；或r6a和r6b，或r6a和r6c，或r6b和r6c可一起形成c2-c6-亞烷基基團，其中一個亞甲基任選地可被-o-、-c(=o)-、-nh-或-n(c1-c4-烷基)-替代；r6d代表-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b；r7代表滷代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-，p代表0、1、2或3的整數；q代表0、1、2或3的整數；或其互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。本發明進一步涉及製備通式(i)的化合物的方法，包含所述化合物的藥物組合物和組合，所述化合物用於製造用於治療或預防疾病的藥物組合物的用途，以及可用於製備所述化合物的中間體化合物。發明詳述如在本文本中所提及的術語優選具有下述含義：術語「滷素原子」、「滷代-」或者「滷-」應理解為意指氟、氯、溴或碘原子，優選氟、氯或溴原子。術語「c1-c10-烷基」應理解為優選意指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和一價烴基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或者1,2-二甲基丁基基團，或者其異構體。具體地，所述基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「c1-c6-烷基」)，更具體地，所述基團具有1、2、3或4個碳原子(「c1-c4-烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基基團；甚至更具體地具有1、2或3個碳原子(「c1-c3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或者異丙基基團。術語「c1-c10-亞烷基」應理解為優選意指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和二價烴基團，例如，亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基、亞正戊基、2-甲基亞丁基、亞正己基、3-甲基亞戊基或其異構體。具體地，所述基團是直鏈的，並且具有2、3、4或5個碳原子(「c2-c5-亞烷基」)，例如，亞乙基、亞正丙基、亞正丁基、亞正戊基，更具體地具有3或4個碳原子(「c3-c4-亞烷基」)，例如，亞正丙基或亞正丁基。術語「滷代-c1-c6-烷基」應理解為優選意指直鏈或支鏈的飽和一價烴基團，其中術語「c1-c6-烷基」在上文定義，並且其中一個或多個氫原子被滷素原子相同或不同地(即一個滷素原子獨立於另一個)替換。具體地，所述滷素原子是f。所述滷代-c1-c6-烷基基團是例如-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3或者-ch2cf3。術語「c1-c6-烷氧基」應理解為優選意指式-o-(c1-c6-烷基)的直鏈或支鏈的飽和一價烴基團，其中術語「c1-c6-烷基-」在上文定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基或者正己氧基，或者其異構體。術語「滷代-c1-c6-烷氧基」應理解為優選意指如上文定義的直鏈或支鏈的飽和一價c1-c6-烷氧基基團，其中一個或多個氫原子被滷素原子相同或不同地替換。具體地，所述滷素原子是f。所述滷代-c1-c6-烷氧基基團是例如-ocf3、-ochf2、-och2f、-ocf2cf3或者-och2cf3。術語「c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基」應理解為優選意指如上文定義的直鏈或支鏈的飽和一價c1-c6-烷基基團，其中一個或多個氫原子被如上文定義的c1-c6-烷氧基基團相同或不同地替換，例如，甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基基團，或者其異構體。術語「滷代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基」應理解為優選意指如上文定義的直鏈或支鏈的飽和一價c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基基團,其中一個或多個氫原子被滷素原子相同或不同地替換。具體地，所述滷素原子是f。所述滷代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基基團是例如-ch2ch2ocf3、-ch2ch2ochf2、-ch2ch2och2f、-ch2ch2ocf2cf3或者-ch2ch2och2cf3。術語「c2-c10-烯基」應理解為優選意指直鏈或支鏈的一價烴基團，其含有一個或多個雙鍵並具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子、特別是2、3、4、5或6個碳原子(「c2-c6-烯基」)、更特別是2或3個碳原子(「c2-c3-烯基」)，應理解的是，在所述烯基基團含有多於一個雙鍵的情況中，則所述雙鍵可以彼此分離或者共軛。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(homoallyl)、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(e)-3-甲基戊-3-烯基、(z)-3-甲基戊-3-烯基、(e)-2-甲基戊-3-烯基、(z)-2-甲基戊-3-烯基、(e)-1-甲基戊-3-烯基、(z)-1-甲基戊-3-烯基、(e)-4-甲基戊-2-烯基、(z)-4-甲基戊-2-烯基、(e)-3-甲基戊-2-烯基、(z)-3-甲基戊-2-烯基、(e)-2-甲基戊-2-烯基、(z)-2-甲基戊-2-烯基、(e)-1-甲基戊-2-烯基、(z)-1-甲基戊-2-烯基、(e)-4-甲基戊-1-烯基、(z)-4-甲基戊-1-烯基、(e)-3-甲基戊-1-烯基、(z)-3-甲基戊-1-烯基、(e)-2-甲基戊-1-烯基、(z)-2-甲基戊-1-烯基、(e)-1-甲基戊-1-烯基、(z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(e)-3-乙基丁-2-烯基、(z)-3-乙基丁-2-烯基、(e)-2-乙基丁-2-烯基、(z)-2-乙基丁-2-烯基、(e)-1-乙基丁-2-烯基、(z)-1-乙基丁-2-烯基、(e)-3-乙基丁-1-烯基、(z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(e)-1-乙基丁-1-烯基、(z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(e)-2-丙基丙-1-烯基、(z)-2-丙基丙-1-烯基、(e)-1-丙基丙-1-烯基、(z)-1-丙基丙-1-烯基、(e)-2-異丙基丙-1-烯基、(z)-2-異丙基丙-1-烯基、(e)-1-異丙基丙-1-烯基、(z)-1-異丙基丙-1-烯基、(e)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或者甲基己二烯基基團。具體地，所述基團是乙烯基或者烯丙基。術語「c2-c10-炔基」應理解為優選意指直鏈或支鏈的一價烴基團，其含有一個或多個三鍵並且含有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子、特別是2、3、4、5或6個碳原子(「c2-c6-炔基」)、更特別是2或3個碳原子(「c2-c3-炔基」)。所述c2-c10-炔基基團是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或者3,3-二甲基丁-1-炔基基團。具體地，所述炔基基團是乙烯基、丙-1-炔基或者丙-2-炔基。術語「c3-c10-環烷基」應理解為意指含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的飽和一價單環或雙環烴環(「c3-c10-環烷基」)。所述c3-c10-環烷基基團是例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或雙環烴環，例如全氫並環戊二烯(perhydropentalenylene)或十氫化萘環。具體地，所述環含有3、4、5或6個碳原子(「c3-c6-環烷基」)。術語「c3-c6-環烷基氧基」是指(c3-c6-環烷基)-o-基團，其中「c3-c6-環烷基」如本文所定義。實例包括，但不限於，環丙氧基和環丁氧基。術語「c4-c10-環烯基」應理解為優選意指非芳香性、一價、單環或雙環烴環，其含有4、5、6、7、8、9或10個碳原子和一個、兩個、三個或四個共軛或不共軛的雙鍵，只要所述環烯基環的大小允許。所述c4-c10-環烯基基團是例如單環烴環，例如環丁烯基、環戊烯基或者環己烯基，或者雙環烴，例如：。術語「c5-c8-環烯基氧基」是指(c5-c8-環烯基)-o-基團，其中「c5-c8-環烯基」如本文所定義。術語「3至10元雜環烷基」應理解為意指飽和一價單環或雙環烴環，其含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子和選自-c(=o)-、-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-n(ra)-的一個或多個含雜原子的基團，其中，ra表示氫原子、或者c1-c6-烷基-基團；所述雜環烷基基團可以通過碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)連接至分子的其餘部分。如在下文所定義的雜螺環烷基、雜雙環烷基和橋連的雜環烷基也被包括在本定義的範圍內。術語「雜螺環烷基」應理解為意指飽和一價雙環烴原子團，其中所述兩個環共享一個共同的環碳原子，並且其中所述雙環烴原子團含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子和選自c(=o)、o、s、s(=o)、s(=o)2、nra的一個或多個含雜原子的基團，其中，ra代表氫原子、或者c1-c6-烷基-、或者c3-c7-環烷基-基團；所述雜螺環烷基-基團可以通過碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)連接至分子的其餘部分。所述雜螺環烷基-基團是例如氮雜螺[2.3]己基-、氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[5.3]壬基-、氧雜氮雜螺[4.3]辛基-、氧雜氮雜螺[5.5]十一烷基-、二氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[4.3]辛基-或者氮雜螺[5.5]癸基-。術語「雜雙環烷基」應理解為意指飽和一價雙環烴原子團，其中所述兩個環共享兩個緊鄰的環原子，並且其中所述雙環烴原子團含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子和選自c(=o)、o、s、s(=o)、s(=o)2、nra的一個或多個含雜原子的基團，其中，ra代表氫原子、或者c1-c6-烷基-、或者c3-c7-環烷基-基團；所述雜雙環烷基-基團可以通過碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)連接至分子的其餘部分。所述雜雙環烷基-基團是例如氮雜雙環[3.3.0]辛基-、氮雜雙環[4.3.0]壬基-、二氮雜雙環[4.3.0]壬基-、氧雜氮雜雙環[4.3.0]壬基-、硫雜氮雜雙環[4.3.0]壬基-或者氮雜雙環[4.4.0]癸基-。術語「橋連的雜環烷基」應理解為意指飽和一價雙環烴原子團，其中所述兩個環共享兩個不緊鄰的共同環原子，並且其中所述雙環烴原子團含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子和選自c(=o)、o、s、s(=o)、s(=o)2、nra的一個或多個含雜原子的基團，其中，ra代表氫原子、或者c1-c6-烷基-、或者c3-c7-環烷基-基團；所述橋連的雜環烷基-基團可以通過碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)連接至分子的其餘部分。所述橋連的雜環烷基-基團是例如氮雜雙環[2.2.1]庚基-、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、硫雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基-、氮雜雙環[2.2.2]辛基-、二氮雜雙環[2.2.2]辛基-、氧雜氮雜雙環[2.2.2]辛基-、硫雜氮雜雙環[2.2.2]辛基-、氮雜雙環[3.2.1]辛基-、二氮雜雙環[3.2.1]辛基-、氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛基-、硫雜氮雜雙環[3.2.1]辛基-、氮雜雙環[3.3.1]壬基-、二氮雜雙環[3.3.1]壬基-、氧雜氮雜雙環[3.3.1]壬基-、硫雜氮雜雙環[3.3.1]壬基-、氮雜雙環[4.2.1]壬基-、二氮雜雙環[4.2.1]壬基-、氧雜氮雜雙環[4.2.1]壬基,硫雜氮雜雙環[4.2.1]壬基-、氮雜雙環[3.3.2]癸基-、二氮雜雙環[3.3.2]癸基-、氧雜氮雜雙環[3.3.2]癸基-、硫雜氮雜雙環[3.3.2]癸基-或者氮雜雙環[4.2.2]癸基-。具體地，所述3至10元雜環烷基可以含有2、3、4或5個碳原子和一個或多個上述提及的含雜原子基團(「3至6元雜環烷基」)，更具體地，所述3至10元雜環烷基可以含有4或5個碳原子和一個或多個上述提及的含雜原子基團(「5至6元雜環烷基」)。具體地，不限於此，所述3至10元雜環烷基可以是例如4元環，例如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；或者5元環，例如四氫呋喃基、二氧雜環戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基；或者6元環，例如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或者三噻烷基；或者7元環，例如二氮雜環庚烷基(diazepanyl)環。所述3至10元雜環烷基可以是雙環的，例如不限於，5,5-元環，例如六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1h)-基環，或5,6元雙環，例如六氫吡咯並[1,2a]吡嗪-2(1h)-基環。術語「4至10元雜環烯基」應理解為意指非芳香性、不飽和的一價單環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子和選自-c(=o)-、-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-n(ra)-的一個或多個含雜原子的基團，其中ra代表氫原子或者c1-c6-烷基-基團；所述雜環烯基基團可以通過碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)連接至分子的其餘部分。所述雜環烯基的實例是例如4h-吡喃基、2h-吡喃基、3h-二吖丙因基(3h-diazirinyl)、2,5-二氫-1h-吡咯基、[1,3]二氧雜環戊烯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基(dihydrothiophenyl)、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或者4h-[1,4]噻嗪基基團。術語「芳基」應理解為優選意指一價的芳族或者部分芳族的單環、雙環、或三環烴環，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子(「c6-c14-芳基」基團)，特別是具有6個碳原子的環(「c6-芳基」基團)，例如苯基基團；或者聯苯基基團，或者具有9個碳原子的環(「c9-芳基」基團)，例如茚滿基或者茚基基團；或者具有10個碳原子的環(「c10-芳基」基團)，例如四氫萘基(tetralinyl)、二氫萘基或者萘基基團；或者具有13個碳原子的環(「c13-芳基」基團)，例如芴基基團；或者具有14個碳原子的環(「c14-芳基」基團)，例如蒽基基團。優選地，芳基基團是苯基基團。術語「雜芳基」應理解為優選意指一價的單環、雙環或者三環芳族環體系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14元雜芳基」基團)，特別是5、或6、或9、或10個原子，並且其含有至少一個雜原子，所述雜原子可以相同或不同，所述雜原子為例如氧、氮或硫，並且此外，在每種情況中其可以是苯並縮合(benzocondensed)的。具體地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫雜-4h-吡唑基等，以及其苯並衍生物，例如苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或者吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及其苯並衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及其苯並衍生物；或者噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、氧雜蒽基或者氧雜環庚三烯基等。通常並且除非另有說明，雜芳基性的或者亞雜芳基性的原子團包括其所有可能的異構體形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性的非限制性實例，術語吡啶基或者亞吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亞基、吡啶-3-基、吡啶-3-亞基、吡啶-4-基和吡啶-4-亞基；或者，術語噻吩基或者亞噻吩基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亞基、噻吩-3-基和噻吩-3-亞基。如貫穿本文本、例如在「c1-c6-烷基」、「c1-c6-滷代烷基」、「c1-c6-烷氧基」或者「c1-c6-滷代烷氧基」的定義的上下文中所使用的術語「c1-c6」應理解為意指具有1至6個有限數量的碳原子、即1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基基團。還應進一步理解的是，所述術語「c1-c6」應被解釋為包含於其中的任何子範圍，例如c1-c6、c2-c5、c3-c4、c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5；特別是c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5、c1-c6；更特別是c1-c4；在「c1-c6-滷代烷基」或者「c1-c6-滷代烷氧基」的情況下，還更特別是c1-c2。類似地，如本文所用，如貫穿本文、例如在「c2-c6-烯基」和「c2-c6-炔基」的定義的上下文中所使用的術語「c2-c6」應理解為意指具有2至6個有限數量的碳原子、即2、3、4、5或6個碳原子的烯基基團或者炔基基團。還應進一步理解的是，所述術語「c2-c6」應被解釋為包含在其中的任何子範圍，例如c2-c6、c3-c5、c3-c4、c2-c3、c2-c4、c2-c5；特別是c2-c3。進一步，如本文所用，如貫穿本文、例如在「c3-c6-環烷基」的定義的上下文中所使用的術語「c3-c6」應理解為意指具有3至6個有限數量的碳原子、即3、4、5或6個碳原子的環烷基基團。還應進一步理解的是，所述術語「c3-c6」應被解釋為包含在其中的任何子範圍，例如c3-c6、c4-c5、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c5-c6；特別是c3-c6。術語「取代的」意指在指定原子上的一個或多個氫被來自指明的基團中的選擇所替換，條件是不超過在當前情況下的指定原子的正常原子價，並且該取代產生穩定的化合物。取代基和/或變量的組合僅在這樣的組合形成穩定的化合物時才是允許的。術語「任選取代的」意指被指定基團、原子團或部分任選取代。如本文所用，例如在本發明的通式化合物的取代基的定義中，術語「一個或多個」應被理解為意指「一個、兩個、三個、四個或五個，特別是一個、兩個、三個或四個，更特別是一個、兩個或三個，還更特別是一個或兩個」。如本文所用，術語「離去基團」是指在化學反應中成鍵電子隨其一起被置換為穩定物質的原子或者一組原子。優選地，離去基團選自包括下述的組：滷素(特別是氯、溴或碘)、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、九氟丁磺醯氧基、(4-溴-苯)磺醯氧基、(4-硝基-苯)磺醯氧基、(2-硝基-苯)-磺醯氧基、(4-異丙基-苯)磺醯氧基、(2,4,6-三異丙基-苯)-磺醯氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯氧基、(4-叔丁基-苯)磺醯氧基、苯磺醯氧基和(4-甲氧基-苯)磺醯氧基。如本文所用，術語「保護基團」是用於製備通式(i)的化合物的中間體中與氮連接的保護基團。這樣的基團，例如，通過化學修飾各個氨基，以便在隨後的化學反應中獲得化學選擇性，來引入。氨基的保護基團例如描述於t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,第3版，wiley1999；更具體地，所述基團可以選自取代的磺醯基基團，例如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-或苯基磺醯基-，醯基基團例如苯甲醯基、乙醯基或四氫吡喃醯基-，或基於氨基甲酸酯的基團，例如叔丁氧羰基(boc)，或者可以包括矽，如例如在2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基(sem)中。本發明包括本發明的化合物的所有合適的同位素變體。本發明的化合物的同位素變體被定義為這樣的變體，其中至少一個原子被具有相同原子序數但具有不同於通常或主要在自然界中發現的原子質量的原子質量的原子所替換。可以摻入本發明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分別例如2h(氘)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本發明的化合物的某些同位素變體，例如其中摻入一種或多种放射性同位素(例如3h或者14c)的那些，在藥物和/或底物組織分布研究中是有用的。由於其容易製備和可檢測性，氚化的和碳-14(即14c)同位素是特別優選的。進一步，用同位素(例如氘)的取代可以提供某些由更高的代謝穩定性導致的治療優點，例如體內半衰期增加或者劑量要求降低，並因此在一些情況中可以是優選的。本發明的化合物的同位素變體通常可以通過本領域技術人員已知的常規程序來製備，例如通過說明性方法或者在後文的實施例中所描述的使用適合試劑的適當同位素變體的製備來實施。在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物等的複數形式時，這也意指單一的化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑化物等。「穩定的化合物」或者「穩定的結構」是指足夠地穩健以承受由反應混合物分離至有用程度的純度並配製成有效的治療劑的化合物。取決於期望的各種取代基的位置和性質，本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以以(r)或(s)構型存在，在單個不對稱中心的情況下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心的情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，由於關於給定鍵(例如鄰接指定化合物的兩個取代芳環的中心鍵)的限定旋轉，也可存在不對稱性。本發明的化合物可以含有不對稱的硫原子，例如以下結構的不對稱亞碸或氨基亞碸基團：例如，其中*指示可以鍵合到分子的剩餘部分的原子。環上的取代基也可以以順式或反式形式存在。意欲所有這樣的構型(包括對映異構體和非對映異構體)都包括於本發明的範圍之內。優選的化合物是產生更期望的生物活性的化合物。本發明的化合物的分離的、純的或部分純化的異構體和立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物也包括於本發明的範圍內。這樣的材料的純化和分離可以通過本領域已知的標準技術來完成。可以通過根據常規方法拆分外消旋混合物，例如通過使用光學活性的酸或鹼形成非對映異構的鹽，或者通過形成共價的非對映異構體，獲得純的立體異構體。適當的酸的實例是酒石酸、二乙醯基酒石酸、二(甲基苯甲醯基)酒石酸(ditoluoyltartaricacid)和樟腦磺酸。非對映異構體的混合物可以基於它們的物理和/或化學的差異通過本領域已知的方法(例如通過色譜法或者分級結晶)而被分離為其單獨的非對映異構體。然後從分離的非對映異構的鹽釋放光學活性的鹼或者酸。用於分離光學異構體的不同方法包括以進行或者不進行常規的衍生化的方式使用手性色譜法(例如手性hplc柱)，任選地進行選擇以使對映體的分離最大化。合適的手性hplc柱由daicel製造，例如在眾多手性hplc柱當中的chiracelod和chiraceloj，其都是常規可選的。進行或不進行衍生化的酶促分離也是有用的。本發明的光學活性化合物也可以通過利用光學活性的起始材料的手性合成來獲得。為了在彼此之間限定不同種類的異構體，參照iupacrulessectione(pureapplchem45，11-30，1976)。本發明包括作為單一立體異構體或者作為所述立體異構體(例如(r)或(s)異構體或者(e)或(z)異構體)以任何比率的任何混合物的本發明的化合物的所有可能的立體異構體。可以通過任何合適的現有技術的方法，例如色譜法、尤其是例如手性色譜法，實現本發明的化合物的單一立體異構體(例如單一對映異構體或者單一非對映異構體)的分離。進一步，本發明的化合物可以作為互變異構體存在。例如，含有吡唑部分作為雜芳基基團的本發明的任何化合物可以例如作為1h互變異構體或者2h互變異構體、或者甚至兩種互變異構體的任何量的混合物存在，或者三唑部分例如可以作為1h互變異構體、2h互變異構體或者4h互變異構體、或者甚至所述1h、2h和4h互變異構體的任何量的混合物存在，即：。本發明包括本發明的化合物作為單一互變異構體或者作為所述互變異構體的任何比率的任何混合物的所有可能的互變異構體。進一步，本發明的化合物可以作為n-氧化物存在，所述n-氧化物被定義為本發明的化合物的至少一個氮被氧化。本發明包括所有這樣的可能的n-氧化物。本發明還涉及如本文所公開的化合物的有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑化物、藥物前體、鹽、特別是藥學上可接受的鹽、以及共沉澱物。本發明的化合物可以作為水合物或者作為溶劑化物存在，其中本發明的化合物含有例如作為化合物的晶格的結構要素的極性溶劑，特別是水、甲醇或者乙醇。極性溶劑、特別是水的量可以以化學計量比或者非化學計量比存在。在化學計量的溶劑化物、例如水合物的情況中，可能分別為半(hemi)溶劑化物或水合物、(半(semi)溶劑化物或水合物)、單溶劑化物或水合物、倍半溶劑化物或水合物、二溶劑化物或水合物、三溶劑化物或水合物、四溶劑化物或水合物、五溶劑化物或水合物等。本發明包括所有這樣的水合物或溶劑化物。進一步，本發明的化合物可以以游離形式存在，例如作為游離鹼、或者作為游離酸、或者作為兩性離子，或者可以以鹽的形式存在。所述鹽可以為任何鹽，其可以為有機或無機的加成鹽，特別是通常在藥學中使用的任何藥學上可接受的有機或無機的加成鹽。術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明的化合物的相對非毒性的無機或有機酸的加成鹽。例如，參見s.m.berge等人「pharmaceuticalsalts,」j.pharm.sci.1977，66，1-19。本發明的化合物的合適的藥學上可接受的鹽可以是例如足夠鹼性的、在鏈中或者在環中帶有氮原子的本發明的化合物的酸加成鹽，例如與無機酸的酸加成鹽，所述無機酸例如是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或者硝酸；或者例如與有機酸的酸加成鹽，所述有機酸例如是甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconicacid)、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、帕莫酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸(hemisulfuricacid)或者硫氰酸。進一步，具有足夠酸性的本發明的化合物的另一種合適的藥學上可接受的鹽是鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或者與提供生理可接受的陽離子的有機鹼的鹽，例如與下述物質的鹽：n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-鹼、1-氨基-2,3,4-丁三醇，或者季銨鹽，例如四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或n-苄基-n,n,n-三甲基銨。本領域技術人員將進一步認識到，所要求保護的化合物的酸加成鹽可通過多種已知方法中的任一種使所述化合物與適當的無機酸或有機酸反應來製備。或者，通過各種已知的方法使本發明的化合物與適當的鹼進行反應來製備本發明的酸性化合物的鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽。本發明包括作為單一鹽或者作為所述鹽的任何比率的任何混合物的所有可能的本發明化合物的鹽。進一步，本發明包括本發明的化合物的所有可能的結晶形式或多晶型物，其作為單一多晶型物或作為多於一種的多晶型物的任何比率的混合物。根據第一方面，本發明涵蓋通式(i)的化合物：其中:r1代表氫原子或滷素原子或選自以下的基團：羥基-、氰基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環烷基-、c4-c8-環烯基-、c3-c6-環烷基氧基-、(3-至10-元雜環烷基)-、(3-至10-元雜環烷基)-o-、c5-c8-環烯基氧基-、(5-至10-元雜環烯基)-、(5-至10-元雜環烯基)-o-、-n(r5a)r5b、-sr5a和-sf5；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環烷基-、c4-c8-環烯基-、c3-c6-環烷基氧基-、(3-至10-元雜環烷基)-、(3-至10-元雜環烷基)-o-、c5-c8-環烯基氧基-、(5-至10-元雜環烯基)-和(5-至10-元雜環烯基)-o-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；r2代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷基-和滷代-c1-c6-烷氧基-；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-和c1-c6-烷氧基-基團任選地被1、2或3個r7基團相同或不同地取代；r3代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、c4-c6-環烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環烷基-、4-至10-元雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、c4-c6-環烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環烷基-、4-至10-元雜環烯基-、芳基-和雜芳基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；x代表鍵或選自以下的二價基團：-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-s(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)-、-s(=o)2-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)2-、-s(=o)(=nr5a)-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-、-o-c(=o)-、-c(=s)-o-、-o-c(=s)-、-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-、-n(r5a)-c(=o)-n(r5b)-、-o-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-o-；r4代表滷代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、滷代-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、滷代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)-c(=o)-r6b、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)-c(=o)-n(r6b)r6c、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b、-s(=o)2-n(r6a)r6b、-s(=o)=n(r6a)r6b、-n=s(=o)(r6a)r6b或-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的並且獨立地選自r5；r5代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、芳基-和雜芳基-；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、芳基-和雜芳基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環烷基-基團，所述基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的並且獨立地選自r6；r6代表氫原子、c1-c6-烷基-或c3-c6-環烷基-基團；或r6a和r6b，或r6a和r6c，或r6b和r6c可一起形成c2-c6-亞烷基基團，其中一個亞甲基任選地可被-o-、-c(=o)-、-nh-或-n(c1-c4-烷基)-替代；r6d代表-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b；r7代表滷代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-，p代表0、1、2或3的整數；q代表0、1、2或3的整數；或其互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或滷素原子或選自以下的基團：羥基-、氰基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷基-、滷代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、-n(r5a)r5b、-sr5a、-scf3和-sf5。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或滷素原子或選自以下的基團：氰基-、c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷基-、滷代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c6-烷基)。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或選自以下的基團：氰基-、c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷基-、滷代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c6-烷基)。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、滷代-c1-c3-烷基-、滷代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c3-烷基)。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、滷代-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c3-烷基)。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或選自以下的基團：-o-ch3、-s-ch3。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或氯原子或選自以下的基團：-o-ch3、-n(ch3)2。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或-o-ch3基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表-o-ch3基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r2代表氯原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r2代表-n(ch3)2基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子且r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及式(ia)化合物：其中r1和r3如對於式(i)化合物所定義。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(ia)化合物，其中r1代表氫原子或-o-ch3基團，且其中r3如對於式(i)化合物所定義。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(ia)化合物，其中r1代表氫原子，且其中r3如對於式(i)化合物所定義。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-和3-至10-元雜環烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-(ch2)q-x-(ch2)p-r5。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-x-r5。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-o-r5。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-r5。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-s(=o)2-r5。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；且其中r1代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；且其中r1代表氫原子或-o-ch3基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；且其中r1代表-o-ch3基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；且其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；其中r1代表氫原子，且其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；其中r1代表氫原子或-o-ch3基團，且其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；其中r1代表-o-ch3基團，且其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表鍵或選自以下的二價基團：-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-s(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)-、-s(=o)2-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)2-、-s(=o)(=nr5a)-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-、-o-c(=o)-、-c(=s)-o-、-o-c(=s)-、-c(=o)-n(r5a)-和-n(r5a)-c(=o)-。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表鍵或選自以下的二價基團：-s(=o)2-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-和-c(=o)-n(r5a)-。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表選自以下的二價基團：-s(=o)2-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-和-c(=o)-n(r5a)-。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-s(=o)2-。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-n(r5a)-。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-o-。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-或-c(=o)-n(r5a)-。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；且其中r1代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；且其中r1代表氫原子或-o-ch3基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；且其中r1代表-o-ch3基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；且其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；其中r1代表氫原子，且其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；其中r1代表氫原子或-o-ch3基團，且其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；其中r1代表-o-ch3基團，且其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及式(ib)化合物：其中r1、r5a和r5如對於式(i)化合物所定義。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(ib)化合物，其中r1代表氫原子或-o-ch3基團，且其中r5a和r5如對於式(i)化合物所定義。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(ib)化合物，其中r1代表氫原子，且其中r5a和r5如對於式(i)化合物所定義。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表滷代-、羥基-、氰基-、硝基-、c1-c6-烷基-、滷代-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、滷代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)-c(=o)-r6b、-n(r6a)-c(=o)-n(r6b)r6c、-n(r6a)r6b、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b、-s(=o)2-n(r6a)r6b、-s(=o)=n(r6a)r6b或-n=s(=o)(r6a)r6b。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表滷代-、羥基-、氰基-、硝基-、c1-c3-烷基-、滷代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、滷代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、滷代-c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)r6b、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b或-s(=o)2-n(r6a)r6b。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表滷代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、滷代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、滷代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-或-n(r6a)r6b。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表滷代-、羥基-、氰基-、c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b或-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表滷代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b或-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、c1-c3-烷基-、-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、c1-c3-烷基-、-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d，且其中r1代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、c1-c3-烷基-、-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d，且其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、c1-c3-烷基-、-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d，且其中r1代表氫原子，且r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-n(ch3)2、-nh2、-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2、-c(=o)-n(ch3)2、-n(ch3)-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2或-n(h)-c(=o)-o-(c1-c4-烷基)。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-n(ch3)2、-nh2、-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2、-c(=o)-n(ch3)2、-n(ch3)-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2或-n(h)-c(=o)-o-(c1-c4-烷基)，且其中r1代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-n(ch3)2、-nh2、-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2、-c(=o)-n(ch3)2、-n(ch3)-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2或-n(h)-c(=o)-o-(c1-c4-烷基)，且其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-n(ch3)2、-nh2、-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2、-c(=o)-n(ch3)2、-n(ch3)-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2或-n(h)-c(=o)-o-(c1-c4-烷基)，且其中r1代表氫原子，且r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、甲基-、-n(ch3)2、-nh2或-n(ch3)-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、甲基-、-n(ch3)2、-nh2或-n(ch3)-(ch2)2-n(ch3)2。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表滷代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-、-n(r6a)r6b或-c(=o)-n(r6a)r6b。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-、-n(r6a)r6b或-c(=o)-n(r6a)r6b。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表滷代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-或-n(r6a)r6b。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-或-n(r6a)r6b。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表氫原子或c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表c1-c6-烷基-基團；其中所述c1-c6-烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表c1-c3-烷基-基團；其中所述c1-c3-烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表甲基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表氫原子或c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表c1-c6-烷基-基團；其中所述c1-c6-烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表c1-c3-烷基-基團；其中所述c1-c3-烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表甲基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表3-至10-元雜環烷基-基團，其中所述3-至10-元雜環烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表4-至7-元雜環烷基-基團，其中所述4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1、2或3個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c1-c6-烷基-基團；其中所述c1-c6-烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c1-c3-烷基-基團；其中所述c1-c3-烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c1-c3-烷基-基團；其中所述c1-c3-烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c1-c3-烷基-基團，其中所述c1-c3-烷基-基團被-n(r6a)r6b基團取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c2-c3-烷基-基團，其中所述c2-c3-烷基-基團被-n(ch3)2或-nh2基團取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表-(ch2)2-nh2基團或-(ch2)3-n(ch3)2基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表3-至10-元雜環烷基-基團，其中所述3-至10-元雜環烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環烷基-；其中所述c1-c4-烷基-基團和4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環烷基-；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中所述c1-c4-烷基-基團和4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環烷基-；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中所述c1-c4-烷基-基團和4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代，且其中化合物r1代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環烷基-；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中所述c1-c4-烷基-基團和4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代，且其中化合物r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環烷基-；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中所述c1-c4-烷基-基團和4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代，且其中化合物r1代表氫原子，且r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團：c2-c3-烷基-、4-至7-元雜環烷基-；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環丁烷基；其中所述c2-c3-烷基-基團和4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環烷基-基團，所述基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環烷基-基團，所述基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環烷基-基團，其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環烷基-基團，其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代，且其中化合物r1代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環烷基-基團，其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代，且其中化合物r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環烷基-基團，其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代，且其中化合物r1代表氫原子，且r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環烷基-基團，其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環丁烷基；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表選自以下的基團：其中*指示所述基團與分子的剩餘部分的連接點。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表選自以下的基團：其中*指示所述基團與分子的剩餘部分的連接點。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表氫原子或c1-c6-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表氫原子或c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團且其中r6b代表甲基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團，其中r6b代表甲基-基團，且其中r2代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團，其中r6b代表甲基-基團，且其中r1代表氫原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團，其中r6b代表甲基-基團，且其中r1代表氫原子或-o-ch3基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團，其中r6b代表甲基-基團，其中r2代表氫原子，且其中r1代表氫原子或-o-ch3基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6b代表氫原子或c1-c6-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6b代表氫原子或c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6b代表c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6b代表甲基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6c代表氫原子或c1-c6-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6c代表氫原子或c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6c代表c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6c代表甲基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6d代表-(c1-c3-烷基)-n(r6a)r6b基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6d代表-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6代表氫原子或c1-c6-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6代表氫原子或c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6代表c1-c3-烷基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r6代表甲基-基團。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r7代表滷素原子。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中p代表0或1。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中q代表0或1。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中p代表0。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中q代表0。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中p代表0且q代表0。應理解的是，本發明還涉及上述優選的實施方案的任意組合。在下文給出一些組合的實例。然而，本發明不限於這些組合。在一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中:r1代表氫原子或滷素原子或選自以下的基團：羥基-、氰基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環烷基-、c4-c8-環烯基-、c3-c6-環烷基氧基-、(3-至10-元雜環烷基)-、(3-至10-元雜環烷基)-o-、c5-c8-環烯基氧基-、(5-至10-元雜環烯基)-、(5-至10-元雜環烯基)-o-、-n(r5a)r5b、-sr5a和-sf5；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環烷基-、c4-c8-環烯基-、c3-c6-環烷基氧基-、(3-至10-元雜環烷基)-、(3-至10-元雜環烷基)-o-、c5-c8-環烯基氧基-、(5-至10-元雜環烯基)-和(5-至10-元雜環烯基)-o-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；r2代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷基-和滷代-c1-c6-烷氧基-；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-和c1-c6-烷氧基-基團任選地被1、2或3個r7基團相同或不同地取代；r3代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、c4-c6-環烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環烷基-、4-至10-元雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、c4-c6-環烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環烷基-、4-至10-元雜環烯基-、芳基-和雜芳基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；x代表鍵或選自以下的二價基團：-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-s(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)-、-s(=o)2-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)2-、-s(=o)(=nr5a)-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-、-o-c(=o)-、-c(=s)-o-、-o-c(=s)-、-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-、-n(r5a)-c(=o)-n(r5b)-、-o-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-o-；r4代表滷代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、滷代-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、滷代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、滷代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)-c(=o)-r6b、-n(r6a)-c(=o)-n(r6b)r6c、-n(r6a)r6b、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b、-s(=o)2-n(r6a)r6b、-s(=o)=n(r6a)r6b或-n=s(=o)(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的並且獨立地選自r5；r5代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、芳基-和雜芳基-；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、芳基-和雜芳基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環烷基-基團，所述基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的並且獨立地選自r6；r6代表氫原子、c1-c6-烷基-或c3-c6-環烷基-基團；或r6a和r6b，或r6a和r6c，或r6b和r6c可一起形成c2-c6-亞烷基基團，其中一個亞甲基任選地可被-o-、-c(=o)-、-nh-或-n(c1-c4-烷基)-替代；r7代表滷代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-，p代表0、1、2或3的整數；q代表0、1、2或3的整數；或其互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中:r1代表氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、滷代-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c3-烷基)；r2代表氫原子；r3代表選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-和3-至10-元雜環烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；x代表鍵或選自以下的二價基團：-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-s(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)-、-s(=o)2-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)2-、-s(=o)(=nr5a)-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-、-o-c(=o)-、-c(=s)-o-、-o-c(=s)-、-c(=o)-n(r5a)-和-n(r5a)-c(=o)-；r4代表滷代-、羥基-、氰基-、硝基-、c1-c3-烷基-、滷代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、滷代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、滷代-c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)r6b、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b或-s(=o)2-n(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的並且獨立地選自r5；r5代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、芳基-和雜芳基-；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、芳基-和雜芳基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環烷基-基團，所述基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的並且獨立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c6-烷基-基團；p代表0或1的整數；q代表0或1的整數；或其互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中:r1代表氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、滷代-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c3-烷基)；r2代表氫原子；r3代表選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-和3-至10-元雜環烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；x代表選自以下的二價基團：-c(=o)-、-c(=o)-o-和-c(=o)-n(r5a)-；r4代表滷代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、滷代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、滷代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、-nr6ar6b、-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d；r5a、r5b是相同或不同的並且獨立地選自r5；r5代表氫原子或c1-c3-烷基-基團；其中所述c1-c3-烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環烷基-基團，所述基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的並且獨立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c6-烷基-基團；r6d代表-(c1-c3-烷基)-nr6ar6b基團；p代表0或1的整數；q代表0或1的整數；或其互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中:r1代表氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、滷代-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c3-烷基)；r2代表氫原子；r3代表選自以下的基團：c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-、3-至10-元雜環烷基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環烷基-和3-至10-元雜環烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；x代表選自以下的二價基團：-c(=o)-、-c(=o)-o-和-c(=o)-n(r5a)-；r4代表滷代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、滷代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、滷代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-或-n(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的並且獨立地選自r5；r5代表氫原子或c1-c3-烷基-基團；其中所述c1-c3-烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個r4基團相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環烷基-基團，所述基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的並且獨立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c6-烷基-基團；p代表0或1的整數；q代表0或1的整數；或其互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中:r1代表氫原子或選自以下的基團：-o-ch3、-s-ch3；r2代表氫原子；r3代表-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；x代表選自以下的二價基團：-c(=o)-、-c(=o)-o-和-c(=o)-n(r5a)-；r4代表滷代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、滷代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、滷代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-或-n(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的並且獨立地選自r5；r5代表氫原子或c1-c3-烷基-基團；其中所述c1-c3-烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環烷基-基團，所述基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的並且獨立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c3-烷基-基團；p代表0；q代表0；或其互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子；r2代表氫原子；r3代表-(ch2)q-x-(ch2)p-r5基團；x代表選自以下的二價基團：-c(=o)-、-c(=o)-n(r5a)-；r4代表滷代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b或-(c1-c3-烷基)-n(r6a)r6b；r5a代表c1-c3-烷基-基團；r5代表選自以下的基團：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環烷基-；其中所述c1-c4-烷基-基團和4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環烷基-基團，所述基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代；r6a、r6b是相同或不同的並且獨立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c3-烷基-基團；r6d代表-(c1-c3-烷基)-n(r6a)r6b基團；p代表0；q代表0；或其互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)或(ib)化合物，其中：r1代表氫原子；r2代表氫原子；r3代表-(ch2)q-x-(ch2)p-r5基團；x代表二價-c(=o)-n(r5a)-基團；r4代表滷代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b或-(c1-c3-烷基)-n(r6a)r6b；r5a代表c1-c3-烷基-基團；r5代表選自以下的基團：c1-c4-烷基-；其中所述c1-c4-烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環烷基-基團；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代；r6a、r6b是相同或不同的並且獨立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c3-烷基-基團；r6d代表-(c1-c3-烷基)-n(r6a)r6b基團；p代表0；q代表0；或其互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個優選實施方案中，本發明涉及上述式(i)或(ib)化合物，其中：r1代表氫原子；r2代表氫原子；r3代表-(ch2)q-x-(ch2)p-r5基團；x代表二價-c(=o)-n(r5a)-基團；r4代表羥基-、c1-c3-烷基-、-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d；r5a代表甲基-基團；r5代表選自以下的基團：c1-c3-烷基-；其中所述c1-c3-烷基-基團被-n(r6a)r6b基團取代；或n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環烷基-基團；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團選自：二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環丁烷基；其中所述4-至7-元雜環烷基-基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代；r6a、r6b是相同或不同的並且獨立地選自r6；r6代表氫原子或甲基-基團；r6d代表-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2基團；p代表0；q代表0；或其互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個優選實施方案中，本發明涉及式(ia)化合物：其中:r1代表氫原子或氯原子或選自以下的基團：甲氧基-、-n(ch3)2；r3代表-x-r5；x代表-c(=o)-o-或-c(=o)-n(r5a)-；r4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)r6b或-c(=o)-n(r6a)r6b；r5a代表氫原子或甲基基團；r5代表c1-c6-烷基-基團；其中所述c1-c6-烷基-基團任選地被1、2或3個r4基團相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環烷基-基團，所述基團任選地被1或2個r4基團相同或不同地取代；r6a代表氫原子或甲基-基團；r6b代表氫原子或甲基-基團；或其互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。應理解的是，本發明涉及上述通式(i)的化合物的本發明的任何實施方案或者方面內的任何子組合。還更具體地，本發明涵蓋在後文的本文本實施例章節中所公開的通式(i)的化合物。根據另一個方面，本發明涵蓋製備本發明的化合物的方法，所述方法包括如在本文的實驗章節中描述的步驟。在一個優選實施方案中，本發明涉及製備上述通式(i)的化合物的方法，在所述方法中，使通式(ii)的中間體化合物與通式(iii)的中間體化合物反應：其中r2和r3如對於上述通式(i)所定義，且lg代表離去基團，優選氯原子；其中r1如對於上述通式(i)所定義。根據一個進一步的方面，本發明涵蓋在通式(i)的本發明的化合物的製備方面、特別是在本文所描述的方法方面有用的中間體化合物。具體地，本發明涵蓋通式(ii)的化合物：其中r2和r3如對於上述通式(i)的化合物所定義，且lg代表離去基團，優選氯原子。本發明的通式(i)的化合物的合成通式(i)的化合物可以根據方案1中描繪的一般程序合成，其中lg代表離去基團。方案1方案1例舉允許r1、r2和r3中的變化的主要途徑。式(ii)的化合物與吡唑並[1,5-a]吡啶-5-胺類化合物(例如(iii))的偶聯可以通過使兩種反應物在合適的溶劑中、任選在酸(例如鹽酸)的存在下進行反應來完成，所述溶劑例如乙醇或者式c1-c4-烷基-oh的相對低級的脂肪醇，或者環狀醚，例如四氫呋喃或者1,4-二氧雜環己烷。式(iii)的化合物可以用作游離鹼或者相應的與有機或者無機酸的鹽。或者，這樣的胺化反應可以使用通過金屬(例如鈀)的催化來實施(參見例如j.y.yoon等人,synthesis2009,(5),815，以及其中引用的文獻)，以得到式(i)或(iii)的化合物。取代基r1、r2和r3中的任何一個的修飾可以在例舉的轉化之前和/或之後實現。然而，根據有機合成領域的技術人員的公知常識，其它途徑也可以用於合成目標化合物。所述修飾可以是例如引入保護基團、切割保護基團、還原或者氧化官能團、形成或切割酯或者羧醯胺、滷化、金屬化、取代或者其它本領域技術人員已知的反應。這些轉化包括引入允許進一步的取代基互換的官能性的那些。適當的保護基團和它們的引入和切割對本領域技術人員而言是眾所周知的(參見例如t.w.greene和p.g.m.wuts，在protectivegroupsinorganicsynthesis，第3版，wiley1999中)。進一步，可以實施兩個或更多個連續的步驟而不在所述步驟之間實施後處理，例如「一鍋法(one-pot)」反應，因為其是本領域技術人員眾所周知的。通式(ii)的化合物(其中r2和r3具有對於通式(i)給出的含義，並且其中lg代表離去基團)可以如方案2中所示通過所謂的gewald噻吩合成(對於重要出版物，參見例如k.gewald等人,chem.ber.1966,94,99)從通式(iv)的酮開始容易地製備，以得到中間體噻吩衍生物(v)。然後採用合適的c1合成子例如甲醯胺，將所述中間體環化為噻吩並嘧啶酮類化合物(vi)。然後通過本領域技術人員已知的合適程序(例如用氯化劑處理)將所得嘧啶酮類化合物(vi)轉移至通式(ii)的化合物中。對於方案2中概述的序列的指導性示例性方案可以在wo2005/010008，實施例14，步驟1至3中找到。如果式(ii)的化合物中的r3包含羧酸酯，例如乙酯，很有可能通過使用例如氫氧化鋰的溫和酯水解，在lg(例如代表氯化物)的存在下，將所述酯轉化為羧醯胺，隨後通過本領域技術人員眾所周知的程序的羧醯胺偶聯。方案2多種由異構體混合物、例如手性化合物的外消旋混合物分離純對映異構體的方法是本領域技術人員已知的。所述方法包括：手性固定相上的製備型hplc；動力學拆分外消旋混合物(對於一些實例，參見例如i.shiina等人,catal.scitechnol.2012,2,2200-2205;i.shiina等人,eur.j.org.chem.2008,5887-5890;d.g.walker等人,organicprocessresearch&development2001,5,23-27;b.n.roy等人,organicprocessresearch&development2009,13,450;t.storz和p.dittmar,organicprocessresearch&development2003,7,559)；對映選擇性的質子化(對於一些實例，參見例如c.fehr和g.galindo,helv.chim.acta1995,78,539-552,s.hünig等人,chem.ber.1994,127,1981-1988;s.hünig等人,chem.ber.1994,127,1969)；酶促拆分(對於一些實例，參見例如t.miyazawa,aminoacids1999,16,191-213)；或者，優選並在下文更詳細地概述：用對映異構純手性合成子臨時衍生化，分離所得非對映異構體，並且除去所述手性合成子，導致母體化合物的純對映異構體的分離(對於一些實例，參見例如asymmetricsynthesis–theessentials.mathiaschristmann和stefanbräse編輯wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim)。方案3方案3說明了將式(iia-rac)的外消旋嘧啶合成子轉化為活化形式，例如式(vii-rac)的醯氯，其中，re代表c1-c6-烷基基團，並且其中，y代表離去基團lg或者羥基基團。如本領域技術人員已知，很有可能通過使用例如氫氧化鋰的溫和酯水解，在y的存在下水解存在於所述合成子(iia-rac)中的酯基團以得到式(iib-rac)的羧酸，所述y例如代表基團lg，例如代表氯化物。通過本領域技術人員眾所周知的方法，例如與無機醯氯(例如亞硫醯氯)反應，這些可以容易地轉變為式(vii-rac)的醯氯。隨後，在-78℃至0℃範圍、優選低於-40℃的溫度下，在使用合適的去質子劑(例如正丁基鋰或者氫化鈉)將式(viii)的噁唑烷酮去質子化之後，使所述醯氯(vii-rac)與手性的對映異構純合成子例如所述式(viii)的噁唑烷酮反應以得到作為兩種非對映異構體的混合物的式(ix)的醯胺偶聯產物，其中，rox1代表氫原子或者c1-c4-烷基基團，優選甲基，並且其中，rox2代表芳基、芳基-(ch2)n-或者c1-c4-烷基-基團，其中n是選自1、2和3的整數，並且其中rox2優選代表苯基。然後可以使用本領域技術人員已知的方法，例如分級結晶法或者矽膠上的柱色譜法，將所述混合物分離為式(xa)和(xb)的純立體異構體。方案4方案4說明了將對映異構純的立體異構體(xa)或者(xb)轉化為式(iia)或者(iia-ent)的化合物，其中re代表c1-c6-烷基基團，並且其中，y代表離去基團lg或者羥基基團，並且其中(iia)和(ent-iia)是指所示結構的兩種對映異構體。隨後，可以將對映異構純的立體異構體(iia)或者(iia-ent)進一步如在方案1中所概述地轉化為本發明的化合物。所述轉化可以通過本領域技術人員已知的多種方式來完成；優選地，式(xa)或者(xb)的中間體經受優先在升高的溫度下在乙醇中使用例如四乙醇鈦(iv)的酯交換反應。然後，所得的作為式(iia)或者(iia-ent)的純立體異構體的基於嘧啶的酯合成子可以經受如上文討論的溫和水解以得到式(iib)或者(iib-ent)的對映異構體純的羧酸。例如，將式(iib)或(iib-ent)的化合物進一步加工為例如式(iic)或(iic-ent)化合物(其中r3代表-c(=o)nr5r4)可以通過式hn(r5)r4的胺(其中r4和r5具有如對於通式(i)給出的含義，並且是廣泛市售的)與合適的偶聯劑(例如hatu、tbtu或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(也稱為t3p))的偶聯來實現，如方案4中所概述，以最終得到通式(i)的對映異構體純的醯胺。如果需要，可以通過上文描述的方法將其中y代表羥基基團的式(iia)、(iia-ent)、(iia-rac)、(iib)、(iib-ent)、(iib-rac)、(iic)、(iic-ent)、(vii-rac)、(ix)、(xa)和(xb)的化合物轉化為其中y代表離去基團lg的各自化合物，即轉化為方案1和2中所指的式(ii)的化合物。方案5式(iii)的化合物是市售的或者可以通過調整本領域技術人員已知的方法來合成(參見例如j.d.kendall等人,bioorganic&medicinalchemistryvol.20(2012)69–85;j.d.kendallcurrentorganicchemistry,2011,15,2481-2518)。方案5例舉了允許從市售的式(xi)的4-氨基-吡啶類化合物開始的r1的變化和修飾的一種途徑。(xi)中的氨基基團可以任選地被合適的保護基團(pg)(例如叔丁氧基羰基-或烯丙基氧基羰基-基團)保護，以得到式(xii)的化合物。對式(xiv)化合物的n-胺化作用通過使式(xii)的化合物與市售的式(xiii)的氨基氧基-磺醯基化合物(其中ar代表任選取代的芳基，如例如2-[(氨基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲基苯)反應來實現。這種轉化也可以通過使式(xii)的化合物與o-(2,4-二硝基苯基)羥胺反應來實現。式(xiv)的化合物與式(xv)的炔丙酸酯化合物(其中re代表氫或c1-c6-烷基基團)任選地在有機或無機鹼的存在下反應，以得到式(xvi)的化合物。酯的切割(re=氫)、脫羧反應和除去保護基(pg)得到式(iii)的化合物。然而，根據有機合成領域的技術人員的公知常識，也可以使用其它途徑來合成目標化合物(iii)。因此，方案5中例舉的轉化順序不意欲是限制性的。此外，如本文對於r1、pg和re所定義的任何取代基的相互轉化可以在如上文所述的例舉的轉化之前和/或之後實現。在本文中，特別是在用於合成本發明的中間體和實施例的實驗部分中，當化合物作為與相應的鹼或酸的鹽形式提及時，如通過各自的製備和/或純化方法獲得的所述鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下是未知的。除非另有規定，化學名稱或結構式的後綴例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「xhcl」、「xcf3cooh」、「xna+」例如應被理解為不是化學計量規格，但僅僅作為鹽形式。這類似地適用於這樣的情況，其中已經通過所描述的製備和/或純化方法獲得合成中間體或實施例化合物或其鹽，作為溶劑化物，例如具有(如果定義)未知化學計量組成的水合物。實施例和中間體的iupac名稱使用來自acdlabs的程序´acd/名稱批次版本12.01´生成，並且如果需要進行調整。實施例1(rs)n,n-二甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將包含100mg(338µmol)(rs)-4-氯-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間體實施例1a製備)、45mg吡唑並[1,5-a]吡啶-5-胺、2ml二甲基亞碸和177µln-乙基-n-異丙基丙-2-胺的混合物在100℃下加熱16小時。粗產物通過色譜法純化，以得到48.8mg(37%)標題化合物。實施例1a(rs)-4-氯-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將包含4.54g(16.90mmol)(rs)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據wo2013174744製備)、182mln,n-二甲基甲醯胺、8.83mln-乙基-n-異丙基丙-2-胺、42.2mln-甲基甲胺溶液(2m，於四氫呋喃中)和40.2ml2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%，於n,n-二甲基甲醯胺中)的混合物在23℃下攪拌1小時。將混合物倒入水中，添加冰，用水和乙醚洗滌沉澱物，並乾燥，以得到3.44g(65%)標題化合物。實施例2(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸將包含1.17g(2.97mmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間體實施例2a製備)、51ml四氫呋喃和17.8ml氫氧化鋰溶液(1m，於水中)的混合物在23℃下攪拌16小時。將混合物用鹽酸酸化，濾出沉澱物，用水洗滌並乾燥，以得到895mg(54%)標題化合物。實施例2a(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯將750mg(2.53mmol)(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間體實施例2b製備)類似於實施例1進行轉換，以便在後處理和純化後得到1.17g(59%)標題化合物。實施例2b(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯將包含27.6g(64.6mmol)(4s,5r)-3-{[(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(根據中間體實施例2c製備)、830ml乙醇和24.4ml四乙醇鈦(4+)的混合物回流20小時。添加1.4l乙酸乙酯和18ml水，並將混合物攪拌30分鐘。添加矽膠，並繼續攪拌10分鐘。將混合物通過硅藻土過濾，除去溶劑，並將殘餘物通過色譜法純化，以得到18.8g(93%)標題化合物。實施例2c(4s,5r)-3-{[(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(a)和(4s,5r)-3-{[(7r)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(b)在-78℃下向26.8g(4s,5r)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮於428ml四氫呋喃中的溶液中添加70ml正丁基鋰(2.5m，於己烷中)並將混合物在-60℃下攪拌1小時。添加45.8g(159mmol)4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7(rs)-碳醯氯(根據中間體實施例2d製備)於428ml四氫呋喃中的溶液並在-70℃下繼續攪拌1小時。將混合物倒入水中，除去四氫呋喃，濾出沉澱物，用水洗滌並溶解於二氯甲烷中。將有機層經硫酸鈉乾燥，隨後添加乙腈。除去二氯甲烷，過濾沉澱物，用乙腈和乙醚洗滌，以得到27.6g(38%)標題化合物a。在靜置過夜後從母液獲得第二沉澱物，以得到25.5g(35%)標題化合物b。實施例2d4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7(rs)-碳醯氯將包含42.87g(159mmol)(rs)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據wo2013174744製備)和349ml亞硫醯氯的混合物在100℃下加熱3小時。除去試劑，以得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。實施例3[(3r)-3-甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將包含150mg(410µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)、6.13ml二甲基亞碸、215µln-乙基-n-異丙基丙-2-胺、280µl(3r)-3-甲基嗎啉和716µl2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%，於n,n-二甲基甲醯胺中)的混合物在23℃下攪拌16小時。粗混合物通過色譜法純化，以得到55.4mg(30%)標題化合物。實施例4(7s)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將150mg(410µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例3使用n,n,n'-三甲基乙烷-1,2-二胺轉換，以便在後處理和純化後得到46.4mg(25%)標題化合物。實施例5[(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將150mg(410µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例3使用(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到7.1mg(4%)標題化合物。實施例6[(3r)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將150mg(410µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例3使用(3r)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉換，以便在後處理和純化後得到35.2mg(19%)標題化合物。實施例7[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將100mg(274µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例3使用(3s)-3-甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到24.7mg(19%)標題化合物。實施例8(7s)-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將100mg(274µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例3使用2-甲氧基-n-甲基乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到32.7mg(27%)標題化合物。實施例9[(2s,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將100mg(274µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例3使用(2s,6s)-2,6-二甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到30.3mg(24%)標題化合物。實施例10[(2r,6r)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將100mg(274µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例3使用(2r,6r)-2,6-二甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到25.2mg(19%)標題化合物。實施例11嗎啉-4-基[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將100mg(274µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例3使用嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到24.0mg(18%)標題化合物。實施例123-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將100mg(274µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例3使用3-氮雜雙環[3.1.0]己烷轉換，以便在後處理和純化後得到5.0mg(4%)標題化合物。實施例13[(3r,5s)-3,5-二甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將80mg(219µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例3使用(3r,5s)-3,5-二甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到11.2mg(11%)標題化合物。實施例14[(3r,5r)-3,5-二甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將80mg(219µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例3使用(3r,5r)-3,5-二甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到15.4mg(14%)標題化合物。實施例15(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將包含52.2mg(176µmol)(7s)-4-氯-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間體實施例15a製備)、28.8mg6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-胺(根據中間體實施例15c製備)、1ml乙醇的混合物在120℃下加熱16小時。添加300µln,n-二乙基乙胺，濾出沉澱物，並乾燥，以得到3.8mg(5%)標題化合物。實施例15a(7s)-4-氯-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將372mg(1.38mmol)(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間體實施例15b製備)類似於中間體實施例1a轉換，以便在後處理和純化後得到308mg(75%)標題化合物。實施例15b(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸將4.38g(14.76mmol)(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間體實施例2b製備)類似於實施例2轉換，以便在後處理和純化後得到3.87g(93%)標題化合物。實施例15c6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-胺將包含120mg(358µmol)5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據中間體實施例15d製備)和3.0ml硫酸(40%)的混合物在回流下加熱16小時。在冷卻下，將混合物通過添加氫氧化鈉溶液來中和並用二氯甲烷萃取。除去溶劑後，分離29.5mg(51%)標題化合物。實施例15d5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯將包含3.75g(8.52mmol)1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(根據中間體實施例15e製備)、12mln,n-二甲基甲醯胺、1.25g碳酸鉀和459µl丙炔酸乙酯的混合物在23℃下攪拌16小時。實施例15e1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽將2.33g2-[(氨基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲基苯(cas-no:36015-40-7)於100ml二氯甲烷中的溶液冷卻至3℃。逐滴添加1.99g(8.87mmol)(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(根據中間體實施例15f製備)於30ml二氯甲烷中的溶液，並將混合物在23℃下攪拌16小時。除去溶劑，以得到3.74g(96%)標題化合物，其不經進一步純化即使用。實施例15f(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯將包含1.00g(8.06mmol)3-甲氧基吡啶-4-胺(cas-no:52334-90-4)、10ml四氫呋喃、1.54mln-乙基-n-異丙基丙-2-胺和2.04ml二碳酸二叔丁酯的混合物在23℃下攪拌16小時。添加飽和氯化銨水溶液並將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌並乾燥。除去溶劑後，獲得1.99g粗標題化合物，其不經進一步純化即使用。實施例16(7s)-n-異丙基-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將包含100mg(274µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)、5.0mln,n-二甲基乙醯胺、286µln-乙基-n-異丙基丙-2-胺、143µln-甲基丙-2-胺和489µl2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%，於乙酸乙酯中)的混合物在50℃下攪拌16小時。粗混合物通過色譜法純化，以得到68.5mg(57%)標題化合物。實施例17(7s)-n,n-二甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將70mg(192µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用n-甲基甲胺轉換，以便在後處理和純化後得到47.9mg(61%)標題化合物。實施例18(7s)-n-(2,2-二氟乙基)-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將70mg(192µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用2,2-二氟-n-甲基乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到51.5mg(58%)標題化合物。實施例19(7s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇轉換，以便在後處理和純化後得到64.3mg(66%)標題化合物。實施例20氮雜環丁烷-1-基[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用氮雜環丁烷轉換，以便在後處理和純化後得到42.6mg(49%)標題化合物。實施例21(7s)-n-乙基-n-(2-羥基乙基)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用2-(乙基氨基)乙醇轉換，以便在後處理和純化後得到23.2mg(25%)標題化合物。實施例221-{[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮雜環丁烷-3-甲腈將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用氮雜環丁烷-3-甲腈轉換，以便在後處理和純化後得到67.2mg(69%)標題化合物。實施例23(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用3,3-二氟氮雜環丁烷轉換，以便在後處理和純化後得到59.7mg(63%)標題化合物。實施例24(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用氮雜環丁烷-3-醇轉換，以便在後處理和純化後得到45.1mg(50%)標題化合物。實施例25[2-(甲基{[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯將200mg(547µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯轉換，以便在後處理和純化後得到134mg(45%)標題化合物。實施例26(7s)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用n,n,n2-三甲基甘氨醯胺轉換，以便在後處理和純化後得到55.4mg(55%)標題化合物。實施例27(7s)-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用n,n,n'-三甲基丙烷-1,3-二胺轉換，以便在後處理和純化後得到55.1mg(55%)標題化合物。實施例28[3-(二甲基氨基)氮雜環丁烷-1-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用n,n-二甲基氮雜環丁烷-3-胺轉換，以便在後處理和純化後得到68.6mg(71%)標題化合物。實施例29(4-甲基哌嗪-1-基)[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用1-甲基哌嗪轉換，以便在後處理和純化後得到63.5mg(66%)標題化合物。實施例30(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用3-甲基氮雜環丁烷-3-醇轉換，以便在後處理和純化後得到49.5mg(53%)標題化合物。實施例31{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用n,n-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到59.3mg(54%)標題化合物。實施例32[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用n,n-二甲基哌啶-4-胺轉換，以便在後處理和純化後得到54.9mg(53%)標題化合物。實施例331-{[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌啶-4-酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用哌啶-4-酮轉換，以便在後處理和純化後得到46.5mg(48%)標題化合物。實施例34(3,3-二氟吡咯烷-1-基)[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用3,3-二氟吡咯烷轉換，以便在後處理和純化後得到61.0mg(62%)標題化合物。實施例352-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷轉換，以便在後處理和純化後得到37.2mg(39%)標題化合物。實施例36(1s,4s)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用(1s,4s)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉換，以便在後處理和純化後得到71.9mg(75%)標題化合物。實施例37(1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用(1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉換，以便在後處理和純化後得到59.7mg(62%)標題化合物。實施例38[(1s,4s)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用(1s,4s)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉換，以便在後處理和純化後得到22.0mg(22%)標題化合物。實施例39(7s)-n-(2-氨基乙基)-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將包含50mg(96µmol)[2-(甲基{[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(根據實施例25製備)、2.0ml二氯甲烷和221µl三氟乙酸的混合物在23℃下攪拌3小時。添加0.5mln,n-二乙基乙胺，並除去溶劑。殘餘物通過色譜法純化，以得到26.1mg(61%)標題化合物。實施例40(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基)[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用n,n,n'-三甲基-n'-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺轉換，以便在後處理和純化後得到52.0mg(45%)標題化合物。實施例41[(3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用(3s)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉換，以便在後處理和純化後得到51.3mg(51%)標題化合物。實施例42[(1r,4r)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基][(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205µmol)(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例2製備)類似於實施例16使用(1r,4r)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉換，以便在後處理和純化後得到74.8mg(71%)標題化合物。實施例43(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將包含75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)、3.65mln,n-二甲基乙醯胺、294µln-乙基-n-異丙基丙-2-胺、140mg3,3,3-三氟丙-1-氯化銨和335µl2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%，於n,n-二甲基甲醯胺中)的混合物在23℃下攪拌5小時。將粗混合物濃縮，並將殘餘物從乙醚和乙醇中結晶，以得到46.9mg(48%)標題化合物。實施例43a(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸將965mg(2.26mmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-4b,5,6,7,8,8a-六氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間體實施例43b製備)類似於實施例2轉換，以便在後處理後得到857mg(95%)標題化合物。實施例43b(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-4b,5,6,7,8,8a-六氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯向2.00g(6.7mmol)(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間體實施例2b製備)的溶液中添加76mg乙酸鈀(ii)、315mg1,1'-聯二萘-2,2'-二基雙(二苯基膦)、1.10g6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-胺(根據中間體實施例43c製備)和3.29g碳酸銫。將混合物在80℃下攪拌15小時。添加水，將混合物用dcm萃取，將有機層用鹽酸(2m)、水、鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾和濃縮後，將殘餘物從乙醇中結晶，以得到1.73mg(57%)標題化合物。實施例43c6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-胺將2.60g(10.9mmol)5-氨基-6-氯-吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據中間體實施例43d製備)於40mlh2so4(40%)中的懸浮液在100℃下攪拌4小時。使溶液冷卻至15℃，然後添加至150ml飽和碳酸鉀水溶液中。將混合物用二氯甲烷萃取，將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘餘物用濃鹽酸稀釋，在減壓下除去溶劑，以得到粗產物，其通過色譜法純化，以得到1.52g(84％)標題化合物。實施例43d5-氨基-6-氯-吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯將16g(44mmol)5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氯-吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯和5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據中間體實施例43e製備)於50ml二氯甲烷和50ml三氟乙酸中的混合物在10℃下攪拌2小時。將殘餘物用飽和碳酸鉀水溶液稀釋，用二氯甲烷萃取並濃縮。粗產物通過柱色譜法純化，以得到2.6g(24%)標題化合物。實施例43e5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氯-吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯和5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯向25g粗1-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-1-鎓2,4-二硝基苯酚(phenolate)(根據中間體實施例43f製備)於100mldmf中的溶液中添加24.2g碳酸鉀。將混合物在20℃下攪拌1小時，添加5.73g丙炔酸乙酯，並將混合物在20℃下攪拌18小時。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取並濃縮。殘餘物通過色譜法純化，以得到8.0g(60%)標題化合物的混合物。實施例43f1-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-1-鎓2,4-二硝基苯酚將9.0g(39.4mmol)n-(3-氯-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(根據wo2008130021製備)和15.7go-(2,4-二硝基苯基)羥胺於120ml乙腈中的溶液在50℃下攪拌40小時。將混合物在減壓下蒸發，以得到25g粗產物，其不經進一步純化即使用。實施例44(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用丙-2-胺轉換，以便在後處理和純化後得到56.5mg(65%)標題化合物。實施例45(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用n-甲基甲胺轉換，以便在後處理和純化後得到42.6mg(51%)標題化合物。實施例46(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-乙基-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用n-甲基乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到66.1mg(83%)標題化合物。實施例47(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(2,2-二氟乙基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用2,2-二氟-n-甲基乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到67.1mg(71%)標題化合物。實施例48(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用3,3,3-三氟-n-甲基丙-1-氯化銨轉換，以便在後處理和純化後得到68.9mg(69%)標題化合物。實施例49(7s)-n-丁基-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用n-甲基丁-1-胺轉換，以便在後處理和純化後得到75.3mg(81%)標題化合物。實施例501-((7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用3-氰基氮雜環丁烷鎓氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到34.2mg(46%)標題化合物。實施例51(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用n,n,n'-三甲基丙烷-1,3-二胺轉換，以便在後處理和純化後得到72.3mg(74%)標題化合物。實施例52(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷鎓氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到40.6mg(82%)標題化合物。實施例53(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用n,n,n'-三甲基乙烷-1,2-二胺轉換，以便在後處理和純化後得到71.1mg(74%)標題化合物。實施例54(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[3-(二甲基氨基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用3-(二甲基銨基(ammonio))氮雜環丁烷鎓二氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到35.5mg(70%)標題化合物。實施例55(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(2-羥基乙基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用2-(甲基氨基)乙醇轉換，以便在後處理和純化後得到30.3mg(34%)標題化合物。實施例56(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用2-甲氧基-n-甲基乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到78.1mg(84%)標題化合物。實施例57(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-n-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用n-甲基丙-2-胺轉換，以便在後處理和純化後得到65.5mg(73%)標題化合物。實施例58(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(3r)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用(3r)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉換，以便在後處理和純化後得到41.3mg(79%)標題化合物。實施例59(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用(3s)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉換，以便在後處理和純化後得到39.4mg(75%)標題化合物。實施例60(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(3s,4s)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基]甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用(3s,4s)-吡咯烷-3,4-二醇轉換，以便在後處理和純化後得到74.8mg(51%)標題化合物。實施例61(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用n,n-二甲基哌啶-4-胺轉換，以便在後處理和純化後得到40.1mg(75%)標題化合物。實施例62(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基(4-[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基哌啶-1-基)甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用4-{[2-(二甲基銨基(ammonio))乙基](甲基)銨基(ammonio)}哌啶鎓三氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到32.7mg(55%)標題化合物。實施例63(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}乙醇轉換，以便在後處理和純化後得到74.8mg(71%)標題化合物。實施例64(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到44.0mg(45%)標題化合物。實施例65(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用1-甲基哌嗪轉換，以便在後處理和純化後得到37.6mg(74%)標題化合物。實施例66(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用n,n-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到38.9mg(69%)標題化合物。實施例67(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-乙基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用n'-乙基-n,n-二甲基乙烷-1,2-二胺轉換，以便在後處理和純化後得到61.7mg(63%)標題化合物。實施例68(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基(嗎啉-4-基)甲酮將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到61.7mg(63%)標題化合物。實施例69(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-乙基-n-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用2-(乙基氨基)乙醇轉換，以便在後處理和純化後得到67.4mg(72%)標題化合物。實施例70(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-乙基-n-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用n-乙基-2-甲氧基乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到72.7mg(76%)標題化合物。實施例71(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n,n-雙(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(188µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用2-甲氧基-n-(2-甲氧基乙基)乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到81.4mg(80%)標題化合物。實施例72(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(1s,4s)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用(1s,4s)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環[2.2.1]庚烷二溴化物轉換，以便在後處理和純化後得到33.7mg(65%)標題化合物。實施例73(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(1r,4r)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用(1r,4r)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環[2.2.1]庚烷二溴化物轉換，以便在後處理和純化後得到38.6mg(74%)標題化合物。實施例74(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(1s,4s)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用(1s,4s)-2-氧雜-5-氮鎓雙環[2.2.1]庚烷氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到35.3mg(70%)標題化合物。實施例75(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用(1r,4r)-2-氧雜-5-氮鎓雙環[2.2.1]庚烷氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到38.2mg(75%)標題化合物。實施例76(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用(3s)-3-甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到37.4mg(74%)標題化合物。實施例77(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(3r)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮將40mg(100µmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例43a製備)類似於實施例43使用(3r)-3-甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到35.7mg(70%)標題化合物。實施例78(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用甲胺轉換，以便在後處理和純化後得到39.0mg(72%)標題化合物。實施例78a(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸將1.98g(4.68mmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間體實施例78b製備)類似於實施例2轉換，以便在後處理後得到1.85g(99%)標題化合物。實施例78b(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯將2.20g(7.41mmol)(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間體實施例2b製備)類似於實施例43b使用6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-胺(根據中間體實施例78c製備)轉換，以便在後處理後得到1.98g(63%)標題化合物。實施例78c6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-胺將2.10g(6.26mmol)5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據中間體實施例78d製備)類似於中間體實施例43c轉換，以便在後處理後得到220mg(17%)作為hcl鹽分離的標題化合物。實施例78d5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯將28g粗1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓2,4-二硝基苯酚(phenolate)(根據中間體實施例78e製備)類似於中間體實施例43e轉換，以便在後處理後得到2.10g標題化合物。實施例78e1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓2,4-二硝基苯酚(phenolate)將10.0g(44.6mmol)(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(根據中間體實施例78f製備)類似於中間體實施例43f轉換，以便在後處理後得到56g粗標題化合物。實施例78f(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯在0℃下向25.0g3-甲氧基吡啶-4-胺(201.39mmol)於100mlthf中的懸浮液中添加402.8ml雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰(1m，於四氫呋喃中)。攪拌1小時後，將48.4g二碳酸二叔丁酯添加至反應混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，倒入飽和氯化銨中，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物通過柱色譜法純化，以得到37g粗產物，將其用石油醚研磨，以得到20g標題化合物。實施例79(7s)-n-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用2,2-二氟乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到46.3mg(76%)標題化合物。實施例80(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用3,3,3-三氟丙-1-氯化銨轉換，以便在後處理和純化後得到47.5mg(49%)標題化合物。實施例81(7s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇轉換，以便在後處理和純化後得到39.4mg(63%)標題化合物。實施例82(7s)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用n,n-二甲基乙烷-1,2-二胺轉換，以便在後處理和純化後得到44.8mg(72%)標題化合物。實施例83(7s)-n-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用2-氨基乙醇轉換，以便在後處理和純化後得到15.8mg(27%)標題化合物。實施例84(7s)-n-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用2-甲氧基乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到40.2mg(67%)標題化合物。實施例85(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用丙-2-胺轉換，以便在後處理和純化後得到58.6mg(67%)標題化合物。實施例86(7s)-n-叔丁基-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用2-甲基丙-2-胺轉換，以便在後處理和純化後得到19.8mg(33%)標題化合物。實施例87(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(1-甲基環丁基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用1-甲基環丁胺轉換，以便在後處理和純化後得到41.9mg(68%)標題化合物。實施例88(7s)-n-(4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用4-氟苯胺轉換，以便在後處理和純化後得到39.2mg(75%)標題化合物。實施例89(7s)-n-(3-氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用3-氯苯胺轉換，以便在後處理和純化後得到29.9mg(56%)標題化合物。實施例90(7s)-n-(3,4-二氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用3,4-二氯苯胺轉換，以便在後處理和純化後得到22.7mg(40%)標題化合物。實施例91(7s)-n-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用3-氯-4-氟苯胺轉換，以便在後處理和純化後得到24.9mg(45%)標題化合物。實施例92(7s)-n-(3-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用3-氟苯胺轉換，以便在後處理和純化後得到37.6mg(72%)標題化合物。實施例93(7s)-n-(1h-吲哚-5-基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用1h-吲哚-5-胺轉換，以便在後處理和純化後得到19.6mg(35%)標題化合物。實施例94(7s)-n-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用n-甲基乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到66.4mg(76%)標題化合物。實施例95(7s)-n-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用2,2-二氟-n-甲基乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到77.7mg(82%)標題化合物。實施例96(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用3,3,3-三氟-n-甲基丙-1-氯化銨轉換，以便在後處理和純化後得到81.4mg(81%)標題化合物。實施例97(7s)-n-丁基-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用n-甲基丁-1-胺轉換，以便在後處理和純化後得到76.0mg(82%)標題化合物。實施例981-((7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用3-氰基氮雜環丁烷鎓氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到79.4mg(87%)標題化合物。實施例99(7s)-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用n,n,n'-三甲基丙烷-1,3-二胺轉換，以便在後處理和純化後得到75.5mg(77%)標題化合物。實施例100(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷鎓氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到81.5mg(88%)標題化合物。實施例101(7s)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用n,n,n'-三甲基乙烷-1,2-二胺轉換，以便在後處理和純化後得到64.4mg(67%)標題化合物。實施例102[3-(二甲基氨基)氮雜環丁烷-1-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用3-(二甲基銨基(ammonio))氮雜環丁烷鎓二氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到44.0mg(69%)標題化合物。實施例103(7s)-n-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用2-(甲基氨基)乙醇轉換，以便在後處理和純化後得到47.1mg(52%)標題化合物。實施例104(7s)-n-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用2-甲氧基-n-甲基乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到73.1mg(78%)標題化合物。實施例105(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-n-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用n-甲基丙-2-胺轉換，以便在後處理和純化後得到61.6mg(68%)標題化合物。實施例106[(3r)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用(3r)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉換，以便在後處理和純化後得到79.6mg(81%)標題化合物。實施例107[(3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用(3s)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉換，以便在後處理和純化後得到81.0mg(83%)標題化合物。實施例108[(3s,4s)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用(3s,4s)-吡咯烷-3,4-二醇轉換，以便在後處理和純化後得到27.5mg(43%)標題化合物。實施例109[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用n,n-二甲基哌啶-4-胺轉換，以便在後處理和純化後得到45.3mg(67%)標題化合物。實施例110(4-[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基哌啶-1-基)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用4-{[2-(二甲基銨基(ammonio))乙基](甲基)銨基(ammonio)}哌啶鎓三氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到39.2mg(65%)標題化合物。實施例111(7s)-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}乙醇轉換，以便在後處理和純化後得到54.4mg(78%)標題化合物。實施例112[(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到60.1mg(61%)標題化合物。實施例113(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用1-甲基哌嗪轉換，以便在後處理和純化後得到31.4mg(49%)標題化合物。實施例1144-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用n,n-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到38.4mg(67%)標題化合物。實施例115(7s)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用n'-乙基-n,n-二甲基乙烷-1,2-二胺轉換，以便在後處理和純化後得到75.2mg(76%)標題化合物。實施例116(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基(嗎啉-4-基)甲酮將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到76.2mg(82%)標題化合物。實施例117(7s)-n-乙基-n-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用2-(甲基氨基)乙醇轉換，以便在後處理和純化後得到67.6mg(73%)標題化合物。實施例118(7s)-n-乙基-n-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用n-乙基-2-甲氧基乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到76.2mg(79%)標題化合物。實施例119(7s)-n,n-雙(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用2-甲氧基-n-(2-甲氧基乙基)乙胺轉換，以便在後處理和純化後得到74.1mg(73%)標題化合物。實施例120(7s)-n-叔丁基-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺將75mg(190µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用n,2-二甲基丙-2-胺轉換，以便在後處理和純化後得到51.7mg(56%)標題化合物。實施例121(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(1s,4s)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用(1s,4s)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環[2.2.1]庚烷二溴化物轉換，以便在後處理和純化後得到40.4mg(78%)標題化合物。實施例122(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(1r,4r)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用(1r,4r)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環[2.2.1]庚烷二溴化物轉換，以便在後處理和純化後得到40.6mg(78%)標題化合物。實施例123(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(1s,4s)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用(1s,4s)-2-氧雜-5-氮鎓雙環[2.2.1]庚烷氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到37.6mg(74%)標題化合物。實施例124(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮將40mg(101µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用(1r,4r)-2-氧雜-5-氮鎓雙環[2.2.1]庚烷氯化物轉換，以便在後處理和純化後得到40.5mg(80%)標題化合物。實施例125(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用(3s)-3-甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到52.7mg(83%)標題化合物。實施例126(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基[(3r)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮將50mg(126µmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實施例78a製備)類似於實施例43使用(3r)-3-甲基嗎啉轉換，以便在後處理和純化後得到50.0mg(79%)標題化合物。以下實施例化合物類似於上述方法製備：實施例127(7s)-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例128(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)[(7s)-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮。實施例129(7s)-n-[(2s)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例130(7s)-n-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例131(7s)-n-[(2s)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例132(7s)-n-[(2r)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例133(7s)-n-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-n-甲基-4-(吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例134(7s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例135(7s)-n-(2-氨基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例136(7s)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例137氮雜環丁烷-1-基{(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例138(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基){(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例139(3-羥基氮雜環丁烷-1-基){(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例1401-({(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮。實施例141(3,3-二氟吡咯烷-1-基){(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例142(2,2-二甲基吡咯烷-1-基){(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例143{(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮。實施例144[(2r,6r)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例145[(2s,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例146(7s)-n-[(2s)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例147(7s)-n-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例148(7s)-n-[(2s)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例149(7s)-n-[(2r)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例150(7s)-n-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-4-[(6-甲氧基吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例151(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例152(7s)-n-(2-氨基乙基)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例153(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例154氮雜環丁烷-1-基{(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例155{(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮。實施例156{(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮。實施例1571-({(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮。實施例158{(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮。實施例159{(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮。實施例160{(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮。實施例161{(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2r,6r)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例162{(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2s,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例163(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2s)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例164(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例165(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2s)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例166(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2r)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例167(7s)-4-[(6-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[1-甲氧基-2-甲基丙-2-基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例168(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例169(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例170(7s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例171(7s)-n-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例172(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-異丙基-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例173(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-乙基-n-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例174(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例175(7s)-n-(2-氨基乙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例176(7s)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例177(7s)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例178(7s)-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例179氮雜環丁烷-1-基{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例180(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基){(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例181{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮。實施例182{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮。實施例1831-({(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈。實施例184[3-(二甲基氨基)氮雜環丁烷-1-基]{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例185{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。實施例186{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例187(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基){(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例188[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例1891-({(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮。實施例190(3,3-二氟吡咯烷-1-基){(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例191{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮。實施例192{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮。實施例193{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮。實施例194{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例195{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2r,6r)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例196{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2s,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例197{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例198{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3r)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例199{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1s,4s)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮。實施例200{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮。實施例201{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1s,4s)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮。實施例202{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1r,4r)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮。實施例203(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2s)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例204(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例205(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2s)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例206(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2r)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。實施例207(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺。本發明的化合物的藥物組合物本發明還涉及包含一種或多種本發明的化合物的藥物組合物。可以通過對有需要的患者給藥利用這些組合物從而實現所需的藥理學效果。為本發明的目的，患者是需要針對特定病況或疾病進行治療的哺乳動物，包括人。因此，本發明包括藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和藥學有效量的本發明的化合物或者其鹽。藥學上可接受的載體優選為在與活性成分的有效活性一致的濃度下對患者而言相對無毒且無害的載體，使得任何可歸因於載體的副作用不會損害所述活性成分的有益作用。化合物的藥學有效量優選為對所治療的特定病況產生結果或者施加影響的量。可以使用任何有效的常規劑量單位形式，包括速釋、緩釋和定時釋放製劑，將本發明的化合物與本領域眾所周知的藥學上可接受的載體一起以下述方式給藥：口服、腸胃外、局部、經鼻、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直腸、陰道給藥等。對於口服給藥而言，可以將化合物配製成固體或液體製劑，例如膠囊劑、丸劑、片劑、糖錠劑(troche)、錠劑(lozenge)、速熔劑(melts)、散劑、溶液劑、混懸劑或乳劑，並且可根據本領域已知的用於製備藥物組合物的方法來製備。固體單位劑型可為膠囊劑，其可為包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填料(例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米澱粉)的普通硬殼或者軟殼膠質型。在另一個實施方案中，可以將本發明的化合物與常規片劑基質(例如乳糖、蔗糖和玉米澱粉)以與下述物質結合的方式製成片劑：粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠)、用於輔助給藥後片劑的分解和溶出的崩解劑(例如土豆澱粉、海藻酸、玉米澱粉和瓜爾膠、黃蓍膠、阿拉伯膠)、用於提高片劑制粒的流動性並且防止片劑材料粘附至片劑模具和衝頭的表面的潤滑劑(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、染料、著色劑、以及用於改善片劑的感官品質並使它們對患者而言更容易接受的調味劑(例如薄荷油、冬青油或櫻桃香精)。用於口服液體劑型中的合適的賦形劑包括磷酸二鈣和稀釋劑，例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇類)，其添加或不添加藥學上可接受的表面活性劑、助懸劑或乳化劑。各種其它材料可以以包衣的方式存在或者用以改變劑量單位的物理形式。例如，可以用蟲膠、糖或二者將片劑、丸劑或膠囊劑進行包衣。可分散的粉末和顆粒適合用於製備水性混懸劑。它們以與分散劑或潤溼劑、助懸劑以及一種或多種防腐劑混合的方式提供活性成分。通過已在上文提及的那些而例舉了合適的分散劑或潤溼劑和助懸劑。還可以存在額外的賦形劑，例如上文所述的那些甜味劑、調味劑和著色劑。本發明的藥物組合物還可以呈水包油乳劑的形式。油相可為植物油，例如液體石蠟或者植物油的混合物。合適的乳化劑可以是(1)天然存在的膠，例如阿拉伯膠和黃蓍膠，(2)天然存在的磷脂類，例如大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，(4)所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。所述乳劑還可以包含甜味劑和調味劑。可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或者懸浮在礦物油(例如液體石蠟)中來配製油性混懸劑。油性混懸劑可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調味劑；以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。可以用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)來配製糖漿劑和酏劑。這樣的製劑還可以包含緩和劑和防腐劑(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及調味劑和著色劑。還可以以添加或者不添加藥學上可接受的表面活性劑(例如皂或者洗滌劑)、助懸劑(例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或者乳化劑和其它藥物輔劑的方式，用藥物載體將本發明的化合物作為化合物在優選生理可接受的稀釋劑中的可注射劑量進行腸胃外給藥，即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌內或腹膜內給藥，所述藥物載體可以為無菌液體或液體混合物，例如水、鹽水、右旋糖水溶液和相關的糖溶液；醇，例如乙醇、異丙醇或十六醇；二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊烷-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯、或脂肪酸甘油酯、或乙醯化的脂肪酸甘油酯。可以在本發明的腸胃外製劑中使用的油的示例是石油、動物、植物或合成來源的那些，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。合適的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。合適的皂包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，並且合適的洗滌劑包括陽離子洗滌劑，例如二甲基二烷基滷化銨、烷基滷化吡啶鎓和烷基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑例如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽和烯烴磺酸鹽、烷基硫酸鹽和烷基磺基琥珀酸鹽、烯烴硫酸鹽和烯烴磺基琥珀酸鹽、醚硫酸鹽和醚磺基琥珀酸鹽以及單甘油酯硫酸鹽和單甘油酯磺基琥珀酸鹽；非離子型洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、或者環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；以及兩性洗滌劑，例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及其混合物。本發明的腸胃外組合物將通常在溶液中包含約0.5重量%至約25重量%的活性成分。還可以有利地使用防腐劑和緩衝劑。為了最小化或消除注射部位處的刺激，這樣的組合物可以包含具有優選約12至約17的親水-親油平衡(hlb)的非離子表面活性劑。表面活性劑在這樣的製劑中的量優選為約5重量%至約15重量%。表面活性劑可以是具有上述hlb的單一組分，或者是兩種或更多種具有所需的hlb的組分的混合物。在腸胃外製劑中使用的表面活性劑的示例是聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，以及環氧乙烷與疏水性基質的高分子量加合物，所述疏水性基質通過縮合環氧丙烷和丙二醇而形成。藥物組合物可以呈無菌的可注射水性混懸劑的形式。可以根據已知的方法使用下述物質配製這樣的混懸劑：合適的分散劑或潤溼劑和助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤溼劑，其可為天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。無菌可注射製劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或混懸劑。可以使用的稀釋劑和溶劑是例如水、林格溶液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。此外，常規而言將無菌的不揮發性油用作溶劑或懸浮介質。對該目的而言，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，可以在注射劑的製備中使用脂肪酸，例如油酸。還可以將本發明的組合物以用於藥物的直腸給藥的栓劑的形式給藥。可以通過將藥物與在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體並因此可在直腸中熔化以釋放所述藥物的合適的非刺激性賦形劑進行混合來製備這些組合物。這樣的物質是例如可可脂和聚乙二醇。在本發明的方法中使用的另一種製劑利用透皮遞送裝置(「貼劑」)。這樣的透皮貼劑可以用於以受控的量提供本發明的化合物的連續或非連續輸注。用於遞送藥劑的透皮貼劑的構造和用途是本領域眾所周知的(參見例如1991年6月11日公告的美國專利號5,023,252，其通過引用併入本文)。可以將這樣的貼劑構造成用於連續的、脈衝式的或按需遞送藥劑。用於腸胃外給藥的控釋製劑包括本領域已知的脂質體、聚合物微球和聚合物凝膠製劑。可能期望或者必需經由機械遞送裝置將藥物組合物引入患者。用於遞送藥劑的機械遞送裝置的構造和用途是本領域眾所周知的。用於例如將藥物直接給藥至腦的直接技術通常涉及將藥物遞送導管置入患者的腦室系統以繞過血腦屏障。一種這樣的用於將藥劑運輸至身體的特定解剖區域的植入式遞送系統描述於1991年4月30日公告的美國專利號5,011,472。本發明的組合物必要時或者視期望還可以包含其它常規的藥學上可接受的複合成分，通常指的是載體或稀釋劑。可以利用用於以適當的劑型製備這樣的組合物的常規程序。這樣的成分和程序包括描述於下述參考文獻中的那些，所述參考文獻中的每一個都通過引用併入本文：powell,m.f.等人，"compendiumofexcipientsforparenteralformulations"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1998,52(5),238-311;strickley,r.g"parenteralformulationsofsmallmoleculetherapeuticsmarketedintheunitedstates(1999)-part-1"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1999,53(6),324-349;以及nema,s.等人，"excipientsandtheiruseininjectableproducts"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1997,51(4),166-171。可以適當時使用以針對其預期的給藥途徑而配製組合物的常用藥物成分包括：酸化劑(實例包括但不限於乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括但不限於氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實例包括但不限於粉狀纖維素和活性炭)；氣霧劑拋射劑(實例包括但不限於二氧化碳、ccl2f2、f2clc-cclf2和cclf3)；空氣置換劑(airdisplacementagent)(實例包括但不限於氮氣和氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括但不限於苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包括但不限於苯扎氯銨、苄索氯銨、苯甲醇、西吡氯銨、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧化劑(實例包括但不限於抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸基酯、丁基化的羥基茴香醚、丁基化的羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合材料(實例包括但不限於嵌段聚合物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、矽酮、聚矽氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括但不限於偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉以及檸檬酸鈉二水合物)；載體試劑(實例包括但不限於阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、柑橘糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化鈉注射劑和抑菌的注射用水)；螯合劑(實例包括但不限於依地酸二鈉和依地酸)；著色劑(實例包括但不限於fd&credno.3、fd&credno.20、fd&cyellowno.6、fd&cblueno.2、d&cgreenno.5、d&corangeno.5、d&credno.8、焦糖以及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括但不限於膨潤土)；乳化劑(實例包括但不限於阿拉伯膠、聚西託醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；成膠囊劑(實例包括但不限於明膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；香料(實例包括但不限於茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；保溼劑(實例包括但不限於甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨劑(實例包括但不限於礦物油和甘油)；油(實例包括但不限於花生油(arachisoil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；軟膏基質(實例包括但不限於羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、凡士林、親水凡士林、白色軟膏、黃色軟膏以及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(透皮遞送)(實例包括但不限於單羥基或多羥基醇、一價或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯衍生物、腦磷脂、萜類、醯胺、醚、酮和脲類)；增塑劑(實例包括但不限於鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(實例包括但不限於乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水和無菌衝洗用水)；硬化劑(實例包括但不限於鯨蠟醇、鯨蠟基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟)；栓劑基質(實例包括但不限於可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實例包括但不限於苯扎氯銨、壬基酚聚醚10、辛基酚聚醚(oxtoxynol)9、聚山梨酸酯80、月桂基硫酸鈉和脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；助懸劑(實例包括但不限於瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠和矽酸鎂鋁(veegum))；甜味劑(實例包括但不限於阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑抗粘附劑(實例包括但不限於硬脂酸鎂和滑石)；片劑粘合劑(實例包括但不限於阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯基吡咯烷酮和預膠化澱粉)；片劑和膠囊劑稀釋劑(實例包括但不限於二鹼式磷酸鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和澱粉)；片劑包衣劑(實例包括但不限於液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和蟲膠)；片劑直接壓制賦形劑(實例包括但不限於二鹼式磷酸鈣)；片劑崩解劑(實例包括但不限於海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉克林鉀(polacrillinpotassium)、交聯聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉和澱粉)；片劑助流劑(實例包括但不限於膠體二氧化矽、玉米澱粉和滑石)；片劑潤滑劑(實例包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊劑遮光劑(實例包括但不限於二氧化鈦)；片劑拋光劑(實例包括但不限於巴西棕櫚蠟和白蠟)；增稠劑(實例包括但不限於蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；張度劑(實例包括但不限於右旋糖和氯化鈉)；增粘劑(實例包括但不限於海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸鈉和黃蓍膠)；以及潤溼劑(實例包括但不限於十七乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。根據本發明的藥物組合物可以舉例如下：無菌靜脈內溶液劑：可以使用無菌可注射水製備所期望的本發明的化合物的5mg/ml溶液，並且如果需要，則調整ph。用無菌5%右旋糖將所述溶液稀釋至1-2mg/ml用於給藥，並且經約60分鐘作為靜脈內輸注進行給藥。用於靜脈內給藥的凍幹散劑：可以用(i)100-1000mg的作為凍乾粉劑的期望的本發明的化合物、(ii)32-327mg/ml檸檬酸鈉、和(iii)300-3000mg葡聚糖40製備無菌製劑。用無菌的可注射鹽水或5%右旋糖將該製劑復溶至10-20mg/ml的濃度，然後用鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/ml，並且靜脈內推注或經15-60分鐘靜脈內輸注給藥。肌內混懸劑：可製備以下溶液劑或混懸劑用於肌內注射：50mg/ml的期望的水不溶性的本發明的化合物5mg/ml羧甲基纖維素鈉4mg/mltween809mg/ml氯化鈉9mg/ml苯甲醇。硬殼膠囊劑：通過各自用100mg粉狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充標準的兩片式硬galantine膠囊來製備大量的單位膠囊劑。軟明膠膠囊劑：製備活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄欖油)中的混合物並且通過容積式泵將其注入熔化的明膠中以形成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊。清洗並乾燥膠囊。可以將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以製備水混溶性藥物混合物。片劑：通過常規程序製備大量片劑，使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉和98.8mg乳糖。可施用適當的水性和非水性包衣以增加適口性、改善雅觀和穩定性或延遲吸收。速釋片劑/膠囊劑：這些是通過常規方法和新方法製備的固體口服劑型。為了藥物的即刻溶出和遞送，因此以不用水的方式口服這些單位。將活性成分混合在包含成分例如糖、明膠、果膠和甜味劑的液體中。通過冷凍乾燥和固態萃取技術使這些液體固化成固體片劑或囊片。可以將藥物化合物與粘彈性和熱彈性的糖以及聚合物或泡騰組分一起壓片以生產多孔基質，所述多孔基質意圖用於速釋而不需要水。組合治療本發明中的術語「組合」以本領域技術人員已知的方式使用，並且可以作為固定組合、非固定組合或成套裝藥盒(kit-of-parts)存在。本發明中的「固定組合」以本領域技術人員已知的方式使用，並且被定義為其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共同存在於一個單位劑量或單一實體中的組合。「固定組合」的一個實例是藥物組合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在於用於同時給藥的混合物中，例如在製劑中。「固定組合」的另一個實例是藥物組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在於一個單位中，但不是以混合物的形式。本發明中的非固定組合或「成套裝藥盒」以本領域技術人員已知的方式使用，並且被定義為其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在於多於一個單位中的組合。非固定組合或成套裝藥盒的一個實例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分單獨地存在的組合。可以將非固定組合或成套裝藥盒的組分單獨地、順序地、同時地、並行地或按時序交錯地(chronologicallystaggered)進行給藥。可以將本發明的化合物作為單一藥劑給藥或者與一種或多種其它藥劑組合給藥，其中所述組合不會引起不可接受的不良反應。本發明還涉及這樣的組合。例如，可以將本發明的化合物與已知的化療劑或抗癌劑(例如抗過度增殖性或其它適應症的藥劑等)以及與其混合物和組合進行組合。其它適應症藥劑包括但不限於抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝劑、dna-嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、生物應答調節劑、抗激素或用於治療炎性疾病或疼痛病症的藥劑。術語「化療劑」和「抗癌劑」包括但不限於131i-chtnt、阿巴瑞克、阿比特龍、阿柔比星、阿地白介素、阿侖單抗、阿利維a酸、六甲蜜胺、氨魯米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、小白菊內酯衍生物(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿扎胞苷、巴利昔單抗、bay80-6946、bay1000394、bay86-9766(rdea119)、貝洛替康、苯達莫司汀、貝伐單抗、貝沙羅汀、比卡魯胺、比生群、博來黴素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他賽、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡鉑、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗、塞來昔布、西莫白介素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、順鉑、克拉立濱、氯屈膦酸、氯法拉濱、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素d、達依泊汀α、達沙替尼、正定黴素、地西他濱、deforolimus、地加瑞克、地尼白介素2、狄諾塞麥、地洛瑞林、二溴螺氯銨、多西他賽、去氧氟尿苷、阿黴素、阿黴素+雌素酮、依庫珠單抗、依屈洛單抗、依利醋銨、艾曲泊帕、內皮抑素、依諾他濱、恩扎妥林、表柔比星、環硫雄醇、促紅細胞生成素α、促紅細胞生成素β、依鉑、艾日布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依託泊甙、依維莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、氧化型穀胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二鹽酸組胺、組氨瑞林、羥基脲、i-125種子(i-125seeds)、伊班膦酸、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、幹擾素α、幹擾素β、幹擾素γ、伊匹單抗、伊立替康、伊沙匹隆、蘭瑞肽、拉帕替尼、larotaxel、來那度胺、來格司亭、香菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛鉑、洛莫司汀、氯尼達明、馬索羅酚、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、美雄烷、巰嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸鹽、甲睪酮、米法莫肽、米替福新、米立鉑、二溴甘露醇、米託胍腙、二溴衛矛醇、絲裂黴素、米託坦、米託蒽醌、奈達鉑、奈拉濱、尼洛替尼、尼魯米特、尼妥珠單抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、novolimus、奧法木單抗、奧美拉唑、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、p53基因治療、紫杉醇、帕利夫明、鈀-103種子(palladium-103seed)、帕米磷酸、帕尼單抗、帕唑帕尼、培門冬酶、peg-促紅細胞生成素β(甲氧基peg-促紅細胞生成素β)、peg非格司亭、peg幹擾素α-2b、培美曲塞、噴他佐辛、噴司他丁、培洛黴素、培磷醯胺、哌立福辛、畢西巴尼、吡柔比星、普樂沙福、普卡黴素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、卟吩姆鈉、普拉曲沙、潑尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷帕黴素、雷佐生、瑞格拉非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔單抗、羅米地新、羅米司亭、沙戈匹隆、沙格司亭、司美替尼、sipuleucel-t、西佐喃、索布佐生、甘氨雙唑鈉、索拉非尼、鏈佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴羅汀、他莫昔芬、他索納明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奧替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦羅莫司、替尼泊甙、睪酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鳥嘌呤、託珠單抗、託泊替康、託瑞米芬、託西莫單抗、曲貝替定、曲美替尼、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維甲酸、曲西立濱、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、烏苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、威羅菲尼、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟寧、長春瑞濱、伏林司他、伏羅唑、釔-90玻璃微球、淨司他丁、淨司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星、佐他莫司、arry-162、arry-300、arry-704、as-703026、azd-5363、azd-8055、bez-235、bgt-226、bkm-120、byl-719、cal-101、cc-223、ch-5132799、e-6201、gdc-0032、gdc-0068、gdc-0623、gdc-0941、gdc-0973、gdc-0980、gsk-2110183、gsk-2126458、gsk-2141795、ink128、mk-2206、osi-027、pf-04691502、pf-05212384、px-866、rg-7167、ro-4987655、ro-5126766、tak-733、ucn-01、wx-554、xl-147、xl-765、zstk-474。術語「化學治療劑」和「抗癌劑」還包括蛋白治療劑例如幹擾素(例如，幹擾素α、β或γ)超激動性單克隆抗體、tuebingen、trp-1蛋白疫苗、colostrinin、抗fap抗體、yh-16、吉妥珠單抗、英利昔單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、denileukindiftitox、利妥昔單抗、胸腺素α1、貝伐珠單抗、mecasermin、mecaserminrinfabate、奧普瑞白介素、那他珠單抗、rhmbl、mfe-cp1+zd-2767-p、abt-828、erbb2特異性免疫毒素、sgn-35，mt-103、rinfabate、as-1402、b43-染料木素、基於l-19的放射免疫治療劑、ac-9301、ny-eso-1疫苗、imc-1c11、ct-322、rhcc10、r(m)crp、morab-009、aviscumine、mdx-1307、her-2疫苗、apc-8024、ngr-htnf、rhh1.3、ign-311、內皮抑素、volociximab、pro-1762、來沙木單抗、sgn-40、帕妥珠單抗、emd-273063、l19-il-2融合蛋白、prx-321、cnto-328、mdx-214、tigapotide、cat-3888、labetuzumab、α粒子發射放射性同位素連接的林妥珠單抗、em-1421、hyperacute疫苗、tucotuzumabcelmoleukin、加利昔單抗、hpv-16-e7、javelin-前列腺癌、javelin-黑色素瘤、ny-eso-1疫苗、egf疫苗、cyt-004-melqbg10、wt1肽、奧戈伏單抗、奧法木單抗、zalutumumab、cintredekinbesudotox、wx-g250、albuferon、阿柏西普、狄諾塞麥、疫苗、ctp-37、依芬古單抗或131i-chtnt-1/b。術語「化學治療劑」和「抗癌劑」還包括可用作蛋白治療劑的單克隆抗體，例如莫羅單抗-cd3、阿昔單抗、依決洛單抗、達利珠單抗、gentuzumab、阿侖美珠、依替莫單抗、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、依法珠單抗、阿達木單抗、奧馬珠單抗、莫羅單抗-cd3、利妥昔單抗、達利珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗、巴利昔單抗和英利昔單抗。一般而言，將細胞毒性劑和/或細胞抑制劑與本發明的化合物或組合物組合使用會起到下述作用：(1)與單獨給藥任一種藥劑相比在減少腫瘤生長或者甚至消除腫瘤方面產生更好的功效，(2)提供更少量的所給藥的化療劑的給藥，(3)提供化療治療，其以與用單一藥劑化療以及某些其它的組合療法所觀察到的相比更少的有害藥理學併發症而被患者良好地耐受，(4)提供治療在哺乳動物(特別是人)中範圍更廣譜的不同癌症類型，(5)提供受治療患者中更高的響應率，(6)提供受治療患者中與標準的化療治療相比更長的存活時間，(7)提供更長的腫瘤進展時間，和/或(8)與其中其它癌症藥劑組合產生拮抗效應的已知情況相比，產生至少與單獨使用的藥劑一樣好的功效和耐受性結果。除了「化學治療劑」和「抗癌劑」之外，本發明可以與其它「抗炎劑」和「抗疼痛劑」組合，所述其它「抗炎劑」和「抗疼痛劑」包括但不限於阿巴西普或抗細菌劑(例如青黴素、萬古黴素、環丙氟哌酸)、抗病毒劑(例如阿昔洛韋、奧司他韋)、抗真菌劑(例如萘替芬、制黴菌素)、硫唑嘌呤、貝利木單抗、皮質類固醇(例如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的松、倍他米松)、環磷醯胺、ige抗體、免疫球蛋白和丙種球蛋白、il-1抑制劑(例如阿那白滯素、卡那單抗、利納西普)、「免疫調節劑和免疫抑制劑」如環孢黴素、巰嘌呤、methotrexat®；幹擾素包括β-幹擾素(ifnβ-1a：avonex®和ifnβ-1b：betaferon®)、jak/stat抑制劑(例如託法替尼、baricitinib、glpg0634)、來氟米特、黴酚酸、非甾體抗炎藥(nsaids)(例如布洛芬、萘普生、依託度酸、塞來昔布、秋水仙素)、對乙醯氨基酚、磷酸二酯酶抑制劑(例如阿普斯特、羅氟司特)、雷帕黴素、利妥昔單抗、柳氮磺胺吡啶、他克莫司和tnf拮抗劑(例如humira®、依那西普、英利昔單抗)。此外，組合還包括ace(血管緊張素轉換酶)抑制劑(例如貝那普利)、乙醯水楊酸、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏、他克林)、抗膽鹼能藥(例如三己芬迪、格隆銨溴化物)、抗驚厥劑(例如加巴噴丁)、抗腹瀉藥(例如洛哌丁胺或瀉藥)、抗白三烯劑(例如孟魯司特)、β阻滯劑(例如美託洛爾)、β2-腎上腺素能激動劑(例如沙丁胺醇)、鈣通道阻滯劑(例如硝苯地平)、氯喹、comt(兒茶酚-o-甲基轉移酶)-抑制劑(例如恩他卡朋)、利尿劑(例如氫氯噻嗪)、多巴胺激動劑(例如ropinrole、普拉克索、溴隱亭)、依法珠單抗、芬戈莫德、醋酸格拉替雷、格列本脲、胰島素治療、l-dopa/卡比多巴(l-3,4-二羥基苯丙氨酸)、mao-b(單胺氧化酶b)抑制劑(例如司來吉蘭)、美沙拉嗪、二甲雙胍、甲基黃嘌呤藥物(例如茶鹼)、米託蒽醌、那他珠單抗、nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)受體拮抗劑(例如金剛烷胺、美金剛)、益生菌(例如mutaflor、vsl#3®、乳桿菌gg、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌35624、糞腸球菌sf68、長雙歧桿菌)、他汀類(例如辛伐他汀)、磺脲類(例如tolnutamide、格列美脲)、尿素和維生素-d類似物(例如鈣泊三醇、鈣三醇、他卡西醇)。還應提及包含用於治療和/或預防上述疾病的藥物，其包含至少一種本發明化合物和一種或多種其它活性成分，特別是ep4抑制劑(前列腺素e2受體4抑制劑)、p2x3抑制劑(p2x嘌呤受體3)、ptges抑制劑(前列腺素e合成酶抑制劑)或akr1c3抑制劑(醛-酮還原酶家族1成員c3抑制劑)。使細胞對輻照敏感的方法在本發明的一個不同的實施方案中，本發明的化合物可用於使細胞對輻照敏感。也就是說，與不進行任何使用本發明的化合物的治療時的細胞的情況相比，在細胞的放射治療之前用本發明的化合物治療細胞使得所述細胞更容易受到dna損傷和細胞死亡的影響。在一個方面，用至少一種本發明的化合物治療細胞。因此，本發明還提供殺滅細胞的方法，其中用一種或多種本發明的化合物與常規放射療法組合對細胞給藥。本發明還提供使細胞更容易受細胞死亡影響的方法，其中在治療所述細胞以引起或誘導細胞死亡前，用一種或多種本發明的化合物治療所述細胞。在一個方面，在用一種或多種本發明的化合物治療所述細胞後，用至少一種化合物、或至少一種方法或它們的組合治療所述細胞，從而引起用以抑制正常細胞的功能或殺滅細胞為目的的dna損傷。在一個實施方案中，通過用至少一種dna損傷劑治療細胞從而殺滅所述細胞。也就是說，在用一種或多種本發明的化合物治療細胞以使所述細胞對細胞死亡敏感後，用至少一種dna損傷劑治療所述細胞以殺滅所述細胞。在本發明中有用的dna損傷劑包括但不限於化療劑(例如順鉑)、電離輻照(x射線、紫外輻照)、致癌劑和誘變劑。在另一個實施方案中，通過用至少一種方法治療細胞以引起或誘導dna損傷來殺滅所述細胞。這樣的方法包括但不限於：活化細胞信號途徑(其在所述途徑被活化時導致dna損傷)、抑制細胞信號途徑(其在所述途徑被抑制時導致dna損傷)以及誘導細胞中的生物化學變化(其中所述變化導致dna損傷)。以非限制性實例的方式，可以抑制細胞中的dna修復途徑，由此避免了dna損傷的修復並且導致細胞中dna損傷的異常蓄積。在本發明的一個方面，在輻照或其它的細胞中dna損傷的誘導前，將本發明的化合物給藥至細胞。在本發明的另一個方面，在輻照或其它的細胞中dna損傷的誘導的同時，將本發明的化合物給藥至細胞。在本發明的又另一個方面，在輻照或其它的細胞中dna損傷的誘導開始之後，立即將本發明的化合物給藥至細胞。在另一個方面，細胞在體外。在另一個實施方案中，細胞在體內。如上文所提及，已出人意料地發現，本發明的化合物有效地抑制mknk1並因此可以用於治療或預防不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答的疾病，或伴隨有不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答的疾病，具體地，其中所述不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答是由mknk1介導的，例如血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉移，例如白血病和骨髓增生異常症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉移的頭部和頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或它們的轉移，或者胰腺炎。因此，根據另一個方面，本發明涵蓋如本文中所描述和所定義的通式(i)的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、特別是它們的藥學上可接受的鹽，或者其混合物，其用於治療或預防如上文所提及的疾病。因此，本發明的另一個具體方面是如上文所描述的通式(i)的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、特別是它們的藥學上可接受的鹽、或者其混合物用於預防或治療疾病的用途。因此，本發明的另一個具體方面是如上文所述的通式(i)的化合物用於製造用於治療或預防疾病的藥物組合物的用途。在前述兩段中提及的疾病是不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答的疾病，或伴隨有不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答的疾病，具體地，其中所述不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答是由mknk1介導的，例如血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉移，例如白血病和骨髓增生異常症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉移的頭部和頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或它們的轉移。在本發明的上下文中、特別是在如本文所使用的「不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答」的上下文中，術語「不適當的」應理解為優選意指與正常相比應答更弱或更強，並且與所述疾病的病理相關、是所述疾病的病理的原因或者導致所述疾病的病理的應答。優選地，所述用途是用於疾病的治療或預防，其中所述疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉移。治療過度增殖性病症的方法本發明涉及使用本發明的化合物和它們的組合物來治療哺乳動物的過度增殖性病症的方法。可以利用化合物來抑制、阻斷、降低、減少等細胞增殖和/或細胞分裂，和/或引起細胞凋亡。該方法包括向有需要的哺乳動物(包括人)給藥一定量的對治療病症而言有效的本發明的化合物，或者它們的藥學上可接受的鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物或酯等。過度增殖性病症包括但不限於例如銀屑病、瘢痕疙瘩和其它影響皮膚的增生、良性前列腺增生(bph)、實體瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭部和頸部癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌以及它們的遠端轉移。所述病症還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實例包括但不限於浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌和原位小葉癌。呼吸道癌症的實例包括但不限於小細胞肺癌和非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細胞瘤。腦癌的實例包括但不限於腦幹和下丘腦膠質瘤、小腦和大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層瘤和松果體瘤。男性生殖器官腫瘤包括但不限於前列腺癌和睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括但不限於子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括但不限於肛門癌、結腸癌、結直腸癌、食管癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌。泌尿道腫瘤包括但不限於膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌以及人乳頭狀腎癌。眼癌包括但不限於眼內黑素瘤和視網膜母細胞瘤。肝癌的實例包括但不限於肝細胞性肝癌(帶有或者不帶有纖維板層變體的肝細胞癌)、膽管型肝癌(肝內膽管癌)和混合性肝細胞膽管型肝癌。皮膚癌包括但不限於鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌以及非黑素瘤皮膚癌。頭部和頸部癌包括但不限於喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鱗狀上皮細胞。淋巴瘤包括但不限於aids相關的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚t細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中樞神經系統淋巴瘤。肉瘤包括但不限於軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤以及橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限於急性髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病以及多毛細胞白血病。這些病症已在人類中得到良好表徵，但還以相似的病因學存在於其它哺乳動物中，並且可通過給藥本發明的藥物組合物進行治療。整個本文件中所聲明的術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」是常規地使用的，例如以抵抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症例如癌的狀況等為目的來管理或護理受試者。治療激酶病症的方法本發明還提供用於治療與異常的絲裂原細胞外激酶活性相關的病症的方法，所述病症包括但不限於中風、心力衰竭、肝腫大、心臟擴大症、糖尿病、阿爾茨海默病、囊性纖維化病、異種移植物排斥症狀、敗血性休克或哮喘。可以使用有效量的本發明的化合物來治療這樣的病症，包括在上文背景部分中提及的那些疾病(例如癌症)。儘管如此，可以用本發明的化合物來治療這樣的癌症和其它疾病，而不論作用的機制和/或激酶與病症之間的關係。短語「異常的激酶活性」或「異常的絲氨酸蘇氨酸激酶活性」包括編碼所述激酶的基因或其編碼的多肽的任何異常表達或活性。這樣的異常活性的實例包括但不限於所述基因或多肽的過表達；基因擴增；產生組成性活性的或高活性的激酶活性的突變；基因突變、缺失、置換、添加等。本發明還提供抑制激酶活性、特別是絲裂原細胞外激酶活性的方法，所述方法包括給藥有效量的本發明的化合物，包括它們的鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、藥物前體(例如酯)以及它們的非對映異構體形式。可以在細胞中(例如體外)或在哺乳動物受試者、特別是需要治療的人類患者的細胞中抑制激酶活性。治療疼痛相關的疾病和婦科病症的方法。本發明還提供用於治療或預防炎症和疼痛相關的疾病的方法。在如上文所報告的本發明的特定方面中，式(i)、(ia)或(ib)化合物用於治療疼痛症候群，包括急性、慢性、炎性和神經性疼痛，優選炎性疼痛、手術疼痛、內臟痛、牙痛、月經前疼痛、婦科疾病，優選痛經、性交痛或子宮內膜異位、子宮腺肌症、子宮內膜異位相關疼痛或其它子宮內膜異位相關症狀，其中所述症狀特別是子宮內膜異位相關的痛經、性交痛、排尿困難或便秘、與纖維化疾病相關的疼痛、中樞性疼痛、由於灼口症候群引起的疼痛、由於燒傷引起的疼痛、由於偏頭痛引起的疼痛、叢集性頭痛、由於神經損傷引起的疼痛、由於神經炎引起的疼痛、神經痛、由於中毒引起的疼痛、由於缺血性損傷引起的疼痛、由於間質性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛、由於病毒、寄生蟲或細菌感染引起的疼痛、由於外傷性神經損傷引起的疼痛、由於創傷後損傷(包括骨折和運動損傷)引起的疼痛、由於三叉神經痛引起的疼痛、與小纖維神經病變相關的疼痛、與糖尿病性神經病變相關的疼痛、慢性下背痛、幻肢痛、骨盆疼痛症候群、慢性骨盆疼痛、神經瘤疼痛、複雜區域疼痛症候群、與胃腸道擴張相關的疼痛、慢性關節炎疼痛和相關神經痛和與癌症相關的疼痛、與化學療法相關的疼痛、hiv和hiv治療誘導的神經病變；以及與選自痛覺過敏、異常性疼痛、腸易激症候群的疾病或病症相關的疼痛。此外，本發明還涉及用於治療和預防炎性疾病，包括炎性腸病(潰瘍性結腸炎和克羅恩病)、充血、敗血症、代謝性病症，例如肥胖、胰島素抵抗、糖尿病；動脈粥樣硬化、再灌注損傷、炎性骨吸收、肺纖維化、急性呼吸窘迫症候群和腸道息肉病，炎性皮膚病如牛皮癬、尋常型天皰瘡，纖維化疾病如特發性肺纖維化、皮膚纖維化、系統性硬化症、自閉症，肝臟疾病如非酒精性脂肪肝病、肝纖維化；肺疾如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎；神經變性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病；中風、缺血後腦損傷、腦缺血、脫髮、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞，自身免疫性疾病如自身免疫性腦脊髓炎、多發性硬化；關節炎(例如骨關節炎和類風溼性關節炎)；間質性膀胱炎、肥大、缺血/再灌注損傷、過敏性鼻炎、燒傷、骨質疏鬆。劑量和給藥基於已知用以評價可用於治療過度增殖性病症和血管生成病症的化合物的標準實驗室技術，通過標準毒性試驗並且通過用於確定上文指出的哺乳動物中的病況的治療的標準藥理學測定，並且通過將這些結果與用於治療這些病況的已知藥物的結果進行比較，可以容易地針對每一種期望適應症的治療確定本發明的化合物的有效劑量。待在這些病況之一的治療中給藥的活性成分的量可根據例如下述考量而發生很大變化：所使用的特定化合物和劑量單位、給藥方式、療程、受治療患者的年齡和性別以及被治療的病況的性質和程度。待給藥的活性成分的總量將通常介於約0.001mg/kg至約200mg/kg體重/天，並且優選約0.01mg/kg至約20mg/kg體重/天。臨床上有用的給藥方案將是每日一次至三次給藥至每四周一次給藥。此外，其中在某一段時間內不給予患者藥物的「停藥期」對於藥理學效應和耐受性之間的整體平衡而言可以是有利的。單位劑量可以包含約0.5mg至約1500mg的活性成分，並且可每日一次或多次地給藥，或者少於每日一次地給藥。對於通過注射、包括靜脈內、肌內、皮下和腸胃外注射以及使用輸注技術來進行的給藥而言，平均每日劑量將優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日直腸劑量方案將優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日陰道劑量方案將優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日局部劑量方案將優選為每日一次至四次給藥0.1至200mg。透皮濃度將優選為維持0.01至200mg/kg的每日劑量所需要的濃度。平均每日吸入劑量方案將優選為0.01至100mg/kg總體重。當然，對每個患者而言，具體的起始劑量和持續劑量方案將根據下述因素而變化：主治診斷醫生所確定的病況的性質和嚴重程度、所使用的具體化合物的活性、患者的年齡和整體狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物的排洩速率、藥物組合等。本發明的化合物或者它們的藥學上可接受的鹽、或酯、或組合物的期望的治療方式和劑量數量可由本領域技術人員利用常規的治療試驗來確定。優選地，所述方法的疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉移。本發明的化合物可以具體地以進行或者不進行腫瘤生長的預治療的方式用於治療和防止(即預防)腫瘤生長和轉移，特別是所有適應症和階段的實體瘤中的腫瘤生長和轉移。對特定的藥理學性質或藥物特性而言的測試方法是本領域技術人員眾所周知的。在本文中描述的實施例測試實驗用於說明本發明，並且本發明不限於所給出的實施例。生物測定在所選的生物測定中測試實施例一次或多次。當測試多於一次時，數據被報告為平均值或中位值，其中：•平均值，也稱為算術平均值，其表示所獲得的值的總和除以所測試的次數，並且•中位值表示當以升序或降序排列時數值組的中位數。如果在數據集中的數值的數目為奇數，則中位值為中間的數值。如果在數據集中的數值的數目為偶數，則中位值為兩個中間的數值的算術平均值。合成實施例一次或多次。當合成多於一次時，來自生物測定的數據表示利用由測試一個或多個合成批次所獲得的數據集計算的平均值或中位值。mknk1激酶測定本發明的化合物的mknk1抑制活性使用在下述段落中所述的mknk1tr-fret測定來定量。穀胱甘肽-s-轉移酶(gst，n-端)和人全長mknk1(胺基酸1-424和登錄號baa19885.1的t344d)的重組融合蛋白購自carnabiosciences(產品號02-145)並用作酶，所述重組融合蛋白使用杆狀病毒表達系統在昆蟲細胞中表達並通過穀胱甘肽瓊脂糖親和色譜法純化。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽生物素-ahx-ikkrkltrrkslkg(呈醯胺形式的c-端)，其可以購自例如biosyntan公司(berlin-buch，germany)。對於測定，將50nl的測試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2µl的mknk1在水性測定緩衝液[50mmhepesph7.5,5mmmgcl2,1.0mm二硫蘇糖醇,0.005%(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，並且將混合物在22℃下孵育15min以使得測試化合物在開始激酶反應之前預結合至所述酶。然後，通過添加3µl的三磷酸腺苷(atp,16.7µm=>在5µl測定體積中的終濃度為10µm)和底物(0.1µm=>在5µl測定體積中的終濃度為0.06µm)在測定緩衝液中的溶液來啟動激酶反應，並且將所得混合物在22℃下孵育45min的反應時間。mknk1的濃度根據酶批次的活性來調節，並適當地進行選擇以使測定處於線性範圍，典型的濃度在0.05µg/ml的範圍內。通過添加5µl的tr-fret檢測試劑(5nm鏈黴抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays,codolet,france]和1nm的來自invitrogen的抗核糖體蛋白s6(pser236)-抗體[#44921g]以及1nmlanceeu-w1024標記的蛋白g[perkin-elmer,產品號ad0071])在edta水溶液(100mmedta,0.1%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepesph7.5中)中的溶液來終止反應。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，磷酸化底物的量通過測量從eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-xl的共振能量轉移來評價。因此，在tr-fret讀數器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測量在350nm下激發後在620nm和665nm處的螢光發射。665nm處和622nm處的發射之比用作磷酸化底物量的量度。將數據均一化(無抑制劑的酶反應=0%抑制，所有其它測定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測試化合物在同一微量滴定板上以11個不同濃度以針對每個濃度而言兩個值的方式進行測試，並且通過使用內部軟體的4參數擬合計算ic50值，所述濃度範圍為20µm至0.1nm(20µm、5.9µm、1.7µm、0.51µm、0.15µm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在測定前，在100倍的dmso中的濃溶液的水平上通過1:3.4系列稀釋分別製備該稀釋系列)。mknk1激酶高atp測定本發明的化合物在其與mknk1預孵育之後在高atp下的mknk1抑制活性使用如下述段落所述的基於tr-fret的mknk1高atp測定來定量。穀胱甘肽-s-轉移酶(gst，n-端)和人全長mknk1(胺基酸1-424和登錄號baa19885.1的t344d)的重組融合蛋白購自carnabiosciences(產品號02-145)並用作酶，所述重組融合蛋白使用杆狀病毒表達系統在昆蟲細胞中表達並通過穀胱甘肽瓊脂糖親和色譜法純化。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽生物素-ahx-ikkrkltrrkslkg(呈醯胺形式的c-端)，其可以購自例如biosyntan公司(berlin-buch，germany)。對於測定，將50nl的測試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2µl的mknk1在水性測定緩衝液[50mmhepesph7.5,5mmmgcl2,1.0mm二硫蘇糖醇,0.005%(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，並且將混合物在22℃下孵育15min以使得測試化合物在開始激酶反應之前預結合至所述酶。然後，通過添加3µl的三磷酸腺苷(atp,3.3mm=>在5µl測定體積中的終濃度為2mm)和底物(0.1µm=>在5µl測定體積中的終濃度為0.06µm)在測定緩衝液中的溶液來啟動激酶反應，並且將所得混合物在22℃下孵育30min的反應時間。mknk1的濃度根據酶批次的活性來調節，並適當地進行選擇以使測定處於線性範圍，典型的濃度在0.003µg/ml的範圍內。通過添加5µl的tr-fret檢測試劑(5nm鏈黴抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays,codolet,france]和1nm的來自invitrogen的抗核糖體蛋白s6(pser236)-抗體[#44921g]以及1nmlanceeu-w1024標記的蛋白g[perkin-elmer,產品號ad0071])在edta水溶液(100mmedta,0.1%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepesph7.5中)中的溶液來終止反應。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，磷酸化底物的量通過測量從eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-xl的共振能量轉移來評價。因此，在tr-fret讀數器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測量在350nm下激發後在620nm和665nm處的螢光發射。665nm處和622nm處的發射之比用作磷酸化底物量的量度。將數據均一化(無抑制劑的酶反應=0%抑制，所有其它測定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測試化合物在同一微量滴定板上以11個不同濃度以針對每個濃度而言兩個值的方式進行測試，並且計算ic50值，所述濃度範圍為20µm至0.1nm(例如20µm、5.9µm、1.7µm、0.51µm、0.15µm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在測定前，在100倍的dmso中的濃溶液的水平上通過系列稀釋分別製備該稀釋系列，精確的濃度可以取決於所使用的移液器而變化)。數據示於表1中。nd：還未測定。mknk2激酶高atp測定本發明的化合物在其與mknk2預孵育之後在高atp下的mknk2-抑制活性使用如下述段落所述的基於tr-fret的mknk2高atp測定來定量。穀胱甘肽-s-轉移酶(gst，n-端)和人全長mknk2(genbank登錄號np_060042.2)的重組融合蛋白購自invitrogen(產品號pv5608)並用作酶，所述重組融合蛋白使用杆狀病毒表達系統在昆蟲細胞中表達，通過穀胱甘肽瓊脂糖親和色譜法純化，並在體外用mapk12活化。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽生物素-ahx-ikkrkltrrkslkg(呈醯胺形式的c-端)，其可以購自例如biosyntan公司(berlin-buch，germany)。對於測定，將50nl的測試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2µl的mknk2在水性測定緩衝液[50mmhepesph7.5,5mmmgcl2,1.0mm二硫蘇糖醇,0.005%(v/v)nonidet-p40(g-biosciences,st.louis,usa)]中的溶液，並且將混合物在22℃下孵育15min以使得測試化合物在開始激酶反應之前預結合至所述酶。然後，通過添加3µl的三磷酸腺苷(atp,3.3mm=>在5µl測定體積中的終濃度為2mm)和底物(0.1µm=>在5µl測定體積中的終濃度為0.06µm)在測定緩衝液中的溶液來啟動激酶反應，並且將所得混合物在22℃下孵育30min的反應時間。mknk2的濃度根據酶批次的活性來調節，並適當地進行選擇以使測定處於線性範圍，典型的濃度在0.0045µg/ml的範圍內。通過添加5µl的tr-fret檢測試劑(5nm鏈黴抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays,codolet,france]和1nm的來自invitrogen的抗核糖體蛋白s6(pser236)-抗體[#44921g]以及1nmlanceeu-w1024標記的蛋白g[perkin-elmer,產品號ad0071])在edta水溶液(100mmedta,0.1%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepesph7.5中)中的溶液來終止反應。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，磷酸化底物的量通過測量從eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-xl665的共振能量轉移來評價。因此，在tr-fret讀數器，例如pherastar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測量在350nm下激發後在620nm和665nm處的螢光發射。665nm處和622nm處的發射之比用作磷酸化底物量的量度。將數據均一化(無抑制劑的酶反應=0%抑制，所有其它測定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測試化合物在同一微量滴定板上以11個不同濃度以針對每個濃度而言兩個值的方式進行測試，並且計算ic50值，所述濃度範圍為20µm至0.1nm(例如20µm、5.9µm、1.7µm、0.51µm、0.15µm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在測定前，在100倍的dmso中的濃溶液的水平上通過系列稀釋分別製備該稀釋系列，精確的濃度可以取決於所使用的移液器而變化)。egfr激酶測定本發明的化合物的egfr抑制活性使用如下述段落所述的基於tr-fret的egfr測定來定量。由人癌症a431細胞親和純化的表皮生長因子受體(egfr)(sigma-aldrich,#e3641)用作激酶。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽生物素-ahx-aeeeeyfelvakkk(呈醯胺形式的c-端)，其可以購自例如biosyntangmbh公司(berlin-buch，germany)。對於測定，將50nl的測試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2µl的egfr在水性測定物[50mmhepes/hclph7.0,1mmmgcl2,5mmmncl2,0.5mm活化的正釩酸鈉,0.005%(v/v)tween-20]中的溶液，並且將混合物在22℃下孵育15min以使得測試化合物在開始激酶反應之前預結合至所述酶。然後，通過添加3µl的三磷酸腺苷(atp,16.7µm=>在5µl測定體積中的終濃度為10µm)和底物(1.67µm=>在5µl測定體積中的終濃度為1µm)在測定緩衝液中的溶液來啟動激酶反應，並且將所得混合物在22℃下孵育30min的反應時間。egfr的濃度根據酶批次的活性來調節，並適當地進行選擇以使測定處於線性範圍，典型的濃度在3u/ml的範圍內。通過添加5µl的htrf檢測試劑(0.1μm鏈黴抗生物素蛋白-xl665[cisbiointernational]和1nmpt66-tb-螯合物(來自cisbiointernational的鋱-螯合物標記的抗-磷酸-酪氨酸-抗體)[還可以使用來自perkinelmer的pt66-eu-螯合物代替pt66-tb-螯合物])在edta水溶液(80mmedta,0.2%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepesph7.5中)中的溶液來終止反應。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得生物素化的磷酸化肽結合至鏈黴抗生物素蛋白-xl665和pt66-eu-螯合物。隨後，磷酸化底物的量通過測量從pt66-eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-xl665的共振能量轉移來評價。因此，在htrf讀數器，例如pherastar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測量在337nm下激發後在620nm和665nm處的螢光發射。665nm處和622nm處的發射之比用作磷酸化底物量的量度。將數據均一化(無抑制劑的酶反應=0%抑制，所有其它測定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測試化合物在同一微量滴定板上以11個不同濃度以針對每個濃度而言兩個值的方式進行測試，並且計算ic50值，所述濃度範圍為20µm至0.1nm(例如20µm、5.9µm、1.7µm、0.51µm、0.15µm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在測定前，在100倍的dmso中的濃溶液的水平上通過系列稀釋分別製備該稀釋系列，精確的濃度可以取決於所使用的移液器而變化)。cdk2/cyce激酶測定本發明的化合物的cdk2/cyce抑制活性可以使用如下述段落所述的cdk2/cycetr-fret測定來定量。gst和人cdk2以及gst和人cyce的重組融合蛋白可以購自proqinasegmbh(freiburg,germany)，所述重組融合蛋白在昆蟲細胞(sf9)中表達並且通過穀胱甘肽-瓊脂糖親和色譜法純化。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽生物素-ttds-yisplkspykiseg(呈醯胺形式的c-端)，其可以購自例如jerinipeptidetechnologies公司(berlin,germany)。對於測定，將50nl的測試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2µl的cdk2/cyce在水性測定緩衝液[50mmtris/hclph8.0,10mmmgcl2,1.0mm二硫蘇糖醇,0.1mm正釩酸鈉,0.01%(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，並且將混合物在22℃下孵育15min以使得測試化合物在開始激酶反應之前預結合至所述酶。然後，通過添加3µl的三磷酸腺苷(atp,16.7µm=>在5µl測定體積中的終濃度為10µm)和底物(1.25µm=>在5µl測定體積中的終濃度為0.75µm)在測定緩衝液中的溶液來啟動激酶反應，並且將所得混合物在22℃下孵育25min的反應時間。cdk2/cyce的濃度根據酶批次的活性來調節，並適當地進行選擇以使測定處於線性範圍，典型的濃度在130ng/ml的範圍內。通過添加5µl的tr-fret檢測試劑(0.2μm鏈黴抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays,codolet,france]和1nm的來自bdpharmingen的抗核糖體(pser807/pser811)-抗體[#558389]以及1.2nmlanceeu-w1024標記的抗小鼠igg抗體[perkin-elmer,產品號ad0077，作為替代，可以使用來自cisbiobioassays的鋱-穴狀化合物標記的抗小鼠igg抗體])在edta水溶液(100mmedta,0.2%(w/v)牛血清白蛋白,100mmhepes/naohph7.0中)中的溶液來終止反應。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，磷酸化底物的量通過測量從eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-xl的共振能量轉移來評價。因此，在tr-fret讀數器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測量在350nm下激發後在620nm和665nm處的螢光發射。665nm處和622nm處的發射之比用作磷酸化底物量的量度。將數據均一化(無抑制劑的酶反應=0%抑制，所有其它測定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測試化合物在同一微量滴定板上以11個不同濃度以針對每個濃度而言兩個值的方式進行測試，並且計算ic50值，所述濃度範圍為20µm至0.1nm(20µm、5.9µm、1.7µm、0.51µm、0.15µm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在測定前，在100倍的dmso中的濃溶液的水平上通過1:3.4系列稀釋分別製備該稀釋系列)。pdgfrβ激酶測定本發明的化合物的pdgfrβ抑制活性使用如下述段落所述的pdgfrβhtrf測定來定量。作為激酶，使用購自proqinase[freiburgi.brsg.,germany]的含有人pdgfrβ的c-端片段(胺基酸561-1106)的gst-his融合蛋白，其在昆蟲細胞[sf9]中表達並通過親和色譜法純化。作為激酶反應的底物，使用來自cisbiointernational(marcoule,france)的生物素化聚-glu,tyr(4:1)共聚物(#61gt0bla)。對於測定，將50nl的測試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2µl的pdgfrß在水性測定緩衝液[50mmhepes/naohph7.5,10mmmgcl2,2.5mm二硫蘇糖醇,0.01%(v/v)triton-x100(sigma)]中的溶液，並且將混合物在22℃下孵育15min以使得測試化合物在開始激酶反應之前預結合至所述酶。然後，通過添加3µl的三磷酸腺苷(atp,16.7µm=>在5µl測定體積中的終濃度為10µm)和底物(2.27µg/ml=>在5µl測定體積中的終濃度為1.36µg/ml[~30nm])在測定緩衝液中的溶液來啟動激酶反應，並且將所得混合物在22℃下孵育25min的反應時間。測定中的pdgfrβ的濃度根據酶批次活性來調節，並且適當地進行選擇以使測定處於線性範圍，典型的酶濃度在約125pg/µl的範圍內(在5µl測定體積中的終濃度)。通過添加5µl的htrf檢測試劑(200nm鏈黴抗生物素蛋白-xlent[cisbiointernational]和1.4nmpt66-eu-螯合物(來自perkinelmer的銪-螯合物標記的抗-磷酸-酪氨酸抗體)[還可以使用來自cisbiointernational的pt66-tb-穴狀化合物代替pt66-eu-螯合物]在edta水溶液(100mmedta,0.2%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepes/naohph7.5中)中的溶液來終止反應。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得生物素化的磷酸化肽結合至鏈黴抗生物素蛋白-xlent和pt66-eu-螯合物。隨後，磷酸化底物的量通過測量從pt66-eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-xlent的共振能量轉移來評價。因此，在htrf讀數器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測量在350nm下激發後在620nm和665nm處的螢光發射。665nm處和622nm處的發射之比用作磷酸化底物量的量度。將數據均一化(無抑制劑的酶反應=0%抑制，所有其它測定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測試化合物在同一微量滴定板上以10種不同濃度以針對每個濃度而言兩個值的方式進行測試，並且計算ic50值，所述濃度範圍為20µm至1nm(20µm、6.7µm、2.2µm、0.74µm、0.25µm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在測定前，在100倍的濃儲備溶液的水平上通過1:3系列稀釋製備該稀釋系列)。fyn激酶測定將人t-fyn的c-端his6-標籤的人重組激酶結構域用作激酶，其在杆狀病毒感染的昆蟲細胞(購自invitrogen,p3042)中表達。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽生物素-kvekigegtygvv(呈醯胺形式的c-端)，其可購自例如biosynthangmbh公司(berlin-buch,germany)。對於測定，將50nl的測試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2µl的t-fyn在水性測定緩衝液[25mmtris/hclph7.2,25mmmgcl2,2mm二硫蘇糖醇,0.1%(w/v)牛血清白蛋白,0.03%(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，並且將混合物在22℃下孵育15min以使得測試化合物在開始激酶反應之前預結合至所述酶。然後，通過添加3µl的三磷酸腺苷(atp,16.7µm=>在5µl測定體積中的終濃度為10µm)和底物(2µm=>在5µl測定體積中的終濃度為1.2µm)在測定緩衝液中的溶液來啟動激酶反應，並且將所得混合物在22℃下孵育60min的反應時間。fyn的濃度根據酶批次的活性來調節，並適當地進行選擇以使測定處於線性範圍，典型的濃度為0.13nm。通過添加5µl的htrf檢測試劑(0.2μm鏈黴抗生物素蛋白-xl[cisbiobioassays,codolet,france]和0.66nmpt66-eu-螯合物(來自perkinelmer的銪-螯合物標記的抗-磷酸-酪氨酸抗體[還可以使用來自cisbiobioassays的pt66-tb-穴狀化合物代替pt66-eu-螯合物])在edta水溶液(125mmedta,0.2%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepes/naohph7.0中)中的溶液來終止反應。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得生物素化的磷酸化肽結合至鏈黴抗生物素蛋白-xl和pt66-eu-螯合物。隨後，磷酸化底物的量通過測量從pt66-eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-xl的共振能量轉移來評價。因此，在htrf讀數器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測量在350nm下激發後在620nm和665nm處的螢光發射。665nm處和622nm處的發射之比用作磷酸化底物量的量度。將數據均一化(無抑制劑的酶反應=0%抑制，所有其它測定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測試化合物在同一微量滴定板上以10種不同濃度以針對每個濃度而言兩個值的方式進行測試，並且計算ic50值，所述濃度範圍為20µm至1nm(20µm、6.7µm、2.2µm、0.74µm、0.25µm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在測定前，在100倍的濃儲備溶液的水平上通過1:3系列稀釋製備該稀釋系列)。flt4激酶測定本發明的化合物的flt4抑制活性可以使用如下述段落所述的flt4tr-fret測定來定量。作為激酶，使用購自proqinase[freiburgi.brsg.,germany]的含有人flt4的c-端片段(胺基酸799-1298)的gst-his融合蛋白，其在昆蟲細胞[sf9]中表達並通過親和色譜法純化。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽生物素-ahx-ggeeeeyfelvkkkk(呈醯胺形式的c-端，購自biosyntan,berlin-buch,germany)。對於測定，將50nl的測試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2µl的flt4在水性測定緩衝液[25mmhepesph7.5,10mmmgcl2,2mm二硫蘇糖醇,0.01%(v/v)triton-x100(sigma),0.5mmegta以及5mmβ-磷酸甘油]中的溶液，並且將混合物在22℃下孵育15min以使得測試化合物在開始激酶反應之前預結合至所述酶。然後，通過添加3µl的三磷酸腺苷(atp,16.7µm=>在5µl測定體積中的終濃度為10µm)和底物(1.67µm=>在5µl測定體積中的終濃度為1µm)在測定緩衝液中的溶液來啟動激酶反應，並且將所得混合物在22℃下孵育45min的反應時間。測定中的flt4的濃度根據酶批次活性來調節，並且適當地進行選擇以使測定處於線性範圍，典型的酶濃度在約120pg/µl的範圍內(在5µl測定體積中的終濃度)。通過添加5µl的htrf檢測試劑(200nm鏈黴抗生物素蛋白-xl665[cisbiointernational]和1nmpt66-tb-穴狀化合物(來自cisbiobioassays(codolet,france)的鋱-穴狀化合物標記的抗-磷酸-酪氨酸抗體))在edta水溶液(50mmedta,0.2%(w/v)的牛血清白蛋白,50mmhepesph7.5中)中的溶液來終止反應。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得生物素化的磷酸化肽結合至鏈黴抗生物素蛋白-xl665和pt66-tb-穴狀化合物。隨後，磷酸化底物的量通過測量從pt66-tb-穴狀化合物至鏈黴抗生物素蛋白-xl665的共振能量轉移來評價。因此，在htrf讀數器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測量在350nm下激發後在620nm和665nm處的螢光發射。665nm處和622nm處的發射之比用作磷酸化底物量的量度。將數據均一化(無抑制劑的酶反應=0%抑制，所有其它測定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測試化合物在同一微量滴定板上以10種不同濃度以針對每個濃度而言兩個值的方式進行測試，並且計算ic50值，所述濃度範圍為20µm至1nm(20µm、6.7µm、2.2µm、0.74µm、0.25µm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在測定前，在100倍的濃儲備溶液的水平上通過1:3系列稀釋製備該稀釋系列)。trka激酶測定本發明的化合物的trka抑制活性可以使用如下述段落所述的trkahtrf測定來定量。作為激酶，使用購自proqinase[freiburgi.brsg.,germany]的含有人trka的c-端片段(胺基酸443-796)的gst-his融合蛋白，其在昆蟲細胞[sf9]中表達並通過親和色譜法純化。作為激酶反應的底物，使用來自cisbiointernational(marcoule,france)的生物素化聚-glu,tyr(4:1)共聚物(#61gt0bla)。對於測定，將50nl的測試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2µl的trka在水性測定緩衝液[8mmmops/hclph7.0,10mmmgcl2,1mm二硫蘇糖醇,0.01%(v/v)np-40(sigma),0.2mmedta]中的溶液，並且將混合物在22℃下孵育15min以使得測試化合物在開始激酶反應之前預結合至所述酶。然後，通過添加3µl的三磷酸腺苷(atp,16.7µm=>在5µl測定體積中的終濃度為10µm)和底物(2.27µg/ml=>在5µl測定體積中的終濃度為1.36µg/ml[~30nm])在測定緩衝液中的溶液來啟動激酶反應，並且將所得混合物在22℃下孵育60min的反應時間。測定中的trka的濃度根據酶批次活性來調節，並且適當地進行選擇以使測定處於線性範圍，典型的酶濃度在約20pg/µl的範圍內(在5µl測定體積中的終濃度)。通過添加5µl的htrf檢測試劑(30nm鏈黴抗生物素蛋白-xl665[cisbiointernational]和1.4nmpt66-eu-螯合物(來自perkinelmer的銪-螯合物標記的抗-磷酸-酪氨酸抗體[還可以使用來自cisbiointernational的pt66-tb-穴狀化合物代替pt66-eu-螯合物])在edta水溶液(100mmedta,0.2%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepes/naohph7.5中)中的溶液來終止反應。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得生物素化的磷酸化肽結合至鏈黴抗生物素蛋白-xl665和pt66-eu-螯合物。隨後，磷酸化底物的量通過測量從pt66-eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-xl665的共振能量轉移來評價。因此，在htrf讀數器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測量在350nm下激發後在620nm和665nm處的螢光發射。665nm處和622nm處的發射之比用作磷酸化底物量的量度。將數據均一化(無抑制劑的酶反應=0%抑制，所有其它測定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測試化合物在同一微量滴定板上以10種不同濃度以針對每個濃度而言兩個值的方式進行測試，並且計算ic50值，所述濃度範圍為20µm至1nm(20µm、6.7µm、2.2µm、0.74µm、0.25µm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在測定前，在100倍的濃儲備溶液的水平上通過1:3系列稀釋製備該稀釋系列)。alphascreensurefireeif4eser209磷酸化測定alphascreensurefireeif4eser209磷酸化測定可以用於測量內源性eif4e在細胞裂解物中的磷酸化。alphascreensurefire技術允許檢測細胞裂解物中的磷酸化蛋白。在該測定中，僅在分析物(p-eif4eser209)存在下形成的夾心抗體複合物被alphascreen供體和受體珠粒捕獲，使得其密切接近。供體珠粒的激發引起單線態氧分子的釋放，其觸發受體珠粒中的能量轉移級聯，產生520-620nm處的光發射。在a549細胞中用20%fcs刺激的surefireeif4ealphascreen對於測定，使用均來自perkinelmer的alphascreensurefirep-eif4eser20910k測定試劑盒和alphascreenproteina試劑盒(對於10k測定點)。在第一天，將50.000個a549細胞在96孔板中以每孔100µl鋪板於生長培養基(具有穩定穀氨醯胺的dmem/hams'f12,10%fcs)中，並在37℃下孵育。在細胞附著後，將培養基變為飢餓培養基(dmem,0.1%fcs,沒有葡萄糖,具有穀氨醯胺，補充有5g/l麥芽糖)。在第二天，將測試化合物以1%的最終dmso濃度在50µl飢餓培養基中系列稀釋，並且將其以10µm高至10nm低的終濃度範圍添加至在測試板中的a549細胞，所述終濃度範圍取決於測試化合物的活性。將經處理的細胞在37℃下孵育2h。將37µlfcs持續20min添加至各孔中(=最終fcs濃度20%)。然後移除培養基，並且細胞通過添加50µl細胞裂解緩衝液來裂解。然後，將板在板振蕩儀上搖動10min。在10min裂解時間之後，將4µl的裂解物轉移至384孔板(proxiplate，來自perkinelmer)，並且添加5µl含有alphascreen受體珠粒的反應緩衝液加活化緩衝液混合物。用topseal-a膠膜密封板，在室溫下，在板振蕩儀上輕輕搖動2h。此後，在柔光下添加2µl具有alphascreen供體珠粒的稀釋緩衝液，並且將板再次用topseal-a膠膜密封，並用箔覆蓋。進行另外2h孵育，在室溫下輕輕搖動。然後，將板在具有alphascreen程序的envision讀數器(perkinelmer)中測量。每一數據點(化合物稀釋)一式三份地測量。增殖測定可用於測試本發明的化合物的腫瘤細胞增殖測定涉及由promega®開發的被稱為celltiter-glow®luminescentcellviabilityassay的讀出器(b.a.cunningham,"agrowingissue:cellproliferationassays,modernkitseasequantificationofcellgrowth",thescientist2001,15(13),26;s.p.crouch等人,"theuseofatpbioluminescenceasameasureofcellproliferationandcytotoxicity",journalofimmunologicalmethods1993,160,81-88)，其測量細胞增殖的抑制。發光信號的生成對應於存在的atp的量，其直接地與代謝活性(正在增殖)的細胞的數目成正比。體外腫瘤細胞增殖測定：將培養的腫瘤細胞(molm-13(由dsmz#acc554獲得的人急性髓性白血病細胞)、jjn-3(由dsmz#acc541獲得的人漿細胞白血病細胞)、ramos(ra1)(由atcc#crl-159獲得的人伯基特淋巴瘤細胞))以2,500個細胞/孔(jjn-3)、3,000個細胞/孔(molm-13)、4,000個細胞/孔(ramos(ra1))的密度在96孔多滴定(multititer)板(costar3603黑色/透明底)中鋪板於100μl它們各自的補充有10%胎牛血清的生長培養基中。24小時後，測量一個板(零點板)的細胞的活力。因此，將70µl/孔ctg溶液(promegacelltiterglo溶液(目錄號#g755b和g756b))加入至零點板。將板在定軌搖床上混合兩分鐘以確保細胞裂解，並在室溫下在暗處中孵育10分鐘，以使發光信號穩定。將樣品在victor3酶標儀上讀數。平行地，將測試化合物在生長培養基中系列稀釋，並將50µl的3x稀釋物/孔吸入測試板中(終濃度：0μm，以及在0.001-30μm的範圍內)。溶劑二甲基亞碸的終濃度為0.3-0.4%。將細胞在測試物質的存在下孵育3天。將105µl/孔ctg溶液(promegacelltiterglo溶液(目錄號#g755b和g756b))添加至測試孔。將板在定軌搖床上混合2分鐘以確保細胞裂解，並在室溫下暗處孵育10分鐘，以使發光信號穩定。將樣品在victor3酶標儀上讀數。通過將測量值針對零點板的消光值(=0%)和未處理(0μm)細胞的消光值(=100%)均一化來計算細胞數目的變化(以百分比計)。用於增殖測定的細胞系概覽細胞系來源細胞數目/孔培養基molm-13(獲得自dsmz#acc554)人急性髓性白血病3000含有穩定的穀氨醯胺和10%胎牛血清的rpmi1640jjn-3(獲得自dsmz#acc541)人漿細胞白血病2500含有穩定的穀氨醯胺的45%dulbecco氏改良的eagle培養基，含有穩定的穀氨醯胺和10%胎牛血清的45%iscove氏改良的dulbecco氏培養基ramos(ra1)(獲得自atcc#crl-159)人伯基特淋巴瘤4000含有穩定的穀氨醯胺和10%胎牛血清的rpmi1640培養基因此，本發明的化合物有效地抑制一種或多種激酶，並且因此適合於治療或預防不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答的疾病，具體地，其中所述不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答由mknk介導，更具體地，其中所述不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答的疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉移，例如白血病和骨髓增生異常症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉移的頭部和頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或它們的轉移。人pbmcs(外周血單核細胞)的il-1β(白介素-1β，il-1b)-誘導的體外細胞因子分泌已經研究了化學化合物對人pbmcs的誘導的細胞因子分泌的影響。此處，細胞因子分泌已被il-1β誘導，所述il-1β結合其受體，導致mknk信號傳導途徑的活化。通過用ficoll-paque(15ml,biochrom,訂單id:l6115)預先填充leucosep管並添加20ml全血，已經從由健康志願者捐獻的抗凝血的人全血分離人pbmcs。將血液在室溫(rt)下以800g離心15分鐘後，棄去包括血小板的血漿。將pbmcs轉移至新falcon管，在rt下用pbs(磷酸鹽緩衝鹽水)以250g洗滌10min，並重懸浮於完全培養基[rpmi1640，不含l-穀氨醯胺(paa，訂單id:e15-039)、10％fcs;50u/ml青黴素，50μg/ml鏈黴素(paa，訂單id:p11-010)和1％l-穀氨醯胺(sigma，訂單id.g7513)]。測定在96孔板中以2.5x105個細胞/孔的細胞密度一式三份進行。將化合物在dmso中系列稀釋，並分別以3x10-9m至1x10-5m的範圍以0.4%dmso的終濃度添加至pbmcs。用0.4％dmso處理pbmcs用作對照。孵育30min後，將pbmcs用20ng/mlil-1β(r&d,訂單id:201-lbcf)刺激24小時。遵循製造商方案，使用celltiter-glo發光測定(promega,訂單id:g7571)測量細胞活力。根據製造商的說明書，使用humanproinflammatory9-plex(msd,訂單id:k15007b)測定上清液中的分泌的tnf-α(腫瘤壞死因子-α)的量。相對於對照以百分比測定抑制活性。使用4參數邏輯模型計算ic50值。作為說明，對細胞活力沒有影響、但抑制tnf-α的分泌的來自實施例41的化合物顯示在圖1中。ic50值表示在表3中。圖1a-b：實施例41的化合物對細胞活力沒有影響(圖1a)，但以劑量依賴的方式抑制tnf-α的分泌(圖1b)。ic50≥0.1µm的化合物：+ic500.1–0.01µm的化合物：++ic500.01–0.001µm的化合物：+++。大鼠中的體內cfa(完全弗氏佐劑)誘導的炎性疼痛完全弗氏佐劑(cfa)誘導的炎性疼痛模型可用於評估化學化合物對疼痛的影響。在第0天，大鼠(sprague-dawley，10隻動物/組)在注射cfa之前通過每天處理接受媒介物或化學化合物，直到第7天。為了將100μl的100％cfa(sigma，訂單id:f5881)皮下注射至左後爪的足底表面，將大鼠用2.5-5％異氟烷/氧氣麻醉。在第7天根據由chaplan等人(1994)所述的「上-下」方法，使用vonfrey細絲評價機械異常性疼痛。此處，將校準的單絲(vonfrey細絲)施用於大鼠後爪的足底表面4-6秒的時段，或者直到發生疼痛反應爪子抽回。大鼠中的體內藥代動力學對於體內藥代動力學實驗，將測試化合物以0.3至1mg/kg的劑量靜脈內給藥至雄性wistar大鼠，且以0.5至10mg/kg的劑量灌胃，所述測試化合物使用增溶劑例如peg400以良好耐受量配製為溶液。對於靜脈內給藥後的藥代動力學，將測試化合物作為靜脈內推注給予，並且在給藥後2min、8min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h採集血液樣品。取決於預期的半衰期，在後面的時間點(例如48h、72h)採集額外樣品。對於灌胃給藥後的藥代動力學，將測試化合物灌胃給予禁食大鼠，並且在給藥後5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h採集血液樣品。取決於預期的半衰期，在後面的時間點(例如48h、72h)採集額外樣品。將血液收集至鋰-heparintubes(monovetten®,sarstedt)中，並以3000rpm離心15min。從上清液(血漿)取100μl的等分試樣，並通過添加400μl冷乙腈來沉澱並在-20℃下冷凍過夜。將樣品隨後解凍並以3000rpm、4℃離心20分鐘。取上清液的等分試樣，用於使用具有lcms/ms檢測的agilent1200hplc-系統進行分析測試。pk參數通過使用pk計算軟體的非隔室分析來計算。從i.v.後的濃度-時間曲線推導的pk參數：cl血漿：測試化合物的總血漿清除率(以l/kg/h計)；cl血液：測試化合物的總血液清除率：cl血漿*cp/cb(以l/kg/h計)，其中cp/cb是血漿和血液中的濃度比。從i.g.後的濃度-時間曲線計算的pk參數：cmax:最大血漿濃度(以mg/l計)；cmaxnorm：cmax除以給藥的劑量(以kg/l計)；tmax:觀察到cmax的時間點(以h計)。從i.v.和i.g.濃度-時間曲線計算的參數：aucnorm：從t=0h至無窮大(外推)的濃度-時間曲線下的面積除以給藥的劑量(以kg*h/l計)；auc(0-tlast)norm：從t=0h至可以測量血漿濃度的最後時間點的濃度-時間曲線下的面積除以給藥的劑量(以kg*h/l計)；t1/2：終末半衰期(以h計)；f：口服生物利用度：灌胃給藥後的aucnorm除以靜脈內給藥後的aucnorm(以％計)。序列表bayerpharmaag作為mknk1和mknk2抑制劑的吡唑並吡啶胺類化合物bhc1430155bissap1.3114prt未知生物素-ahx-ikkrkltrrkslkg1ilelyslysarglysleuthrargarglysserleulysgly1510214prt未知生物素-ahx-aeeeeyfelvakkk2alagluglugluglutyrphegluleuvalalalyslyslys1510314prt未知生物素-ttds-yisplkspykiseg3tyrileserproleulysserprotyrlysileserglugly1510413prt未知生物素-kvekigegtygvv4lysvalglulysileglygluglythrtyrglyvalval1510515prt未知生物素-ahx-ggeeeeyfelvkkkk5glyglygluglugluglutyrphegluleuvallyslyslyslys151015當前第1頁12當前第1頁12