高效甜味劑的製作方法

2023-05-06 14:38:41

專利名稱：高效甜味劑的製作方法
該申請是申請日為1987年10月2日，申請號為104620之申請的後續申請，而104620號又是申請日為1987年7月17日，申請號為074742的後續申請，上述申請與本申請一起，僅供參考。
本發明是關於一種新的可用作甜味劑的胍化合物，而且，本發明還涉及甜味組合物，含有本發明胍類的食品，給食物增甜的方法、製備新胍類化合物的方法及其新的中間體。
已知有些胍衍生物可用作甜味劑如見Yuki和Inoue〔Nippon Kagaku Kaishi，11號，2140～43頁(1974))，化學文摘，82卷，140061P(1975)公開了N-((4-氯苯氨基)亞氨基甲基)-β-丙氨酸(化學物質索引，76～85卷，1972-1976，1067頁)，1984年5月2日公開的歐洲專利申請0107597(美國專利4645678)，美國專利4673582和1986年9月24日公開的歐洲專利申請0195730。現有技術中已知的胍甜味劑(尤其是甘氨酸衍生物)所存在的問題是，由於環化作用而使這些物質缺乏穩定性。
美國專利3,615,700介紹了α-四唑基6(和5，6)取代色胺化合物，其中d-對映體用作無營養甜味劑。
美國專利4,680,300公開了製備可用作抗炎劑之胍類的方法。
現巳發現，本申請的胍類比現有技術中的化合物更穩定，其中現有技術之化合物中的羧基部份由本發明的四唑部份取代。四唑部份的存在也可防止在現有技術中處於四唑位置上含有羧基部份之分子所產生的分子環化作用。
簡單地說，根據本發明，含有四唑部份的取代胍類可用作甜味劑。可將本發明的胍類以足夠的量加到食品中，使食品增加甜味而達到所需標準。典型的食品包括軟飲料，汁液，辛辣調味品、糖果、焙烤食品、口香糖以及藥品。
本發明的胍類是採用將5-取代四唑與異硫脲或碳化二亞胺中間體反應，製備而成，回收生成物，用於食品加工以取代蔗糖。本發明的胍類可以與其它甜味劑和填充劑一起合用。
根據本發明的實際應用，可用作食品尤其是充氣軟飲料之特別有效的甜味劑有(1)1′-N-〔N-環辛基氨基-(4氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑，(2)1′-N〔N-1-萘胺基-(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑，(3)1′-N-〔N-苯磺醯胺基-〔4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑，(4)1′-N〔N-(S)-苯乙基氨基-(3，5-二甲基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑，(5)1′-N-〔N-(S)-苯乙基氨基-(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑，(6)1′-N-〔N-內-降冰片基氨基-(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑，(7)1′-N-〔N′-2-氨基癸烷基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑，(8)1′-N〔N′-(R，S-α-環己基苄基)(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕5-氨甲基四唑，(9)1′-N-〔N′-二苯甲基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕5-氨甲基四唑，或者為這些化合物的混合物。


圖1表示化合物1的穩定性(90℃)和如實施例43所述之化合物1的甘氨酸類似物的穩定性(70℃)。
本發明的取代胍類可以用下列通式表示
其中R3是取代的也可以是不取代的雜環，或者是取代的也可以遣 取代的具有以下結構的苯基
其中X3、X4和X5是相同的或不同的基團，選自於以下一組物質H，Br，CF3，CF2CF3，CH2CF3，C1～C4烷基，CH＝NOCH3，CH＝NOH，CHO，CH2OCH3，CH2OH，Cl，CN，COCF3，COC1-C3烷基，CONH2，CONHOC1-C3烷基，CON(C1-C3烷基)2，COOC1-C3烷基，COOH，F，I，NH2，NHC1-C3烷基，N(C1-C3烷基)2，NHCHO，NHCOCH3，NHCONH2，NHSO2CH3NO2，OC1-C3烷基，OCOCH3，OH，SC1-C3烷基，SOC1-C3烷基，SO2C1-C3烷基，SO2NH2，SO2NHC1-C3烷基，SO2N(C1-C3烷基)2和SO3H或者在X4和X5位置上的取代基形成稠環；其中R1是氫、C1-C4飽和的，不飽和的，無環的，環狀的或者混合的烴基或者改性的烴基，在其中的改性烴基中，1-2個碳原子可以用1-2相同或者不同的雜原子取代，所說相同或不同的雜原子選自於N、O、S、Cl、Br和I，而且，1～3個氫原子可以用1-3個氟、氧或氮原子取代。
其中R2是氫、CN、NO2、C1-C20飽和的，不飽和的，無環的，環狀的或者混合的烴基或者改性烴基。在其中改性烴基中，1-4個碳原子可用1～4個相同或不同的雜原子取代，所說的相同或不同的雜原子選自於N、O、S、Cl、Br和I，1～5個氫原子可用1～5個氟、氧或氮原子取代；其中R1和R2可以被稠合；n為0或1；R4是H或C1～C6烷基，條件是當n＝2或3時，R4隻能是單一的碳原子烷基。
對於R3合適的雜環部份包括飽和的也可以是不飽和的吡啶、噻唑、吲哚、喹啉、萘啶、噌啉、蝶啶、噻吩、苯並噻吩、萘並噻吩、噻嗯、呋喃、吡喃、異苯並呋喃、苯並呋喃、呫噸、吩噁砒、吡咯、吲哚類、異吲哚、中氮茚、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、吡咯、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、喹噁啉、喹唑啉、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶類、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、isothiazoles吩噻嗪、異噁唑、 扶咱以及下列各式的雜環族化合物
其中R是H或C1-C6烷基。雜環部份可以用一個或多個取代基取代也可以不取代，所說的取代基如C1-C6烷基、滷素、NO2、CN、三滷甲基、二滷甲基、羥基或羥烷基。
本發明的胍類包括互變異構體和上述式1化合物之生理上可接受的鹽類。優選的化合物包括其中的X3、X5和R4為氫、n等於1，X4為CN或NO2的化合物。
應當考慮到，術語案男蘊保魑 個例子，指的是當R2是C2改性烴基時，一個碳原子可用氮原子置換，因此，C2烴基部份可用-CN氰基置換。作為另一個例子，目的在於當R2是C3改性烴基時，一個碳原子可用氮原子置換，兩個碳原子可用兩個氧原子置換，因此，C3烴基部份可用-NO2硝基置換。本發明同樣仔細考慮到用相同或不同的選自於N、O、S、Cl、Br和I雜原子進行其它烴基碳原子的置換。
作為優選的方案，本發明的胍，其中的R3是取代苯基，R1為H或CH3。優選的胍也包括其中(a)X3和X5為選自於H、Br、CF3、CH3、Cl和F，(b)X4是H或CN。優選的胍還包括其中X3和X4形成稠環如6-吲唑基。
優選的R2取代基包括正烷(鏈烯、炔)基C2-C13支鏈烷(鏈烯、炔)基C3-C13、環烷(環烯)基C3-C13、烷(鏈烯)基環烷(環烯)基C4-C13、環烷(烯)基烷(鏈烯)基C4-C13、烷(鏈烯)基環烷(烯)基烷(鏈烯)基C5-C13、烷(鏈烯)基二環烷(烯)基C7-C13、稠二環烷(烯)基C7-C13、烷(鏈烯)基稠二環烷(烯)基C8-C13、稠二環烷(烯)基烷(鏈烯)基C8-C13、鏈烯基稠二環烷(烯)基烷(鏈烯)基C9-C13、稠三環烷(烯)基C10-C13、烷(鏈烯)基稠三環烷(烯)基C11-C13、稠三環烷(烯)基烷(烯)基C11-C13或烷(鏈烯)基稠三環烷(烯)基烷(鏈烯)基C11-C13。
特別優選的胍類為其中的R2選自於環辛基、苄基、環壬基、苯基、α-苯乙基、環庚基、環己基、二苯甲基、四氫萘基以及萘烷基(decalyl)。
優選的胍類包括上述列出的胍類，其中R2是改性烴基，其中有四個碳原子可用相同或者不同的雜原子置換，所說的相同或者不同的雜原子選自於S用以置換C或CH2、N置換CH2、NH和O置換CH2，Cl、Br和I置換CH3，其中有5個氫原子可用氟原子取代。優選的還有甜味劑，其中R2選自於CH(CH3)C6H5，烷基取代S-苯乙基、二苯甲基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶甲基、哌啶基、高哌啶基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、喹啉基、異喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、喹噁啉基、喹唑啉基、嘌呤基、OCH2C6H5、吡喃基、四氫吡喃基、苯並呋喃基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、嗎啉基、苯並噁唑基、乙醯氨基苯基、氰基、硝基、噻吩基、噻吩基甲基、四氫-3-噻吩、內-降冰片基、外-降冰片基、苯並噻吩基、2，2，4，4-四甲基硫代環丁-3-基、噻唑基、異噻唑基、SO2C6H5、烷基取代的-SO2C6H5(SO2C6H2(2，4，6-三甲基)、SO2C6H22，4，6-三異丙基))、SO2C-C6H11、SO2C-C7H13、6-氧代-順式胍、氯苯基、氟苯基以及三氟甲基苯基。
其它一些優選的化合物包括具有下列結構的化合物
其中X3、X4、X5和R2如上所述。特別優選的化合物為式II中的X3和X5是H，X4是CN，或者X3和X5是選自於CF3、CH3、Cl和F，其中X4選自於H和CN。最佳的化合物為這樣一些化合物，其中R1是選自於H和CH3；R3是取代的苯基，其中X3和X5是H，X4是CN，或者其中X3和X5是選自於CF3、CH3、Cl、H和F，其中X4是選自於H和CN；其中R2是選自於CH(CH3)C6H5、CH2C6H5、CH(CH3)-C-C6H11、CH(C6H5)2、C-C6H11、C-C7H13、內-降冰片基、C-C8H15、C-C9H17、C-C10H17、C-C10H19、So2C6H5和So2C7H13。特別優選的化合物包括1′-N-〔N-環壬基氨基(4-氰基苯基亞氨基)-甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、X3、R4、R5和X5是H；X4是CN，R2是C-C9H17)；1′-N-〔N-環辛基氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、X3、R4、R5和X5是H，X4是CN，R2是C-C8H15)；1′-N-〔N-1-萘胺基-(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、R4、R5、X3和X5是H，X4是CN，R2是萘基)；1′-N-〔N-苯磺醯基氨基-(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、R4、R5、X3和X5是H，X4是CN，R2是So2C6H5)；1′-N-〔N-(S)-苯乙基氨基-(3，5-二甲基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、R4、R5和X4是H，X3和X5是CH3和R2是(S)(CH(CH3)C6H5)，1′-N-〔N-(S)-苯乙基氨基-(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、R4、R5和X4是H，X3和X5是Cl，R2是(S)(CH(CH3)C6H5)；1′-N-〔N-內-降冰片基氨基-(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、R4、R5、X3和X5是H，X4是CN，R2是內-降冰片基)；1′-N-〔N-環辛基氨基(3-氯-4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、R4、R5和X5是H，X3是Cl，X4是CN，R2是C-C8H15)；1′-N-〔N-環辛基氨基(4-氰基-3-甲基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、R4、R5和X5是H，X3是CH3，X4是CN，R2是C-C8H15)；1′-N-〔N-苄氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、R4、R5和X4是H，X3和X5是Cl，R2是CH2C6H5)；1′-N-〔N-甲基-N-苄氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1是CH3，X4、R4、R5是H，X3和X5是Cl，R2是CH2C6H5)；1′-N-〔N-(S)-1-環己基乙氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、R4、R5和X4是H，X3和X5是Cl，R2是(S)CH(CH3)-C-C6H11)；1′-N-〔N-(S)-α-甲基苄氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、X3、R4、R5和X5是H，X4是CN，R2是(S)CH(CH3)C6H5)，以及1′-N-〔N-環庚基氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(R1、、R4、R5和X4是H，X3和X5是Cl，R2是C-C7H13)。
本發明也包括生理上可接受的上述胍類的鹽，如硫酸鹽，磷酸鹽，檸檬酸鹽，鹽酸化物和鈉，鉀，銨，鈣和鎂鹽。
另外，本發明還涉及含有上述胍化合物的食品，胍化合物用作甜味劑，既可以單獨使用，也可以與其它甜味劑如碳水化合物甜味劑或高效甜味劑合用。本發明還提供一種用於為食用品增甜的方法，所說的食用品如食品，飲料，糖果，口香糖，甜食，藥品，獸醫藥品製備等等。
本發明還涉及上述胍類與其它甜味劑和/或生理上可接受的，用作填充劑的載體相結合的組合物。合適的載體包括聚右旋糖，澱粉，麥芽糖糊精，纖維素，甲基纖維素，麥芽糖醇，羧甲基纖維素，羥甲基纖維素，微晶纖維素，藻酸鈉，果膠，樹膠，乳糖，麥芽糖，葡萄糖，亮氨酸，甘油，甘露糖醇，山梨醇，碳酸氫鈉，和磷酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，苯甲酸，山梨酸，丙酸及其鈉，鉀，鈣鹽，還有上述各種物質的混合物。
能與本發明的胍結合使用的合適的甜味劑可以是糖或者高效甜味劑，如蔗糖，穀物糖漿，果糖，高果糖穀物糖漿，aspartame，alitame，新橙皮苷二氫查耳酮，氫化異麥芽糖，卡哈苡苷，L-糖，甘草苷，木糖醇，acesulfam-k，糖精(鈉，鉀或鈣鹽)，環己烷氨基磺酸(鈉、鉀、或鈣鹽)，三氯半乳糖(TGS或Sucralose)，monellin和thaumatin及其混合物。
本發明也涉及製備含有胍化合物之四唑的方法，製備本發明的取代胍所採用的合成方法與現有文獻中披露的已知方法相類似。這些已知的方法由Maryamoff在最近一篇論文中作了概括(C.Maryanoff，R，C，Stanzione，J.N.Plampin，和J.E.Mills，有機化學雜誌(J.Org.Chem.)1986，51，1882-1884)。上述所說的已有技術在以下文獻中作了進一步披露藥物雜誌(J.Med，Chem.，)1978，21期，773～781頁，化學報告，(Chem，Ber.)1966，99期，1252-1257頁；u.k專利1,587,258；有機化學雜誌，1970，35期，2067-2069頁；化學報告，1967，100期，591-604頁；J.fur prakt，Chem.1977，319期，149-157頁和咪與咪化學(theChemistry of Amidines and Imidates)，S.Patai，ed，Wiley-Interscience 1975，283～348頁。兩種一般性技術是特別有用的，第-種技術是指異硫脲中間體的形成，第二種技術指的是碳化二亞胺的轉化。這些中間體都與5-取代四唑反應而生成本發明的胍。5-取代四唑的製備已由Grzonka和Liberek在Hoczniki Chemii，Ann.Soc，Chim，Polonorum，45，967-986(1971)中作了介紹。
總之，反應中間體(帶有易釋放活化部份(離去基團)，在下述反應物中用字母L表示)可以被採用，其中中間體含有與存在於胍化合物中氮原子上取代物相對應的適於被取代的胺基。離去基團最好選自於S-烷基(異硫脲)，O-烷基，OSO2-芳基，So3H和滷素部份，用字母P表示的保護基團可以連接到四唑上，優選的保護基團如下H，
CH2OCO-叔-C4H9，或者-CH2CH2COOC2H5。
作為一般規律，反應是在反應物中間體和適宜補充的胺之間進行的，即是說，下列化合物彼此進行反應。
和
(2)R3-NH2
和
下列化合物按碳化二亞胺法彼此之間進行反應
和
(5)R3-N＝C＝N-R2和
(6)R3-NH2和
上述反應可以在水中或有機溶劑如乙醇、甲醇、丙酮、氯仿、四氯化碳或吡啶中進行，反應溫度為室溫至沸騰溫度。所採用溶劑和溫度的選擇要取決於L基團，所採用的胺的活性則由本技術領域中的專業人員很容易決定。
參見含有上式(3)和(4)反應物的四唑，本發明還包括用於製備上述胍化合物的新的中間體。
可以採用多種方法製備中間體，但是起作用的硫脲衍生物一般必須製備成下列結構，例如
所採用含有這些硫脲衍生物的優選的合成方法之一是將烷基或芳基異硫氰酸鹽與適宜的胺反應。根據兩種化合物的可逆反應活性，反應時控制溫度為室溫至沸騰溫度，反應是在有機溶劑中進行的，例如乙醇、乙酸乙酯、乙腈、氯仿或丙酮，這些反應其特徵如下
優選的方法包括將這種反應式中含有的硫脲衍生物轉化成S-烷基衍生物。優選的L活性基團如下列化合物中的S-CH3基團，例如
這些中間體是通過將相應的硫脲衍生物用烷基化劑(如甲基碘或硫酸二甲酯)於有機溶劑(丙酮或2-丁酮)中，在室溫至沸點溫度下進行處理而製得的，處理溫度取決於物質的反應活性。S-甲基異硫脲衍生物是以鹽的形式被獲得的(碘化物或硫酸鹽)。然後將這些鹽用氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液處理，以便使其鹽游離出來。然後將游離出的鹽用氨甲基四唑於合適的溶劑中在室溫至沸點溫度下縮合，縮合溫度取決於物質的反應活性。
方法1異硫脲反應路線。
根據這個普通方法，將烷基或芳基異硫氰酸鹽，R3NCS用胺HNR1R2最好在室溫下於有機溶劑中縮合以生成硫脲R3NHCSNR1R2。硫脲用重結晶或其它標準方法提純，然後用甲基碘或者硫酸二甲酯進行甲基化。該反應是於有機溶劑(如丙酮)中在室溫至100℃下進行的，反應溫度取決於硫脲反應活性。使用甲基碘，這樣就得到結晶異硫嗡鹽如R3N＝C(NR1R2)SCH3〕+I-，將該鹽溶於水中並用一摩爾當量NaOH處理，然後用有機溶劑如二氯甲烷通過萃取和重結晶製得異硫脲R3N＝C(NR1R2)SCH3。然後將異硫脲與氨甲基四唑反應以生成胍
該反應可以於水或者有機溶劑中在溫度為室溫至100℃下進行，然後將生成的胍通過重結晶或其它標準方法提純。
第二種普通方法是基於利用碳化二亞胺中間體，該碳化二亞胺的製備方法是將適宜的硫脲與光氣或與等摩爾三苯基膦，叔胺和四氯化碳混合物於有機溶劑如四氯化碳或者二氯甲烷中在溫度為室溫至沸點溫度下進行反應。
方法2碳化二亞胺反應路線
根據這一方法，將芳基異硫氰酸鹽R3NCS用伯胺(R2-NH2)縮合生成N，N′-二取代硫脲R3-NHCS-NHR2。採用標準技術如重結晶或色譜法提純後，硫脲通過回流二氯甲烷使其與各一當量的三苯膦，四氯化碳和三乙胺反應轉變成碳化二亞胺R3-N＝C＝N-R2。碳化二亞胺不但不要提純，反而要直接與氨烷基四唑或者與氨基四唑反應，以生成三取代胍。
將三取代胍與烷基滷進一步烷基化便可得到四取代和五取代胍。
本發明的胍是以互變異構體的平衡混合物形式存在的。本發明仔細考慮了胍的所有互變異構體。用通式表示的胍為帶有R3N＝C-不飽和基團的互變異構體；然而，該互變異構體與其它互變異構體-C＝NR2和
處於不變的平衡狀態。
當P是氫時，本發明的甜味劑可以以兩性離子或以酸的形式存在。所以，可以用酸或者用生理上可接受的有機或無機鹼將其轉化成鹽，製備這樣鹽的最好方法之一是真空濃縮本發明的水溶液化合物與等當量的酸或者有機或無機鹼之混合物至乾燥。根據本發明優選的鹽有氫氯化物，檸檬酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，或者鈉，鉀，銨，鈣或鎂鹽。
本發明的甜味劑可以採用互變異構體的平衡混合物形式，因此，可以得到下列互變異構體，當R1是氫時
或者當R1＝CH3時
以及可採用下列四唑互變異構體
這就是為什麼在本申請說明書中說明部份用式(I)一個互變異構體來表示本發明的胍類化合物的原因。要充分認識到該互變異構體須與其它互變異構體共同處於平衡狀態，這取決於取代物X3、X4、X5、R1和R2的性質以及PH值。
本發明的N，N′，N＂-三取代胍具有不對稱碳原子，即具有最佳活性位置，這些化合物是以(R)和(S)對映體的形式存在，本發明仔細考慮了N，N′，N＂-三取代胍的(R)和(S)對映體。
本發明也是關於一種用於增甜食物或食品的方法。使用時，將本發明的胍化合物加到各種食品中，使食物具有甜味。本發明的甜味劑以有效量加到食品中，以便獲得所需的甜度。最佳的甜味劑用量要隨著各種因素變化，例如特殊甜味劑的甜度效能，食物的貯藏和使用條件，食物的特殊成份，食物甜味劑外形(flavor frofile)以及所需要的甜度。本技術的專業人員通過進行常規甜度試驗(感官的)，便很容易地確定食品之特殊配方中所採用的最佳甜味劑用量，通常，按食物重量計，食物中本發明甜味劑的加入量約為0.00001～0.1％，較好的約為0.00005～0.05％，最好約為0.001～0.02％。當然，濃縮甜味劑則含有更大比例的甜味劑，最終使用時要進行稀釋。
適合用本發明的甜味劑進行增加甜度的食品包括要求有甜味成份的各種食品，例如食品(作為人或動物食用)，飲料(酒精飲料，軟飲料，汁液，充氣飲料)，糖果食品(蜜餞，口香糖，焙烤食品，甜點心，麵包等)，保健食品，化妝品，藥品和禽獸藥品。在口香糖中，本發明胍的用量可以超過通常口香糖中所加的蔗糖當量，這部份過量的胍甜味劑使口香糖具有更長時間的甜味並增進香味(香味增進劑)。
本發明的胍化合物可以以純胍化合物的形式加到食物中以獲得甜味。然而，由於本發明甜味劑的高甜度效能，所以一般要和載體或填充劑摻合使用。適宜的載體或填充劑包括聚右旋糖，澱粉，麥芽糖糊精，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥甲基纖維素，微晶纖維素，纖維素衍生物，藻酸鈉，果膠，樹膠，乳糖，麥芽糖，麥芽糖醇，葡萄糖，亮氨酸，甘油，甘露糖醇，山梨醇，碳酸氫鈉和磷酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，苯甲酸，山梨酸，丙酸及其鈉，鉀，鈣鹽，還有上述各種物質的混合物。
本發明的胍化合物可以以一種甜味劑單獨加到食物中，也可以以各種胍化合物的混合物加到食物中。另外，本發明的胍化合物也可以與其它甜味劑摻合使用，例如糖類(如蔗糖和果糖)，穀物糖漿，二肽甜味劑如aspartame，alitame.以及其它一些甜味劑如甘草苷，氨醯基糖，木糖醇，山梨醇，甘露糖醇，acesulfamk，thaumatin，monellin，cyclamates，糖精，新橙皮苷二氫查耳酮，氫化異麥芽糖，卡哈苡苷，L-糖，三氯半乳糖(TGS)及其它們的混合物。
以下說明本發明的實施例，但不限制本發明的範圍。
實施例11′-N-〔N-環辛氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1製備N-環辛基-N′-(4-氰基苯基)硫脲；將4-氰基苯基異硫氰酸鹽(20.0克，125毫摩爾)溶於300毫升乙酸乙酯中，將密度為0.928的環辛基胺〔17.1毫升，125毫摩爾〕加到反應混合物中，在室溫下攪拌，10分鐘後形成沉澱。反應混合物經晝夜攪拌後過濾生成23.9克(67％)白色固體(熔點＝149-151℃)，將白色固體在室溫真空下乾燥。PMR(CDCl3)δ8.71(brs，1H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)、7.39(d，J＝8Hz，2H)、6.36(d，J＝8Hz，1H)，4.6-4.4(m，H)、2.0-1.9(m，2H)以及1.7-1.4(m，12H)。CMR(ODCl3)δ178.9，142.2，134.5，123.6，119.0，109.0，56.0，32.6，27.6，26.2和24.4。
步驟2合成N-環辛基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲
將上述製得的化合物20克(69.7毫摩爾)與10.9毫升(d＝2.28，175毫摩爾)甲基碘混合物置於250毫升丙酮中晝夜攪拌。到早晨時，出現固體，經過濾生成27.3克(91％)白色固體。在減壓下濃縮濾液生成橙色固體，再用乙醚研製並過濾生成2.1克灰白色固體，再將其加入到上述27.3克白色固體。將生成的混合固體溶於100毫升1N氫氧化鈉溶液中，生成的鹼性混合物用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取。CH2Cl2層用飽和NaCl衝洗並用無水硫酸鈉乾燥。然後在減壓下將CH2Cl2層濃縮生成19.8克(94％)白色固體(熔點＝84～86℃)。PMR(CDCl3)δ7.54(d，J＝7Hz，2H)，6.96(d，J＝7Hz，2H)，4.58(brs1H)，3.96(brs，1H)，2.24(S，3H)，2.0-1.8(m，2H)和1.64-1.44(m，12H)。CMR(CDCl3)δ154.5，153.2，133.2，123.0，119.8，104.9，52.9，32.5，27.2，25.6，23.7和14.3。
步驟3製備1′-N-〔N-環辛基氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)、氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物加到N-環辛基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲(1.52克，5.05毫摩爾)溶於15毫升無水乙醇的溶液中。在70℃下加熱混合物20小時。冷卻後，將溶液濃縮至乾燥，剩餘物溶於20毫升水中，生成溶液用二氯甲烷衝洗(3×20毫升)，然後用1NHCl溶液進行中和至PH值為7.5。所需的胍化合物析出沉澱，用過濾法進行分離，生成1.2克(70％)白色固體。PMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.41(d，J＝8Hz，2H)，4.70(S，2H)，3.82(m，1H)，和1.96-1.46(m，14H)。CMR(Dmso～D6)δ158.3，153.3，144.0，133.7，122.0，119.0，105.5，52.8，37.8，31.2，26.8，24.6和22.9。對C18H24N8(0.6H2O)進行分析計算值C，59.52；H，6.99；N，30.85。測定值C，59.38；H，7.07；N，31.18。品嘗該化合物，其濃度為10微克/毫升時，具有甜味。
該化合物的氫氯化物的製備過程為在加熱的同時，將1.0克上述兩性離子化合物溶於20毫升，1N HCl和10毫升乙醇的混合物中。冷卻後便析出900毫克(82％)白色結晶化合物沉澱，用過濾法收集之。對C18H24N8Hcl·(0.4H2O)進行分析，計算值C，54.58；H，6.56；N，28.29。測定值C，54.65；H，6.40；N，28.33。經品嘗，該Hcl鹽也具有甜味。
該化合物的磷酸鹽的製備過程為在加熱的同時，將1.0克(2.84毫摩爾)上述兩性離子化合物溶於15毫升、1M磷酸和7毫升乙醇的混合物中。至冷卻時便慢慢析出1.2克(92％)白色晶體化合物沉澱，用過濾法收集之。PMR(CD3OD)δ7.78-7.40(表觀ABq，J＝9Hz，4H)，4.81(S，2H)，3.88-3.77(m，1H)和1.97-1.45(m，14H)。對C18H27N8PO4(1.85H2O)進行分析，計算值C，44.69；H，6.40；N，23.16。測定值C，44.68；H，6.13，N，23.19。
該化合物的半檸檬酸鹽的製備過程為在加熱的同時，將1.0克(2.84毫摩爾)上述兩性離子化合物溶於15毫升1M磷酸和7毫升乙醇的混合物中，至冷卻時便緩慢析出0.94克(63％)白色結晶化合物沉澱，用過濾法收集之。PMR(CD3OD)δ7.78-7.42(表觀ABq，J＝9Hz，4H)，4.73(S，2H)，3.88-3.77(m，1H)，2.92-2.74(ABq，J＝15Hz，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.82-1.67(m，4H)和1.64-1.45(m，8H)。對C18H24N8·O5C6H8O7進行分析，計算值C，56.24，H，6.29；N，24.98，測定值C，55.84，H，6.23，N，24.70。
該化合物的硫酸鹽的製備過程為在加熱的同時，將1.0克(2.84毫摩爾)上述兩性離子化合物溶於15毫升1M硫酸和7毫升乙醇的混合物中，至冷卻時，緩慢析出0.56克(43％)白色結晶化合物沉澱，用過濾法收集之。PMR(Dmso-D6)δ8.79(brs，1H)，8.48(brs，1H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.39(brs，2H)，4.80(S，2H)，3.90～3.75(m，1H)，1.88-1.73(m，2H)和1.70-1.30(m，12H)。對C18H24N8·H2SO4(0.4H2O)進行分析，計算值C，47.22，H，5.90；N，24.47；S，7.00。測定值C，47.20，H，5.83，N，24.46，S，6.66。
實施例2合成1′-N-〔N-環己基氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑步驟1製備N-環己基-N′-(4-氰基硫脲)將4-氰基苯基異硫氰酸鹽(100克，625毫摩爾)溶於1升乙酸乙酯中，在室溫攪拌下將環己基胺(62克，625毫摩爾)加到反應混合物中。10分鐘後形成沉澱。反應混合物經晝夜攪拌後，過濾140克(86％)白色固體(熔點＝192-193℃)，在室溫真空下乾燥該固體。PMR(Dmso-D6)δ8.08(d，1H)，7.8 0(m，4H)，7.66(S，1H)，4.12(brs，1H)和1.95-1.20(m，10H)，CMR(Dmso-D6)δ178.6，144.3，132.6，120.9，119.0，52.1，31.5，25.0和24.4。對C14H17N3S進行分析，計算值C，64.83；H，6.61；N，16.70；S，12.36。測定值C，64.70；H，6.56；N，16.31；S，12.48。
步驟2合成N-環己基-N′-(4氰基苯基)-S-甲基異硫脲將上述得到的化合物(30克，115.8毫摩爾)和甲基碘(26克，183.7毫摩爾)的混合物置於130毫升丙酮中晝夜攪拌，至早晨時，便出現固體並過濾之。將生成的固體溶於274毫升1N氫氧化鈉溶液中。得到的鹼性混合物用二氯甲烷(CH2Cl2)進行萃取。CH2Cl2層用飽和Nacl液衝洗並用無水硫酸鈉乾燥。然後CH2Cl2層再用無水硫酸鈉進行乾燥，接著在減壓下對CH2cl2層進行濃縮，生成31.0克(98％)白色固體(熔點＝84-85℃)，PMR(CDCl3)δ7.53(d，4H)，6.93(d，2H)，4.52(brs，1H)，3.73(brs，1H)，2.24(S，3H)和2.05～1.1(m，10H)。CMR(CDCl3)δ154.3，133.1，123.0，104.9，51.7，31.1，25.5，24.8和14.2。對C15H19N3S分析，計算值C，65.90；H，7.01；N，15.37；S，11.73；測定值C，65.80；H，6.91；N，15.35；S，11.71。
步驟3製備1′-N-〔N-環己基氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水的混合物加到N-環己基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲(2.76克，10.1毫摩爾)溶於15毫升無水乙醇的溶液中。在70℃下將該混合物加熱20小時。冷卻後，濃縮該溶液至乾燥，將剩餘物溶於20毫升水中，得到的溶液用乙醚(2×20毫升)衝洗後，再用1N Hcl溶液中和至PH值為7.5。析出所需的胍化合物沉澱後，用過濾法分離，得到0.85克(53％)的最終產物PMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz 2H)，4.73(S，2H)，3.62(m，1H)，2.1-1.9(m，2H)和1.85-1.10(m，8H)。CMR(CD3OD)δ157.9，153.4，141.1133.0 122.5 117.5 107.7 51.8 36.8 31.6 24.1和23.9。對C16H20N8(1.25H2O)進行分析，計算值C，55.40；H，6.54；N，32.30；測定值C，55.48；H，6.59；N，32.17；該化合物經品嘗，當濃度為100微克/毫升時是甜的。
實施例3合成1′-N-〔N-環辛基氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨基四唑步驟1製備碳化二亞胺將實施例1中製得的N-環辛基-N′-(4-氰基苯基)硫脲(1.0克，3.48毫摩爾)懸浮於二氯甲烷(5毫升)中，向該懸浮液中加入四氯化碳(0.47毫升，4.86毫摩爾)隨後加入三苯膦(1.2克，4.58毫摩爾)和三乙胺(0.48毫升，3.45毫摩爾)。將該混合物加熱回流生成均相溶液接著回流攪拌1.5小時，生成含有固體沉澱的黃色溶液。冷卻該混合物，在減壓下濃縮，將濃縮剩餘物用正己烷研製並過濾。濾液在減壓下濃縮，得到0.79克N-環辛基-N′-(4-氰基苯基)碳化二亞胺。用紅外和核磁共振光譜檢驗其結構。
步驟2製備1′-N-〔N-環辛基氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨基四唑將0.72克(6.99毫摩爾)5-氨基四唑溶於10毫升二甲基甲醯胺(DMF)的溶液加到上述步驟1得到的碳化二亞胺(0.79克，3.12毫摩爾)中。將反應物加熱到100℃，攪拌過夜，到早晨時，在40℃、減壓下濃縮該反應物，將濃縮剩餘物溶於5毫升1N氫氧化鈉中並用乙醚萃取二次。用1N Hcl中和鹼性溶液至PH7.5，得到0.42克(38％)白色固體，並進行過濾分離。PMR(CD3OD)δ7.62(S，4H)，4.04(m，1H)，2.06-1.92(m，2H)和1.82-1.48(m，8H)。CMR(CD3OD)δ158.8，151.5 143.2 132.0 121.1 117.9 105.0 51.730.8 26.5 24.1和22.3。
實施例4合成1′-N-〔N-(S)-苯基乙氨基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑步驟1製備N-(S)-苯乙基-N′-(4-氰基苯基)硫脲將4-氰基苯基異硫氰酸鹽(10.0克，62.5毫摩爾)溶於150毫升乙酸乙酯中，在室溫下攪拌該反應混合物並加入密度為0.940的苯基乙胺(8.05毫升，62.5毫摩爾)，該反應混合物經晝夜攪拌並在減壓下濃縮得到粕燙濉Ｓ靡頤蜒兄聘黴燙 得到15.5克(88％)白色固體(熔點＝128-129℃)PMR(CDCl3)δ7.9(brs，1H)，7.6(d J＝8Hz，2H)，7.5～7.25(m，7H)，6.56(brs，1H)，5.42(brs，1H和1.60(d，J＝6Hz，3H)。
步驟2合成N-(S)-苯乙基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲將11.2克(40毫摩爾)上述製得的化合物和6.23毫升(d＝2.28；100毫摩爾)甲基碘的混合物置於135毫升丙酮中晝夜攪拌。至早晨時，有固體析出，經過濾得到14.3克白色固體。再將該固體溶於60毫升1N氫氧化鈉溶液中。得到的鹼性混合物用乙醚萃取，乙醚層用飽和NaCl衝洗並用無水硫酸鎂乾燥。接著，在減壓下對乙醚層進行濃縮，得到9.7克(82％)無色的油。PMR(CDCl3)δ7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.40-7.25(m，5H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，5.09(q，J＝6Hz 1H)，4.84(brs，1H)2.22(S，3H)和1.54(d，J＝6Hz 3H)。
步驟3製備1′-N-〔N-(S)-苯基乙氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水的混合物加到N-(S)-苯乙基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲，(1.52克，5.05毫摩爾)溶於15毫升無水乙醇的溶液中。將這種混合物加熱到70℃達20小時，冷卻後，將溶液濃縮至乾燥，濃縮剩餘物溶於20毫升水中。生成的溶液再用20毫升水溶解。該溶液用乙醚(2×20毫升)衝洗，然後用1N Hcl溶液中和至PH值為7.5。所需的胍化合物析出並用過濾法分離得1.2克(72％)題目化合物。PMR(CD3OD)δ7.68(d，J＝9Hz，2H)，7.4-7.2(m，7H)，5.0-4.8(m，1H，有部分模糊不清)，4.73(S，2H)和1.60(d，J＝6Hz，3H)。CMR(CD3OD)δ157.4，154.2，141.1，140.9，133.2，128.3，127.3，125.3，122.6，117.6，108.3，52.8，37.1和21.3。對C18H18N8進行分析，計算值C，62.41；H，5.24；N，32.35。測定值C，62.06；H，5.15；N，32.12該化合物經品嘗，當濃度為100μg/ml時，具有甜味。
實施例5合成1′-N-〔N-(S)苯基乙氨基(苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑步驟1製備N-(S)-苯乙基-N′-苯基硫脲將苯基異硫氰酸鹽(10.0毫升，d＝1.130 62.5毫摩爾)溶於150毫升乙酸乙酯中。再將密度為0.940的苯基乙胺(10.8毫升，83.9毫摩爾)加到在室溫下攪拌的反應混合物中。該反應混合物經晝夜攪拌並在減壓下濃縮，得到黃色固體。該固體用正己烷研製後則得到19.7克(92％)白色固體(熔點＝64-66℃)。PMR(CDCl3)δ8.0(brs，1H)，7.45～7.15(m，10H)，6.28(brs，1H)，5.19(brs，1H)，和1.55(d，J＝6Hz 3H)。
步驟2合成N-(S)-苯乙基-N′-苯基-S-甲基異硫脲將10.2克(40毫摩爾)上述製得的化合物和6.23毫升(d＝2.28，100毫摩爾)甲基碘的混合物置於135毫升丙酮中晝夜攪拌，至早晨時，在減壓下將反應混合物濃縮，濃縮剩餘物用乙醚研磨。將得到的固體溶於60毫升1N氫氧化鈉溶液中。生成的鹼性旌銜鎘靡頤演腿　Ｒ頤巡閿帽ズ蚇acl衝洗，並用無水硫酸鎂進行乾燥。然後在減壓下將乙醚層濃縮，得到10.0克(92％)淡黃色油。PMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，7H)，7.02(t，J＝7Hz，1H)，6.87(d，J＝7Hz，2H)，5.08(brs，1H)，4.70(brs，1H)，2.28(S，3H)和1.50(d，J＝7Hz，3H)。
步驟3製備1′-N-〔N-(S)-苯基乙氨基(苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水的混合物加到N-(S)-苯乙基-N′-苯基-S-甲基異硫脲(1.36克，5.04毫摩爾)溶於15毫升無水乙醇的溶液中。加熱混合物至70℃達20小時。冷卻後，濃縮該溶液至乾燥，將濃縮剩餘物溶於20毫升水中，生成的溶液用乙醚(2×20毫升)衝洗後，再用1N Hcl溶液中和至PH7.5。所需的胍化合物析出並用過濾法分離，得到1.0克(62％)題目化合物。PMR(CD3OD)δ7.4-7.1(m，10H)，4.9-4.8(m，1H，有部分模糊不清)，4.70(S，2H)，和1.60(d，J＝6Hz，3H)。對C17H19N7(H2O)進行分析，計算值C，60.16；H，6.24；N，28.89。測定值C，59.80；H，5.71；N，29.14，該化合物經品嘗，當濃度為100微克/毫升時，具有甜味。
實施例6合成1′-N-〔N-(S)-苯基乙氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑步驟1製備N-(S)-苯乙基-N′-(3，5-二氯苯基)硫脲將3，5-二氯苯基異硫氰酸鹽(4.0克，19.6毫摩爾)溶於40毫升乙酸乙酯中。再將密度為0.940的苯基乙胺(2.53毫升，19.6毫摩爾)加到在室溫下處於攪拌狀態的反應混合物中。反應混合物經晝夜攪拌後，在減壓下濃縮得到黃色固體。該固體用乙醚研製得到5.8克(91％)白色固體(熔點＝168-169℃)PMR(CDCl3)δ7.75(brs，1H)，7.45～7.15(m，8H)，6.40(brs，1H)，5.5(brs，1H)和1.59(d，J＝7Hz，3H)。
步驟2合成N-(S)-苯乙基-N′-3，5-二氯苯基)-S-甲基異硫脲將5.0克(15.4毫摩爾)上述製得的化合物和2.4毫升(d＝2.28，38.5毫摩爾)甲基碘的混合物置於50毫升丙酮中晝夜攪拌，至早晨時，在減壓下濃縮反應混合物並用乙醚研製，將得到的固體溶於20毫升1N氫氧化鈉溶液中，生成的鹼性混合物用乙醚萃取。乙醚層用飽和Nacl衝洗並用無水硫酸鎂乾燥。然後在減壓下濃縮乙醚層，得到4.5克(86％)橙色油。PMR(CDCl3)δ7.42-7.27(m，5H)，6.98(t，J＝2Hz，1H)，6.75(d J＝2Hz 2H)，5.06(q J＝6Hz 1H)，4.74(brs，1H)，2.27(S，3H)和1.52(d，J＝6Hz，3H)。
步驟3，製備1′-N-〔N-(S)-苯基乙氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑將5-氨乙基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水的混合物加到N-(S)-苯乙基-N′-(3，5-二氯苯基)-S-甲基異硫脲(1.7克，5.01毫摩爾)溶於15毫升無水乙醇的溶液中。將該混合物加熱回流20小時。冷卻後，濃縮至溶液至乾燥，並將濃縮剩餘物溶於20毫升水中。生成的溶液用乙醚(2×20毫升)衝洗後，再用1N Hcl溶液中和至PH7.5所需胍化合物析出並用過濾法分離得1.7克(85％)題目化合物。PMR(CD3OD)δ7.4-7.25(m，6H)，7.13(d，J＝2Hz，2H)，4.73(S，2H)和1.60(d，J＝7Hz，3H)。CMR(CD3OD)δ159.7，155.9，142.7，140.0，136.9，130.0，129.0，127.1，123.5，54.3，38.7和22.9 對C17H17N7Cl2(0.3H2O)進行分析，計算值C，51.60；H，4.48；N，24.78；測定值C，51.53，H，4.28；N，24.81。品嘗該化合物，當濃度為10微克/毫升時具有甜味。
實施例7合成1′-N-〔N-苄氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑步驟1製備N-苄基-N′-(3，5-二氯苯基)硫脲將3.5-二氯苯基異硫氰酸鹽(4.0克，19.6毫摩爾)溶於40毫升乙酸乙酯中。將密度為0.981的苄胺(2.14毫升，19.6毫摩爾)加到在室溫下攪拌的反應混合物中。反應混合物經晝夜攪拌並在減壓下濃縮得到黃色固體。該固體用乙醚研製得5.7克(93％)白色固體(熔點＝148-150℃)。PMR(CDCl3)δ8.12(brs，1H)，7.41-7.12(m，8H)，6.38(brs，1H)和4.87(d，J＝5Hz，2H)步驟2合成N-苄基-N′-(3，5-二氯苯基)-S-甲基異硫脲將5.0克(16.1毫摩爾)上述製得的化合物和25毫升(d＝2.28；40.1毫摩爾)甲基碘的混合物置於50毫升丙酮溶液中晝夜攪拌。至早晨時，析出固體，經過濾得6.2克白色固體。將得到的固體溶於20毫升1N氫氧化鈉溶液中。生成的鹼性混合物用乙醚萃取，乙醚層用飽和Nacl衝洗並用無水硫酸鎂乾燥。然後在減壓下濃縮乙醚層，得到4.1克(79％)白色固體(熔點＝110-111℃)。PMR(CDCl3)δ7.42-7.28(m，5H)，6.99(t，J＝2Hz 1H)，6.82(d，J＝2Hz 2H)，4.79(brs，1H)，4.52(S，2H)，和2.29(S，3H)。
步驟3製備1′-N-〔苄氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水的混合物加到N-苄基-N′-(3，5-二氯苯基)-S-甲基異硫脲(1.64克，5.05毫摩爾)溶於15毫升無水乙醇的溶液中。將混合物加熱回流20小時。冷卻後，濃縮溶液至幹，並將濃縮剩餘物溶於20毫升水。生成的溶液用乙醚(2×20毫升)衝洗後，再用1N HCl溶液中和至PH7.5。所需的胍化合物析出，通過過濾分離得1.2克(63％)題目化合物。PMR(CD3COOD)δ7.4-7.15(m，8H)，5.02(S，2H)和4.58(S，2H)CMR(CD3COOD)δ154.1，153.4，136.1，134.6，13 4.0，127.7，127.0，126.4，122.7，45.0和34.4。對C16H15N7Cl2(0.4H2O)進行分析，計算值C，50.12；H，4.15；N，25.57；測定值C，50.01；H，3.90；N，25.62，品嘗該化合物，當濃度為100微克/毫升對，具有甜味。
實施例8合成1′-N-〔N-苄氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑步驟1，製備N-苄基-N′-(4-氰基苯)硫脲將4-氰基苯基異硫氰酸鹽(10.0克；62.5毫摩爾)溶於150毫升乙酸乙酯中，再將密度為0.981的苄胺(6.82毫升，62.5毫摩爾)加到在室溫下攪拌的反應混合物中，形成中間體沉澱。反應混合物經晝夜攪拌後過濾得13.4克(80％)白色固體(熔點＝174-176℃)，在室溫真空下將其乾燥。PMR(CDCl3/CD3OD)δ7.70-7.56(m，4H)，7.40-7.25(m5H)和4.82(S 2H)。
步驟2，合成N-苄基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲將10.0克(37.5毫摩爾)上述製得的化合物和5.8毫升(d＝2.28；93.1毫摩爾)甲基碘的混合物置於125毫升丙酮中攪拌過夜，早晨時，在減壓下濃縮反應混合物並用乙醚研製，將得到的固體溶於50毫升1N氫氧化鈉溶液中，生成的鹼性混合物用乙醚萃取，乙醚層用飽和Nacl衝洗並用無水硫酸鎂乾燥。然後在減壓下濃縮乙醚層得9.5克(90％)白色固體(熔點＝76-78℃)。PMR(CDCl3)δ7.53(d，J＝8Hz 2H)，7.41-7.28(m，5H)，6.97(d，J＝8Hz，2H)，4.88(brs，1H)，1.55(S，2H)和2.27(S，3H)。
步驟3，製備1′-N-〔N-苄氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水的混合物加到N-苄基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲(1.42克，5.05毫摩爾)溶於15毫升無水乙醇的溶液中，使混合物加熱回流20小時，冷卻後，濃縮溶液至幹，並將剩餘物溶於20毫升水中，生成的溶液用乙醚(2×20毫升)洗滌，接著再用1N Hcl溶液中和至PH7.5。所需的胍化合物析出，並經過濾分離得到0.74克(43％)上述題目化合物。PMR(OD3COOD)δ7.71(d，J＝8Hz 2H)，7.5-7.2(m，7H)，5.02(S，2H)和4.08(S，2H)。 CMR(CD3COOD)δ154.4，153.6 138.8，134.1，132.9，127.9，127.2，126.5，123.6，116.9，108.9，45.2和35.0。對C17H18N3進行分析，計算值C，61.43；H，4.85；N，33.71。測定值C，61.38；H，4.82；N，33.91。品嘗該化合物，當濃度為100微克/毫升時具有甜味。
實施例9合成1′-N-〔N-環辛基氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑
步驟1，製備N-環辛基-N′-(3，5-二氯苯基)硫脲將3，5-二氯苯基異硫氰酸鹽(4.0克，19.6毫摩爾)溶於40毫升乙酸乙酯中，將密度為0.928的環辛基胺(2.7毫升，19.7毫摩爾)加到在室溫下攪拌的反應混合物中，10分鐘後析出沉澱，反應混合物攪拌過夜，過濾得到2.6克(40％)白色固體(熔點＝146-147℃)，在減壓下濃縮過濾物。並用乙醚研製又得到2.8克(43％)白色固體，將兩次得到的白色固體(5.4克，83％)一起在室掄嬋障賂稍鎩MR(CDCl3)δ8.0(brs，1H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.1(brs，1H)，4.49(brs，1H)2.05-1.87(m，2H)和1.8-1.54(m，12H)。
步驟2，合成N-環辛基-N′-(3，5-二氯苯基)-S-甲基異硫脲將5.0克(15.1毫摩爾)上述製得的化合物和2.35毫升(d＝2.28，37.7毫摩爾)甲基碘置於50毫升丙酮溶液中攪拌過夜，至早晨時，析出固體，經過濾得到5.1克(72％)白色固體。將得到的固體溶於20毫升1N氫氧化鈉溶液中，生成的鹼性混合物用乙醚萃取。乙醚層用飽和Nacl洗滌並用無水硫酸鎂乾燥。接著在減壓下濃縮乙醚層得到3.5克(69％)凝固的淡黃色油(熔點＝45～46℃)，PMR(CDCl3)δ6.97(t，J＝2Hz，1H)，6.79(d，J＝2Hz，2H)，4.48(brs，1H)，3.92(brs，1H)，2.28(S，3H)，1.96-1.80(m，2H)，和1.70-1.45(m，1H)。CMR(CDCl3)δ153.1，151.6，134.4，121.6，52.3，32.0，26.6，25.1，23.3和13.7。
步驟3，製備1′-N-〔N-環辛基氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水的混合物加到N-環辛基-N′-(3，5-二氯苯基)-S-甲基異硫脲(1.74克，5.04毫摩爾)溶於15毫升無水乙醇的溶液中。混合物經加熱回流20小時，冷卻後，將溶液濃縮至乾燥。濃縮剩餘物溶於20毫升水中。生成的溶液用乙醚(2×20毫升)洗滌，再用1N Hcl溶液中和至PH7.5析出所需胍化合物沉澱，經過濾分離得到1.6克(80％)上述題目化合物。PMR(CD3OD)δ7.30(S，3H)，4.70(S，2H)，3.80(m，1H)和1.96-1.40(m，14H)。CMR(CD3OD)δ158.7，154.3，139.4，136.0，125.9，122.3，54.7，37.6，31.7，27.3，25.2和23.5。對C17H23N7Cl2(1.1H2O)進行分析，計算值C，49.07；H，6.10；N，23.56。測定值C，48.98；H，6.10；N，23.42。品嘗該化合物，當濃度為100微克/毫升時具有甜味。
實施例10合成1′-N-〔N-環己基氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑步驟1，製備N-環己基-N′-(3，5-二氯苯基)硫脲將3，5-二氯苯基異硫氰酸鹽(4.0克，19.6毫摩爾)溶於40毫升乙酸乙酯中。將密度為0.867的環己基胺(2.3毫升，20.1毫摩爾)加到在室溫下攪拌的混合物中，反應混合物攪拌過夜，過濾得到3.7克(63％)白色固體(熔點＝169-171℃)。在減壓下流縮過濾物，並用乙醚研製又得到1.7克(29％)白色固體，將兩次得到的白色固體(5.4克，91％)一起在室溫真空下乾燥。PMR(CDCl3)δ8.60(brs，1H)，7.3-7.21(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.0(brs，1H)，4.21(brs，1H)，2.15-2.00(H，2H)，1.9-1.58(m，3H)，1.5-1.3(m，2H)，和1.3-1.1(m，3H)。
步驟2，合成N-環己基-N′-(3，5-二氯苯基)-S-甲基異硫脲將5.0克(16.5毫摩爾)上述製得的化合物和2.6毫升(d＝2.28；41.7毫摩爾)甲基碘的混合物置於50毫升丙酮中在室溫下攪拌，40分鐘後析出沉澱，至早晨時，過濾固體得到7.1克(97％)白色固體。將得到的固體溶於23毫升1N氫氧化鈉溶液。生成的鹼性混合物用乙醚萃取。乙醚層用飽和Nacl洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。再在減壓下濃縮乙醚層得到4.9克(94％)白色固體(熔點＝95-96℃)。PMR(CDCl3)δ6.98(t，J＝2Hz，1H)，6.80(d，J＝2Hz，2H)，4.40(brs，1H)，3.68(m，1H)，2.28(S，3H)，2.1-2.0(m，2H)，1.80-1.56(m，3H)，1.45-1.29(m，2H)和1.25-1.07(m，3H)。
步驟3，製備1′-N-〔N-環己基氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水的混合物加到N-環己基-N′-(3，5-二氯苯基)-S-甲基異硫脲(1.6克，5.05毫摩爾)溶於15毫升無水乙醇的溶液中，混合物經加熱回流20小時，冷卻後，將濃液濃縮至乾燥，濃縮剩餘物溶於20毫升水中，生成的溶液用乙醚(2×20毫升)洗滌，再用1N Hcl溶液中和至PH7.5。所需的胍化合物析出，經過濾得到1.3克(68％)上述題目化合物。PMR(CD3COOD)δ7.34(S，1H)，7.25(S，2H)，5.0(S，2H)，3.6(m，1H)，2.0-1.85(m，2H)，1.8-1.66(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)和1.42-1.02(m，5H)。CMR(CD3COOD)δ155.3，153.7 137.8，136.0，127.2，123.7，52.9，35.9，32.5，25.1和24.9對C15H19N7Cl2(0.3H2O)進行分析，計算值C，48.21；H，5.29；N，26.24。測定值C，48.16；H，5.13；N，26.16。品嘗該化合物，當濃度為1000微克/毫升時具有甜味。
實施例11合成1′-N-〔N-(S)-α-甲基苄氨基-(3，5-二甲基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑N-(S)-α-甲基苄基-N′-(3，5-二甲基苯基)硫脲；向3，5-二甲基苯基異硫氰酸鹽(7.63克，46.7毫摩爾)溶於60毫升乙酸乙酯的攪拌溶液中加入6.1毫升(S)-α-甲基苄胺(5.7克，47.3毫摩爾)，攪拌反應混合物3天，生成的淤漿經過濾，其產物再用乙醚洗滌得到6.56克(49％)所需硫脲。濾液經濃縮，用乙醚調成淤漿，過濾又得到3.20克(24.1％)硫脲。PMR(DMSO～D6)ppm9.31(S，1H，ArNH)，8.6(d，1H，J＝9Hz，NHCHCH3)，7.5-7.15(m，5H)，7.0(S，2H)，6.72(S，1H)，5.56(m，1H，CHMeN)，2.21(S，6H，2CH3)，1.45(d，3H，J＝6Hz CHCH3)，13CMR，(DMSO-D6)PPM 20.9，21.8，52.6，120.7，125.6，126.2，126.7，128.3，137.5139.2，143.9和179.7。
N-(S)-α-甲基苄基-N′-(3，5-二甲基苯基)-S-甲基異硫脲向上述製得的硫脲(6.50克，22.8毫摩爾)溶於65毫升乙腈的攪拌懸浮液中加入2.84毫升甲基碘(6.49克，45.7毫摩爾)。生成的溶液攪拌過夜，濃縮後溶於50毫升二氯甲烷中，用1N NaOH(40毫升)和水(25毫升)洗滌。有機層經乾燥(Na2SO4)、濃縮得到6.61克(96.8％)類似油的異硫脲。PMR(DMSO-D6)PPM7.5-7.15(m，5H Ph)，6.60d，1H，J＝7.5Hz，NHCH)，6.51(S，1H)，6.22(S，2H)，5.08(dt，1H，J＝7.7，7.0Hz)，2.32(S，3H，SCH3)，2.15(S，6H，2CH3)，1.45(d，3H，J＝7Hz，CHCH3)。13CMR(DMSO-D6)PPM 150.7，149.9，145.0，137.2，128.0，123.2，119.6，126.3，126.0，51.0，22.4，20.9，13.7。
1′-N-〔N-(S)-α-甲基苄氨基(3，5-二甲基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向上述製得的S-甲基異硫脲(1.51克，5.06毫摩爾)溶於15毫升乙醇的攪拌液中加入5-氨甲基四唑(0.50克，5.1毫摩爾)和NaOH(0.206克，5.15毫摩爾)溶於2毫升水的溶液中。生成的溶液回流20小時，反應混合物經濃縮後，溶於水/乙醚混合物中，除去有機層，水層用乙醚洗滌，用1N Hcl將水層的PH值調到6-7，析出類似的樹膠狀的胍沉澱。混合物經晝夜攪拌，過濾，白色固體用水洗滌，空氣乾燥得到1.07克(60.5％)所需的產品。PMR(DMSO-D6)PPm8.4(brs，2H)，7.5-7.2(m，5H，Ph)，6.8(S，2H，Ar)，6.7(S，2H，Ar)，4.9 5(S，1H，CH)，4.5(S，2H，CH2)，2.21(S，6H，2CH3)，1.5(d，3H，J＝7Hz，H3CCH)。對C19H23N7-1.25H2O進行分析，計算值C，61.35；H，6.91；N，26.36。測定值C，61.33；H，6.91；N，26.36。
實施例12合成1′-N-〔N-(S)-α-甲基苄氨基(4-甲酯基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑N-(S)-α-甲苄基-N′-(4-甲酯基苯基)硫脲向4-甲酯基苯基異硫氰酸鹽(5.52克，28.5毫摩爾)溶於50毫升乙酸乙酯的攪拌溶液中加入3.9毫升(S)-α-甲基苄胺(3.7克，30毫摩爾)。攪拌3天後，濃縮反應混合物，濃縮剩餘物用乙醚調成淤漿，過濾得到6.73克(75％)所需硫脲。濃縮濾液，用最少量的乙醚將濃縮物調成淤漿，過濾又得到0.800克(7.6％)硫脲。PMR(DMSO-D6)PPm9.8(S，1H，NHAr)，8.5(d，1H，NHCH)，7.9(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)，7.75(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)，7.5-7.3(m，5H)，5.55(m，1H，CHNH)，3.8(S，3H)，1.5(d，3H，J＝7.3Hz)。13CMR(DMSO-D6)PPm 179.3，165.8，144.4，143.5，129.8，128.3，126.9，123.8，120.7，120.6，51.5，51.8和21.8。
N-(S)-α-甲苄基-N′-(4-甲酯基苯基)-S-甲基異硫脲向上述製得的硫脲(6.00克，19.1毫摩爾)溶於60毫升丙酮中的攪拌懸浮液中加入3.0毫升甲基碘(6.8克，48毫摩爾)。15小時後，濃縮反應溶液，濃縮物溶於50毫升二氯甲烷中，用1N NaOH(30毫升)和水(25毫升)洗滌。溶液經乾燥(Na2SO4)和濃縮得到5.92克(94.4％)異硫脲。PRM(CDCl3)ppm 7.95(m，2H)，7.45-7.2(m，5H，Ph)，6.9(m，2H)，5.17(q，1H，J＝7.0Hz，CHN)，4.8(S，1H，NH)，3.9(S，3H，CO2CH3)，2.2(S，3H，SCH3)，1.5(d，3H，J＝7.0Hz，CHCH3)。
1′-N-〔N-(S)-α-甲基苄氨基(4-甲酯基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向上述製得的異硫脲(1.64克，4.99毫摩爾)溶於15毫升乙醇中的攪拌溶液中加入5-氨甲基四唑(0.55克，5.6毫摩爾)和NaOH(0.22克，5.5毫摩爾)溶於2毫升水中的溶液中。生成的溶液用70-75℃油浴加熱23小時。濃縮反應混合物，溶於乙醚/水(25毫升/25毫升)的混合物中，除去有機層，水層用乙醚(25毫升)洗滌。將水層PH值調到7，生成的懸浮液晝夜攪拌。過濾懸浮液，過濾物用水洗滌並經空氣乾燥得到0.72克(38％)如白粉狀的產品。PMR(DMSO-D6)ppm 9.0(bs，1-2H)，7.9(d，2H，J＝8.5Hz)，7.4 -7.15(m，7H)，5.0(q，1H，J＝7Hz，CHCH3)，4.60(S，2H，CH2NH)，3.8(S，3H，CO2CH3)，1.51(d，3H，J＝7Hz，CHCH3)。13CMR(DMSO-D6)ppm 22.6，37.8，52.0，52.0，121.6，125.3，126.0，127.4，128.5，130.6，142.1，142.5，153.9，158.1，165.7。HPLC6.70min，95.79％，對C19H21N7O2-0.34H2O進行分析，計算值C，59.16；H，5.67；N，25.42。測定值C，59.15；H，5.51；N，25.39。
實施例13合成1′-N-〔N-(1-萘胺基)(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑N-(1-萘基)-N′-(4-氰基苯基硫脲基)將1-萘胺(7.53克，52.6毫摩爾)和4-氰基苯基異硫氰酸鹽(8.42克，52.6毫摩爾)溶於75毫升乙酸乙酯的混合物中攪拌過夜，濃縮反應混合物，用150毫升乙醇淤漿2小時，過濾懸浮液，紅紫色固體用溢流量乙醚洗滌，空氣乾燥後得到15.5克(95％)硫脲。PMR(DMSO-D6)ppm 10.22(m，2H)8.1-7.4(m，11H)。13CMR(DMSO-D6)ppm 181.1，144.3，134.7，133.9，132.6，129.7，128.2，128.1，127.0，126.9，126.3，126.1，125.6，125.3，123.0，122.6，119.1，105.4。
N-(1-萘基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲向上述製得的硫脲(6.00克，19.8毫摩爾)溶於120毫升丙酮的攪拌懸浮液中加入2.5毫升甲基碘(5.7克，40毫摩爾)。15小時後，再加入1.2毫升甲基碘(2.7克，19毫摩爾)。將混合物再攪拌24小時並濃縮。剩餘物溶於二氯甲烷(50毫升)中，用1N NaOH(30毫升)和水(25毫升)洗滌。有機層經乾燥(Na2SO4)和濃縮得到5.00克(80％)異硫脲。PMR(CDCl3)ppm 8.1-7.4(m，11H)，7.20(d，1H)，6.85(bs，＞1H)，2.19(bs，3H)。13CNR(CDCl3)ppm134.1，133.1，128.0，126.1，125.8，128.7，122.8，120.4，120.3，119.2，105.5，14.7。
1′-N-〔N-(1-萘胺基)(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向上述的異硫脲(1.59克，5.01毫摩爾)溶於15毫升乙醇的攪拌溶液中加入5-氨甲基四唑(0.532克，5.37毫摩爾)和NaOH(0.215克，5.38毫摩爾)溶於2毫升水的溶液中，生成溶液回流20小時，濃縮反應混合物，溶於50毫升水和25毫升乙醚的混合物中。除去乙醚層，水層用25毫升乙醚洗滌。用1N Hcl將水層的PH調到7，生成的懸浮液攪拌，過濾，接著進行空氣乾燥，得到1.31克(70.8％)淡紫色粉狀產品。PMR(DMSO-D6)PPm 8.2-7.0(m，11H)，4.7(S，2H)。HPLC6.60min，100％。
實施例14合成1′-N-〔N-(外-2-降冰片基氨基)(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑N-(外- 2-降冰片基)-N′-(4-氰基苯基)硫脲向4-氰基苯基異硫氰酸鹽(7.53克，47.0毫摩爾)溶於80毫升乙酸乙酯的攪拌懸浮液中加入5.6毫升外-2-氨基降冰片烷(5.2克，47毫摩爾)。23小時後，過濾反應混合物，沉澱用乙醚洗滌。帶黃色的固體經空氣乾燥得到11.46克(89.8％)硫脲。對C15N17N3S進行分析，計算值C，66.39；H，6.31；N，15.48。測定值C，65.98；H，6.39；N，15.35。
N-(外-2-降冰片基)-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲向上述硫脲(6.00克，22.1毫摩爾)溶於60毫升丙酮的攪拌懸浮液中加入2.8毫升甲基碘(6.3克，44毫摩爾)攪拌過夜，生成的暗紅色溶液經濃縮，溶於50毫升二氯甲烷中，用1N NaOH(30毫升)和水(25毫升)洗滌。有機相經乾燥(Na2SO4)和濃縮得到6.05克(95.9％)異硫脲。PMR(DMSO-D6)PPm 7.6(d，2H，J＝8.5Hz)，6.85(d，2H，J＝8.5Hz)，6.5(d，1H，J＝5.5Hz)，3.6(m，1H)，2.4-2.1(m，2H)，2.24(S，3H，SCH3)，1.7-1.3(m，5H)，1.1(m，3H)，13CMR(DMSO-D6)PPm14.0，26.1，28.1，34.9，35.1，38.2，41.1，56.1，103.0，119.6，123.0，132.7，132.8，152.5，155.0。
1′-N-〔N-(外-2-降冰片基氨基)(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向N-(外-2-降冰片基)-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲(1.51克，5.30毫摩爾)溶於15毫升乙醇的攪拌溶液中加入5-氨甲基四唑(0.538克，5.43毫摩爾)和NaOH(0.212克，5.30毫摩爾)溶於2.5毫升水的溶液，混合物回流24小時，反應混合物經濃縮，剩餘物溶於水(50毫升)和乙醚(25毫升)的混合物中，除去有機層，水層用乙醚(25毫升)洗滌。用1N Hcl將水層的PH值調到7，攪拌過夜，懸浮液經過濾，用水洗滌沉澱，經空氣乾燥得到1.69克(94.4％)白粉狀產品。PMR(DMSO-D6)PPm7.8 4(d，2H，J＝7.5Hz)，7.40(d，2H，J＝7.5Hz)，4.6(S，2H)，3.60(m，2H)，2.30(m，2H)，1.7(m，1H)，1.6-1.4(m，4H)，1.2-0.9(m，3H)。HPLC6.31min，100％。對C17H20N8-2.98H2O進行分析，計算值C，52.32，H，6.71；N，28.71。測定值C，52.31；H，6.52；N，28.82。
實施例15合成1′-N-〔N-(內-2-降冰片基氨基)(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑N-(內-2-降冰片基)-N′-(4-氰基苯基)硫脲向4-氰基苯基異硫氰酸鹽(4.10克，25.6毫摩爾)溶於60毫升乙酸乙酯的攪拌懸浮液中加入內-2-氨基降冰片烷(3.0克，26.9毫摩爾)。18小時後，反應混合物用50毫升乙醇稀釋，攪拌5小時，過濾反應混合物，沉澱用乙醚洗滌，帶黃色的固體經空氣乾燥得到4.66克(67.1％)硫脲。PMR(DMSO-D6)PPm9.8(S，1H，NHAr)，8.16(d，2H，J＝8H2)，7.85(d，2H，J＝8Hz)，7.7(d，2H，J＝8Hz)，4.4(m，1H)，2.5(m，1H)，2.2(S，1H)，2.0(m，1H)，1.7-1.15(m，1H)，0.85(m，1H)。
N-(內-2-降冰片基)-N′-(4-氰基苯基) -S-甲基異硫脲
向上述硫脲(2.00克，7.37毫摩爾)溶於25毫升丙酮的攪拌懸浮液中加入0.9毫升甲基碘(2.1克，14毫摩爾)，攪拌45小時，生成的暗紅色溶液經濃縮，溶於50毫升二氯甲烷中，用1N NaOH(10毫升)和水(25毫升)洗滌。有機相經乾燥(Na2SO4)和濃縮得到2.11克(定量產量)異硫脲。PMR(CDCl3)PPm 7.52(m，2H)，6.96(m，2H)，4.7(S，1H，NH)，4.06(m，1H)，2.55(S，1H)，2.25(S，3H，SCH3)，2.4-2.05(m，2H)，1.7-1.1(m，7H)，0.75(m，1H)。
1′-N-〔N-(內-2-降冰片氨基)(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向-N-(內-2-降冰片基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲(1.61克，5.64毫摩爾)溶於15毫升乙醇的攪拌溶液中加入5-氨甲基四唑(0.580克，5.85毫摩爾)和NaOH(0.234克，5.85毫摩爾)溶於2.5毫升水的溶液中，混合物回流18小時，反應混合物經濃縮，剩餘物溶於水(50毫升)和乙醚(25毫升)的混合物中，除去有機層，水層用乙醚(25毫升)洗滌，用1N Hcl將水層的PH值調到7，攪拌過夜。過濾懸浮液，沉澱用水洗滌，經空氣乾燥得到1.27克(66.8％)白色粉狀產品。PMR(CD3CO2D)PPm 7.74(d，2H，J＝9.0Hz Ar)，7.4(d，2H，J＝9.0Hz，Ar)，5.0(S，2H，CH2C)，4.0(m，1H，CH)，2.5(m，1H)，2.2(S，1H)，2.0(m，1H)，1.65-0.9(m，7H)。HPLC 6.13min，100％。對C17H20N8-0.15H2O進行分析，計算值C，60.21；H，6.03；N，33.04。測定值C，60.19；H，5.83；N，32.88。
實施例16合成1′-N-〔N-環庚甲基氨基)(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑N-環庚基甲基-N′-(4-氰基苯基)硫脲向4-氰基苯基異硫氰酸鹽(4.28克，26.7毫摩爾)溶於35毫升乙酸乙酯的攪拌懸浮液中加入環庚基甲胺(3.40克，26.7毫摩爾)，反應混合物晝夜攪拌，反應溶液經濃縮，剩餘物用乙醚調成淤漿。生成的懸浮液經過濾，沉澱用乙醚洗滌，得到6.52克(88.7％)白色粉狀硫脲。PMR(CDCl3)PPm 8.8(S，1H)，7.7(d，2H，J＝9.0Hz)，7.4(d，2H，J＝9.0Hz)，6.5(S，1H)，3.45(S，2H)，2.0-1.0(m，13H)。對C16H21N3S進行分析，計算值C，66.86；H，7.36；N，14.62。測定值C，66.99；H，7.47；N，14.61。
N-環庚基甲基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲向上述硫脲(3.00克，10.9毫摩爾)溶於25毫升丙酮的攪拌懸浮液中加入1.7毫升甲基碘(3.9克，27毫摩爾)，攪拌過夜，反應溶液經濃縮，溶於50毫升二氯甲烷中，用1NNaOH(15毫升)和水(25毫升)洗滌，有機相經乾燥(Na2SO4)和濃縮得到3.4克(定量產量)異硫脲，類似黃色的油，慢慢地成固體。PMR(CDCl3)PPm 7.55(d，2H，J＝9.0Hz)，6.95(d，2H，J＝9.0Hz)，4.7(S，1H)，3.2(bs，2H)，2.25(S，3H)，1.9-1.1(m，13H)。
1′-N-〔N-環庚基甲氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向上述異硫脲(1.36克，4.70毫摩爾)溶於15毫升乙醇的攪拌溶液中加入5-氨甲基四唑(0.466克，4.70毫摩爾)和NaOH(0.138克，4.70毫摩爾)溶於2.5毫升水的溶液。混合物回流50小時。反應混合物經濃縮，剩餘物溶於水(50毫升)和乙醚(25毫升)的混合物中，除去有機層，水層用乙醚(25毫升)洗滌。用1N Hcl將水層PH調到7，攪拌過夜，懸浮液經過濾，沉澱用水洗滌，經空氣乾燥得到0.847克(53％)白色粉狀產品。將其用乙腈/水重結晶，得到400毫克所需產物。PMR(CD3CO2D)PPm 7.75(d，2H，J＝9.0Hz)，7.56(d，2H，J＝9.0Hz)，5.0(S，2H)，3.15(d，1H，J＝7Hz)，1.9-0.9(m，12H)。對C18H24N8-0.88H2O進行分析，計算值C，58.70；H，7.24；N，30.43。測定值C，58.03；H，7.24；N，30.81。HPLC 8.10min，100％。
實施例17合成1′-N-〔N-壬-氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑N-壬氨基-N′-(4-氰基苯基)硫脲向7.0毫升壬胺(5.5克，38毫摩爾)溶於50毫升乙酸乙酯的攪拌溶液中加入4-氰基苯基異硫氰酸鹽(6.00克，37.5毫摩爾)，混合物經攪拌過夜，生成的懸浮液經過濾，沉澱用乙醚洗滌，得到1.81克(15.9％)白色粉狀硫脲。濾液經濃縮，用乙醚調成淤漿，過濾又得到7.10克(62.3％)硫脲。PMR(CDCl3)PPm 8.9(S，1H)，7.6(d，2H，Ar)，7.44(d，2H，Ar)，6.53(S，1H)，3.60(m，2H，NCH2)，1.6(m，2H)，1.45-1.1(m，/2H)，1.26(t，3H，CH3)，對C17H25N3S進行分析，計算值C，67.28；H，8.30；N，13.85，測定值C，67.03；H，8.28；N，13.76。
N-壬基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲向上述硫脲(5.00克，16.5毫摩爾)溶於50毫升丙酮的攪拌溶液中加入2.6毫升甲基碘(5.9克，41毫摩爾)，混合物經攪拌過夜，反應溶液經濃縮，溶於50毫升二氯甲烷中，並用1N NaOH(15毫升)和水(25毫升)洗滌，有機相經乾燥(Na2SO4)和濃縮得到5.35克(粗定量產量)凝固如油狀的異硫脲。PMR(CDCl3)PPm 7.53(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，6.95(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，4.6(S，1H，NH)，3.3(t，2H，J＝6.5Hz，NCH2)，2.25(S，3H，SCH3)，1.58(m，2H)，1.4-1.1(m，12H)，0.88(t，3H，J＝8.5Hz，CH2CH3)。
1′-N-〔N-壬氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向上述異硫脲(1.92克，6.05毫摩爾)溶於20毫升乙醇的攪拌懸浮液中加入5-氨甲基四唑(0.600克，6.05毫摩爾)和NaOH(0.242克，6.05毫摩爾)溶於4毫升水的溶液，混合物回流20小時，反應混合物經濃縮，剩餘物溶於水(50毫升)和乙醚(25毫升)的混合物中，產生質量差的乳狀液，水相另用25毫升乙醚洗滌，用1N Hcl將水層的PH值調到7，攪拌過夜，懸浮液經過濾，沉澱用水洗滌，空氣乾燥得到1.32克(59.5％)白色粉狀產品。PMR(DMSO-D6)ppm 7.85(d，2H，J＝7.5Hz)，7.4(d，2H，J＝7.5Hz)，4.6(S，2H)，3.25(t，2H，J＝7Hz)，1.55(m，2H)，1.25(m，12H)，0.85(t，J＝7Hz)。對C19H28N8-0.61H2O進行分析，計算值C，60.14；H，7.76；N，29.53。測定值C，60.12；H，7.66；N，29.63。HPLC10.81min 98.2％。
實施例18合成1′-N-〔N-十二烷氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑N-十二烷氨基-N′-(4-氰基苯基)硫脲向十二烷胺(4.86克，26.2毫摩爾)溶於80毫升乙酸乙酯的攪拌溶液中加入4-氰基苯異硫氰酸鹽(4.20克，26.2毫摩爾)，將混合物攪拌16小時，生成的懸浮液經過濾，沉澱用乙醚洗滌得到4.53克(50％)白色粉狀硫脲、濾液經濃縮，用乙醚調成淤漿，過濾又得到3.71克(41.0％)硫脲。PMR(CDCl3)ppm 8.40(S，1H，NH)，7.7(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，7.36(d，2H，Ar)，6.28(S，1H，NH)，3.62(m，2H，CH2N)，1.6(m，2H)，1.4-1.15(m，18H)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，對C20H31N3S進行分析，計算值C，69.52；H，9.04；N，12.16。測定值C，69.73；H，9.02；N，12.14。
N-十二烷基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲向上述硫脲(4.00克，11.6毫摩爾)溶於50毫升丙酮的攪拌溶液中加入1.8毫升甲基碘(4.1克，29毫摩爾)，將混合物攪拌過夜，反應溶液經濃縮，溶於50毫升二氯甲烷中，用1N NaOH(20毫升)和水(25毫升)洗滌，有機相經乾燥(Na2SO4)和濃縮得到4.10克(98.3％)臘狀異硫脲，PMR(CDCl3)ppm 7.55(d，2H，J＝9H，Ar)，6.95(d，2H，J＝9Hz，Ar)，4.65(S，NH)，3.42(t，2H，J＝7.5Hz，NCH2)，2.25(S，3H，SCH3)，1.68(m，2H)，1.4-1.15(m，19H)，0.88(t，2H，J＝7.5Hz)。13CMR(CDCl3)ppm 14.1，22.7，26.9，29.3，29.3，29.4，29.5，29.5，29.6，31.9，43.3，105.0，119.7，123.0，133.0，133.1，154.3。
1′-N-〔N-十二烷氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向上述異硫脲(2.92克，8.13毫摩爾)溶於20毫升乙醇的攪拌懸浮液中加入5-氨甲基四唑(0.805克，8.13毫摩爾)和NaOH(0.325克，8.13毫摩爾)溶於4毫升水的溶液，將混合物回流20小時，反應混合物經濃縮，將剩餘物溶於水(50毫升)和乙醚(25毫升)的混合物中，生成質量較差的乳狀液，水相另用25毫升乙醚洗滌。用1N Hcl將水層的PH值調到7，攪拌過夜，懸浮液經過濾，沉澱用水洗滌，經空氣乾燥得到2.59克，(77.6％)粉狀產品。PMR(DMSO-D6)PPm7.85(d，2H，J＝9Hz)，7.4(d，2H，J＝9Hz)，4.58(S，2H)，3.25(t，2H，J＝7.5Hz)，1.55(m，2H)，1.4-1.1(m，18H)，0.85(t，3H，J＝7.5Hz)。HPLC14.3分鐘，98.7％。對C22H34N8進行分析，計算值C，64.36，H，8.35；N，27.29。測定值C，64.05；H，8.58；N，27.31。
實施例19合成1′-N-〔N-苯磺醯氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑N-苯磺醯基-N′-(3，5-二氯苯基)硫脲鈉鹽將6.33克(31毫摩爾)3，5-二氯苯基異硫氰酸鹽和6.3克(40毫摩爾)苯磺醯胺溶於50毫升丙酮中，攪拌同時，加入溶於3毫升水中的1.6克(40毫摩爾)NaOH，攪拌過夜後，又加入1.84克(9毫摩爾)異硫氰酸鹽，再使其反應2小時，在減壓下除去溶劑，用乙醚研製黃色固體，乾燥後得到10.74克(71％)白色固體。1H NMR(Me2SO-D6，300Hz)δ7.4(m，8H)，9.45(S，1H)，13C NMR(Me2SO-D6，75.5MH2)δ182.3，144.8，143.5，133.4，130.2，127.8，127.1，119.9，117.5。
N-苯磺醯基-N′-(3，5-二氯苯基)-S-甲基異硫脲向50毫升無水乙醇中加入10克(26毫摩爾)N-苯磺醯基-N′-(3，5-二氯苯基)硫脲的鈉鹽和2.5毫升(39毫摩爾)碘代甲烷，淤漿攪拌30小時，在減壓下除去溶劑，剩餘物再溶於二氯甲烷中，該溶液用水(2×50毫升)洗滌，有機層用無水MgSO4進行乾燥，在減壓下除去溶劑，得到12.23克灰白色固體，粗製產物用50毫升乙醚調成淤漿，經過濾分離產物，得到8.07克(83％)所需的化合物。TLC分析(1∶9EtOAC-CH2Cl2)Swuv顯示)表明，單一點位於Rf0.57，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.33(S，3H)，7.6(m，8H)，9.8(S，1H)，13C NMR(CDCl3，75.5MHz)，δ168.9，141.8，137.7，135.5，132.6，128.9，128.5，126.3，125.6，14.7。
1′-N-〔N-苯磺醯氨基(3，5-二氯苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向3.75克(10毫摩爾)N-苯磺醯氨基-N′-(3，5-二氯苯基)-S-甲基異硫脲溶於70毫升無水乙醇的溶液中加入0.99克(10毫摩爾)5-氨甲基四唑和0.40克(10毫摩爾)NaOH溶於7毫升水的溶液，清液經回流2天，在減壓下除去溶劑，剩餘物溶於300毫升水中，用乙醚(2×100毫升)洗滌，用1N Hcl將水層調到PH值為3.5，經過濾分離產物，乾燥(50℃，10mmHg)得到3.24克(76％)所需產物。HPLC表明，該化合物純度為97.7％。1H NMR(Me2SO-D6，300MHz)δ4.72(S，2H)，7.5(m，8H)，8.15(t，1H)，9.25(S，1H)；13C NMR(Me2SO-D6，75.5MHz)δ154.8，153.2，143.3，140.0，133.9，131.6，128.7，125.5，36.0。對C15H13N7Cl2SO2(0.5H2O)進行分析，計算值C，41.38，H，3.01，N，22.53，S，7.36，測定值C，41.53，H，3.1，N，23.07，S，7.27。
實施例20合成1′-N-〔N-苯磺醯氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑N-苯磺醯基-N′-(4-氰基苯基)硫脲鈉鹽在50毫升丙酮中溶於5.0克(31毫摩爾)4-氰基苯基異硫氰酸鹽和6.3克(40毫摩爾)苯磺醯胺，攪拌同時，加入溶於3毫升水的1.6克(40毫摩爾)NaOH。攪拌過夜，經過濾回收固體，乙醚洗滌後得到7.85克(75％)白色固體。1HNMR(Me2SO-D6，300MHz)δ7.7(m，9H)，9.55(S，1H)；13C NMR(Me2SO-D6，75.5MHz)δ182.7，145.3，144.5，132.5，130.1，127.6，127.3，119.8，119.3，40.0。
N-苯磺醯基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲向50毫升無水乙醇中加入7.0克(20.6毫摩爾)N-苯磺醯基-N′-(4-氰基苯基)硫脲鈉鹽和1.9毫升(30毫摩爾)碘代甲烷，淤漿攪拌30小時，在減壓下除去溶劑，將剩餘物再溶於二氯甲烷中，溶液用水(2×50毫升)洗滌，有機層用無水MgSO4乾燥，在減壓下除去溶劑，得到6.29克(92％)灰白色固體，TLC分析(1∶9 EtOAC-CH2Cl2，SWuv顯示)表明單一點為Rf0.49。1H NMR(Me2CO-D6，300MHz)δ2.47(S，3H)，7.75(m，9H)，9.65(S，1H)；13C NMR(Me2CO-D6，75.5MHz)δ205.8，141.5，133.6，133.5，133.4，132.8，129.4，126.9，126.84，126.8，118.4，14.6。
1′-N-〔N-苯磺醯氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向3.3克(10毫摩爾)N-苯磺醯基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲溶於70毫升無水乙醇的溶液中加入0.99克(10毫摩爾)5-氨甲基四唑和0.40克(10毫摩爾)NaOH溶於7毫升水的溶液，清液回流2天，冷卻，在減壓下除去溶液，剩餘物溶於300毫升水中，用乙醚(2×100毫升)洗滌。用1N Hcl將水層PH值調到3.5，經過濾分離產物，在50℃、10mmHg下乾燥，得到3.11克(81％)所需產物。HPLC說明該化合物純度為98.0％。1H NMR(Me2SO-D6，300MHz)δ4.8(S，2H)，7.65(m，9H)，8.3(t，1H)，9.25(S，1H)；13C NNR(Me2SO-D6)δ154.8，153.2，143.3，141.9，133.1，131.7，128.8，125.5，123.7，118.7，106.0，36.0。對C16H14N8SO2進行分析，計算值C，50.25；H，3.69；N，29.30；S，8.38，測定值C，48.98；H，3.65；N，29.08；S，8.33。
實施例21合成1′-N-〔N-(2，4，6-三異丙基苯磺醯基)氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑N-(2，4，6-三異丙基苯磺醯基-N′-(4-氰基苯基)硫脲鈉鹽在50毫升丙酮中溶於3.95克(24.7毫摩爾)4-氰基苯基異硫氰酸鹽和7.0克(24.7毫摩爾)三異丙基苯磺醯胺，在攪拌同時，加入溶於3毫升水中的1.0克(25毫摩爾)NaOH，攪拌4小時後，在減壓下除去溶劑，剩餘的淡黃色固體用二乙醚調成淤漿，經過濾回收產物，充分乾燥後，得到9.56克(83％)所需化合物。1H NMR(Me2SO-D6，300MHz)δ0.8(d，12H)，0.9(d，6H)，2.6(m，1H)，4.4(m，2H)，6.75(S，2H)，7.3-7.8(m，4H)，9.0(S，1H)。
N-(2，4，6-三異丙基苯磺醯基-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲向50毫升無水乙醇中加入9.33克(20毫摩爾)N-(2，4，6-三異丙基苯磺醯基-N′-(4-氰基苯基)硫脲鈉鹽和1.9毫升(30毫摩爾)碘代甲烷，淤漿攪拌24小時，在減壓下除去溶劑，剩餘物用二乙醚調成淤漿，經過濾回收產物，乾燥得到10克所需化合物。1H NMR(Me2SO-D6，300MHz)δ1.1(d，12H)，1.18(d，6H)，2.55(S，3H)，2.9(m，1H)，4.25(m，2H)，7.15(S，2H)，7.7-7.85(dd，4H)，9.65(S，1H)。對C24H31N3O2S2·NaI分析，計算值C，47.4；H，5.3；N，6.9；測定值C，47.8；H，5.23；N，6.98。
1′N-〔N-(2，4，6-三異丙基苯磺醯基)氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向4.58克(7.5毫摩爾)N-(2，4，6-三異丙基苯磺醯基)-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲溶於70毫升無水乙醇溶液中加入0.99克(10毫摩爾)5-氨甲基四唑和0.40克(10毫摩爾)NaOH溶於7毫升水的溶液，將清液回流2天，在減壓下除去溶劑，將剩餘物溶於300毫升水中，用乙醚(2×200毫升)洗滌，用1N Hcl將水層調到PH3.5，經過濾分離產物，乾燥(50℃，10mmg)得到3.14克(83％)所需化合物。HPLC表明該化合物純度為99.0％，1H NMR(Me2So-D6，300MHz)δ1.08(d，12H)，1.15(d，6H)，285(m，1H)，4.3(m，2H)，4.9(S，2H)，7.1(S，2H)，7.5-7.75(dd，4H)，8.25(t，1H)，9.2(S，1H)，13C NMR(Me2So-D6，75.5MHz)δ152.2，151.1，148.4，142.4，136.9，133.0，122.95，122.8，118.85，106.1，36.05，33.3，28.75，24.55，23.5，對C25H32N3SO2(0.5H2O)分析，計算值C，58.0；H，6.23；N，21.64；S，6.2。測定值C，57.6；H，6.35；N，21.68；S，6.08。
實施例22合成1′-N-〔N-(2，4，6-三甲基苯磺醯基)氨基(4-氫基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑2，4，6-三甲基苯磺醯胺向30毫升濃縮的氫氧化銨中加入3.00克(13.7毫摩爾)均三甲苯磺醯氯，將該溶液在回流下加熱10分鐘，然後倒入200毫升冷水中，粗製產物經過濾後，再溶於10毫升熱乙醇中，冷卻後加入200毫升熱水，過濾，分離得到乾燥的2.0克(74％)白色針狀結晶，熔點＝144-145℃。
N-2，4，6-三甲基苯磺醯基)-N′-(4-氰基苯基)硫脲鈉鹽在25毫升丙酮中溶解1.6克(10毫摩爾)4-氰基苯基異硫氫酸鹽和2.0克(10毫摩爾)三甲基苯磺醯胺，邊攪拌邊加入溶於1毫升水和0.40克(10毫摩爾)NaOH，攪拌4小時後，經過濾回收固體，並用冷丙酮和二乙醚洗滌，得到1.75克(49％)產物，其熔點大於250℃。1H NMR(Me2SO-D6，300MHz)δ1.95(S，3H)，2.3(S，6H)，6.5(S，2H)，7.3-7.8(m，4H)，9.1(S，1H)；對C17H16N3O2S2Na分析，計算值C，53.52；H，4.19；N，11.02。測定值C，53.26；H，4.10；N，10.92。
N-(2，4，6-三甲基苯磺醯基)-N′-(4-氰基苯基)-S甲基異硫脲向25毫升無水乙醇中加入1.7克(4.5毫摩爾)N-(2，4，6-三甲基苯磺醯基)-N′-(4-氰基苯基)硫脲和0.42毫升(6.7毫摩爾)碘代甲烷，淤漿攪拌30小時，在減壓下除去溶劑，剩餘物用二乙醚調成淤漿，過濾分離產物，乾燥(50℃，10mmg)得到1.88克所需產物(熔點＝183-186℃)。1H NMR(Me2SO-D6，300MHz)δ2.5(S，3H)，2.68(S，6H)，2.72(S，3H)，7.15(S，2H)，7.8-8.1(m，4H)。13C NMR(Me2SO-D6，75.5MHz)δ164.2，142.1，141.2，137.7，136.4，133.0，132.9，131.3，123.9，118.6，107.6，22.3，20.4，15.4。
1′-N-〔N-(2，4，6-三甲基苯磺醯基)氨基(4-氰基苯基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑向1.5克(4.0毫摩爾)N-(2，4，6-三甲基苯磺醯基)-N′-(4-氰基苯基)-S-甲基異硫脲溶於70毫升無水乙醇的溶液中加入0.40克(4.0毫摩爾)5-氨甲基四唑和0.16克(4.0毫摩爾)NaOH溶於7毫升水的溶液，將清液回流2天，冷卻，在減壓下除去溶劑，將剩餘物溶於300毫升水中並用乙醚(2×100毫升)洗滌，用1N Hcl將水層PH調至3.5，經過濾分離產物，在50℃，10mmHg下乾燥得到0.83克(49％)所需產物。HPLC表明該化合物純度為99.2％。1H NMR(Me2SO-D6，300MHz)δ2.0(S，3H)，2.3(S，6H)，4.6(S，2H)，6.7(S，2H)，7.2-7.6(dd，4H)，8.1(t，1H)，9.0(S，1H)，13C NMR(Me2SO-D6，75.5Hz)δ156，153.3 142.8，141.1，138.4，137.8，133.7，131.8，122.6，119.5，106.9，36.6，22.9，21.0。
實施例231′-N-〔N-甲氨基(3.5-二氯苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成N-(3，5-二氯苯)-N′-甲基硫脲將2.5毫升甲胺水溶液(40％(重量)，29.4毫摩爾)加到35毫升含3，5-二氯苯異硫氰酸酯(5.0克，24.5毫摩爾)的無水乙醇懸浮液中，該反應為放熱反應，大約5分鐘後沉澱形成，加入10毫升乙醇進一步稀釋該反應混合物，在25℃下攪拌1.5小時，然後減壓濃縮，所得殘餘物用己烷研製得到5.05克(88％)的白色固體1H NMR(DMSO-D6)δ2.92(d，3H，J＝4.4Hz)，7.24(S，1H)，7.54(S，2H)，8.03(br S，1H)和9.81(br，S，1H)。
N-(3.5-二氯苯)-N′甲基-S甲基異硫脲將3.3毫升甲基碘(7.62克，53.7毫摩爾)添加到70毫升含有上述製備的硫脲(5.0.5克，21.4毫摩爾)之丙酮溶液中，然後將所得黃色溶液在室溫下攪拌過夜，16小時後，過濾該反應混合物，並用乙醚洗滌沉澱物，將固體溶解在1N的氫氧化鈉水溶液中，用乙醚萃取鹼液，乙醚層在無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮得到5.16克(97％)無色的油1H NMR(CDCl3)δ2.28(S，3H)，2.92(S，3H)，4.58(brS，1H)，6.80(d，2H，J＝2Hz)和6.99(d，1H，J＝2Hz)。
1′-N-〔N-甲氨基(3，5-二氯苯亞氨基)甲基〕-5氨甲基四唑將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.05毫摩爾)和1.5毫升水之混合物加入到含有N-(3，5-二氯苯)-N′-甲基-S-甲基異硫脲(1.26克，5.05毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，在回流溫度下加熱反應混合物24小時，隨後冷卻至室溫，減壓濃縮，將水和乙醚加到固體殘餘物中產生不易破碎的乳濁液，除去有機溶劑後，用10％HCl水溶液將水相懸浮液的pH值調節到7.5，過濾，用水和己烷洗滌所得沉澱物，隨後真空乾燥得到1.02克(67％)的白色固體(d＞260℃)，IR(石蠟)3300，2923，2853，1652，1573，1445，1390，1335，1252，1176，1102，1004，842和799釐米-1；1HNMR(DMSO-D6)δ2.84(S，3H)，4.55(S，2H)，7.31(S，2H)和7.41(S，1H)，13C NMR(DMSO-D6)δ28.9，37.7，121.9，124.4，134.6，140.6，155.1和157.9；分析試樣用乙醇水重結晶，對C10H11Cl2N7(1.06H2O)分析，計算值；C，37.60；H，4.15；N，30.7。測定值C，37.60；H，4.04；N，30.60；實施例241′-N-〔N-1萘胺基(3，5-二氯苯亞氨基)甲基〕-5-氨基-甲基四唑的合成。
N-(3，5-二氯苯)-N′-1-萘基硫脲。
將一份1-萘基胺(3.51克，24.5毫摩爾)添加到含有3，5-二氯苯異硫氰酸酯(5.0克，24.5毫摩爾)的35毫升無水乙醇懸浮液中，然後將所得暗紅色懸浮液在室溫下攪拌過夜，16小時後經過濾分離出沉澱物，並用己烷洗滌得到8.14克(96％)非純白色固體1H NMR(DMSO-D6)δ7.30(S，1H)，7.48-7.60(m，4H)，7.64(S，2H)，7.87(d，1H，J＝7.6Hz)，7.94(t，2H，J＝7.6Hz)，9.95(br S，1H)和10.18(br S，1H)。
N-(3，5-二氯苯)-N′-1-萘基-S-甲基-異硫脲用3.65毫升甲基碘(8.32克，58.6毫摩爾)來處理80毫升含有上述製備的硫脲(8.14克，23，4毫摩爾)之丙酮懸浮液，然後將反應混合物在室溫下攪拌過夜，18小時後過濾此黃色懸浮液，並用乙醚洗滌沉澱物，將所得固體溶解在100毫升1N的氫氧化鈉水溶液中，隨後用2份100毫升乙醚萃取鹼液，混合的有機相在在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，減壓濃縮得到8.30克(98％)非純白色固體(熔點97～99℃)1H NMR(CDCl3)δ2.27(S，3H)，6.45(br S，1H)，7.04((t，1H，J＝1.8Hz)，7.18-7.28(m，3H)，7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，7.48-7.52(m，2H)，7.66-7.69(m，1H)，7.83-7.87(m，1H)和7.94-7.97(m，1H)。
1′-N-〔N′-1-萘胺基(3，5-二氯苯亞氨基)甲基〕-5-氨基-甲基四唑將5-氨基甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.05毫摩爾)和1.5毫升水之混合物添加到含有N-(3，5-二氯苯)-N′-1-萘基-S-甲基異硫脲(1.82克，5.05毫摩爾)的25毫升無水乙醇懸浮液中，在回流溫度下加熱該反應混合物64小時，隨後冷卻到室溫並減壓濃縮，將所得殘餘物溶解在50毫升水中，然後用10％HCl水溶液調節pH值達7.5，過濾分離出沉澱的固體，用水和乙醚洗滌，從乙腈-水重結晶得到該物質為0.94克(45％)的非純白色固體(熔點175-178℃)IR(石蠟)3400，3200，2925，2856，1654，1587，1448，1328，1240，1108，853和781cm-1；1H NNR(DMSO-D6)δ4.73(S，2H)，7.04(S，1H)，7.16(S，2H)，7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，7.38(t，1H，J＝8.1Hz)，7.47-7.50(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.85-7.88(m，1H)和7.96-8.00(m，1H)；13C NMR(MeOH-d4/CDCl3)δ38.2，122.3，123.1，124.2，125.9，126.8，127.4，128，129.0，129.3，131.4，135.0，135.9，138.4，155.9和158.8，對C19H15Cl2N7(0.73H2O)分析，計算值C，53.64；H，3.90；N，23.05，測定值C，53.64；H，3.62；N，23.05；實施例251′-N-〔N′-甲氨基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成N-(4-氰基苯)-N′-甲基硫脲將6.5毫升甲胺水溶液(40％(重量)，74.9毫摩爾)滴加到70毫升含4-氰基苯異流氰酸酯(10.0克，62.4毫摩爾)的無水乙醇懸浮液中，該反應是放熱反應並即刻形成沉澱物，在室溫下將反應混合物再攪拌1.5小時，減壓濃縮，殘餘物用乙醚研製得到10.6克(89％)非白色的固體1H NMR(DMSO-D6)δ2.93(S，3H)，7.71(S，4H)，8.10(br S，1H)和9.98(br S，1H)。
N-(4-氰基苯)-N′-甲基-S甲基異硫脲將8.6毫升甲基碘(19.7克，139毫摩爾)加入到180毫升含有上述所製備的硫脲(10.6克，55.4毫摩爾)之丙酮懸浮液中，然後將所得淺棕色溶液在室溫下攪拌過夜，大約16小時後減壓濃縮該反應混合物，其殘餘物用乙醚研製，過濾出固體並將其溶解在200毫升1N的氫氧化鈉水溶液中，再用乙醚萃取該鹼液，有機相在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮後得到11.2克(98％)淡黃色固體(熔點113-115℃)1H NMR(CDCl3)δ2.23(S，3H)，2.93(S，3H)4.65(br S，1H)，6.94(d，2H，J＝8.3Hz)和7.51(d，2H，J＝8.3Hz)。
1′-N-〔N-甲氨基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.05毫摩爾)和1.5毫升水混合物添加到含有N-(4-氰基苯)-N′-甲基-S-甲基異硫脲(1.04克，5.05毫摩爾)的25毫升無水乙醇懸浮液中，在回流溫度下將反應混合物加熱64小時，隨後冷卻至室溫並減壓濃縮，將所得殘餘物懸浮在50毫升的水中，然後用10％HCl水溶液調節pH至7.5，過濾出沉澱物，用水和乙醚洗滌，再於真空中乾燥得到1.24克(96％)的白色固體(d＞245℃)IR(石蠟)3586，3400，3200，2925，2854，2223，1670，1606，1568，1504，1338，1261，1180，1099和813cm-1；1H NMR(DMSO-D6)δ2.87(S，3H)，4.58(S，2H)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)；和7.86(d，2H，J＝8.5Hz)；13C NMR(DMSo-D6)δ29.0，37.6，106.3，118.9，122.5，133.7，142.7，154.9和158.0；實施例261′-N-〔N-十六烷基氨基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成N-(4-氰基苯)-N′-十六烷基硫脲將一份十六烷基胺(15.1克，62.4毫摩爾)加到120毫升含有4-氰基苯異硫氰酸酯(10.0克，62.4毫摩爾)的無水乙醇懸浮液中，所得稠厚的白色懸浮液不易被攪動，隨後用乙酸乙酯和乙腈各200毫升進行稀釋，插入機械攪拌器，然後將該反應混合物在室溫下徹底攪拌過夜，16小時後，減壓濃縮反應混合物，隨後用己烷研製所得殘餘物以得到23.7克(94％)白色固體1H NMR(丙酮-D6)δ0.87(t，3H，H＝7.2Hz)，1.28(br S，26H)，1.60-1.68(m，2H)，3.58-3.64(m，2H)，7.62(br S，1H)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.83(d，2H，H＝8.1Hz)和9.2(br S，1H)。
N-(4-氰基苯)-N′-十六烷基-S-甲基異硫脲用9.2毫升甲基碘(20.9克，147毫摩爾)處理250毫升含上述所製備的硫脲(23.7克，59.0毫摩爾)之丙酮懸浮液，在室溫下將該反應混合物攪拌18小時，然後減壓濃縮，將所得殘餘物溶解在1N的氫氧化鈉水溶液中，之後用幾份乙酸乙酯萃取鹼液，混合有機相併用飽和NaCl水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮後得到24.0克(98％)非白色固體(熔點68～69℃)，1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.25(br S，26H)，1.52-1.65(m，2H)，2.25(S，3H)，3.32(t，2H，J＝7.2Hz)，4.55(br S，1H)6.95(d，2H，J＝8.1Hz)和7.54(d，2H，J＝8.1Hz)1′-N-〔N-十六烷基氨基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.05毫摩爾)和2毫升水之混合物添加到含有N-(4-氰基苯)-N′-十六烷基-S-甲基異硫脲(2.10克，5.05毫摩爾)的20毫升無水乙醇懸浮液中，在回流溫度下加熱該反應物68小時，然後冷卻到室溫並減壓濃縮、用乙醚研製所得殘餘物得到白色固體物，將此物質懸浮在50毫升的水中，之後用10％HCl水溶液調節pH值至7.5，當所要求的胍不再沉澱時，將此水溶液凍幹，隨後將其殘餘液溶解在無水乙醇中，過濾，濃縮後產生1.73克(73％)的白色固體(熔點156～160℃)IR(石蠟)3414，2919，2853，2227，1675，1605，1571，1504，1305，1274，1085，830，和723cm-1；1H NMR(MeOH-d4/CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝6.9Hz)，1.25(br S，26H)，1.58～1.68(m，2H)，3.27(t，2H，J＝7.2Hz)4.65(S，2H)，7.36(d，2H，J＝8.6Hz)和7.70(d，2H，J＝8.6Hz)；13C NMR(MeOH-d4/CDCl3)δ14.2，22.9，27.0，29.0，29.429.6，29.7，29.8，29.90，29.93，32.2，37.5，43.5，108.8，118.5，122.9，134.1，141.6，155.1和158.6。分析試樣用乙醇-水重結晶，對C26H42N8(0.10H2O)分析，計算值C，66.66；H，9.08；N，23.92，測定值；C，66.65，H，9.29N，23.44；實施例271′-N-〔N′-(環己烷-正-丁基氨基)(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N-正-丁基環己基-N′-4-氰基苯硫脲的製備將4-氰基苯異硫氰酸脂(2.22克，13.9毫摩爾)溶解在30毫升的乙酸乙酯中，在室溫下，隨著攪拌將環己烷-正-丁胺(2.15克，13.9毫摩爾)加入到反應混合物中，攪拌過夜後，將此反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物用乙醚研製，過濾後得到3.5克(80％)白色固體(熔點117-118℃)PMR(CDCl3)δ8.91(br S，1H)，7.64-7.44(ABq，J＝8Hz，4H)，6.58(br S 1H，3.60(m，2H)，1.71-1.52(m，7H)，1.40-1.08(m，8H)和0.90-0.77(m，2H)。CNR(CDCl3)δ178.8，142.1，133.4，123.0，118.4，108.1，4.5.4，33.2，28.9，76.5和24.1。
步驟2N-正-丁基環己基-N′-4-氰基苯-S-甲基異硫脲將上述得到的化合物3.0克(9.52毫摩爾)和1.5毫升(d＝2.28，24.1毫摩爾)甲基碘之混合物加入到30毫升丙酮中，攪拌過夜，減壓濃縮該反應混合物，所得殘餘物用乙醚研製，過濾後產生2.8克黃色固體，將此固體熔於50毫升1N的氫氧化鈉溶液中，所得鹼性混合物用乙醚萃取，乙醚層用飽和NaCl溶液洗滌並用無水硫酸鎂乾燥，之後減壓濃縮此乙醚層得到2.8克(90％)的橙色油。PMR(CDCl3)δ7.56-6.93(ABq，J＝7Hz，4H)，4.62(brs，1H)，3.42(t，J＝6Hz，2H)，2.26(S，3H)，1.7-1.5(m，7H)，1.4-1.1(m，8H)和0.92-0.77(m，2H)，CMR(CDCl3)δ154.3，133.1，123.1，119.8，105.1，43.4，37.5，37.0，33.4，29.7，26.7，26.4，24.1和14.2。
步驟31′-N-(環己烷-正-丁基-氨基)(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備，將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)、氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物添加到含有N-正-丁基環己基-N′-4-氰基苯-S-甲基異硫脲(1.66克，5.04毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，將混合物加熱到回流溫度20小時，冷卻後，將溶液濃縮至乾燥狀態，把所得殘餘物溶解在20毫升的水中，所得水溶液用乙醚(2×20毫升)洗滌，其後用1N HCl溶液中和使pH達到7.5，所要求的胍化合物沉澱出來並經過濾而分離，得到1.1克(58％)上述標題化合物，PMR(CD3CooD)δ7.78-7.38(ABq，J＝7Hz，4H)，5.02(S，2H)，3.34(t，J＝6Hz，2H)，1.72-1.50(m，7H)，1.35-1.05(m，8H)和0.92-0.76(m，2H)，CMR(CD3CooD)δ156.2，155.4，141.0，134.9，125.3，118.8，110.7，47.1，38.5，37.8，34.2，29.7，27.5，27.2和24.7，對C20H28N8(0.1H2O)分析，計算值C，62.84；H，7.44；N，29.31。測定值C，62.71；H，7.53；N，29.17。品嘗該化合物，在濃度為150微克/毫升時是甜的。
實施例281′-N-〔N′-1-氨基二氫化茚基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N-1-二氫化茚基-N′-4-氰基苯硫脲的製備將4-氰基苯異硫氰酸酯(6.0克，37.5毫摩爾)溶解在100毫升乙酸乙酯中，在室溫下隨著攪拌將1-氨基二氫化茚(5.0克，37.5毫摩爾)加入到上述反應混合物中，30分鐘後形成沉澱，將該反應混合物攪拌過夜，過濾後得到7.6克(69％)白色固體。將濾液減壓濃縮，所得殘餘物用乙醚研製又得到2.9克(26％)固體，將固體物(熔點175-176℃)混合併在室溫下於真空中乾燥。PMR(DMSO-D6)δ9.90(br S，1H)，8.52(br S，1H)，7.8 6-7.73(ABq，J＝8Hz，4H)，7.46-7.38(m，H)，7.32-7.18(m，3H)，5.89(br S，1H)，3.05-2.78(m，2H)，2.61-2.49(m，1H)和2.00-1.84(m，1H)。CMR(DMSO-D6)δ179.9，144.2，143.1，142.8，132.6，127.7，126.3，124.6，124.0，121.2，119.0，104.6，58.6，32.6和29.6.
步驟2N-1-二氫化茚基-N′-4-氰基苯-S-甲基異硫脲的合成將含有6.2克(21.2毫摩爾)上述所得化合物和3.3毫升(d＝2.28；53.0毫摩爾)甲基碘之混合物的65毫升丙酮溶液攪拌過夜，在早晨呈現出固體物，過濾得到白色固體物，將此固體產物溶解到50毫升1N的氫氧化鈉溶液中，用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取所得鹼性混合物，再用飽和NaCl溶液洗滌CH2Cl2層，並用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮CH2Cl2層得到5.7克(88％)白色固體(熔點125-126℃)。PMR(CDCl3)δ7.54-6.98(ABq，J＝8Hz，4H)，7.40-7.38(m，1H)，7.28-7.20(m，3H)，5.48(t，J＝7Hz，1H)，4.83(br S，1H)，3.06-2.80(m，2H)，2.72-2.60(m，1H)，2.27(S，3H)和1.95～1.82(m，1H)，CMR(CDCl3)，δ154.0，143.5，143.0，133.1，128.2，126.8，125.0，124.0，123.0，119.7，105.2，58.2，34.2，0.1和14.2。
步驟31′-N-〔N′-1-氨基二氫化茚基-(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備將5氨甲基四唑(0.50，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物加到含有N-1-二氫化茚基-N′-4-氰基苯-S-甲基異硫脲(1.55克，5.05毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，加熱該混合物至回流溫度20小時，冷卻之後，將溶液濃縮至乾燥狀態，把所得殘餘物懸浮在20毫升的水中，用乙醚(2×20毫升)洗滌所得懸浮水溶液，然後用1NHCl溶液中和使之pH為7.5，過濾收集所要求的胍化合物，得到1.2克(67％)上述標題化合物。PMR(CD3CooD)δ7.76-7.48(ABq，J＝8Hz，4H)，7.24(S，4H)，5.39(t，J＝5Hz，1H)，5.04(m，2H)，3.05-2.91(m，1H)，2.89-2.74(m，1H)，2.67-2.52(m，1H)和2.11-1.96(m，1H)。CMR(CD3CooD)δ156.4，155.2，144.4，141.0，134.9，129.8，127.9，125.9，125.4，118.9，110.6，59.6，33.8和30.8。對C19H18N8(0.6H2O)分析，計算值C，61.81；H，5.24；N，30.55。測定值C，61.84；H，4.85；N，30.28。品嘗該化合物，當濃度為10微克/毫升時是甜的。
實施例291′-N-〔N′-2-氨基二氫化茚基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N-〔2-二氫化茚基〕-N′-4-氰基苯硫脲的製備將4-氰基苯異硫氰酸酯(4.7克，29.4毫摩爾)溶解到40毫升的乙酸乙酯中，在室溫下，隨著攪拌將含有2-氨基二氫化茚(由5.0克，29.5毫摩爾鹽酸中和)的乙酸乙酯溶液(60毫升)加入，攪拌該反應混合物過夜，並減壓濃縮，所得殘餘物用乙醚研製，過濾後得到3.5克(80％)白色固體(熔點138-140℃)，PMR(DMSO-D6)δ9.82(br S，1H)，8.44(d，J＝4Hz，1H)，7.84-7.72(ABq，J＝7Hz，4H)，7.32-7.23(m，2H)，7.20-7.14(m，2H)，4.97(m，1H)，3.32(dd，J＝16.7，7.3Hz，2H)和2.92(dd，J＝16.7，5.0Hz，2H)。CMR(DMSO-D6)δ179.6，144.2，140.8，132.6，126.4，124.5，120.9，119.0，104.8，54.7和38.7。
步驟2N-2-二氫化茚基-N′-4-氰基苯-S-甲基異硫脲的合成將含有5.6克(19.1毫摩爾)上述所得化合物和3.0毫升(d＝2.28，48.2毫摩爾)之混合物的60毫升丙酮溶液攪拌過夜，在早晨，呈現出固體物，將其過濾得到白色固體，把此固體溶解在50毫升1N的氫氧化鈉溶液中，用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取所得的鹼性混合物，再用飽和NaCl溶液洗滌CH2Cl2層並用無水硫酸鈉乾燥，其後將CH2Cl2層減壓濃縮得到5.3克(90％)白色固體(熔點120-122℃)。PMR(CDCl3)δ7.53-6.96(ABq，J＝8Hz，4H)，7.28-7.15(m，4H)，4.85(br S，1H)，4.75-4.66(m，1H)，3.38(dd，J＝15.7，6.9Hz，2H)，2.90(dd，J＝15.7，5.0Hz，2H)和2.19(S，3H)。CMR(CDCl3)δ154.0，153.3，140.6，133.0，126.8，124.8，122.9119.7，105.1，54.0，40.1和14.2。
步驟31′-N-〔N′-2氨基二氫化茚基-(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物添加到含有N-2-二氫化茚基-N′-4-氰基苯-S-甲基異硫脲(1.55克，5.05毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，加熱混合物至回流溫度20小時，冷卻之後，將溶液濃縮至乾燥狀態並將殘餘物懸浮到20毫升的水中，用乙醚(2×20毫升)洗滌所得懸浮水溶液，然後用1N HCl溶液中和使pH值至7.5，過濾收集所要求的胍化合物得到1.2(67％)上述標題化合物。PMR(CD3OD)δ7.49-6.96(ABq，J＝8Hz，4H)，7.20-7.07(m，4H)，4.53(S，2H)，4.46(五重峰，J＝6Hz，1H)，3.23(dd，J＝16，7.3Hz，2H)和2.87(dd，J＝16，5.9Hz，2H)，CMR(CD3OD)δ161.2，157.0，155.6，142.2，134.3，127.6，125.5，124.9，121.0，103.5，54.3，40.8和38.5對C19H18N8(0.75H2O)分析，計算值，C，61.36；H，5.28；N，30.13，測定值C，61.24；H，4.89；N，29.69。品嘗該化合物，濃度為10微克/毫升時是甜的。
實施例301′-N-〔N′-1-氨基四氫萘基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N-1-四氫萘基-N′-4-氰基苯硫脲的製備將4-氰基苯異硫氰酸酯(5.44克，34.0毫摩爾)。溶解在100毫升的乙酸乙酯中，在室溫下邊攪拌邊將1-氨基四氫化萘(5.0克，34.0毫摩爾)添加到反應混合物中，45分鐘後形成沉澱，將此反應混和物攪拌過夜，過濾後得到6.4克(62％)白色的固體，將濾液減壓濃縮，用乙醚研製所得殘餘物又得到3.1克(30％)固體，合併固體物(熔點187-189℃)在室溫下於真空中乾燥。PMR(CDCl3/CD5oD)δ7.76-7.55(ABq，J＝8.7Hz，4H)，7.88-7.82(m，1H)，7.21-7.07(m，3H)，5.75(m，1H)，2.90-2.70(m，2H)，2.22-2.08(m，1H)和1.95-1.80(m，3H)，CMR(CDCl3/CD3OD)δ179.9，143.7，137.6，13 6.1，133.0，129.3，128.6，127.5，126.3，122.1，119.1，106.6，52.3，29.6，29.3和20.4。
步驟2N-1-四氫萘基-N′-4-氰基苯-S-甲基異硫脲的合成將含有4.6克(15.0毫摩爾)上述所得化合物和2.33毫升(d＝2.28，37.4毫摩爾)甲基碘之混合物的65毫升丙酮溶液攪拌過夜，在清晨，呈現出固體物，將其過濾得到6.35克(96％)白色固體，將此固體產物溶解在50毫升1N氫氧化鈉溶液中，所得鹼性混合物用65毫升二氯甲烷(CH2Cl2)萃取，再用飽和NaCl溶液洗滌CH2Cl2層，用無水硫酸鈉乾燥，然後將CH2Cl2層減壓濃縮得到4.6克(96％)固化黃色油(熔點122-123℃)，PMR(CDCl3)δ7.53-6.98(ABq，J＝8Hz，4H)，7.42-7.35(m，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.14-7.06(m，H)，5.20(m，1H)，4.85(br S，1H)，2.90-2.68(m，2H)，2.24(S，3H)和2.17-1.78(m，4H)，CMR(CDCl3)δ154.0，137.7，136.5，133.1，129.3，128.6，127.5，126.3，123.0，119.7，105.1，50.9，29.8，29.2，19.9和14.2。
步驟31′-N-〔1-氨基四氫萘基-(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉10.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物添加到含有N-1四氫萘基-N′-4-氰基苯-S-甲基異硫脲(1.62克，5.05毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，加熱混合物至回流溫度20小時，冷卻後，將溶液濃縮至乾燥狀態，將其殘餘物溶解在20毫升的水中，用乙醚(2×20毫升)洗滌所得水溶液，其後用1N HCl溶液中和使PH值為7.5，經過濾收集所要求的胍化合物得到1.7克(89％)上述標題化合物。PMR(CD3CooD)δ7.74-7.08(ABq，J＝8Hz，4H)，7.50-7.48(m，2H)，7.18(S，4H)，5.08(m，3H)，2.86-2.62(m，2H)和2.20-1.66(m，4H)。CMR(CD3CooD)δ156.2，154.8，140.8，138.6，134.8，134.20，130.2，129.4，129，127.3，125.6，118.8，110.6，105.9，52.9，30.6和29.4。對C20H20N8(1.6H2O)分析，計算值C，59.87；H，5.83；N，27.92；測定值C，59.65；H，5.50；N，27.88。品嘗該化合物，濃度為10微克/毫升時是甜的。
實施例311′-N-〔N′-2-氨基萘烷基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟12-萘烷酮肟的製備先用含2.33克(33.5毫摩爾)氫氯化羥基胺的10毫升水再用含有2.32克(16.8毫摩爾)的碳酸鉀的15毫升水處理含有5.1克(33.5毫摩爾)2萘烷酮的乙醇溶液(25毫升)，將所得溶液加熱至回流溫度1小時後，冷卻，減壓濃縮，用乙醚萃取保留的水相，用硫酸鎂乾燥乙醇層並減壓濃縮得到5.5克(98％)作為異構體混合物的淡黃色液體。PMR(CDCl3)δ2.8-2.6(m，1H)，2.4-2.05(m，3H)和1.95-1.2(m，10H)。CMR(CDCl3)δ160.1，37.4，36.735.6，35.5，29.9，29.0，28.7，28.5，28.4，28.3，28.1，27.1，24.3，24.2，24.1，22.9和22.8。
步驟22-氨基萘烷的製備將含有上述所得肟(3.82克，100.5毫摩爾)的50毫升四氫呋喃溶液添加到含有5.6克(33.5毫摩爾)氫化鋁鋰的100毫升四氫呋喃懸浮液中，加熱反應物至回流溫度過夜，冷卻後邊攪拌邊仔細加入6N KOH直到生成白色固體，過濾該固體物並用乙醚洗滌之，合併的濾液用硫酸鎂乾燥且減壓濃縮以得到3.9克(76％)α-氨基萘烷黃色液體。PMR(CD3OD)δ2.65-2.54(m，1H)和1.9-1.1(m，16H)，CMR(CD3OD)δ52.2，36.8，36.4，36.3，33.1，32.1，31.2，28.0，26.7和21.8。
步驟3N-2-萘烷基-N′-4-氰基苯硫脲的製備將4-氰基苯異硫氰酸酯(4.1克，25.6毫摩爾)溶解到50毫升乙酸乙脂中，在室溫下邊攪拌邊將2-氨基萘烷加入到上述反應混合物中，將該反應混合物攪拌過夜，減壓濃縮，所得殘餘物用乙醚研製，過濾後得到4.7克(59％)白色固體。PMR(CDCl3)δ8.94(br 2，1H)，7.64-7.44(ABq，J＝8Hz，4H)，6.48(br S，1H)，4.22(m，1H)和1.90-1.10(m，16H)。CMR(CDCl3)δ178.4，141.9，133.6，123.0，118.6，107.9，55.1，34.8，34.6，31.8，31.6，30.6，27.1，26.7，25.5和20.8。
步驟4N-2-萘烷基-N′-4氰基苯-S-甲基異硫脲的合成將含有4.7克(15.0毫摩爾)上述所得化合物和2.33毫升(d＝2.28；37.4毫摩爾)甲基碘的65毫升丙酮溶液攪拌過夜，在清晨，呈現出固體物，將其過濾得到3.1克(45％)白色固體，將濾液減壓濃縮為棕色油，此油用乙醚研製得到另外的3.2克(47％)非白色固體，合併固體物，並將其溶解在50毫升1N的氫氧化鈉溶液中，所得鹼性混合物用65毫升二氯甲烷萃取，CH2Cl2層用飽和NaCl溶液洗滌且用無水硫酸鎂乾燥，然後將CH2Cl2層減壓濃縮得到4.5克(92％)非白色固體泡沫物(熔點117-119℃)。PMR(CDCl3)，δ7.54-6.94(ABq，J＝8Hz，4H)，4.51(br S，1H)，3.73(m，1H)，2.25(S，3H)和1.90-1.15(m，16H)。CMR(CDCl3)δ154.3，133.1，123.0，119.8，104.9，52.9，35.0，34.8，32.7，31.7，30.7，27.9，26.7，25.6，20.8和14.2。
步驟51′-N-〔2-氨基萘烷-(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備將5-氨甲基四唑(0.70克，7.07毫摩爾)，氫氧化鈉(0.28克，7.00毫摩爾)和2.0毫升水之混合物添加到含有N-2-萘烷-N′-4氰基苯-5-甲基異硫脲(2.0克，6.12毫摩爾)的20毫升無水乙醇溶液中，加熱此混合物至回流溫度20小時，冷卻後，將該溶液濃縮至乾燥狀態，將所得殘餘物溶解在20毫升的水中，用乙醚(2×20毫升)洗滌所得水溶液，之後用1N HCl溶液中和使pH達到7.5，經過濾收集的要求的胍化合物得到1.8克(78％)上述標題化合物。PMR(CD3oD)δ7.76-7.44(表觀的ABq，J＝8Hz，4H)，4.74(S，2H)，3.63(m，1H)和1.88-1.16(m，16H)。CMR(CD3OD)δ155.2，142.8，124.2，119.4109.6，54.6，38.7，36.2，36.0，32.8，31.6，28.0，27.8，26.5和21.7。對C20H26N8分析，計算值C，63.47；H，6.92；N，29.61；測定值C，63.05；H，6.76，N，29.8；品嘗該化合物，當濃度為1微克/毫升時是甜的。
實施例321′-N-〔N′-3.4-(甲二氧基)苯胺(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N-3，4-苯並二噁茂烷-N′-4-氰基苯硫脲的製備將4-氰基苯異硫氰酸酯(5.44克，34.0毫摩爾)溶解的100毫升的乙酸乙酯中，在室溫下邊攪拌邊加入3.4-(甲二氧基)苯胺(4.7克，34.3毫摩爾)，5分鐘後形成沉澱，將此反應混合物攪拌5小時，過濾後得到9.4克(93％)白色固體(熔點187-188℃)。PMR(DMSO-D6)δ10.08(S，1H)，10.02(S，1H)，7.77(S，4H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)和6.04(S，2H)。CMR(DMSO-D6)δ179.5，146.9，144.7，144.1，132.7，132.5，122.3，119.0，117.6，107.8，106.3，105.1和101.2。
步驟2N-3，4-苯並噁茂烷-N′-4氰基苯-S-甲基異硫脲的合成將含有9.0克(30.3毫摩爾)上述所得化合物和4.7毫升(d＝2.28；75.5毫摩爾)甲基碘之混合物的130毫升丙酮溶液攪拌過夜，減壓濃縮該反應混合物以得到棕色油，將此油溶解在50毫升1N的氫氧化鈉溶液中，所得鹼性混合物用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用飽和NaCl溶液洗滌並用無水硫酸鎂乾燥，然後將有機層減壓濃縮得到10.4克棕色的油，此化合物用35％乙酸乙酯/己烷重結晶後得到5.0克(53％)黃色固體物(熔點79-84℃(分解))。PMR(CDCl3)δ7.56-7.18(表觀的ABq，J＝8Hz，4H)，6.87(br S，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，6.65(br d，J＝8Hz，1H)，5.94(S，2H)和2.29(S，3H)。CMR(CDCl3)δ147.8.，144.9，133.2，121.7，119.5，115.7，108.1，105.4，104.7，101.3和14.8。
步驟31′-N-〔3，4-(甲二氧基)苯胺(4-氰基苯亞氨基)甲基〕5-氨甲基四唑的製備將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物添加到含有N-3，4-苯並二噁茂烷-N′-4-氰基-苯基-S-甲基異硫脲(1.57克，5.05毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，加熱該混合物至回流溫度6小時，冷卻後，將溶液濃縮至乾燥狀態，將其殘餘物溶解在20毫升的水中，所得水溶液用乙醚(2×20毫升)洗滌，然後用1N HCl溶液中和使pH值達7.5，所要求的胍化合物形成沉澱經過濾而分離出來，得到1.0克(55％)上述標題化合物，PMR(DMSO-D6)δ7.75-7.32(ABq，J＝8.5Hz，4H)，6.93(d，J＝1.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.00(S，2H)和4.67(S，2H)。CMR(DMSO-D6)δ157.0，152.2，147.5，145.2，144.6，133.2，131.9，122.0，119.0，116.3，108.3，104.83，104.78，101.2和37.4，對C17H14N8O2(0.25H2O)分析，計算值C，55.66；H，3.98； N，30.54；測定值C，55.74；H，4.09；N，30.27，品嘗該化合物，當濃度為100微克/毫升時是甜的。
實施例331′-N-〔N′-四氫-3-噻吩胺-1，1-二氧(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N-3-四氫噻吩-1，1-二氧-N′-4-氰基苯硫脲的製備將4-氰基苯異硫氰酸酯(5.92克，37.0毫摩爾)溶解在100毫升的乙酸乙酯中，在室溫下隨著攪拌將四氫-3-噻吩胺-1，1-二氧化物(5.0克，37.0毫摩爾)添加到上述反應混合物中，即刻形成沉澱，將該反應混合物攪拌過夜，過濾後得到10.5克(96％)白色固體，將此固體物(熔點209-210℃(分解))在室溫下於真空中乾燥。PMR(DMSO-D6)δ10.12(br S，1H)，8.49(br d，J＝7Hz，1H)，7.76(S，4H)，5.04(m，1H)，3.60(dd，J＝13.47.4Hz，1H)，3.38-3.15(m，2H)，3.08(dd，J＝13.4，7.4Hz，1H)，2.60-2.48(m，1H)和2.28-2.11(m，1H)。CMR(DMSO-D6)δ179.9，143.6，132.7，121.6，118.9，105.1，54.6，50.3，50.2和27.9。
步驟2N-3-四氫噻吩1，1-二氧-N′-4-氰基苯-S-甲基異硫脲的合成將含有7.0克(23.7毫摩爾)上述所得化合物和3.7毫升(d＝2.28；59.4毫摩爾)甲基碘的100毫升丙酮懸浮液攪拌過夜，在早晨，將反應物過濾得到7.5克(72％)白色固體，將此固體產物溶解到50毫升1N的氫氧化鈉溶液中，所得鹼性混合物用二氯甲烷萃取，樣品未全部溶解，過濾除去其中固體，濾液中的CH2Cl2層用飽和NaCl溶液洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，然後將CH2Cl2層減壓濃縮得到2.5克(34％)白色固體(熔點134-136℃)。PMR(CDCl3)δ7.57-6.95(表觀的ABq，J＝8Hz，4H)，5.43(br S，1H)，4.83(m，1H)，3.53(dd，J＝13.6，7.3Hz，1H)，3.38-3.27(m，1H)，3.21-3.10(m，2H)，2.68-2.54(m，1H)，2.49-2.36(m，1H)和2.30(S，3H)，CMR(CDCl3)δ153.1，152.6，133.1，122.8，119.6，105.5，55.7，50.3，49.0，28.8和14.2。
步驟31′-N-〔N-四氫-3-噻吩胺-1，1-二氧(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備將5-氫甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物添加到含有N-3-四氫噻吩-1，1-二氧-N′-4-氰基苯-S-甲基異硫脲(1.56，5.05毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，加熱混合物至回流溫度20小時，冷卻後，將溶液濃縮至乾燥狀態，將其殘餘物懸浮於20毫升的水中，所得懸浮水溶液用乙醚(2×20毫升)洗滌，之後用1N HCl溶液中和使pH值達7.5，經過濾收集所要求的胍化合物得到1.5克(83％)上述標題化合物，PMR(DMSO-D6)δ7.82-7.33(ABq，J＝8Hz，4H)，4.64(S，2H)，4.55(m，1H)，3.59(dd，J＝13.3，7.6Hz，1H)，3.40-3.28(m，1H)。3.18-3.04(m，2H)，2.58-2.44(m，1H)和2.23-2.07(m，1H)。CMR(DMSO-D6)δ157.3，153.0，145.0，133.5，122.6118.9，105.3，54.6，50.6，48.8，37.4和28.6。對C14H16N8O2S(1.2H2O)分析，計算值C，44.02；H，4.86；N，29.33。測定值C，44.00；H，4.82；N，29.26，品嘗該化合物，當濃度為100微克/毫升時是甜的。
實施例341′-N-〔N′-環辛基氨基(6-吲唑基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N-環辛基-N′-6-吲唑基硫脲的製備將環辛基異硫氰酸酯(1.69克，10.0毫摩爾)溶解於20毫升的乙腈中，在室溫下，邊攪拌邊將6-氨基吲唑(1.33克，10.0毫摩爾)加到上述反應混合物中，將此反應物加熱至回流溫度亦攪拌過夜，由此形成沉澱，將反應物冷卻過濾得到1.9克(65％)棕色固體(熔點183-185℃)。PMR(CDCl3/CD3OD)68.03(br S，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(br S，1H)，7.41(S，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51(br S，1H)2.0-1.88(m，2H)和1.70-1.45(m，12H)。
步驟2N-環辛基-N′-6-吲唑基-S-甲基異硫脲的合成將含有1.8克(5.96毫摩爾)上述所得化合物和1.0毫升(d＝2.28；16.1毫摩爾)甲基碘之混合物的60毫升丙酮溶液攪拌過夜，在早晨，呈現出固體，將其過濾得到2.5克(95％)灰色固體，將此固體物溶解於15毫升1N的氫氧化鈉溶液中，所得鹼性混合物用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取，CH2Cl2層用飽和的NaCl溶液洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，然後將CHCl2層減壓濃縮得到1.7克(89％)非白色固體(熔點131-134℃)。PMR(CDCl3)δ8.00(S，1H)，7.63(d，J＝9Hz，1H)，6.92(S，1H)，6.78(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，3.92(m，1H)，2.78(S，3H)，1.96～1.80(m，2H)和1.70-1.40(m，12H)。CNR(CDCl3)δ149.0，141.5，134.4，121.1，119.5，118.2，101.4，52.8，32.6，27.1，25.5，23.6和14.1。
步驟31′-N-〔N′-環辛基(6-吲唑基亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物添加到含有N-環辛基-N′-6-吲唑基-S-甲基異硫脲(1.55克，5.05毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，加熱該混合物至回流溫度20小時，冷卻後，將溶液濃縮至乾燥狀態，將其殘餘物懸浮於20毫升的水中，所得懸浮水溶液用乙醚(2×20毫升)洗滌，然後用1N HCl溶液中和使pH值為7.5，經過濾收集所要求的胍化合物得到1.2克(67％)上述標題化合物。PNR(DNSO-D6)δ8.10(S，1H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，7.43(S，1H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，4.56(S，2H)，3.87(m，1H)和1.94-1.25(m，14H)。CMR(DMSO-D6)δ158.3，153.9，140.3，134.7，133.4，121.5，120.8，117.3，52.5，37.4，31.2，26.6，24.5和22.8。對C18H25N9(0.5H2O)分析，計算值C，57.43；H，6.96；N，33.48。測定值C，57.46H，6.93；N，32，53；品嘗該化合物，當濃度為10微克/毫升時是甜的。
實施例351′-N-〔N′-4-氨基四氫吡喃(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1四氫-4H-吡喃-4-肟的製備先用含有3.48克(50.1毫摩爾)氫氯化羥基胺的17毫升水溶液再用含有3.45克(25.0毫摩爾)碳酸鉀的23毫升的水溶液處理含有5.0克(50.0毫摩爾)四氫-4H-吡喃-4-酮的乙醇溶液(40毫升)，將所得溶液加熱至回流溫度1小時，冷卻，減壓濃縮，仍然保留的水相層用乙醚萃取，乙醚層用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮後得到4.2克(73％)白色固體(熔點87-88℃)。PMR(CDCl3)δ9.68(br S，1H)，3.82(t，J＝5.6Hz，2H)，3.77(t，J＝5.9Hz，2H)，2.68(t，J＝5.9Hz，2H)和2.39(t，J＝5.6Hz，2H)。CMR(CDCl3)δ155.9，68.2，66.7，32.2和26.0步驟24-氨基四氫吡喃的製備將含有上述所得肟(4.0克，34.8毫摩爾)的50毫升四氫呋喃溶液添加到含有4.0克(105毫摩爾)氫化鋁鋰的100毫升四氫呋喃懸浮液中，將反應物加熱到回流溫度過夜，冷卻後，邊攪拌邊仔細加入6N KOH直到生成白色固體物，過濾出此固體物並用乙醚洗滌。將合併的濾液用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得到2.6克(74％)4-氨基四氫吡喃無色液體。PMR(CDCl3)δ4.00-3.90(m，2H)，3.38(dt，J＝11.7，2.1Hz，2H)，2.85(m，1H)，1.84-1.72(m，2H)，1.58(br S，2H)和1.45-1.30(m，2H)。CMR(CDCl3)δ66.8，47.7和36.7。
步驟3N-4-四氫吡喃-N′-4-氰基苯硫脲的製備將4-氰基苯異硫氰酸酯(1.9克，11.9毫摩爾)溶解於3 5毫升的乙酸乙酯中，在室溫下邊攪拌邊將4-氨基四氫吡喃(1.2克，11.9毫摩爾)加到上述反應混合物中，30分鐘後形成沉澱，攪拌此反應混和物過夜，過濾後得到1.1克(35％)白色固體，將濾液減壓濃縮，其殘餘物用乙醚研製得到另外的1.0克(32％)固體，將合併的固體物在室溫下於真空中乾燥，PMR(DMSO-D6)δ9.82(br S，1H)，8.17(brd，J＝7Hz，1H)，7.79-7.72(ABq，J＝9Hz，4H)，4.32(m，1H)，3.91-3.81(m，2H)；3.45-3.34(m，2H)，1.96-1.87(m，2H)和1.50(dq，J＝11.4，4.3Hz，2H)，CMR(DMSO-D6)δ178.9，141.1，132.6，121.0，119.0，104.5，65.8，49.7和31.7。
步驟4N-4-四氫吡喃-N′-4-氰基苯-S-甲基異硫脲的合成將含有2.0克(7.66毫摩爾)上述所得化合物和1.19毫升(d＝2.28，19.1毫摩爾)甲基碘之混合物的35毫升丙酮溶液攪拌過夜，減壓濃縮該反應混合物，將其殘餘物溶解於15毫升1N的氫氧化鈉溶液中，所得鹼性混合物用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用飽和的NaCl溶液洗滌並用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮得到1.9克(90％)非白色固體(熔點131-133℃)。PMR(CDCl3)δ7.55-6.94(ABq，J＝8Hz，4H)，4.62(br S，1H)，4.08-3.92(m，3H)，3.48(dt，J＝11.6，1.6Hz，2H)，2.24(S，3H)，2.10-2.00(m，2H)和1.52(dq，J＝11.5，4.3Hz，2H)。CMR(CDCl3)δ154.0，152.6，133.1，122.9，119.7，105.1，66.7，49.1，33.1和14.3。
步驟51′-N-〔N-4-氨基四氫吡喃)(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物添加到含有N-4-四氫吡喃-N′-4氰基苯-S-甲基異硫脲(1.39克，5.05毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，加熱該混合物至回流溫度20小時，冷卻後，將溶液濃縮至乾燥狀態，其殘餘物溶解於20毫升的水中，所得水溶液用乙醚(2×20毫升)洗滌，然後用1N HCl溶液中使pH值為7.5所要求的胍化合物形成沉澱，經過濾將其分離出來，得到1.0克(61％)上述標題化合物。PMR(DMSO-D6)7.86-7.43(ABQ，J＝7.8Hz，4H)，4.63(S，2H)，3.95-3.75(m，3H)，3.29(t，J＝11Hz，2H)，1.94-1.72(m，2H)和1.65-1.40(m，2H)。CMR(DMSO-D6)δ163.1，158.4，148.0，138.7，127.2，123.8，111.0，70.6，53.8，42.7和37.0。對C15H18N8O.1.5H2O分析，計算值，C，51.24，H，5.96；N，31.87；測定值C，51.33；H，5.83；N，31.90；品嘗該化合物，當濃度為100微克/毫升時是甜的。
實施例361′-N-〔N′-(S-α-苯丙基)(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N-〔S-α-苯丙基)-N′-4-氰基苯硫脲的製備將含有4-氰基苯異硫氰酸酯(3.60克，22.39毫摩爾)和S-α-苯丙胺(3.0克，22.39毫摩爾)之混合物的乙腈(50毫升)溶液加熱至回流溫度達16小時，濃縮該反應混合物得到白色固體物，此固體用己烷-乙酸乙酯重結晶得到6.6克(定量的)所要求白色粉狀產物。1H NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，3H，J＝7.4Hz)，1.84-2.0(m，2H)，7.26-7.42(m，7H)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，13C NMR(CDCl3)δ10.7，29.4，60.6，108.5，118.5，123.0，126.7，128.2，129.1，133.4，133.5，179.4。對C13H17N3S分析，計算值C，69.12；H，5.80；N，14.22；測定值C，68.92；H，5.64；N，14.18；
步驟2，N-(S-α-苯丙基)-N′-(4-氰基苯)-S-甲基異硫脲的製備將甲基碘(9.10克，66.33毫摩爾)添加到含有硫脲(6.50克，22.1毫摩爾)的丙酮(100毫升)溶液中，在環境溫度下攪拌該反應混合物18小時，濃縮反應混合物並將其殘餘物分配在二氯甲烷(500毫升)和氫氧化鈉(1N，200毫升)之間，分離出有機層，乾燥(MgSo4)，濃縮得到6.5克(94％)所要求油產物。1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝9Hz)，1.84(m，2H)，2.23(S，3H)，4.81(t，1H，J＝7.5Hz)，6.88(d，2H，J＝9Hz)，7.24-7.38(m，5H)，7.52(d，2H，J＝9Hz)，13CNMR(CDCl3)δ10.8，14.4，29.8，58.5，105.1，119.8，122.9，126.6，127.4，128.6，133.2，142.2，154.1。對C18H19N3S分析，計算值C，69.87；H，6.19；N，13.58；測定值C，69.40；H，6.20；N，13.44；步驟31′-N-〔N′-(S-α-苯丙基)(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備將含有氨甲基四唑(3.04克，30.74毫摩爾)和氫氧化鈉(1.23克，30.74毫摩爾)的水(25毫升)溶液添加到含有異硫脲(3.80克12.30毫摩爾)的乙醇(250毫升溶液中，在回流溫度下加熱混合物4小時，將反應混和物於真空中濃縮，將殘餘物分配在二氯甲烷(200毫升)和氫氧化鈉(1N，300毫升)之間，水相層用濃鹽酸中和，緩慢蒸發水相層得到白色沉澱物，將其過濾分出，乾燥後得到3.0克(68％)所要求的物質。1H NMR(DMSo-D6)δ0.74(t，3H)，1.66-1.83(m，2H)，4.80(m，3H)，7.15-7.19(m，7H)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz)13CNMR(DMSo-D6)δ11.0，29.4，58.8，107.3，119.1，122.9，126.8，128.0，128.9，133.9，141.9，154.5，156.0。
實施例371′-N-〔N′-(二苯甲基)(4-氰基苯亞氨基)甲基〕5-氨甲基四唑的合成。
步驟1N-(二苯甲基)-N′-4-氰基苯硫脲的製備將含有4-氰基苯異硫氰酸酯(8.74克，54.62毫摩爾)和氨基二苯甲烷(10.0克，54.57毫摩爾)混合物的乙腈溶液(150毫升)在回流溫度下加熱4小時，之後濃縮該反應混合物，當將己烷-乙酸乙酯(9∶1)加到殘餘物上時，產生沉澱物，過濾出沉澱物並用己烷-乙酸乙酯重結晶得到18.2克(97％)所要求的白色粉狀產物。1H NMR(CDCl3)δ6.81(d，1H，J＝6Hz)，7.25-7.36(m，10H)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，7.87(d，2H，J＝8Hz)。13NMR(CDCl3)δ60.8，105.9，119.1，121.3，127.3，127.6，128.4，132.4，141.3，143.9，179.9。對C21H17N2S分析，計算值C，73.44；H，4.99；N，12.24；測定值C，73.13；H，4.93；N，12.24。
步驟2N-(二苯甲基)-N′-(4氰基苯)-S-甲基異硫脲的製備將甲基碘(20.0克，146.0毫摩爾)添加到含有硫脲(17.0克，49.56毫摩爾)的丙酮(150毫升)溶液中，在環境溫度下攪拌該反應混合物18小時，濃縮反應混合物，將所得殘餘物分配在二氯甲烷(500毫升)和氫氧化鈉(1N，200毫升)之間，分離出有機層，乾燥(MgSo4)，濃縮後得到16.0克(90％)所要求的結晶固體產物，1H NMR(CDCl3)δ2.27(S，3H)，6.21(m，1H)，6.86(d，3H，J＝8Hz)，7.25-7.37(m，10H)，7.49(d，2H，J＝7.3Hz)。13CNMR(CDCl3)δ14.3，60.5，105.3，119.7，122.7，127.3，127.6，128.7，133.0，141.4。對C22H19N3S分析，計算值C，73.92；H，5.36；N，11.76；測定值C，73.51；H，5.21；N，11.64。
步驟31′-N-〔N′-(二苯甲基)(4-氰基苯亞氨基)甲基〕5-氨甲基四唑的製備將含有氨甲基四唑(2.77克，28.02毫摩爾)和氫氧化鈉(1.12克，28.02毫摩爾)之水(30毫升)溶液添加到含有異硫脲(5.0克，14.01毫摩爾)的乙醇(180毫升)溶液中，在回流溫度下加熱混合物6小時，於真空中濃縮反應混合物，將所得殘餘物溶解於水(200毫升)和氫氧化鈉(1N，25毫升)中，此水溶液用濃鹽酸中和以生成沉澱物，過濾出沉澱物，乾燥後得到5.0克(88％)所要求的胍，將上述產物重結晶(甲醇-水)得到純淨的產品。1H NMR(DMSo-D6)δ4.75(S，2H)，6.27(S，1H)，7.24(d，2H，J＝8.5Hz)，7.29-7.36(m，10H)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz)。13CNMR(DMSo-D6)δ38.1，60.4，106.5，119.3，122.7，127.4，127.7，128.1，128.8，129.0，133.9，140.9，144.9，144.0，154.4，157.5。
實施例381′-N-〔N′-(R，S-α環己基苄基)(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N′(R，S-α環己基苄基)-N′-4氰基苯硫脲的製備將含有4-氰基苯異硫氰酸酯(3.80克，23.80毫摩爾)和α-環己基苄基胺(4.50克，23.80毫摩爾)之混合物的乙腈(100毫升)溶液在回流溫度下加熱4小時後，濃縮上述反應混合物，用己烷-乙酸乙酯重結晶所得殘餘物得到7.50克(90％)所要求的灰白色粉狀產物。1H NMR(CDCl3)δ0.91-1.88(m，10H)，7.23-7.36(m，7H)，7.57(d，2H，J＝7.5Hz)。13CNMR(CDCl3)δ25.8，25.926.1，29.8，43，64.4，108.4，118.5，123.0，123.1，127.2，128.9，129.0，133.4，133.5，133.47，133.6，179.7。對C21H23N3S分析，計算值C，72.17；H，6.63；N，12.02；測定值C，72.06；H，6.72；N，11.99。
步驟2N-(R，S-α環己基苄基)-N′-(4-氰基苯)-S-甲基異硫脲的製備將甲基碘(6.48克，47.28毫摩爾)添加到含有硫脲(5.50克，15.76毫摩爾)的丙酮(100毫升)溶液中，在環境溫度下攪拌上述反應混合物18小時，濃縮反應混合物，將其殘餘物分配在二氯甲烷(250毫升)和氫氧化鈉(1N，150毫升)之間，分離出有機層，乾燥(MgSo4)並濃縮得到5.20克(91％)所要求的棕色油產物。1H NMR(CDCl3)δ0.84-1.82(m，10H)，2.15(S，3H)，4.61(d，1H，J＝7.5Hz)，6.77(d，2H，J＝8.2Hz)，7.10-7.23(m，5H)，7.43(d，2H，J＝8.3Hz)。13NMR(CDCl3)δ14.3，26.0，26.1，26.2，29.5，30.1，43.5，62.0，105.0，119.8，122.8，127.0，127.2，128.4，133.1，141.4。對C22H25N3S分標，計算值C，72.69；H，6.93；N，11.56；測定值C，71.62；H，6.72；N，11.99。
步驟31′-N-〔N′-(R，S-α-環己基苄基)(4-氰基苯亞氨基)甲基〕5-氨甲基四唑的製備將含有氨甲基四唑(4.36克，44.04毫摩爾)和氫氧化鈉(1.76克，44.04毫摩爾)的水(50毫升)溶液添加到含有異硫脲(8.0克，22.04毫摩爾)的乙醇(400毫升)溶液中，在回流溫度下加熱混合物6小時，於真空中濃縮反應混合物，將所得殘餘物分配在二氯甲烷(300毫升)和氫氧化鈉(1N，300毫升)之間，水相層用濃鹽酸中和，過濾出沉澱物，乾燥後重結晶得到9.0克(98％)所要求的結晶固體產物。1H NMR(DMSo-D6)δ1.04-1.86(m，11H)，4.56(m，1H)，4.64(S，2H)，7.14δ7.74(AB，4H，J＝8.5Hz)，7.23-7.35(m，5H)。13CNMR(DMSo-D6)δ25.7，26.0，29.3，29.6，37.7，42.6，62.6，107.2，119.1，122.7，122.8，127.4，128.0，128.1，134.0，139.9，142.1，154.8，157.6。
實施例391′-N-〔N′-(糠基氨基)(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N-糠基-N′-4-氰基苯硫脲的製備將4-氰基苯異硫氰酸酯(5.0克，31.2毫摩爾)溶解於100毫升的乙酸乙酯中，在室溫下邊攪拌邊將糠胺(2.76毫升，31.3毫摩爾)添加到上述反應混合物中，攪拌過夜後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物用乙醚研製，過濾後得到5.9克(74％)白色固體(熔點159-160℃)。PMR(DMSo-D6)δ10.01(br S，1H)，8.50(br S，1H)，7.82-7.73(ABq，J＝8Hz，4H)，7.63(S，1H)，6.46-6.42(m，1H)，6.41-6.37(m，1H)和4.75(d，J＝4.4Hz，2H)。CMR(DMSo-D6)δ180.1，150.9，144.0，142.3，132.6，121.4，119.0，110.5，107.7，104.8和40.4。
步驟2N-糠基-N′-4氰基苯基-S-甲基異硫脲的合成將含有5.0克(19.5毫摩爾)上述沒銜錆 .04毫升(d＝2.28，48.8毫摩爾)甲基碘之混合物的90毫升丙酮溶液攪拌過夜，將殘餘物溶解於40毫升1N的氫氧化鈉溶液中，所得鹼性混合物用乙醚萃取，乙醚層用飽和NaCl溶液洗滌並用無水硫酸鎂乾燥，然後將乙醚層減壓濃縮得到4.9克(92％)黃色固體(熔點106-108℃)。PMR(CDCl3)δ7.54-6.94(ABq，J＝8Hz，4H)，7.38(S，1H)，6.38-6.32(m，1H)，6.31-6.27(m，1H)，5.00(br S，1H)，4.54(S，2H)和2.26(S，3H)。CMR(CDCl3)δ153.9，153.3，150.9，142.3，133.0，123.0，119.7，110.5，107.9，105.3，40.1和14.1。
步驟31′-N-〔N-1糠基氨基)(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物添加到含有N-糠基-N′-4氰基苯基S-甲基異硫脲(1.37克，5.05毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，加熱上述混合物至回流溫度20小時，冷卻後，將溶液濃縮至乾燥狀態，將其殘餘物溶解於15毫升的水中，所得水溶液用乙醚(2×20毫升)洗滌，然後用1N HCl溶液中和使pH值為7.5，所要求的胍化合物形成沉澱，經過濾而分離出來得到1.0克(62％)上述標題化合物，PMR(DMSo-D6)δ7.84-7.35(ABq，J＝8.4Hz，4H)，7.64(S，1H)，6.44(S，2H)，4.62(S，2H)和4.55(S，2H)。CMR(DMSo-D6)δ157.6，154.0，149.7，143.6，142.8，133.5，122.4，118.8，110.6，108.0，105.9，39.0和37.6。對C15H14N8(H2O)分析，計算值C，52.94；H，4.74；N，32.92，測定值C，52.76；H，4.59；N，33.05；品嘗該化合物，當濃度為100微克/毫升時是甜的。
實施例401′-N-〔N′-2-噻吩基甲基氨基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N-2-噻吩基甲基-N′-4氰基苯硫脲的製備將4-氰基苯異硫氰酸酯(5.0克，31.2毫摩爾)溶解於100毫升的乙酸乙酯中，在室溫下，隨著攪拌將2-噻吩基甲胺(3.2毫升，31.2毫摩爾)添加到上述反應混合物中，2分鐘後形成沉澱，將反應混合物攪拌過夜，過濾後得到5.0克(59％)白色固體，將濾液減壓濃縮，其殘餘物用乙醚研製又得2.2克(26％)固體，將合併後的固體(熔點175-176℃)在室溫下於真空中乾燥。PMR(DMSo-D6)δ10.02(br S，1H)，8.62(br S，1H)，7.76(S，4H)，7.42(dd，J＝5.1，11Hz，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.99(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)和4.93(S，2H)。CMR(DMSo-D6)δ179.9，143.9，140.7，132.7，126.5，126.3，125.4，121.4，119.0，104.8和42.0。
步驟2N-2-噻吩甲基-N′-4-氰基苯基-S-甲基異硫脲的合成將含有6.0克(22.0毫摩爾)上述所得化合物和3.42毫升(d＝2.28；54.9毫摩爾)甲基碘之混合物的100毫升的丙酮溶液攪拌過夜，減壓濃縮上述反應混合物得到黃色的油，將此油溶解於50毫升1N的氫氧化鈉溶液中，所得鹼性混合物用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用飽和的NaCl2溶液洗滌並用無水硫酸鎂乾燥，然後將有機層減壓濃縮得到5.9克(94％)淡黃色固體(熔點120-121℃)。PMR(CDCl3)δ7.54-6.97(部份發暗ABq，J＝8Hz，4H)，7.25(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，7.0 5-6.94(m，2H)重疊ABq，5.02(br S，1H)，4.72(S，2H)和2.25(S，3H)。CMR(CDCl3)δ153.8，153.1，140.6，133.0，126.8，126.2，125.5，123.0，119.7，105.3，41.9和14.1。
步驟31′-N-〔2-噻吩基甲基氨基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物添加到含有N-2-噻吩甲基-N′-4-氰基苯基-S-甲基異硫脲(1.45克，5.05毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，加熱混合物至回流溫度過夜，冷卻後將溶液濃縮至乾燥狀態，將其殘餘物溶解於20毫升的水中，所得水溶液用乙醚(2×20毫升)洗滌，然後用1NHCl溶液中和使pH值為7.5，所要求的胍化合物形成沉澱，經過濾而分離出來，得到0.70克(41％)上述標題化合物。PMR(DMSo-D6)δ7.83-7.33(ABq，J＝8.5Hz，4H)，7.47(d，J＝4.5Hz，1H)，7.00(d，J＝3Hz，1H)，6.99(dd，J＝4.5、3Hz，1H)4.72(1S，2H)和4.6 (S，2H)。CMR(DMSo-D6)δ157.5，153.6，144.0，139.4，133.5，126.8，126.4，125.8，122.6，118.8，105.7，40.5和37.5。對C15H14N8S分析，計算值C，53.24；H，4.17；N，33.11；S，9.48。測定值C，53.03；H，4.05；N，33.40；S，9.60。品嘗該化合物，當濃度為100微克/毫升時是甜的。
實施例411′-N-〔(4氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成N-(4-氰基苯基)硫脲的製備將1份42.5毫升15N的NH4OH(水溶液)添加到攪拌著的含有4-氰基苯異硫氰酸酯(51.0克，318毫摩爾)的400毫升丙酮懸浮液中，16小時後過濾所得懸浮液並用大量乙醚洗滌固體物，再將固體物於空氣中乾燥得到42.3克(75％)所要求的硫脲。PMR(DMSo-D6)δ10.07(S，1H)，7.74(m，6H)。IR(KBr)cm-13380，3290，3180，3040，3000，2040，1640，1600，1580，1520，1500，1480，1410。對C8H7N3S分析，計算值C，54.22，H，3.98；N，23.71；測定值C，54.12；H，4.11；N，23.80；N-(4-氰基苯)氨基亞氨基-甲磺酸的製備以反應溫度不超過10℃的速率，將9.7毫升濃度為30％的H2O2(94.5毫摩爾)添加到在冰浴中冷卻且攪拌著的含有N-(4氰基苯基)硫脲(5.32克，30.0毫摩爾)，NaCl(0.66克，11.4毫摩爾)和Na2MoO4·2H2O(0.108克，0.45毫摩爾)的15毫升水溶液中，允許反應混合物升溫到20℃，保持30分鐘，然後到30℃直到不再放熱為止，將反應混合物冷卻到10℃且過濾，固體物用水洗滌，可空氣中乾燥後得到6.31克(93％)所要求的產物。PMR(DMSo-D6)δ10.65(bs，2H)，9.85(bs，1H)，7.94(d，2H，J＝8.5Hz)，7.54(d，2H，J＝8.5Hz)。CMR(DMSo-D6)δ165.5，138.9，133.9，126.1，118.3，110.3。
1′-N-〔(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備將N-(4-氰基苯基)氨基亞氨基甲磺酸(0.500克，2.22毫摩爾)固體在5分鐘內加到攪拌著的含有氨甲基四唑(0.220克，2.22毫摩爾)和碳酸鉀(0.220克，2.22毫摩爾)的5毫升水溶液中，將上述懸浮液攪拌過夜，過濾後得到0.465克(86％)粗產物，將此粗產物(200毫克)在乙醇中用聲波處理，過濾，於空氣中乾燥後得到150毫克所要求的產品。PMR(DMSo-D6)δ4.60(S，2H)，7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84(d，2H，J＝8.1Hz)。CMR(DMSo-D6)δ157.2，154.6，142.0，133.8，122.6，118.8，106.6，37.6。
實施例421′-N-〔N′-2-氨基-6-氧-順式二氫二茚(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟1N-2-(6-氧-順式二氫化茚基)-N′-4-氰基苯硫脲的製備將4-氰基苯異硫氫酸酯(2.2克，13.7毫摩爾)溶解於50毫升的乙酸乙酯中，在室溫下邊攪拌邊將2-氨基-6-氧-順式二氫化茚(1.9克，13.5毫摩爾)添加到上述反應混合物中，5分鐘後形成沉澱，將反應混合物攪拌過夜，過濾後得到3.2克(80％)白色固體(熔點183-189℃)。PMR(DMSO-D6)δ9.81(br S，1H)，8.08(m，1H)，7.80-7.71(ABq，J＝8.8Hz，4H)，4.36-4.01(m，1H)，3.8-3.65(m，2H)，3.6-3.48(m，2H)和2.5-1.2(m，8H)。CMR(DMSo-D6)δ(多數異構物)178.9，144.2，132.6，120.9，119.1，104.3，72.2，69.0，48.3，36.8，28.8和24.2。(少量異構物)178.9，144.2，132.6，120.9，119.1，104.3，73.5，67.7，51.6，37.8，35.8，32.3，26.0，和21.9。
步驟2N-2-(6-氧-順式二氫化茚基)-N′-4-氰基苯基-S-甲基異硫脲的合成將含有3.0克(9.97毫摩爾)上述所得化合物和1.55毫升(d＝2.28，24.9毫摩爾)甲基碘之混合物的50毫升丙酮溶液攪拌過夜，在早晨，呈現出固體物，將其過濾得到白色的固體，將此固體溶解於20毫升1N的氫氧化鈉溶液中，所得鹼性混合物用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取，CH2Cl2層用飽和的NaCl溶液洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，然後將CH2Cl2層減壓濃縮，得到2.7克(87％)白色固體(熔點130-138℃)。PMR(CDCl3)δ7.54-6.93(ABq，J＝8.4Hz，4H)，4.59(brs，1H)，4.0-3.76(m，3H)，3.71-3.58(m，2H)，2.55-2.31(m，1H)，2.24(S，3H)，2.18-1.90(m，3H)和1.85-1.17(m，4H)。CMR(CDCl3)δ(多數異構物)154.2，133.1，122.9，119.8，104.9，73.2，69.8，47.7，37.6，30.5，30.3，24.7和14.2。(少量異構物)153.1，133.1，123.0，119.8，104.9，74.4，68.6，50.8，38.5，36.3，33.3，27.4，22.4和14.2。
步驟31 ′-N-〔N-2-氨基-6-氧-順式二氫化茚(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑的製備；將5-氨甲基四唑(0.50克，5.05毫摩爾)，氫氧化鈉(0.20克，5.00毫摩爾)和1.5毫升水之混合物添加到含有N-2-(6-氧-順式二氫化茚基)-N′-4-氰基苯基-S-甲基異硫脲(1.59克，5.05毫摩爾)的15毫升無水乙醇溶液中，加熱混合物至回流溫度20小時，冷卻後，將溶液濃縮至乾燥狀態，將其殘餘物溶解於15毫升的水中，所得水溶液用乙醚(2×20毫升)洗滌，然後用1N HCl溶液中和使pH值為7.5。所要求的胍化合物形成沉澱，經過濾而分離出來，得到1.1克(61％)上述標題化合物。PMR(CD3oD)δ7.76-7.43(ABq，J＝8.6Hz，4H)，4.73(S，2H)，3.9-3.7(m，3H)，3.68-3.5(m，2H)，2.6-1.67(m，6H)和1.54-1.32(m，2H)。CMR(CD3oD)δ159.8，155.6，142.9，134.9，124.3，119.4，109.7，74.3，70.2，38.7，38.5，31.3，30.3和25.5。品嘗該化合物，當濃度為100微克/毫升時是甜的。留下的其它異構物溶解在母液中。
品嘗本發明1-42實施例的所有化合物均鸕摹 實施例431′-N-〔N-環辛基氨基(4-氰基苯亞氨基)甲基〕-5-氨甲基四唑(化合物1)的穩定性將上述化合物1溶解於pH為3、濃度為30微克/毫升的磷酸鈉水溶液緩衝劑中，緩衝劑是由濃磷酸加到磷酸鈉二硼中直到pH為3.0而製備成的，然後將溶液保持在90℃下6天，6天後存留下的化合物1的百分數為98％，圖1表示經高壓液相色譜(HPLC)計算而得的90℃下化合物1和70℃下甘氨酸衍生物的「保留百分數」值，在90℃的該緩衝劑中確定半衰期為177天，該化合物的甘氨酸衍生物即1′-N-〔N-環辛基氨基(4-氰基苯亞氨基)甲基)-甘氨酸的穩定性以化合物1同樣的方法而制定，但溫度為70℃和50℃而不是90℃，發現甘氨酸衍生物的半衰期是5天(78℃)和13天(50℃)，90℃下計算的半衰期大約是2天。
下表1列出了本發明的各種化合物表1
Cpd X3X4X5n R1B216HCN H 1 H CH2-C-C7H1317HCN H 1 H n-C，H1，18HCN H 1 H n-C12H2519Cl H Cl 1 H So2C6H520HCN H 1 H So2C6H521HCN H 1 H So2(2、4、6)(C3H7)3C6H222HCN H 1 H So2(2、4、6)(CH3)3C6H223Cl H Cl 1 H CH324Cl H Cl 1 H 萘基25HCN H 1 H CH326HCN H 1 H C16H3327HCN H 1 H C4H，-C-C6H1328HCN H 1 H 1-二氫化茚基(C-C，H10)29HCN H 1 H 1-二氫化茚基(C-C，H10)30HCN H 1 H 1-四氫化萘基(C-C10H12)CpdX3X4X5n R1R21 H CN H 1 HC-C8H152 H CN H 1 HC-C6H113 H CN H 0 HC-C8H154 H CN H 1 H(S)CH(CH3)C6H55 H H H 1 H(S)CH(CH3)C6H56 Cl H Cl 1 H(S)CH(CH3)C6H57 Cl H Cl 1 HCH2C6H58 H CN H 1 HCH2C6H59 Cl H Cl 1 HC-C8H1510 Cl H Cl 1 HC-C6H1111 CH3H CH31 H(S)CH(CH3)C6H512 H C(O)OCH3H 1 H (S)CH(CH3)C6H513 H CN H 1 H1-萘基14 H CN H 1 H外-2-降冰片基15 H CN H 1 H內-2-降冰片基Cpd X3X4X5n R1R231HCNH 1 H 2-萘烷(C-C10H8)32HCNH 1 H 1-C6H3-3，4-(OCH2O)33HCNH 1 H C-C4H7So234HC＝N-NH 1 H C-C8H1735HCNH 1 HC-C5H10O36HCNH 1 H CH(C2H5)(C6H5)37HCNH 1 H CH(C6H5)(C6H5)38HCNH 1 H CH(C6H11)C6H539HCNH 1 H CH2-C-C4H3O40HCNH 1 H CH2-C-C4H3S41HCNH 1 H H42HCNH 1 H 2-C8H13O以類似的操作，製備出化學式I的各種化合物並用於甜味食品。
權利要求
1.對應化學式為
的化合物，其中R3是取代的或未取代的雜環或者是取代的或未取代的苯基
其中X3、X4和X5可以是相同或不同的，並選擇於下組基團H，Br，CF3，CF2CF3，C1-C4烷基，CH＝NOCH3CH＝NOH，CHO，CH2OCH3，CH2OH，Cl，CN，COCF3COC1-C2烷基，CONH2，CONHC1-C3烷基，CON(C1-C3烷基)2COOC1-C3烷基，COOH，F，I，NH2，NHC1-C3烷基，N(C1-C3烷基)2NHCHO，NHCOCH3NHCONH2NHSO2CH3，NO2，OC1-C3烷基，C(O)OCH3，OH，SC1-C3烷基，SOC1-C3烷基，SO2C1-C3烷基，SO2NH2，SO2NHC1-C3烷基，SO2N(C1-C3烷基)2和SO2H，或者X4和X5處的取代基形成稠環；其中R1是氫原子或R1為C1-C4飽和的，不飽和的，無環的，環狀的或者混合的烴基或改性的烴基，其中在改性的烴基中，1-2個碳原子可以被1-2個相同的或不同的雜原子取代，雜原子選擇於N.O.S.Cl.Br和I之中，1-3個氫原子可被1-3個氟、氧或氮原子取代，其中R2為H、CN、NO2或者C1-C20飽和的，不飽和的，無環的、環狀或混合的烴基或改性的烴基，其中在改性的烴基中，1-4個碳原子可以被1-4個相同的或不同的雜原子取代，雜原子選擇於N，O，S，Cl，Br和I之中1-5個氫原子可被1-5個氟、氧或氮原子取代，n為0，1，2或3，其中R1和R2能被稠合，其中當n＝2或3，R4隻能是連結在單碳原子上的烷基時，R4為H或C1-C6烷基，和該化合物的互變異構體及其生理適宜的鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1為H。
3.根據權利要求1的化合物，其中R3是取代的或未取代的苯基，且R1是H。
4.根據權利要求3的化合物，其中R4是H，n等於1。
5.根據權利要求1、2、3或4之一的化合物其中X3和X5選擇於下組基團H，Br，CF3，CH3，Cl和F。
6.根據權利要求1、2、3或4之一的化合物，其中X4選擇於下組基團H，CN，C(O)OCH3，F和NO2
7.根據權利要求1、2、3或4之一的化合物，其中R2選擇於下組基團C2-C13正烷(烯)(炔)基，C3-C13支鏈烷(烯)(炔)基。，C3-C13環烷(烯)基，C4-C13烷(烯)基環烷(烯)基，C4-C13環烷(烯)基烷(烯)基，C5-C13烷(烯)基環烷(烯)基烷(烯)基，C7-C13烷(烯)基雙環烷(烯)基，C7-C13稠合雙環烷(烯)基，C8-C13烷(烯)基稠合雙環烷(烯)基，C8-C13稠合雙環烷(烯)基烷(烯)基，C9-C13烯基稠合雙環烷(烯)基烷(烯)基，C10-C13稠合三環烷(烯)基，C11-C13烷(烯)基稠合三環烷(烯)基，C11-C13稠合三環烷(烯)基烷(烯)基和C11-C13烷(烯)基稠合三環烷(烯)基烷(烯)基。
8.根據權利要求7的化合物，其中R2選擇於下組基團，正-C5H11，正-C6H13，正-C7H15，CH(CH3)(CH2)2CH3，CH(CH3)(CH2)3CH3，(CH2)3CH(CH3)2，(CH2)4CH(CH3)2，(CH2)5CH(CH3)2，C6H5，C6-C10環烷基，(CH3-CH2CH2CH2)(C6-C10環烷基，CH2C6H5，CH2-C-C6H11，CH(CH3)C6H5，CH(C6H5)C6H5，CH(CH3)-C-C6H11，(CH2)2C6H5，(CH2)2-C-C6H11，CH(CH3)CH2C6H5，CH(CH3)CH2-C-C6H11，C6H4(CH3)，C6-C10環烷基(CH3)，CH2C6H4(CH3)，CH2-C-C6H10(CH3)，CH(CH3)C6H4(CH3)，CH(CH3)-C-C6H10(CH3)(CH2)2CH(C-C3H5)2，(CH2)3CH(C-C3H5)2，CH(CH3)CH2CH(C-C3H5)2CH(CH3)(CH2)2CH(C-C3H5)2，萘基，5，6，7，8-四氫萘基，全氫化萘基，茚基，二氫化茚基，萘基(CH3)，5，6，7，8-四氫萘基(CH3)，全氫化萘基(CH3)，茚基(CH3)，二氫化茚基(CH3)，葑基，CH2-萘基，CH2-5，6，7，8-四氫萘基，CH2-全氫化萘基，CH2-茚基，CH2-二氫化茚基，CH2-萘基(CH3)CH2-5，6，7，8-四氫萘基(CH3)，CH2-全氫化萘基(CH3)，CH2-茚基(CH3)3，CH2-二氫化茚基(CH3)金鋼烷基，內-降冰片基，外-降冰片基，CH2-金鋼烷基，CH(CH3)-金鋼烷基，四氫萘基，萘烷基和CH2-金鋼烷基(CH3)。
9.根據權利要求1，2，3或4之一的化合物，其中R2是改性的烴基，所說的烴基中至多有4個原子可以被相同的或不同的雜原子取代，雜原子選擇於下組S取代C或CH2N取代CH或CH3NH和O取代CH2Cl，Br和I取代CH3，其中至多有5個氫原子可以被氟原子取代。
10.根據權利要求9的化合物，其中R2選擇於下組基團吡啶基；吡啶基甲基，哌啶基，高哌啶基，吲哚基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，喹啉基，異喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，吲唑 啉基，喹唑啉基，嘌呤基，吡喃基，四氫吡喃基，苯並呋喃基，甲氧苯基，甲酯基苯基，3，4-亞甲二氧基苯基，6-氧-順式二氫化茚，嗎啉基，苯並惡唑基，乙醯氨基苯基，氰基，硝基，噻吩基，噻吩基甲基，苯並噻吩，四氫-3-噻吩1，1二氧化物，2，2，4，4-四甲基硫代環丁-3-基，噻唑基，異噻唑基，SO2C6H5，SO2C-C6H11，SO2C-C7H13。氯苯基，氟苯基和三氟甲基苯基，
11.根據權利要求1的化合物，其中化合物具有化學式為
12.根據權利要求11的化合物，其中R1為H。
13.根據權利要求11的化合物，其中R1為CH3。
14.根據權利要求11的化合物，其中X3和X5為H，X4為CN。
15.根據權利要求11的化合物，其中X3和X5是由CF3、CH3、Cl和F中選擇的，X4是從H和CN中選擇的。
16.根據權利要求11的化合物，其中R2選擇於(S)CH(CH3)C6H5，CH2C6H5，CH(CH3)-C-C6H11，CH(C6H5)2，C-C6H11，C-C7H13，C-C8H15，C-C9H17，C-C10H19，2-萘烷基，內-降冰片基，1-萘基，SO2C6H5和SO2C-C7H13之中。
17.根據權利要求11的化合物，其中R1選擇於H和CH3之中，X3和X5為H，X4為CN，或者X3和X5從CF3、CH3，Cl、H和F中選擇，X4從H和CN之中選擇，R2選擇於(S)CH(CH3)C6H5，CH2C6H5，內-降冰片基，1-萘基，CH(CH3)-C-C6H11，CH(C6H5)2，C-C6H11，C-C7H13，C-C8H15，C-C9H17，C-C10H19，2-萘烷基，SO2C6H5和SO2C-C7H13之中。
18.根據權利要求17的化合物，其中R1，X3和X5為H，X4為CN，R2為C-C9H17，包括其互變異構型式和生理適宜的巍
19.根據權利要求17的化合物，其中R1，X3和X5為H，X4為CN，R2為C-C8H15，包括其互變異構型式和生理適宜的鹽。
20.根據權利要求17的化合物，其中R1和X4為H，X3和X5為Cl，R2為(S)CH(CH3)C6H5，包括其互變異構型式和生理適宜的鹽。
21.根據權利要求17的化合物，其中R1和X5為H，X3為Cl，X4為CN和R2為C-C8H15，包括其互變異構型式和生理適宜的鹽。
22.根據權利要求17的化合物，其中R1和X5為H，X3為CH3，X4為CN和R2為C-C3H15，包括其互變異構型式和生理適宜的鹽。
23.根據權利要求17的化合物，其中R1和X4為H，X3和X5為Cl和R2為CH2C6H5，包括其互變異構型式和生理適宜的鹽。
24.根據權利要求17的化合物，其中R1為CH3，X4為H，X3和X5為Cl和R2為CH2C6H5，包括其互變異構型式和生理適宜的鹽。
25.根據權利要求17的化合物，其中R1和X4為H，X3和X5為Cl和R2為(S)CH(CH3)-C-C6H11，包括其互變異構型式和生理適宜的鹽。
26.根據權利要求17的化合物，其中R1，X3和X5為H，X4為CN和R2為(S)CH(CH3)C6H5，包括其互變異構型式和生理適宜的鹽。
27.根據權利要求17的化合物，其中R1，X3和X5為H，X4為CN和R2為CH(C6H5)2，包括其互變異構型式和生理適宜的鹽。
28.根據權利要求17的化合物，其中R1和X4為H，X3和X5為Cl和R2為C-C7H13，包括其互變異構體和生理適宜的鹽。
29.根據權利要求17的化合物，其中X4為CN，R1、X3和X5為H和R2為C-C10H17，包括其互變異構體和生理適宜的鹽。
30.根據權利要求1的化合物，其中化合物選擇於一組生理適宜的鹽，所說的鹽包括鹽酸、磷酸、檸檬酸、硫酸、鈉、鉀、銨、鈣和鎂鹽。
31.一種生產甜味食用產品，包括食品，飲料，糖果、口香糖、藥品、獸醫製劑和梳妝用品、化妝品及衛生用品的方法，其特徵在於方法包括將有效甜味量的權利要求1的化合物添加到物料中。
32.按照權利要求31的方法甜化的食用產品。
33.甜味劑組合物，其特徵在於所說的組合物包括有效甜味置的權利要求1的化合物和其生理適宜的載體。
34.根據權利要求33的甜味劑組合物，其特徵在於載體是填充劑。
35.根據權利要求33的甜味劑組合物，其特徵在於載體選擇於多聚葡萄糖、澱粉、麥芽-糊糖，纖維素、甲基纖維素，羧甲基纖維素、麥芽糖醇、羥甲基纖維素、微晶纖維素、藻酸鈉、果酸、樹膠、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、亮氨酸、甘油、甘露醇、山梨糖醇、碳酸氫鈉和磷酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、苯甲酸、山梨酸、丙酸及其鈉、鉀和鈣鹽以及上述任意物質的混合物之中。
36.甜味劑組合物包括(a).一種權利要求1的化合物，和(b).一種不同的甜味劑。
37.根據權利要求36的甜味劑組合物，還包括填充劑。
38.根據權利要求37的甜味劑組合物。其中，不同的甜味劑選擇於下組物質葡萄糖、玉米糖漿、果糖、aspartame、alitame、新橙皮苷二氫查耳酮、高果糖玉米糖漿、水解異麥芽糖、斯切維苷、L-糖、甘草苷、木糖醇、acesultam-k，糖精(鈉、鉀或鈣鹽)、環己烷氨基磺酸(鈉、鉀或鈣鹽)，三氯半乳糖、monellin和thaumatin及其混合物。
39.化學式為
的化合物，其中L為S-烷基，O-烷基，OSO2-芳基，SO3H或滷素，p為保護基，R3，R4和n與權利要求1限定相同。
40.根據權利要求39的化合物，其中L為S-甲基。
41.根據權利要求39的化合物，其中R3是4-氰基苯基，3，5-二氯苯基，3，5-二甲基苯基，6-吲唑基亞氨基或苯基。
42.根據權利要求39的化合物，其中p為H，
CH2-OCO-叔-C4H9或CH2CH2COOC2H5
43.根據權利要求41的化合物，其中R4為H。
44.根據權利要求43的化合物，其中n為1。
45.根據權利要求43的化合物，其中n為0。
46.化學式為
的化合物，其中p為保護基，R3，R4和n與權利要求1限定相同。
47.根據權利要求46化合物，其中R4為H。
48.根據權利要求47的化合物，其中R3為取代的苯基。
49.根據權利要求48的化合物，其中R3為4-氰基苯基，3，5-二氯苯基，3，5-二甲基苯基或苯基。
50.根據權利要求46的化合物，其中p為H，
CH2OCO-叔-C4H9或CH2CH2COOC2H5
51.根據權利要求46的化合物，其中n為0。
52.根據權利要求46的化合物，其中n為1。
53.根據權利要求49的化合物，其中R4和p為H，n為1。
54.一種方法包括(a)在能夠充分生成相應胍的條件下，使化學式為
的化合物與化學式為
的化合物反應，其中L為S-烷基，O-烷基，OSO2-芳基，SO3H或滷素，p為保護基且R1，R2，R3，R4和n與權利要求1限定相同，(b)回收在上述(a)中生成的胍化合物。
55.根據權利要求54的方法，其中p為H，
CH2OCO-叔-C4H9或CH2CH2COOC2H5
56.根據權利要求54的方法，其中L為-S-CH3。
57.根據權利要求54的方法，其中R3為取代的苯基，R1和R4為H。
58.根據權利要求57的方法，其中R2為環己基，環辛基，α-苯乙基，二苯基甲基，苄基，苯基，內-降冰片基，1-萘基或2-萘烷基。
59.一種方法包括；(a)在能夠充分生成相應胍的條件下，使化學式為
的碳化二亞胺與化學式為HNR1R2的胺反應，其中p為保護基，R1，R2，R3，R4和n與權利要求1限定相同，(b)回收在上述(a)中生成的胍化學物。
60.根據權利要求59的方法，其中p為H，
CH2OCO-叔-C4H9或CH2CH2COOC2H5
61.根據權利要求59的方法，其中R1和R4為H。
62.根據權利要求61的方法，其中R3為取代的苯基。
63.根據權利要求62的方法，其中R3為4-氰基苯基，3，5-二氯苯基，3，5-二甲基苯基或苯基。
64.根據權利要求61的方法，其中R2為環己基，環辛基，α-苯乙基，二苯基，甲基，苄基，苯基，內-降冰片基，1-萘基或2-萘烷基。
65.根據權利要求64的方法，其中R3為取代的苯基。
66.根據權利要求65的方法，其中R3為4-氰基苯基，3，5-二氯苯基，3，5-二甲基苯基或苯基。
67.一種方法包括(a)在能夠生成相應胍化合物的條件下，使化學式為R3-N＝C＝N-R2碳化二亞胺化合物與化學式為
的胺反應，其中p為保護基，R2，R3，R4和n與權利要求1限定相同，(b)回收在上述(a)中生成的胍化合物。
68.根據權利要求67的方法，其中p為H，
CH2OCO-叔-C4H9或CH2CH2COOC2H5
69.根據權利要求67的方法，其中R4和p為H。
70.根據權利要求69的方法，其中R3為取代的苯基。
71.根據權利要求70的方法，其中R3為4-氰基苯基，3，5-二氯苯基，3，5-二甲基苯基。
72.根據權利要求69的方法，其中R2為苯基，苄基，環己基，環辛基，內-降冰片基，1-萘基，2-萘烷基，α-苯乙基或二苯基甲基。
73.根據權利要求72的方法，其中R3為取代的苯基。
74.根據權利要求73的方法，其中R3為4-氰基苯基，3，5-二氯苯基，3，5-二甲基苯基或苯基。
75.根據權利要求1的化合物，具有化學式為
76.根據權利要求75的化合物，其中R1為H。
77.根據權利要求76的化合物，其中X3和X5為H，X4為CN。
78.根據權利要求77的化合物，其中R2為苯基，苄基，環己基，環辛基，環壬基，4-吡喃基，2-萘烷基，內-降冰片基，1-萘基，α-苯乙基或二苯甲基。
79.根據權利要求76的化合物，其中X4為H，X3和X5為Cl或CH3。
80.根據權利要求79的化合物，其中R2為苯基，苄基，環己基，環辛基，環壬基，4-吡喃基，2-萘烷基，內-降冰片基，1-萘基，α-苯乙基或二苯甲基。
全文摘要
本發明提供了關於四唑的取代的胍化合物，這些化合物是高效甜味劑。
文檔編號C07D409/12GK1033624SQ8810612
公開日1989年7月5日 申請日期1988年7月16日 優先權日1987年7月17日
發明者羅伯特·梅休爾, 威廉·H·歐文斯, 卡裡·安·克利, 達羅德·馬迪根, 喬治·W·米勒 申請人:紐特拉斯威特公司