查耳酮在治療病毒性疾病中的應用的製作方法

2023-12-09 01:21:41

專利名稱：查耳酮在治療病毒性疾病中的應用的製作方法
査耳兩在治療病毒性疾病中的應用
背景信息
本發明涉及使用查耳酮用於治療病毒性疾病。在一個實施方式中，本發明涉及
採用含查耳酮的組合物治療病毒性損傷，例如，治療單純皰疹病毒(HSV)引發的唇皰疹。
唇皰疹常伴隨難看的瘢痕，然而，大量的病毒感染個體證實該病毒為社會中有 重要影響的病毒。唇皰疹(也稱作發熱性皰疹)由位於唇皰疹患者神經中的單純皰疹病 毒引起。單純皰疹病毒是皰疹病毒群體中的一部分，具有獨特的在很長一段時間或 個體終生中潛伏於體內，特別是神經細胞中的能力。
唇皰疹具有傳染性並會復發。在首次病毒感染後1-3周常出現第一次爆發。病 毒常常通過接觸感染個體的開放傷口得以傳播。然而，病毒也可能在沒有開放傷口 或任何症狀時傳播。傷口起初表現為皮膚上充滿液體的小水泡。
症狀包括但不限於發熱、肌肉疼、淋巴腫脹(swollengland)、身體不適、癢、 炎症、刺激、疼痛、腫脹和燒灼感。發生這些症狀後，患者會有麻刺感然後產生疼 痛水泡。傷口通常會持續2-3周，水泡結痂後最終完全從皮膚脫落，通常皮膚感染區 域不會留下疤痕。
爆發的原因包括感冒或其它感染、個體病毒感染時間、疲勞、情感或身體壓力、 月經周期、免疫抑制、過度風吹日曬、藥品和酗酒引起的免疫系統減弱。
該病毒的常見類型為單純皰疹病毒-1 (HSV-l)和單純皰疹病毒-2 (HSV-2)。兩種 病毒的主要區別是在人體內休眠的部位。HSV-1常休眠於三叉神經節，位於耳周的 神經細胞，而HSV-2常休眠於骶交感神經節，位於脊椎根部的神經細胞。
HSV-1引起感染個體的唇邊及較為罕見的下巴、鼻孔、手指、齒齦、上顎處形 成單純性皰疹。非常鮮見(有可能但並不為人知)的是，常在HSV-1患者生殖器區域形 成唇皰疹。通常，HSV-1常被公眾忽視為社會可接受和不便而非健康風險，但HSV-1 能引起感染者的嚴重危險。HSV-1可擴散進入眼睛引起導致失明的眼皰疹。HSV-1 也能侵入大腦，引起可能致死的皰疹性腦炎。
最聲名狼藉的單純皰疹病毒HSV-2引發生殖器區域的唇皰疹。據信4人中約有
8l人感染HSV-2。如前所述，HSV-2能夠侵入眼和腦。HSV-2不僅常常使人不適並引 起身體疼痛，同樣對感染個體造成情感和心理上的痛苦。
單純皰疹病毒-3 (HSV-3)也稱為水痘-帶狀皰疹病毒，它能引起水痘繼而產生帶 狀皰疹。水痘是引起水痘的原發性感染(Varicella is the primary infection that causes chickenpox)。水痘起初呈現為腹部、胸部或面部的紅色小腫塊，接著形成水泡、結 痂並脫落。雖然在接觸病毒兩周後才會出現症狀，但症狀可持續5-10天，包括紅色 發癢皮疹、發熱和頭疼。
高度傳染性水痘通常經由感染個體的噴嚏、咳嗽和呼吸傳播。經新感染個體的 肺吸入，並進入血流。病毒進入神經細胞後潛伏數年甚至終生，可能以帶狀皰疹的 形式再次出現。認為僅能從感染水痘的個體上感染帶狀皰疹，而不會從帶狀皰疹的 個體上感染。帶狀皰疹的最初症狀常包括麻刺感、發癢、麻木或者皮中或皮下刺痛。 帶狀皰疹常影響身體一側，其特徵是爆發嚴重疼痛和發癢的水泡。皰疹後神經痛可 成為帶狀皰疹的疼痛性後遺症。皰疹後神經痛的治療方法包括類固醇、抗病毒藥、 抗抑鬱藥、抗驚厥藥和外用藥物。
Phrutivorapongkpul等在Ozem. /^wm. Sw〃 51 (2) 187-190 (2003)中描述了利用 提取自白花崖豆藤(肘///6"& /ewc朋Afl)樹皮的某些査耳酮治療唇皰疹。美國專利號 4,327,088公開了釆用膦酸氧-取代的烯丙醯苯治療人鼻病毒、腸病毒和流感病毒引起 的感染。
抗病毒藥如阿昔洛韋、伐昔洛韋(valcydovir)或法昔洛韋(farcyclovir)可用於治療 口腔和生殖器HSV-1和HSV-2，以及用於治療HSV-3引起的帶狀皰疹和水痘。這些 抗病毒藥能縮短從水泡到痊癒的時間，並可定期口服以防止復發。然而，這些現有 藥物可能引起副作用，如噁心、嘔吐、腹瀉、頭疼、頭暈和/或皮疹，並且一些使用 者會產生定向障礙、幻覺、精神錯亂和震顫。阿昔洛韋、伐昔洛韋或法昔洛韋可造 成腎功能異常。腎功能障礙、脫水或肝功能障礙患者建議慎用。與腎毒性藥物、一 些止疼藥和環孢黴素的相互作用也會引發腎功能異常。
因此，需要一種能安全有效地通過最大程度減少和/或消除損傷的數量和/或嚴重 性來治療病毒性損傷如唇皰疹的新型組合物。
發明概述
本發明涉及含查爾酮的組合物及利用此類査爾酮治療病毒性損傷的方法。 在一個實施方式中，本發明涉及一種治療病毒性損傷的方法，所述方法包括對需要治療的個體給予含式I化合物，包括其單一立體異構體、立體異構體混合物及藥 學上可接受的鹽的組合物
formula see original document page 10
式I
式中，
R1和R2各自獨立地是-OH或-OR; R為C,-CV垸基、醯基或糖基；
Fe各自獨立地是d-C6-垸基、Cwo-烯基、羧基、烷基羰基、滷素、硝基或氰基；
m為0-5; n為0-5;且 p為0-5;
限制條件是當111=3時，W不同時為2'位羥基以及4'-和6'-位烷氧基。
在一些實施方式中，由選自皰疹病毒(如HSV-1、 HSV-2或HSV-3)的病毒引起病 毒性損傷。在其它實施方式中，所述病毒性損傷為唇皰疹。
在一些實施方式中，給藥方式為外用，如將該化合物外用於傷口。在其它實施 方式中，給藥方式為口服。
在另一方面，本發明涉及用含式I化合物的組合物治療由病毒如單純皰疹病毒 引起感染個體的病毒感染相關的一種或多種症狀的方法。在一些實施方式中，症狀 包括發熱、肌肉疼、淋巴腫大、身體不適、癢、炎症、刺激、疼痛、腫脹和燒灼感。
在一些實施方式中，本發明涉及用於治療病毒性損傷的組合物，其至少包含下 列化合物中的一種2',4'二羥基-2,3-二甲氧基査耳酮；2'-羥基-3,4-二甲氧基査耳酮； 2'-羥基-4,4，-二甲氧基査耳酮；6'-羥基-2,2',3',4,4，-五甲氧基查耳酮；2'-羥基-2,2',4-二甲氧基查耳酮；2，-羥基-2,3,5，-三甲氧基査耳酮；2，-羥基-2,4,4，-三甲氧基查耳酮；2，-羥基-2,4，5，-三甲氧基查耳酮；2，-羥基-3,4,5，-三甲氧基査耳酮；2，2，,4，-三羥基查耳酮； 2'，4,4'-三羥基査耳酮;2',3，,4，-三羥基查耳酮；2，,4,5，-三甲氧基查耳酮;2，,4,5，-三羥 基査耳酮；2，，3,4,5'-四甲氧基査耳酮；2，-羥基-2,4,5，-三甲氧基査耳酮；2，4，-二羥基-3，4-二甲氧基査耳酮；2',4'-二羥基-2,3-二甲氧基査耳酮；2',4，4',6'-四甲氧基查耳酮； 2'，3，4,4，,6，-五甲氧基査耳酮；4-羥基-2，,4，,6，-三甲氧基查耳酮；2，，4,4',6，-四甲氧基査 耳酮；2'-羥基-3,3',4,5-四甲氧基查耳酮；2,4-二羥基-2'，4',6'-四甲氧基査耳酮；3-羥基-2，,4,4，,6，-四甲氧基查耳酮；4，-羥基-2，-甲基-3,4,5-三甲氧基查耳酮；4，-羥基-2，-甲 基-4-甲氧基查耳酮；2，,4，4，-三羥基-3-甲氧基査耳酮；5-娥牛兒基-2,2，4,4，-四羥基查 耳酮；3'4,4，-三羥基-2-甲氧基-3-異戊烯基(prenyl)査耳酮；4,4，-二羥基-3,5-二異戊烯 基查耳酮；2，,4,4，-三羥基-3-異戊烯基查耳酮；2',4,4，-三羥基-3,5，-二異戊烯基査耳酮； 2，,4，4，-三羥基-3，3，,5-三異戊烯基查耳酮；2，，3,3，,4,4，-五羥基-3，-異戊烯基查耳 酮;2,2，,4,-三羥基-3-異戊烯基查耳酮；2',3,4,4，,6，-五羥基-2,5-二異戊烯基査耳酮； 4,4，,6，-三羥基-3,3，-二異戊烯基查耳酮；3,4,4，-三羥基-2-甲氧基查耳酮；2，,6，-二羥基 -4-甲氧基查耳酮；2'-羥基-3'，4'-二甲氧基查耳酮；2'-羥基-2，4-二甲氧基査耳酮；2'-羥基-2,4，-二甲氧基査耳酮；2'4，4，-三羥基-6-甲氧基-3-異戊烯基查耳酮；3，4,4，-三羥 基-2-甲氧基-3-異戊烯基查耳酮；2'-羥基-2,4，-二甲氧基査耳酮和5-溴-4-羥基-3,4'-二 甲氧基査耳酮。
在另一方面，本發明涉及治療病毒性損傷的方法，所述方法包括對需要治療的 個體給予含由式IA代表的式I化合物，包括其單一立體異構體、立體異構體混合物 及藥學上可接受的鹽的組合物
O OH
式IA
式中，
R"為氫或-OR，；且 R'為氫或CrCV烷基。
在一些實施方式中，所述病毒性損傷為唇皰疹。
在另一方面，本發明涉及用含式IA化合物的組合物治療由病毒如單純皰疹病毒 引起感染個體的病毒感染相關的一種或多種症狀的方法。在一些實施方式中，症狀 包括發熱、肌肉疼、淋巴腫大、身體不適、癢、炎症、刺激、疼痛、腫脹和燒灼感。
在一些實施方式中，所述組合物含有選自下組的化合物2",4'-二羥基-3,4-二甲 氧基査耳酮、2，,4，-二羥基-4-甲氧基查耳酮、2'，3，4，4，-四羥基查耳酮、2，,4，,4-三羥基 査耳酮、2，,4,4'-三羥基-3-甲氧基査耳酮和2',3,4，-三羥基-4-甲氧基査耳酮，包括其單 一立體異構體、立體異構體混合物及藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，所述組合物包含具有如下結構的化合物2'，4'-二羥基-3,4-二甲氧基查耳酮，包括其單一立體異構體、立體異構體混合物及藥學上可接受的鹽在其它實施方式中，所述組合物包含具有如下結構的化合物2',3,4,4'-四羥基查
耳酮，包括其單一立體異構體、立體異構體混合物及其藥學上可接受的鹽
在其它實施方式中，所述組合物包含具有如下結構的化合物2',4'-二羥基-4-甲氧
基查耳酮，包括其單一立體異構體、立體異構體混合物及其藥學上可接受的鹽
在其它實施方式中，所述組合物包含具有如下結構的化合物2',4',4-三羥基查耳
酮，包括其單一立體異構體、立體異構體混合物及其藥學上可接受的鹽
在其它實施方式中，所述組合物包含化合物2',4,4，-三羥基-3-甲氧基查耳酮，包
括其單一立體異構體、立體異構體混合物及其藥學上可接受的鹽
在其它實施方式中，所述組合物包含化合物2',3,4，-三羥基-4-甲氧基查耳酮，包
括其單一立體異構體、立體異構體混合物及其藥學上可接受的鹽
在一些實施方式中，選自單純皰疹病毒-1、單純皰疹病毒-2和單純皰疹病毒-3 的病毒導致所述病毒性損傷。
在另一實施方式中，本發明涉及控制單純皰疹病毒產生的病毒生長和複製的方 法，包括給予需要治療的個體含有式IA化合物的組合物，如2',4'-二羥基-3，4-二甲 氧基查耳酮、2，,4，-二羥基-4-甲氧基查耳酮、2，,3,4,4，-四羥基查耳酮、2，，4，,4-三羥基 査耳酮、2，,4,4，-三羥基-3-甲氧基査耳酮和2，，3,4，-三羥基-4-甲氧基査耳酮，包括其單一立體異構體、立體異構體混合物及其藥學上可接受的鹽。
在另一實施方式中，本發明涉及包含於外用製劑中的組合物。在另一實施方式 中，所述組合物通過口服給藥。
在其它實施方式中，本發明涉及採用還至少含有以下一種物質的組合物治療的 方法(i)選自尿囊素、氫氧化鋁凝膠、爐甘石、可可油、魚肝油、膠狀燕麥粥、二 甲基矽氧垸、甘油、硬脂、高嶺土、羊毛脂、礦物油、礦脂、碳酸氫鈉、外用澱粉、 白礦脂、醋酸鋅和/或氧化鋅的皮膚保護劑活性成分，(ii)選自苯佐卡因、苦味酸氨苯
丁酯(butamaben)、辛古柯鹼、鹽酸辛古柯鹼、鹽酸奎尼卡因、鹽酸達克羅寧、利多 卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸丙嗎卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、苯甲醇、樟腦、含樟 腦的間甲酚、杜松油、薄荷醇、苯酚、酚鹽間苯二酚鈉(phenolate sodium resorcinol)、 鹽酸曲吡那敏、阿司匹林、氫化可的松、醋酸氫化可的松和/或鹽酸苯海拉明的外部 麻醉或止癢成分，和/或(iii)選自異硫氰酸烯丙酯、氨溶液、阿司匹林、酒石酸鉍鈉、 辣椒素、辣椒油樹脂、水合氯醛、氯代丁醇、硫酸環美卡因、桉樹、丁香油酚、水 楊酸乙二醇酯、己基間苯二酚、二鹽酸組胺、鹽酸麥它比林(metapyriline hydrochloride)、煙酸甲酯、水楊酸甲酯、果膠、水楊醯胺、鞣酸、百裡酚、水楊酸 三乙醇胺、松節油、硫酸鋅、醋酸鋁、硫酸鋁、硬脂酸蔗糖酯、二硬脂酸蔗糖酯和/ 或金縷梅酊劑(witch hazel)。
在其它實施方式中，本發明涉及採用還含有一種或多種物質的組合物的治療方 法，所述物質選自抗微生物劑、其它抗病毒劑、抗真菌劑、抗氧化劑、緩衝劑、 防曬劑、美容劑、香料、潤滑劑、溼潤劑、乾燥劑和增稠劑。
發明詳述
定義
除非所處上下文表明具有其它含義以外，本說明書所使用的下列詞和短語一般 具有下述含義。
術語"收斂活性成分"包括但不限於乙酸鋁、硫酸鋁和金縷梅酊劑。 術語"醯基"指-C(O)-H、 -C(O)-(烷基)、-C(O)-(環垸基)、-C(O)-(烯基)基團。 術語"烯基"指單價有支鏈或無支鏈的不飽和或多不飽和的含有2-10個碳原子的 烴鏈。該術語包括例如乙烯基、丁-2-烯基、3-甲基-丁-2-烯基(也稱為"異戊烯基 (prenyl)"、辛-2,6-二烯基、3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基(也稱為"雄牛兒基")等。
術語"烷基"單價有支鏈或無支鏈的飽和烴鏈。該術語包括例如甲基，以及乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基等。
術語"垸氧基羰基"指""COOR'"基團，其中R'為本文所定義的烷基。垸氧基羰
基的例子包括但不限於甲氧基羰基，乙氧基羰基等。
術語"羧基"指"-COOH"部分。
術語"美容品(cosmetics)"包括化妝品、粉底和護膚品。術語"化妝品(make-up)" 指在臉部留下顏色的產品，包括粉底，即遮瑕膏、潤唇膏、唇膏等。術語"粉底"指使 皮膚的總體色彩均勻分布的液體、精華液、泡沫乳膠、緊緻霜、遮瑕膏、或相似產 品。粉底通常製造成能夠在含水和/或油性皮膚上更好地起作用的形式。術語"護膚品" 指增溼、改善或清潔皮膚的治療或者護理產品。術語"美容品(cosmetics)"也包括其 它安全的皮膚保護性非處方藥品，如在美國聯邦行政法典中21 CFR 347和21 CFR 348所定義的非處方藥品。
術語"式I化合物"或"式IA化合物"應包括本發明所公開的衍生物、立體異構體、 立體異構體混合物和/或此類化合物的藥學上可接受的鹽。此外，本發明使用的化合
物包括單個立體化學異構體及異構體混合物。簡潔起見，除了特別說明並非如此(如 指定一種鹽、異構體或混合物)時，該術語應理解為包括其單一立體異構體、立體異 構體混合物及藥學上可接受的鹽和前藥。
術語"有效量"指(如本發明所定義)對需要治療的哺乳動物給藥時，足以實現治療 的本發明化合物的量。有效劑量根據對象、所治療疾病狀況、個體體重和年齡、疾 病的嚴重程度、所選特定化合物、採取的給藥方案等而變化，本領域普通人員易於 確定這些因素。
術語"外部止痛、麻醉或止癢活性成分"包括但不局限於苯佐卡因、苦味酸氨 苯丁酯、辛古柯鹼、鹽酸辛古柯鹼、鹽酸奎尼卡因、鹽酸達克羅寧、利多卡因、鹽 酸利多卡因、鹽酸丙嗎卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、苯甲醇、樟腦、含樟腦的間甲 酚、杜松油、薄荷醇、苯酚、間苯二酚鈉、鹽酸曲吡那敏、阿司匹林、氫化可的松、 醋酸氫化可的松和/或鹽酸苯海拉明。
術語"炎症"指由組織破壞引發的局部保護性反應。其特徵是疼痛、發熱、發紅 和/或腫脹等跡象。
術語"滷素"指氟、氯、溴和碘。
術語"糖基"指5或6碳糖的衍生物。糖基的例子包括但不局限於阿洛糖基、阿 卓糖基、葡糖基、甘露糖基、古洛糖基、艾杜糖基、半乳糖基、塔羅糖基、阿拉伯 糖基、木糖基、來蘇糖基、鼠李糖基、核糖基、脫氧呋喃糖基、脫氧吡喃糖基和脫氧核糖基。這些單糖可被疊氮化物取代、或O-乙醯基化、O-烷基化、O-甲矽烷基化
(O-sylilated)、 O-甲錫烷基化或O-亞甲錫烷基化(O-stannylidenated)。
術語"藥學上可接受的"指在正確的醫學判斷範圍內，適合與人類和動物組織 接觸而不會引起額外毒性、刺激、過敏反應或其它問題，與合理受益/風險比相稱的 化合物、材料、組合物和/或劑型。
術語"藥學上可接受的鹽"指保留本發明化合物的生物學有效性和性質且不是 生物學或其他方面所不期望的鹽。在一些情況下，本發明中化合物能夠在酚和/或羧 基的存在下形成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽可通過無機和有機鹼製備。衍生自無 機鹼的鹽包括例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽和鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包
括例如伯胺、仲胺和叔胺。術語"前藥"指化合物的非活性形式，其必須通過體內代謝，如由生物體液或酶 和/或由給藥後個體體內代謝為該化合物的活性形式以產生所期望的藥理學效應。前 藥可在吸收前、吸收中、吸收後或在特定位點被代謝。可利用化合物的前藥形式來 提高生物利用度；提高個體可接受性，如掩蓋或減少令人不快的特徵如苦味、臭 味或胃腸道刺激性；改變溶解性；提供延長或緩慢的釋放或遞送；使製劑容易；和/ 或提供化合物的定位遞送。本專利中提到化合物則包括該化合物的前藥形式。
術語"立體異構體"指具有相同分子式但原子空間排布不同的化合物。立體異構 體的構型的存在阻礙了圍繞雙鍵的旋轉，以前綴順式(cis)和反式(tmns)(Z和E)對其加 以區分，它們表示按照Cahn-Ingold-Prelog法則基團處於分子雙鍵的同側(順式或Z) 或異側(反或E)。
術語"護膚品"可包括但不限於21CFR347.10、 347.12和348.10公開的皮膚 保護活性成分、收斂活性成分、外部止痛劑、麻醉劑或止癢劑活性成分，和如55FR 3370所公開的其它成分，或其混合物。
術語"皮膚保護活性成分"包括但不限於尿囊素、氫氧化鋁凝膠、爐甘石、可可 油、魚肝油、膠狀燕麥粥、二甲基矽氧烷、甘油、硬脂、高嶺土、羊毛脂、礦物油、 礦脂、碳酸氫鈉、外用澱粉，白礦脂、醋酸鋅和氧化鋅。皮膚保護活性成分也可包 含防曬劑。
術語"防曬劑"可包括但不限於有機或無機防曬劑、鈦氧化物和氧化鋅防曬劑以 及皮膚保護劑和/或其混合物。最小SPF值不小於2的防曬產品包括但不限於氨基 苯甲酸(PABA);阿伏苯宗、西諾沙酯、雙羥苯宗、甲基水楊酸酯、鄰氨基苯甲酸薄 荷酯、甲氧基肉桂酸酯、奧克立寧，甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯、羥苯甲酮帕地馬酯O、磺酸苯基苯並咪唑、舒利苯酮、二氧化鈦、水楊酸三乙醇胺、鈦氧化 物和氧化鋅。
術語"外用"指(例如)用手或塗藥器，如擦子、粉撲、滾筒或噴霧器直接塗抹或散 布於外部皮膚。本文所用"外用載體"指適合哺乳動物外用的一種或多種相容性固體或 液體填充劑或稀釋劑。外用載體的例子包括但不限於水、蠟、油、潤膚劑、乳化 劑、增稠劑、凝膠化試劑及其混合物。
術語"治療"包括(i)抑制疾病或失調，即阻滯或抑制疾病或失調的臨床症狀的發 展；和/或(ii)緩解疾病或失調，即引起疾病或失調的臨床症狀的消退或痊癒。例子包 括但不限於抑制病毒感染症狀如損傷的復發或嚴重性。
術語"病毒性損傷"指由病毒性疾病引起的所有損傷，這些病毒性疾病包括例如 所有的皰疹，包括但不限於唇皰疹、生殖器皰疹、帶狀皰疹、水痘、帶狀皰疹形式 和其它病毒性失調。該術語不限於口面部損傷，包括身體所有部位的表現。
本發明化合物
式I或式IA的某些化合物可為合成材料或獲自天然來源的提取物。可作為化合 物來源的一些代表性植物屬為櫻草屬(primula)、三葉草屬(trifolium)、鬼針草屬(bidens) 和/或金雞菊屬(coreopsis)。
生產本發明化合物的合成路線如文獻所述，如& Ozem.丄e股^ (2004) 14, 3913-3916， /"<i〖flw Jowma/o/CTze/^fry (2003) 42B， 202-205或/"<fem Jowmfl/o/ C7zem^o; (1988) 27B， 67。
這些化合物可購自(如)新澤西州薩默維爾(Somerville， NJ)的英多飛化學有限公 司(Indofine Chemical Company, Inc.)和威斯康星州密爾沃基(Milwaukee， WI)的西 格馬一奧得裡奇公司(Sigma-Aldrich)，。
用途、測試和給藥
一般用途
本發明的化合物、組合物/製劑和方法可用於治療或控制病毒性疾病和/或其症 狀。病毒性疾病包括但不限於傳染性軟疣；人T-細胞淋巴病毒(HTLV);人免疫-缺陷病毒(HIV);獲得性免疫-缺陷病毒(AIDS);人乳頭瘤病毒；皰疹病毒；皰疹；病 毒性痢疾；沙粒病毒；冠狀病毒；腸道病毒；普通感冒；流感；麻疹；風疹；水痘； 腮腺炎；脊髓灰質炎；狂犬病；單核細胞增多症；艾波拉病毒；呼吸道合胞病毒；登革熱；黃熱病；拉沙熱；布尼雅病毒(Bunyavirus);絲狀病毒；黃病毒；漢他病毒； 輪狀病毒；西尼羅河熱；蟲媒病毒；副流感；天花；EB病毒；巨細胞病毒；病毒性 腸胃炎；急性闌尾炎；肝炎(A-E; X);唇皰疹；腦膜炎；腦炎；帶狀皰疹；肺炎； 裂谷熱；亨德拉熱；玫瑰疹；白蛉熱；嚴重急性呼吸道症候群(SARS);疣；貓抓病； 扇臉症候群(slap-cheek syndrome);羊痘；手、足和嘴病和玫瑰糠疹。
本發明目的之一是控制病毒性疾病，如單純皰疹病毒(HSV-1、 HSV-2或HSV-3)。 本發明的另一目的在於改善病毒感染相關症狀，例如但不局限於發熱、肌肉疼痛、 淋巴腫脹、身體不適、發癢、炎症、刺激、疼痛、腫脹和燒灼感。
本發明目的之一是提供用於在病毒活動期間治療或控制HSV-1和HSV-2的改良 的組合物和方法。本發明的另一目的在於提供用於幫助清理和/或減少HSV-1和 HSV-2引起唇皰疹的組合物。本發明的另一目的在於提供用於防止HSV-1和HSV-2 引起新唇皰疹爆發的組合物。本發明的另一目的在於縮短唇皰疹的治癒時間。
本發明的另一目的在於控制HSV-1和HSV-2引起的病毒生長和/或複製。
本發明的另一目的在於提供與常規病毒損傷藥物聯用以減少其出現的組合物和 組合物成分。本發明的目的也在於提供用本發明組合物與常規病毒損傷療法聯用以 最大程度控制病毒損傷的方法。相應的目的在於減輕經常折磨HSV-1和HSV-2患者 的負面的社會和心理影響。
本發明目的在於提供用於在病毒活動期間治療或控制HSV-3的改良的組合物和 方法。本發明的另一目的在於提供有助於清理和/或減少HSV-3引起的唇皰疹數目的 組合物。
本發明的另一目的在於提供可與常規水痘藥物聯用以減少其出現和/或減少其 相關炎症和刺激，包括發癢的組合物和組合物成分。本發明的另一目的在於提供以 下方法將本發明組合物與常規水痘療法聯用以產生能最大程度維持水痘的新的聯 合療法。
本發明的另一目的在於提供有助於清楚和/或減少HSV-3引起的帶狀皰疹數目 的組合物。本發明的另一目的在於提供可與常規帶狀皰疹藥物聯用以減少其出現和/ 或減輕相關症狀(從輕度發癢到嚴重和強烈的疼痛)的組合物和組合物成分。本發明的 另一目的在於以下方法將本發明組合物與常規帶狀皰疹療法聯用以提供能最大程 度維持帶狀皰疹的新的聯合療法。
檢測本部分描述如何選擇本發明化合物中摻入的組合物。
如J /Voflf.(1990) 53， 340-344或實施例1中所述，通過噬斑減少進行抗病 毒活性的體外評估。在預生長的Vero細胞(ATCC CCL-81)中加入與含有不同濃度受 試化合物的完全培養基混合的病毒懸液(ATCC VR-260)，孵育該混合物直到在未處理 病毒對照培養物中觀察到最大細胞病變效應(CPE)。通過加入染料(MTS， (3-[4，5-二 甲基噻唑-2-基-5]-[3-羧基甲氧基苯基]-2-[4-磺苯基]-2H四唑鹽))攝取步驟(普羅麥格 (Promega)Cell Titer Aqueous One Solution)檢測CPE抑制。該方法基於活宿主細胞線 粒體酶將四唑基MTS還原為MTS甲臘，可檢測細胞活力。用分光光度法測量MTS 甲臘的紫色。各培養物光密度(OD)值與產生甲脂量有關，甲臘產量與活細胞數目成 正比。如表I所述，本發明化合物顯示了優異的抗病毒活性。
體外基於細胞的炎症實驗為本領域所熟知，例如，E-選擇素(也稱為內皮白細胞 粘著分子或ELAM)或白介素-6(IL-6)。 ELAM實驗檢測受試化合物減少激活內皮細胞 中ELAM表達的體外活性。簡要說，通過單獨或以某種聯合方式加入已知的激活物 如脂多糖、TNF或IL-ip建立內皮細胞。活化的細胞產生ELAM，可採用(例如)基於 E-選擇素單克隆抗體的ELISA實驗(如實施例所述)測定ELAM。
IL-6實驗測定LPS炎性刺激後大鼠巨噬細胞系釋放的IL-6，及受試樣品抑制該 活化和釋放的能力。利用大鼠IL-6 ELISA測定IL-6並利用細胞示蹤劑(Cell Tracker) 測定細胞毒作用。
利用完善的角叉聚糖-誘導的爪水腫實驗和小鼠耳對外用花生四烯酸的炎症反 應(Gabor ， M. ， Afowse 五ar /w/7ammfl"o" Afocfe/s Z/zez> 屍/wrmaco/ogz'ca/
^^//c加/ow(小鼠耳炎症模型和其藥理學應用)，2000)進行體內抗炎活性的評估。角 叉聚糖-誘導的爪水腫為一炎症模型，該模型將角叉聚糖給予大鼠腳爪的腳底內表面 後形成時間依賴性的水腫。將花生四烯酸(AA)施用於小鼠耳部立即產生血管舒張和 紅斑，接著突然形成水腫，其在40-60分鐘時最大。水腫的發作伴隨蛋白質和白細胞 的溢出。 一小時後，水腫迅速消退，炎性細胞脫離組織，6小時後耳朵基本恢復正常。 該實驗測定受試化合物通過全身給藥途徑治療這些炎症過程的能力。
在小鼠多巴胺能細胞系中利用高濃度穀氨酸誘導氧化應激(HGOS)評估細胞培 養物中的細胞毒活性。穀氨酸的細胞毒效應並非由興奮毒性引起，因為該細胞系缺 乏變力性穀氨酸受體。相反的，穀氨酸誘導的多巴胺能細胞毒性與胱氨酸轉運抑制 相關，隨後引起胞內穀胱甘肽(GSH)水平的損耗(Murphy T. H.，等，A^"ra" 2， 1547-1558， 1989)、神經元12-脂肪氧合酶的活化(Li， Y.等，臉w腦19,453-463，
181997)、 ROS產量增力口(TanS.等，丄CW/所o/. 141， 1423 -1432， 1998)和胞內Ca2+ 升高(Li， Y.等，同上)。測定一些分子保護細胞對抗穀氨酸誘導應激的能力，實驗 的具體細節參見實施例。
給藥
在一個實施方式中，本發明的化合物以藥學有效量給藥，如足以治療前述疾病 的劑量。本發明化合物或其藥學上可接受的鹽可通過用於用途類似的藥物的任何接 受的給藥方式進行給藥。
在使用本發明化合物治療上述疾病時，可使用任意藥學上可接受的給藥方式。 本發明化合物可單獨給藥或與其它藥學上可接受的賦形劑聯用，這些賦形劑包括固 體、半固體、液體、或氣溶膠劑型，如片劑、膠囊、粉末、顆粒劑、扁囊劑、液
體、懸液、溶液、栓劑、氣霧劑等。本發明化合物也可通過緩釋或控釋劑型進行給 藥，包括積存注射、滲透泵、丸劑、透皮(包括電轉運)貼劑等，使化合物以預定速率 在延長的時間內給藥，即以適合單次給予精確劑量的單位劑型給藥。該組合物通常 包含常規的藥學載體或賦形劑及本發明的化合物和其藥學上可接受的鹽。此外，所 述組合物可包括其它醫藥品、藥物、載體、佐劑等，包括但不限於增透劑和緩釋 製劑。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，通常以上述藥學有效量給藥。但是應理解， 在作為藥物的情況下，醫師可根據相關狀況確定化合物的實際給藥量，這些狀況包 括待治療疾病、所選給藥途徑、實際給藥化合物、病人個體的年齡、體重和反應、 病人症候群的嚴重程度等。作為美容品或非處方皮膚護理製劑的情況下，期望消費 者給予的化合物實際用量由製造商根據其測試結果推薦，測試結果可能全部或部分 基於本文所述一種或多種體外和/或體內實驗進行測定。
本發明組合物適用於治療病毒性損傷及其症狀，例如但不限於發熱、肌肉疼痛、 淋巴腫脹、身體不適、發癢、炎症、刺激、疼痛、腫脹和灼熱感。所述組合物能夠 外用於皮膚。在一個實施方式中，以組合物重量計，外用組合物含有約0.001%-20% 的化合物，如約0.01%-10%的化合物，如約0.1%-5%的化合物。本發明組合物可通 過噴霧、塗抹、擦粉、擦拭、用海綿等揩拭、刷、傾倒、分散、遮蓋和厚厚地塗布 於患病區域進行外用。。
本發明的化合物和方法可用於需要治療和改善病毒性損傷的皮膚護理應用。例 如，本發明的化合物和組合物可被摻入到"停留製劑"(leave-onpreparation)中紙巾(wipes);小毛巾、棉籤、洗劑、藥膏、凝膠、乳膏、洗劑、油、軟膏、糊劑、香膏(balms)、 釘劑(tinctures)、乳劑(emulsions)、膠體懸液、唇膏和棒狀組合物(stick compositions)。 用於外用本發明組合物的配製成溶液的組合物一般包含藥學上可接受的水或有 機溶劑。術語藥學上可接受的有機溶劑指能夠將本發明組合物分散或溶解其中且具 有可接受安全性(如刺激和致敏特性)的溶劑。合適的有機溶劑例子包括丙二醇；聚 乙二醇(200-600);聚丙二醇(425-2025);甘油；1，2,4-丁三醇；山梨糖醇酯；1,2，6-己
三醇；乙醇；異丙醇；丁三醇；山梨糖醇酯；1,2，6-己三醇；乙醇；異丙醇；丁二醇
及其混合物。
本發明的外用製劑通常包括本發明的新穎組合物及任選的極性溶劑。適用於本 發明製劑的溶劑包括能溶解本發明新穎組合物的任何極性溶劑。合適的極性溶劑包 括水；醇(如乙醇、丙醇、異丙醇、己醇和苄醇)；多元醇(如丙二醇、聚丙二醇、 丁二醇、己二醇、山梨糖醇和甘油)；以及溶於甘油的泛醇，調味油及其混合物。也 可使用這些溶劑的混合物。極性溶劑的例子是多元醇和水，例如但不局限於甘油、 溶於甘油的泛醇、二醇如丙二醇和丁二醇、聚乙二醇、水及其混合物。
可在本發明的外用組合物中加入潤膚劑。潤膚劑組分可包括脂肪、油、脂肪醇、 脂肪酸和酯，這些組分有助於施塗和粘附、產生光澤，最重要的是提供封閉保溼 (occlusive moisturization)。適用的潤膚劑是異硬脂酸衍生物、棕櫚酸異丙酯、羊毛脂 油、二聚酸二異丙酯(diisopropyl dimerate)、馬來酸化大豆油、棕櫚酸辛酯、硬脂酸 異丙酯、乳酸十六烷酯、蓖麻醇酸十六垸酯、醋酸生育酚酯、乙醯化羊毛醇、乙酸 十六垸酯、苯基三甲基矽氧垸、油酸甘油酯、亞油酸生育酚酯、小麥胚芽甘油酯、 花生醇丙酸酯、乳酸十四垸酯、油酸癸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、羊毛脂酸異丙酯、 季戊四醇四硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、氫化椰油甘油混合酯、異壬酸 異壬酯、異壬酸異十三烷酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、檸檬酸三異十六垸酯、鯨蠟醇、 辛基十二烷醇、油醇、泛醇、羊毛醇、亞油酸、亞麻酸、脂肪酸蔗糖酯、羥基硬脂 酸辛酯及其混合物。其它合適潤膚劑的例子可參見化妝檯參考(Cosmetic Bench Reference),第1.19-1.22頁(1996)，納入本文作參考。合適的潤膚劑包括極性潤膚乳 劑(如直鏈或或支鏈聚甘油酯)和非極性潤膚劑。
本文所用"極性潤膚劑"指任何具有至少一個極性部分的潤膚乳劑，化合物在 該極性潤膚劑中的溶解度(30OC時)大於約1.5%，大於約2%，或大於約3%。合適的 極性潤膚劑包括但不限於多元醇酯和多元醇醚，如直鏈或支鏈聚甘油酯和聚甘油 醚。此類潤膚劑的非限制性例子包括聚甘油基-3-二異硬脂酸酯、聚甘油基-2-倍半異硬脂酸酯、聚甘油基-5-二硬脂酸酯、聚甘油基-10-二硬脂酸酯、聚甘油基-10-二異硬 脂酸酯、乙醯化的甘油一酯、甘油酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、蓖麻醇酸甘油酯、異
硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、亞油酸甘油酯、聚烷二醇如PEG600、甘油一酯、 2-甘油一月桂酸酯、山梨聚糖酯及其混合物。
本文所用"非極性潤膚劑"指沒有永久性電矩的潤膚乳化劑。合適的非極性潤 膚劑包括但不限於酯和直鏈或支鏈烴。這類潤膚劑的非限制性例子包括但不限於.-異壬酸異壬酯、異硬脂酸異丙酯、羥基硬脂酸辛酯、二聚酸二異丙酯、羊毛脂油、 棕櫚酸辛酯、棕櫚酸異丙酯、石蠟、異鏈烷烴、乙醯化的羊毛脂、脂肪酸蔗糖酯、 肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、礦物油、矽油、二甲基矽氧垸、尿囊素、異十六 烷、異十二烷、礦脂及其混合物。按照本領域熟知的方法測定化合物在極性或非極 性潤膚劑中的溶解度。
油作為潤膚劑也為美容組合物如唇膏引入粘性、附著性以及拖曳特性。合適的 油的例子包括但不限於辛酸三甘油酯；癸酸三甘油酯；異硬脂酸三甘油酯；脂肪 酸三甘油酯；丙二醇肉豆蔻基乙酸酯；羊毛脂；羊毛脂油；聚丁烯；棕櫚酸異丙酯； 肉豆蔻酸異丙酯；異硬脂酸異丙酯；癸二酸二乙酯；己二酸二異丙酯；乙酸生育酚 酯；亞油酸生育酚酯；硬脂酸十六垸酯；乳酸乙酯；油酸十六烷酯；蓖麻醇酸十六 烷酯；油醇；十六垸醇；羥基硬脂酸辛酯；辛基十二垸醇；小麥胚芽油；氫化植物 油；蓖麻油；礦脂；改性羊毛脂；支鏈烴；醇和酯；玉米油；棉花子油；橄欖油； 棕櫚仁油；油菜籽油；紅花油；霍霍巴油；月見草油；鱷梨油；礦物油；牛油樹脂； 棕櫚酸辛酯；馬來酸化大豆油；三辛酸甘油酯；二聚酸二異丙酯以及揮發性和非揮 發性矽油，包括苯基三甲基矽氧垸。
本文適用的油是醇和多元醇如二醇和甘油的乙醯基甘油酯、辛酸酯和癸酸酯， 醇和多元醇的蓖麻醇酸酯，如蓖麻醇酸十六烷酯、聚甘油基-3 二異硬脂酸酯、聚甘 油醚、聚甘油酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、異硬脂酸三甘油酯、脂肪酸三甘 油酯、苯基三甲基矽氧烷、羊毛脂油、聚丁烯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、 蓖麻醇酸十六烷酯、辛基十二烷醇、油醇、氫化植物油、蓖麻油、改性羊毛脂、棕 櫚酸辛酯、羊毛脂油、馬來酸化大豆油、蓖麻醇酸十六烷酯、三辛酸甘油酯、二聚 酸二異丙酯、合成羊毛脂衍生物和支鏈醇、脂肪酸蔗糖酯、羥基硬脂酸辛酯及其混 合物。
也可在本發明組合物中加入表面活性劑以賦予有益的應用特性。適用的表面活 性劑可形成乳劑和/或相關結構。適用的表面活性劑不引起皮膚病學和毒理學問題。適合採用陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性表面活
性劑及其混合物。例如，使用Kraffi點位於或低於室溫的陰離子表面活性劑、非離 子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性表面活性劑及其混合物。
本發明組合物可包含一種或多種材料，於此單獨或全部稱為"固化試劑"，其可 有效固化用於美容組合物的特定液基材料。如本文所用，術語"固化"指液基試劑的物 理和/或化學改變，以便環境條件下形成固體或半固體，即形成具有穩定的物理結構 並能在正常使用下沉積在皮膚上的最終組合物。本領域技術人員能夠理解，選擇用 於美容組合物的特定固化試劑取決於所需組合物的特定類型，即基於凝膠或蠟、所 期望的流變學、組合物中所用的液基材料及其它材料。
脂質體製劑也可用於本發明的組合物。根據如Mezei等， 丄屍Afln wco/. 34:473-474 (1982)所述的已知方法或其改進形式，通過將本 發明的組合物與磷脂如二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、膽固醇和水混合製備此類組合物。適 用於形成脂質體的脂類可用於替代磷脂，如卵磷脂。然後，將脂質體製劑摻入一種 上述外用製劑中(例如，凝膠或水包油乳劑)以產生脂質體製劑。外用脂質體的其它組 成和藥學用途參見例如Mezei， M.藥物科學專題(7b; /as /"屍tomzacew^:a/&/e"ceW， Breimer等編，愛思唯爾科學出版集團(Elsevier Science),紐約州紐約，345-358頁 (1985)。
摻入漱口水或口腔洗液時，本發明的外用組合物也可應用於口腔，或者摻入洗 眼液、眼藥水或眼棉籤時，可用於眼科治療。
用於上述疾病的另一種給藥方式是口服，採用方便的每日劑量方案，這種方案 可按照疾病程度進行調整。對於這種口服給藥而言，通過摻入任何常用的賦形劑， 如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羥甲纖維素鈉、
葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等形成藥學上可接受的無毒組合物。這類組合物可以 是溶液劑、懸浮劑、片劑、可分散片劑、丸劑、膠囊、粉末劑、緩釋製劑等形式。
組合物可以是丸劑或片劑的形式，因此除活性成分外，該組合物還可含有稀釋 劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；潤滑劑如硬脂酸鎂等；以及粘合劑如澱粉、阿拉伯 膠、聚乙烯吡咯烷、明膠、纖維素和其衍生物等。
在製備製劑的過程中，可能需要在將活性化合物與其它成分混合之前研磨活性 化合物以獲得合適粒度。如果活性化合物基本不溶，通常將其研磨至粒度小於200 目。如果活性化合物基本可溶於水，通常通過研磨將粒度調整為(如)約40目，以使 其基本均一地分布於製劑中。適用於口服製劑的賦形劑的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘 露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。該製劑還可包含潤滑劑如滑 石粉、硬脂酸鎂和礦物油；溼潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如苯甲酸甲酯和苯甲 酸丙基羥基酯；甜味劑；和調味劑。可採用本領域已知的方法配製本發明組合物， 以便在給予患者後快速釋放、緩慢釋放或延遲釋放活性成分。
術語"單位劑型"指任何用作人對象和其它哺乳動物的單位劑量的物理上獨立 的單位，各單位含有經計算能產生所需療效的預定量的活性物質，以及合適的藥物 賦形劑。
為了製備固體組合物如片劑，將主要活性成分與藥物賦形劑混合，形成含有本 發明化合物的均一混合物的固體預製劑組合物。提到這些預製劑組合物是均一的組 合物時，指活性成分均一地分布在整個組合物中，以便將其容易地分成等效的單位 劑型如片劑、丸劑和膠囊。然後，再將這種固體預製劑分成上述類型的單位劑型， 其中含有(例如)0.1-500 mg的本發明活性成分。
本發明的片劑或丸劑可包衣或混合，以產生延長作用時間的優點。例如，該片 劑或丸劑可包含內部製劑和外部製劑成分，後者是前者之上的包膜形式。這兩種成 分可被用於抵抗胃中崩解並使內部成分完整地進入十二指腸或使其延遲釋放的腸溶 層分開。各種物質均可用於這類腸溶層或包衣，包括多種聚合酸和聚合酸與一些物 質的混合物，這些物質如紫膠、十六垸醇和纖維素乙酸酯。
可通過(例如)將活性化合物(如上所述)和任選的藥物佐劑溶解、分散於載體，如 水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等中，形成溶液或懸液，從而製備液 體給藥組合物。如果需要，給藥的藥物組合物也可含有少量無毒輔助性物質如溼潤 劑；乳化劑；增溶劑；pH緩衝劑等，例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、環式糊精衍生物、 單月桂酸山梨聚糖酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等。本領域技術人員知道 或顯然了解製備這種劑型的實際方法；參見例如i em/ng/o"S P/zarwaceW/ca/ &/6"￡^(雷明頓藥物科學)，Mack Publishing Company (麥克出版公司)，賓夕法尼亞 州伊斯頓，第15版(1975)。在任何情況下，給藥的組合物或製劑含有一定量的活性 化合物，以緩解待治療對象的症狀。
可摻入用於口服給藥的本發明新型組合物的液體形式包括水溶液適當調味的糖 漿；水性或油性懸浮液；和含有食用油如棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油的調 味乳劑，以及酏劑和/或類似的藥物載體。或者，可通過以下方法製備液體或半固體口服製劑將活性化合物或鹽溶解或
分散於植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(如碳酸丙二酯(propylenecarbonate))等中，
然後將這些溶液或懸浮液包裝到硬或軟明膠膠囊外殼中。
本發明包括與藥學上可接受的載體有關的組合物。在製備本發明組合物的過程 中，通常將活性成分與賦形劑混合、用賦形劑稀釋或分裝在運載體中，所述運載體 可以是膠囊、藥囊、紙或其它容器的形式。賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、 半固體或液體物質，用作活性成分的載體、運載體或介質。因此，上述口服組合物 可以是以下形式片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、藥囊劑，扁囊劑，酏劑、懸浮劑、 乳劑、溶液劑、糖漿、氣霧劑(作為固體或液體介質)、含有(例如)至多10重量％活性 化合物的軟膏、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌封裝粉末。
胃腸道外給藥可採用植入慢釋或緩釋系統，以便維持恆定的劑量水平。這種胃 腸道外組合物中所含的活性化合物的百分數尤其取決於該化合物的具體屬性以及該 化合物的活性和患者需求。
本發明組合物可單獨使用或與一種或多種其它有益劑聯用，所述有益劑包括例 如麻醉劑、止痛劑、抗感染劑、抗菌劑或抗真菌劑或其混合物。可加入本發明組合
物以緩解疼痛和癢感的合適麻醉劑的一些例子包括但不限於苯佐卡因、利多卡因、
丁卡因、達克羅寧、甲哌卡因、氨苯丁酯、樟腦、薄荷醇、桉葉腦、百裡酚、辛可 卡因、布比卡因、卡波卡因、羅哌卡因、普魯卡因、古柯鹼、奴佛卡因、利多卡因、 甲哌卡因、節索氯銨、茴香腦、海克替啶、丁香油酚、咖啡因、菸鹼、利多卡因和 丙胺卡因的組合、丁香油、茶樹油、鹽酸利多卡因、鹽酸辛古柯鹼、鹽酸丁卡因、
特諾沙(tronothane)、鹽酸達克羅寧、鹽酸甲哌卡因、地哌冬、苦味酸氨苯丁酯、硫
酸環美卡因、鹽酸環美卡因、鹽酸奎尼卡因、阿片類鎮痛藥如嗎啡和其衍生物，以
及精神藥物，包括三環抗抑鬱藥(TCA)。
可加入本發明組合物以緩解發熱、病痛和疼痛的合適鎮痛藥的一些例子包括但
不限於對乙醯氨基酚、布洛芬、阿司匹林、水楊基醯胺、三乙醇胺水楊酸鹽、甲
基水楊酸鹽、水楊酸鹽、N，N-二甲基天冬氨酸、N,N-二甲基穀氨酸、鹽酸苄吡二胺、
氫化可的松、乙酸氫化可的松和安替比林。
也可加入本發明組合物以抑制與病毒相關的感染傳播的合適的抗感染劑或抗菌
劑的一些例子包括苯扎溴銨、苯扎氯銨、鹽酸洗必泰、三氯生、山梨酸、苄索氯銨、 甲基苄索氯銨、乙醇、十六烷基氯化吡啶、氯二甲酚、六氯酚和氯己定。
可加入本發明組合物以控制可能與傷口(sore)有關的真菌生長的局部抗真菌劑的例子包括但不限於滷普羅近、環匹羅司、氟胞嘧啶、咪康唑、益康唑、克黴唑、
氟康唑、奧昔康唑、硫康唑、甲硝唑、伊曲康唑、酮康唑、布康唑(butaconazole)、 特康唑、制黴菌素、聚維酮-碘、託萘酯、鹽酸特比萘芬、咪卡丁(micatin)、制黴菌 素、兩性黴素B、灰黃黴素、苯甲酸、水楊酸、氧化汞、間苯二酚、醋酸甘油、十 一碳烯酸和其鈣、銅和鋅鹽。
實施例
給出以下製劑和實施例使本領域熟練技術人員能夠更清楚理解並實施本發明。 但它們不應限制本發明範圍，僅作為說明性和代表性例子。
實施例1
HSV-1實驗
於96-孔組織培養板中採用含有10X熱滅活胎牛血清(FBS)、 L-谷胺醯胺、青黴 素和鏈黴素的Dulbecco改良Eagle培養基中(DuIbecco，s Modified Eagle's Medium (DMEM))中預先培養Vero細胞(ATCC CCL-81)
每個複製細胞培養物中加入50 受試物溶液和50 病毒懸液(ATCC VR-260)。所用的感染複數約為0.05噬斑形成單位(PFU)/細胞。與受試樣品同時進行 如下對照細胞對照僅含培養基，病毒感染對照含有培養基和病毒，藥物細胞毒性 對照含有培養基和每一濃度的藥物，試劑對照僅含培養基(無細胞)，受試物比色對照 含有受試物和培養基(無細胞)。在含5% C02 37t;潮溼氣氛中孵育培養板直到在未處 理的病毒對照培養物中觀察到最大CPE(細胞病變效應)(第5天)。
通過染料(MTS)攝取步驟(普洛麥格公司Cell Titer Aqueous One Solution)檢測 CPE抑制。該方法基於活宿主細胞線粒體酶將四唑基MTS還原為MTS甲臘，可測 定細胞活力。在培養板各孔中加入MTS(10pl)。 37"C孵育該培養板4小時。用分光 光度法於4卯/650 nm測量MTS甲膘的紫色。每一培養物的光密度(OD)值與產生的 甲膘量相關，甲臘產量與或細胞數成正比。
計算病毒感染孔的CPE(細胞病變效應)降低百分數(抗病毒效能)以及未感染藥 物對照孔細胞活力百分數(細胞毒作用)。利用電腦程式計算ICso(化合物產生50%CPE 降低的濃度)和TCso(化合物引起50%細胞死亡的細胞毒性濃度)。進行上述檢測時本發明化合物顯示降低了病毒複製。
化合物結構IQonM
2',4'-二羥基-3,4-二甲氧基査耳酮OH 08.36
2'，3,4,4'-四羥基查耳酮OH 026.6
2',4'-二羥基-4-甲氧基査耳酮OH 011.1
(Z)-2-(3，4-二羥基苄烯基)-6-羥基苯並呋喃-3(2H)-酮0 —o HO 、OH>100
實施例2
炎症實驗-細胞E-選擇素實驗
內皮-白細胞粘著分子(ELAM)，也稱為E-選擇素，表達於內皮細胞表面。本實 驗中，用脂多糖(LPS)和IL-ip刺激E-選擇素的表達，檢測受試化合物減少此表達的 能力，與證明白細胞對內皮細胞表面粘附的減少與細胞損傷的降低有關的研究一致 (如，Takada， M,，等，rra"^ /awto"ow 64: 1520-25， 1997; Steinberg, J.B.，等，丄T/e"W 丄,g7)"亂13:306-313， 1994)。
內皮細胞可選自數種來源，按照本領域熟知方法培養，所述內皮細胞包括例如， 冠狀動脈內皮細胞、人腦微血管內皮細胞(HBMEC; Hess， D.C.等，A^wrasc/. 213(1): 37-40， 1996)或肺內皮細胞。細胞便利地培養於96孔板中。在受試物存在的 情況下(根據細胞類型調整具體濃度和時間)，每孔中加入含10 pg/mL LPS和100 pg/ml IL-1(3的溶液刺激細胞6小時。移去作用緩衝液並換入預熱的固定溶液⑧(Fixing Solution )(100 ^L/孔)並於室溫下作用25分鐘。衝洗細胞三次後，用封閉緩衝液(PBS +2°/^88)室溫下孵育25分鐘。各孔中加入含E-選擇素單克隆抗體(l:750，西格馬 (Sigma)目錄號弁S-9555)的封閉緩衝液。封板並於4°(:儲存過夜。每孔用160pL封閉 緩衝液衝洗4次。加入用封閉緩衝液1:5000稀釋的第二抗體-HRP(100pL/孔)，室溫 下孵育(避光)2小時。封閉緩衝液衝洗平板4次後，室溫下加入100pLABTS底物溶 液(塞麥德(Zymed)，目錄號#00-2024)。發色35分鐘後，用Fluoroskan⑧讀板器於402 nm測定(振蕩10秒)。陽性結果為，與對照孔相比，測試孔中E-選擇素濃度降低。
用上述方法檢測時，本發明的某些化合物在ECso為10)iM或更低時顯示出一些 活性。
實施例3炎症實驗-IL-6實驗
本實驗的目的在於利用ELISA技術測量來自巨噬細胞的IL-6。該實驗測定用 LPS對大鼠巨噬細胞系(NR8383)進行炎性刺激後IL-6的釋放及受試物抑制此活化和 釋放的能力。利用大鼠IL-6 ELISA (IL-6 ELISA試劑盒購自皮爾斯(Pierce)/英多吉 (Endogen)粗R2-IL6)測定IL-6，利用細胞示蹤劑(Cell Tracker)測定細胞毒作用。
細胞準備和實驗所需材料
NR8383細胞系(ATCC #CRL-2192)
Kaighn的F12培養基(吉布科公司(Gibco，211127-022)
FBS (海克隆公司(Hyclone)SH30070.03)
青黴素/鏈黴素，IOOX(吉布科公司15140-122)。
LPS (西格馬L2537) (5 mg/ml的DMSO儲存液，分裝並存於冷藏箱中) 細胞綠色示蹤劑(Cell Tracker Green)(分子探針公司(Molecular Probe) # C2925 1 mg或存C7025 20"0)
細胞示蹤劑MW=465 (10mM為lmg溶於215 pL DMSO，分裝並存於冷藏箱
中)
HBSS緩衝液(參見附錄10.1， 10.2) 96-孔黑色透明底培養板(VWR # 29442-152) 96-孔深孔母板，DyNA Block 1000 (VWR #40002-008)
實驗準備和操作過程
將NR8383種入96-孔板中
用含5% FBS的Kaighn培養基(470ml培養基+25 ml FBS+5ml鏈黴素/青黴素)包 被96-孔透明底黑板(每孔100 ^L)，並於37。C孵育30分鐘，然後吸去5%培養基溶 液。將NR8383細胞接種於15%-FBS Kaighn培養基中，在用於IL-6實驗前在37°C 生長24小時。
LPS激活和受試物的平板設置
種板24小時後，用NR8383生長培養基中的終濃度為10嗎/mL LPS剌激細胞。 從培養箱中取出NR8383細胞培養板並按下述方法準備對於每一96-孔培養板，加 熱30mLNR8383生長培養基，取出3mL作為陰性對照。在剩下的27mL培養基中加入54 pL 5 mg/mL LPS，取出3 mL作為陽性對照。在15 mL Falcon管中分配2 mL LPS-培養基溶液。以最高濃度將受試物加入各管中，取出舊培養基，在該細胞培養 板的各孔中分別加入200 pL來自所準備母板各孔的液體。於37°(:培養箱中再孵育 該細胞培養板24小時。
已準備好細胞培養板，可用細胞示蹤劑進行細胞活力測定，用購自皮爾斯 (Pierce)/英多吉(Endogen)的弁ER2-IL6試劑盒進行IL-6 ELISA，以檢測上清液中IL-6 的含量。
測試本發明化合物在此模型中降低炎症的能力。
實施例4
高水平穀氨酸-誘導的氧化應激(HGOS)的實驗 用此方法在多巴胺能神經元細胞系中誘導高水平穀氨酸誘導的氧化應激
(HGOS)。利用此實驗以高通量的方式建立受試物對抗HGOS神經元細胞損傷和細胞
死亡的效能和強度。 材料
多巴胺能神經元細胞系
DMEM-無葡萄糖(生命技術公司(Life Technologies)目錄號# 11966-025) L-谷胺醯胺(生命技術公司(Life Technologies)目錄號## 25030-081) L-穀氨酸， 一鈉鹽(西格馬目錄號弁G5889) D-葡萄糖(西格馬目錄號# G-6151)
10xHBSS緩衝液(pH7.4)(950 mL無熱原水、2.44g/L MgCl2.6H20、 3.73g/LKCl、 59.58g/LHepes、 58.44g/LNaCl、 1.36g/L KH2P04、 1.91g/L CaCl2 .2H20，用鹽酸將pH 調整為4.5)
細胞綠色示蹤劑螢光染料(分子探針公司，目錄號#2925)。臨用前用預熱的HBSS 製備5pM溶液。
聚-D-賴氨酸預包被的無菌96-孔板(康寧公司(Coming)目錄號存3665) 96-孔深孔母板，DyNA Block 1000 (VWR目錄號40002-008)
神經元細胞
以每孔2000個的密度將細胞種入96-孔板，在33"培養箱、含5%032的空氣 中生長72小時。各實驗細胞的傳代數不大於p-ll，以最大程度降低實驗差異。 在深孔母板中準備化合物
28使用VWRBrandDyNABlock 1000，深孔母板(VWR目錄號40002-008)準備受試
化合物。
將所有化合物溶解於含1 mM葡萄糖、30 mM穀氨酸和lx青黴素/鏈黴素的 DMEM-無葡萄糖培養基中。含lmM葡萄糖、lx青黴素/鏈黴素的DMEM-無葡萄糖 培養基用作陰性對照，含lmM葡萄糖、100 ^M穀氨酸的DMEM-無葡萄糖培養基 用作陽性對照，將100pM穀胱甘肽加入陽性對照作為標準物。此方法的所有步驟， 包括製備和稀釋化合物均在無菌環境和最小光照條件下進行。
準備細胞
從培養箱中取出培養板並在顯微鏡下檢査其形態外觀和密度。利用無菌技術和 八道移液器小心移去培養基並換上200 pl HBSS。儘可能迅速地進行這個過程以避免 細胞乾燥。將此培養板置於Biomek2000側向裝卸機的潮溼37。C培養箱中。 一次清 洗4塊板以最大程度縮短加入受試化合物溶液前細胞在lxHBSS中的時間。
實驗設置
使用貝克曼公司(Beckman)Biomek工作站將母板中的化合物和對照加到預先在 無菌環境下用HBSS衝洗的細胞培養板上。在上層HTS培養箱中於37。C、 5% C02 下精確孵育培養板16小時。第二天，利用貝克曼公司Biomek工作站從培養室中移 出培養板。通過加入細胞示蹤劑，去除培養板中的化合物，用200 pM預熱的lxHBSS 衝洗培養板一次後，每孔中加入100pL5^iM細胞綠色示蹤劑。37。C孵育培養板30 分鐘使染料進入細胞並被酯酶切害iJ。用預熱的lxHBSS衝洗細胞兩次後，在Fluoroskan 上用485激發波長、538發射波長的濾光片讀板。
本發明的某些化合物有活性，並能保護細胞免受HGOS細胞損傷和死亡。
權利要求
1. 一種用於治療單純皰疹病毒引起的病毒性損傷的方法，所述方法包括給予需要治療的對象含式I化合物，包括其單一立體異構體、立體異構體的混合物及其藥學上可接受的鹽的組合物式I式中，R1和R2各自獨立地是-OH或-OR；R為C1-C6-烷基、醯基或糖基；R3各自獨立地是C1-C6-烷基、C2-10-烯基、羧基、烷基羰基、滷素、硝基或氰基；m為0-5；n為0-5；和p為0-5；限制條件是當m＝3時，R1不同時為2』位羥基以及4』和6』位烷氧基。
2. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述病毒性損傷為唇皰疹。
3. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，將所述組合物局部用於所述損傷。
4. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，口服給予所述組合物。
5. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述組合物還包含至少一種選自下 組的物質(i) 選自下組的皮膚保護劑活性成分尿囊素、氫氧化鋁凝膠、爐甘石、可可油、魚肝油、膠狀燕麥粥、二甲基矽氧垸、甘油、硬脂、高嶺土、羊毛脂、礦物油、礦 脂、碳酸氫鈉、外用澱粉、白礦脂、醋酸鋅和/或氧化鋅，和(ii) 選自下組的外部止痛、麻醉或止癢成分苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、辛可 卡因、鹽酸辛古柯鹼、鹽酸奎尼卡因、鹽酸達克羅寧、利多卡因、鹽酸利多卡因、 鹽酸丙嗎卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、苯甲醇、樟腦、含樟腦的間甲酚、杜松油、 薄荷醇、苯酚、酚鹽間苯二酚鈉、鹽酸曲吡那敏、阿司匹林、氫化可的松、醋酸氫 化可的松和/或鹽酸苯海拉明。
6. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述組合物還包含至少一種選自下組的其它物質抗微生物劑、其它抗病毒劑、抗真菌劑、抗氧化劑、緩衝劑、防曬 劑、美容劑、香料、潤滑劑、溼潤劑、乾燥劑和增稠劑。
7. —種用於治療單純皰疹病毒感染對象的病毒感染相關症狀的方法，所述方法 包括給予所述對象含有式I化合物，包括其單一立體異構體、立體異構體混合物及藥 學上可接受的鹽的組合物formula see original document page 3式中，R1和R2各自獨立地是-OH或-OR; R為CVCV烷基、醯基或糖基；RS各自獨立地是d-CV垸基、C2.,o-烯基、羧基、垸基羰基、滷素、硝基或氰基；m為0-5; n為0-5;和 p為0-5;限制條件是當m=3時，R1不同時為2'-羥基以及4'-和6'-烷氧基。
8. 如權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述症狀選自發熱、肌肉痛、腺體 腫脹、身體不適、癢、炎症、刺激、疼痛、腫脹和灼燒感。
9. 一種治療病毒性損傷的方法，所述方法包括給予需要治療的對象含式IA化 合物，包括其單一立體異構體、立體異構體混合物及藥學上可接受的鹽的組合物formula see original document page 3式中，R"為氫或-OR，；和 R'是氫或Q-CV垸基。
10. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述病毒性損傷為唇皰疹。
11. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述化合物選自2',4'-二羥基-3,4-二甲氧基査耳酮、2，，4，-二羥基-4-甲氧基査耳酮、2',3,4,4，-四羥基查耳酮、2，,4，,4-三式IA羥基查耳酮、2，,4,4'-三羥基-3-甲氧基查耳酮和2，,3,4，-三羥基-4-甲氧基查耳酮，包括 它們的單一立體異構體、立體異構體混合物及其藥學上可接受的鹽。
12. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述化合物為2',4'-二羥基-3,4-二甲氧基查耳酮，包括其單一立體異構體、立體異構體混合物及其藥學上可接受的 鹽。
13. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述化合物為2'，3,4，4'-四羥基查 耳酮，包括其立體異構體、立體異構體混合物及其藥學上可接受的鹽。
14. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述化合物為2',4'-二羥基-4-甲氧 基査耳酮，包括其立體異構體、立體異構體混合物及其藥學上可接受的鹽。
15. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述組合物還包含至少一種選自 下組的物質(i) 選自下組的皮膚保護劑活性成分尿囊素、氫氧化鋁凝膠、爐甘石、可可油、魚肝油、膠狀燕麥粥、二甲基矽氧垸、甘油、硬脂、高嶺土、羊毛脂、礦物油、礦 脂、碳酸氫鈉、外用澱粉、白礦脂、醋酸鋅和/或氧化鋅，和(ii) 選自下組的外部止痛、麻醉或止癢成分苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、辛可 卡因、鹽酸辛古柯鹼、鹽酸奎尼卡因、鹽酸達克羅寧、利多卡因、鹽酸利多卡因、 鹽酸丙嗎卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、苯甲醇、樟腦、含樟腦的間甲酚、杜松油、 薄荷醇、苯酚、酚鹽間苯二酚鈉、鹽酸曲吡那敏、阿司匹林、氫化可的松、醋酸氫 化可的松和/或鹽酸苯海拉明。
16. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述組合物還包含至少一種選自下組的其它物質抗微生物劑、其它抗病毒劑、抗真菌劑、抗氧化劑、緩衝劑、防 曬劑、美容劑、香料、潤滑劑、溼潤劑、乾燥劑和增稠劑。
17. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，將所述組合物局部用於所述損傷。
18. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，口服給予所述組合物。
19. 一種用於治療單純皰疹病毒感染對象的病毒感染相關症狀的方法，所述方 法包括給予所述對象含有式IA化合物，包括其單一立體異構體、立體異構體混合物及藥學上可接受的鹽的組合物formula see original document page 4式IA式中，R"為氫或-OR';和 R'為氫或C,-C6-垸基。
20. 如權利要求19所述的方法，其特徵在於，所述病毒感染是由單純皰疹病毒 -1引起的。
21. 如權利要求19所述的方法，其特徵在於，所述症狀選自發熱、肌肉痛、腺體腫脹、身體不適、癢、炎症、刺激、疼痛、腫脹和灼燒感。
22. 如權利要求19所述的方法，其特徵在於，所述化合物選自2',4'-二羥基-3，4-二甲氧基查耳酮、2，,4，-二羥基-4-甲氧基查耳酮、2',3,4,4，-四羥基查耳酮、2，,4，,4-三 羥基查耳酮、2，,4,4'-三羥基-3-甲氧基查耳酮和2，,3,4'-三羥基-4-甲氧基査耳酮，包括 它們的單一立體異構體、立體異構體的混合物及其藥學上可接受的鹽。
23. 如權利要求19所述的方法，其特徵在於，所述化合物是2'，4'-二羥基-3,4-二甲氧基查耳酮，包括其單一立體異構體、立體異構體的混合物及其藥學上可接受 的鹽。
24. 如權利要求19所述的方法，其特徵在於，所述化合物是2',3，4，4，-四羥基查 耳酮，包括其單一立體異構體、立體異構體的混合物及其藥學上可接受的鹽。
25. 如權利要求19所述的方法，其特徵在於，所述化合物是2',4'-二羥基-4-甲 氧基查耳酮，包括其單一立體異構體、立體異構體的混合物及其藥學上可接受的鹽。
26. 如權利要求19所述的方法，其特徵在於，所述組合物還包括至少一種選自 下組的物質(i) 選自下組的皮膚保護劑活性成分尿囊素、氫氧化鋁凝膠、爐甘石、可可油、 魚肝油、膠狀燕麥粥、二甲基矽氧烷、甘油、硬脂、高嶺土、羊毛脂、礦物油、礦 脂、碳酸氫鈉、外用澱粉、白礦脂、醋酸鋅和/或氧化鋅，和(ii) 選自下組的外部止痛、麻醉或止癢成分苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、辛古柯鹼、鹽酸辛古柯鹼、鹽酸奎尼卡因、鹽酸達克羅寧、利多卡因、鹽酸利多卡因、 鹽酸丙嗎卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、苯甲醇、樟腦、含樟腦的間甲酚、杜松油、 薄荷醇、苯酚、酚鹽間苯二酚鈉、鹽酸曲吡那敏、阿司匹林、氫化可的松、醋酸氫 化可的松和/或鹽酸苯海拉明。
27. 如權利要求19所述的方法，其特徵在於，所述組合物還包含至少一種選自下組的其它物質抗微生物劑、其它抗病毒劑、抗真菌劑、抗氧化劑、緩衝試劑、防曬劑、美容劑、香料、潤滑劑、溼潤劑、乾燥劑和增稠劑。
28. 如權利要求19所述的方法，其特徵在於，局部給予所述組合物。
29. 如權利要求19所述的方法，其特徵在於，口服給予所述組合物。
30. —種控制單純皰疹病毒引起的病毒生長和複製的方法，所述方法包括給予 需要治療的對象含有式IA化合物，包括其單一立體異構體、立體異構體的混合物及 其藥學上可接受的鹽的組合物式中，W為氫或-OR';和 R'為氫或C,-CV烷基。
31. 如權利要求30所述的方法，其特徵在於，所述單純皰疹病毒為HSV-1。
32. 如權利要求30所述的方法，其特徵在於，所述化合物選自2',4'-二羥基-3，4-二甲氧基查耳酮、2，,4，-二羥基-4-甲氧基査耳酮、2'，3，4，4，-四羥基查耳酮、2，,4，，4-三 羥基查耳酮、2，，4,4，-三羥基-3-甲氧基査耳酮和2，,3,4，-三羥基-4-甲氧基査耳酮，包括 它們的單一立體異構體、立體異構體的混合物及其藥學上可接受的鹽。
33. 如權利要求30所述的方法，其特徵在於，所述化合物為2',4'-二羥基-3，4-二甲氧基查耳酮，包括其單一立體異構體、立體異構體的混合物及其藥學上可接受 的鹽。
34. 如權利要求30所述的方法，其特徵在於，所述化合物為2',3,4，4'-四羥基查 耳酮，包括其單一立體異構體、立體異構體的混合物及其藥學上可接受的鹽。
35. 如權利要求30所述的方法，其特徵在於，所述化合物是2',4'-二羥基-4-甲 氧基査耳酮，包括其單一立體異構體、立體異構體的混合物及其藥學上可接受的鹽。
36. 如權利要求30所述的方法，其特徵在於，所述組合物還包含至少一種選自 下組的物質(i) 選自下組的皮膚保護劑活性成分尿囊素、氫氧化鋁凝膠、爐甘石、可可油、魚肝油、膠狀燕麥粥、二甲基矽氧垸、甘油、硬脂、高嶺土、羊毛脂、礦物油、礦 脂、碳酸氫鈉、外用澱粉、白礦脂、醋酸鋅和/或氧化鋅，和(ii) 選自下組的外部止痛、麻醉或止癢成分苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、辛可 卡因、鹽酸辛古柯鹼、鹽酸奎尼卡因、鹽酸達克羅寧、利多卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸丙嗎卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、苯甲醇、樟腦、含樟腦的間甲酚、杜松油、 薄荷醇、苯酚、酚鹽間苯二酚鈉、鹽酸曲吡那敏、阿司匹林、氫化可的松、醋酸氫 化可的松和/或鹽酸苯海拉明。
37. 如權利要求30所述的方法，其特徵在於，所述組合物還包含至少一種選自下組的其它物質抗微生物劑、其它抗病毒劑、抗真菌劑、抗氧化劑、緩衝劑、防 曬劑、美容劑、香料、潤滑劑、溼潤劑、乾燥劑和增稠劑。
38. 如權利要求30所述的方法，其特徵在於，局部給予所述組合物。
39. 如權利要求30所述的方法，其特徵在於，口服給予所述組合物。全文摘要
本發明涉及查耳酮衍生物和含有用於治療病毒性疾病，包括但不限於治療病毒如單純皰疹病毒引起的病毒性損傷的此類衍生物的組合物。
文檔編號A61P31/00GK101448551SQ200680025791
公開日2009年6月3日 申請日期2006年5月19日 優先權日2005年5月24日
發明者C·薩裡奧, K·馬哈茂迪, S·博杜帕利 申請人:強生消費者公司