作為細胞周期素依賴性激酶抑制劑的新穎吡唑並嘧啶的製作方法

2023-12-08 19:51:11

專利名稱：：作為細胞周期素依賴性激酶抑制劑的新穎吡唑並嘧啶的製作方法
技術領域：
：本發明關於可用作蛋白激酶抑制劑的吡唑並[l,5-a]嘧啶化合物，含有這些化合物的醫藥組合物及4吏用這些化合物及組合物以治療例如癌症、炎症、關節炎、病毒性疾病、例如阿茲海默氏病(Alzheimer'sdisease)的神經退化性疾病、心血管疾病及真菌病的疾病的治療方法。本申請主張來自2002年9月4日申請的美國臨時專利申請第60/408,029號的優先權的權益。
背景技術：
：細胞周期素依賴性激酶(CDK)為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其為支持細胞周期及細胞增殖的驅動力。個別CDK(例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8及其類似物)在細胞周期進程中發揮獨特作用且可分為G1、S或G2M期酶。不受控制的增殖為癌細胞的特點，且CDK功能的誤調控在許多重要實體腫瘤中以高頻率發生。CDK2及CDK4特別受關注，原因在於其活性在各種人類癌症中常常被誤調控。對細胞周期的G1至S期的進程而言需要CDK2活性，且CDK2為G1檢查點的關鍵組分之一。4企查點用來維持細胞周期事件的正確順序，且允許細胞對損傷或對增殖信號作出反應，而癌細胞中的正確檢查點控制的喪失促使肺瘤形成。CDK2路徑在腫瘤抑制基因'功能(例如，p52、RB及p27)及致癌基因活化(細胞周期素E)的程度上影響腫瘤形成。許多報導已表明肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏(non-Hodgkm's)淋巴瘤癌、卵巢癌及其它癌症中分別過度表現或欠表現。已顯示其改變的表現與增強的CDK2活性程度及不良的綜合存活率相關。此觀察結果使得CDK2及其調控路徑成為多年研發的引人注目的目標，文獻中已報導許多腺苷5'-三磷酸鹽(ATP)竟爭性小有機分子以及肽作為用於癌症的可能治療的CDK抑制劑。U.S.6，413,974(第1欄、第23行至第15欄、第10行)提供各種CDK的充分描述及其與各種類型癌症的關係。CDK抑制劑是是已知的。例如，黃酮吡醇(flavopiridol)(式I)為目前正在進行的人類臨床試驗的非選擇性CDK抑制劑，A.M.Sanderowicz等人，C/m.0"co/.(1998)1^,2986-2999。formulaseeoriginaldocumentpage10式I其它已知的CDK抑制劑包括(例如)奧羅莫辛(olomoucine)(J.Vesely等人，￡wk/Aoc/2綴，(1994)224,771畫786)及柔司威汀(roscovitine)(1.Meijer等人，￡wr.5wc/^m.，(1997)241,527-536)。U.S.6,107,305描述作為CDK抑制劑的某些吡唑並[3,4-b]吡啶化合物。來自'305專利的例示性化合物具有式II:formulaseeoriginaldocumentpage10式nK.S.Kim等人，《/.A/edC/ze肌g(2002)3905-3927及WO02/10162公開了作為CDK抑制劑的某些氨基噻唑化合物。吡唑並嘧。定是已知的。例如，WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相當於美國專利第5,602,136號、第5,602,137號及第5,571,813號)、U.S.6,383,790、C/z，.Bw〃.，(1999)￡Z928、J.C/2e附.，(1977)2^,296、開)。對用以治療與CDK相關的疾病及病症的新4匕合物、製劑、治療及療病及病症的化合物。2005年10月6日申請的上述美國專利申請第11/244,772號(其作為US2006/0041131在2006年2月23日公開)在其許多實施方案中提供作為細胞周期素依賴性激酶抑制劑的一類新的吡唑並[l,5-a]嘧啶化合物，製備這些化合物的方法，包含一種或多種這些化合物的醫藥組合物，製備包含一種或多種這些化合物的醫藥製劑的方法及使用這些化合物或醫藥組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與CDK相關的疾病的方法。在一個方面，上述美國專利申請第11/244,772號公開了一種化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，該化合物具有式III中所示的一般結構或該4b合物的醫藥學上可^妻受的鹽、溶劑^:物、酯或前藥，其中R為芳基，其中該芳基未被取代或任選被一個或多個雜芳基取代或與一個或多個雜芳基稠合；R"選自由下列各基團組成的組R9、烷基、炔基、炔基烷基、環烷基、-CF3、-C(02)R6、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基、被l-6個可相同或不同的119基團取代且各119獨立選擇的烷基、被1-3個可相同或不同且獨立地選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基及噻唑基的芳基或雜芳發明摘要式ni基取代的芳基、—(CH2)m—N、，N—R8(CH2)m\q-芳基——NN—R8U及及被0-3個可相同或不同且獨立地選自烷基、苯基、吡咬基、噻吩基、呋喃基及噻唑基的芳基或雜芳基取代的雜芳基；rs選自由下列各基團組成的組:-C(0)NR5R6、烷基、炔基、環烷基、烷基、雜芳基及雜芳基烷基、H、卣素、-NR5R6、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基其中R的這些烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基中的各種以及結構剛在上文對於R3而展示的雜環基部分可^皮取代或任選獨立地;故一個或多個可相同或不同的部分取4戈，各部分獨立地選自由下列各部分組成的組卣素、烷基、芳基、環烷基、CF3、GN、-OCF3、—(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、陽(CI^r5、NR5116、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R6、-SR6、-S(02)R6、-S(02)NR5R6、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R^-N(R5)C(0)NR5R6;R"為H、卣基或烷基；r5為H或烷基；rs選自由下列各基團組成的組h、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中這些烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基中的各種可未浮皮取代或^f壬選一皮一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立地選自由下列各部分組成的組囟素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、畫OR5、畫nr5r1。、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(02)R5、-C(O)R、-C(O)NRR丄"、-S03H、誦SR/"、畫S(02)R'、-S(02)NR)R1U、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)RlN(R5)C(0)NR5R10;R"選自由下列各基團組成的組H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中這些烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基中的各種可未被取代或任選被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立地選自由下列各部分組成的組卣素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(02)R5、-C(0)NR4R5、-C(O)R5、-S03H、-SR5、-S(02)R7、-S(02)NR4R5、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)RlN(R5)C(0)NR4R5;或任選(i)部分-NR^R"中的R^與R"或(ii)部分-NRSr6中的rS與RS可連接在一起以形成環烷基或雜環基部分，其中該環烷基或雜環基部分中的各種未被取代或任選獨立地被一個或多個W基團取代；R"選自由下列各基團組成的組烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中這些烷基、環烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基及芳基烷基中的各種可未被取代或任選獨立地被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立地選自由下列各部分組成的組滷素、烷基、芳基、環烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R1、-CH2OR5、-C(02)R5、-c(o)nr5r10、-c(o)r5、-sr10、-s(o2)r10、-s(o2)nr5r1c)、-n(r5)s(o2)r10、-N(R5)C(0)Ri。及-N(R5)C(0)NR5R工。；R8選自由下列各基團組成的組R6、-C(〇)NR5R1、-S(02)NR5R1、-C(0)R7&-S(02)R7;R9選自由下列各基團組成的組滷素、CN、-NR5R1、-C(〇2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、畫SR6、-S(02)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(02)R7、隱N(r5)C(0)r7及-N(r5)C(0)NR5r工。；m為0至4，且n為l至4，其限制條件如下(i)當R為未被取代的苯基時，則R"不為烷基、-C(02)R6、芳基或環烷基，及(ii)當R為被羥基取代的苯基時，則R"又為卣素。本發明公開了表l中所示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑4t物、酯或前藥。本發明化合物可用作蛋白激酶抑制劑且可用於治療及預防增殖性疾病(例如，癌症、炎症及關節炎)中。其還可用於治療例如阿茲海默氏病的神經退化性疾病、心血管疾病、病毒性疾病及真菌病中。發明詳述在一個實施方案中，本發明公開了吡唑並[l,5-a]嘧啶化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。在另一實施方案中，本發明公開了表l中所示的本發明化合物以及其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。之術語具有上述US2006/0041131中、且尤其在其中第14頁第段至第18頁第段(兩段都包括在內)上所定義的含義。本文還包括本發明化合物的前藥及溶劑化物。關於前藥的論述提供於T.Higuchi及VStella,A.C.S.SymposiumSeries的屍ra-A，Mve/De/z》e,少iSy對e鵬(1987)j^中及於說oreverw'Z)/eCam.e/^DrwgZ)e&g"，(1987)EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中。術語"前藥"意謂在活體內經轉化以得到本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的化合物(例如藥物前體)。轉化可通過各種機制(例如通過代謝或化學過程)發生，例如經由血液中的水解。前藥的4吏用的論述由T.Higuchi及W.Stella,A.C.S.SymposiumSeries的"Pro-drugsasNovelDeliverySystems",第14巻及於BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供。例如，若本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物含有羧酸官能基，則前藥可包含通過用例如下列各基團置換酸基的氳原子而形成的酯(d-Cs)烷基、(CVd2)烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子的l-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子的l-甲基-l-(烷醯基氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子的l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基曱基、具有4至10個碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、Y隱丁內酯-4-基、二-N,N-(C!-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如P-二甲氨基乙基)、氨曱醯基-(C廣C2)烷基、N,N-二(d-C2)烷基氨甲醯基-(d-C2)烷基及口底咬基-(piperidino-)、p比咯烷基-(pyrrolidine)-)或嗎啉基(morpholino)(C2-C3)烷基及其類似基團。類似地，若本發明化合物含有醇官能基，則前藥可通過用例如下列各基團置換醇基的氳原子而形成(d-QO烷醯基氧基甲基、l-((C廣C6)烷醯基氧基)乙基、l-曱基-l-((d-C6)烷醯基氧基)乙基、(C廣Q0烷氧基羰氧基曱基、N-(d-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀醯基、(C廣C6)烷醯基(alkanyl)、a-氨基((^-(:4)烷醯基、芳基醯基及a-氨基醯基或a-氨基醯基-oc-氨基醯基，其中各a-氨基醯基獨立地選自天然存在的L-胺基酸基、P(0)(OH)2、-(0)(0(<31-00烷基)2或糖基(由移除半縮醛形式碳水化合物的羥基產生的基)及其類似基團。若本發明化合物併入胺官能基，則前藥可通過用例如下列各基團置換氨基中的氫原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R與R'各自獨立地為(Crdo)烷基、((VC7)環烷基、苯曱基，或R-羰基為天然的oc-氨基醯基或天然的oc-氨基醯基，-C(OH)C(O)OY1，其中Yi為H、(Q-Q;)烷基或苯甲基；-C(OY2)Y3,其中Y2為(d-C0烷基且Y3為(d-C6)烷基、羧基((VC6)烷基、氨基(CrC4)烷基或單-N-或二-N,N-(d-C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5,其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基嗎啉基(morpholino)、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基；及其類似基團。一種或多種本發明化合物可以非溶劑化形式以及具有例如水、乙醇及其類似物的醫藥學上可接受的溶劑的溶劑化形式存在，且本發明意在包含溶劑化形式與非溶劑化形式。"溶劑化物"意謂本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理性締合。該物理性締合涉及不同程度的離子及共價鍵結，包括氳鍵鍵結。在某些情況下，例如當一個或多個溶劑分子併入結晶固體的晶^f各中時，溶劑化物將能夠分離。"溶劑化物"包括溶液相的溶劑化物與可分離的溶劑化物。適當溶劑化物的非限制性實施例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。"水合物"為其中的溶劑分子為H20的溶劑化物。一種或多種本發明化合物任選可轉化為溶劑化物。溶劑化物的製備一般是已知的。因而，例如，M.Caira等人，丄屍/za畫，"ca/93(3),601-611(2004)描述抗真菌劑氟康唑(fluconazole)的溶劑化物在乙酸乙酯中以及自水製備。溶劑化物、半溶劑化物、水合物及其類似物的類似製備方法由E.C.vanTonder等人，JAPS屍/zarmS"rec/2.,10)，文章12(2004)及A.L.Bingham等人，C/zem.Cowww".,603-604(2001)進行描述。典型的非限制性方法涉及在比周圍溫度高的溫度下將本發明化合物溶解於所需要量的所需要溶劑(有機物或水或其混合物)中，及將溶液以足以形成接著通過標準方法分離的晶體的速率冷卻。例如I.R.光譜法的分析技術顯示呈溶劑化物(或水合物)形式的晶體中的溶劑(或水)的存在。"有效量"或''治療有效量"意在描述有效抑制上述疾病且因而產生所要治療、改善、抑制或預防作用的本發明化合物或組合物的量。本發明化合物可形成鹽，其還在本發明的範圍內。除非另有陳述，用的術語"鹽"表示用無才幾及/或有機酸形成的酸式鹽以及用無才幾及/或有機鹼形成的鹼式鹽。此外，當本發明化合物含有鹼性部分(例如(但不限於"比啶或咪唑)與酸性部分(例如(但不限於)羧酸)時，可形成兩性離子("內鹽")且其包括在如本文所使用的術語"鹽"之內。優選醫藥學上可接受(即，無毒、生理學上可接受)的鹽，雖然其它鹽也可用。本發明化合物的鹽可(例如)通過使本發明化合物與一定量(例如當量)的酸或鹼在例如接著凍幹而形成。示範性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氳溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽(toluenesulfonate,還稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))及其類似物。另外，一般認為適於由鹼性醫藥化合物形成的醫藥學上有用的鹽的酸(例如)由P.Stahl等人，CamilleG.(編),0/屍/2"/777acew"C(3/Sa/"v/Vo^er"es，*Se/e<:'"ow0^e,(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等人,Jow/72fl/q/"/Vzarmtzcewdc"/5Wewc&y(1977)66f1)1-19;P.Gould,/"fem2"0腦/丄屍/2wwacew"'cs(1986)201-217;Anderson等人,77ePrac"ceo/Medzcz'wa/C/7e脂'W^y(1996),AcademicPress,NewYork及在77e(9rawgeSooA(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.,在其網站上)中進行了論述。這些乂>開的內容以引用的方式併入本文中。示範性鹼式鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如4丐及鎂鹽；用有機鹼(例如有機胺，例如二環己基胺、^又丁基胺)形成的鹽，及用例如精氨酸、賴氨酸及其類似物的胺基酸形成的鹽。含氮鹼性基團可用例如低碳烷基閨化物(例如曱基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二曱基、二乙基及二丁基硫酸酯)、長鏈卣化物(例如癸基、十二烷基及十八烷(醯)基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卣化物(例如苯曱基及苯乙基溴化物)及其它試劑的試劑季銨化。所有這些酸式鹽及鹼式鹽意在為在本發明的範圍內的醫藥學上可接受的鹽，且對於本發明的目的來說，認為所有酸式鹽及鹼式鹽相當於游離形式的相應化合物。本發明化合物的醫藥學上可接受的酯包括以下各組(1)通過羥基的酯化獲得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙醯基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基曱基)、芳烷基(例如苯曱基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被(例如)卣素、d-4烷基或d-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺醯基酯或芳烷基磺醯基酯(例如甲磺醯基酯)；(3)胺基酸酯(例如L-纈氨醯基酯或L-異白氨醯基酯)；(4)膦酸酯及(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可進一步通過(例如)Cu。醇或其反應性衍生物或通過2,3-二(C6-24)醯基甘油酯化。本發明化合物及其鹽、溶劑化物、酯及前藥可以其互變異構形式(例如以醯胺或亞氨基醚形式)存在。所有這些互變異構形式作為本發明的部分包括於本文中。本發明化合物可能含有不對稱或手性中心且因此以不同立體異構形式存在。意在本發明化合物的所有立體異構形式以及包括外消旋混合物的其混合物形成本發明的部分。此外，本發明包含所有幾何異構體及位置異構體。例如，若本發明化合物併入雙鍵或稠環，則順式與反式以及混合物包含於本發明的範圍內。非對映體混合物可基於其物理化學差異通過本領域技術人員熟知的方法(例如通過層析及/或分步結晶)分離成其個別非對映體。對映異構劑，例如手性醇或摩氏酸(Mosher'sacid)氯化物)反應而轉化為非對映體混合物，使非對映體分離且將個別非對映體轉化(例如水解)為相應純對映異構體而得到分離。此外，一些本發明化合物可為限制構型異構體(atropisomers)C例如被取代的聯芳基類)且將其視為本發明的部分。對映異構體還可通過使用手性HPLC管柱分離。還可能的是，本發明化合物可以不同互變異構形式存在，且所有這些形式均包含於本發明的範圍內。此外，例如，這些化合物的所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式包括於本發明內。本發明化合物(包括這些化合物的鹽、溶劑化物、酯及前藥以及這些前藥的鹽、溶劑化物及酯的那些化合物)的所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體及其類似物)，例如可由於各種取代基上的不對稱碳而存在的那些立體異構體，包括對映異構體形式(其甚至可在沒有不對稱石友的情況下存在)、旋轉異構體形式、限制構型異構體及非對映體形式，均如同位置異構體(例如4-吡啶基及3-吡啶基)一樣包括於本發明的範圍內。(例如，若本發明化合物併入雙鍵或稠環，則其順式與反式以及混合物均包含於本發明的範圍內。此外，例如，這些化合物的所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式均包括於本發明內)。本發明化合物的個別立體異構體可(例如)基本上不含其它異構體，或可(例如)以外消旋體形式或與所有其它立體異構體或其它所選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可具有如由/WMC1974Recommendations所定義的S或R構型。術語"鹽"、"溶劑化物"、"酯"、"前藥"及其類似術語的使用同樣適用於本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物、酯及前藥。非對映體混合物可通過本領域技術人員熟知的方法(例如通過層析及/或分步結晶)，基於其物理化學差異分離成其個別非對映體。對映異構體可由對映異構體混合物通過與適當光學活性化合物(例如手性助劑，例如手性醇或摩氏酸(Mosher'sacid)氯化物)反應而轉化為非對映體混合物，使非對映體分離且將個別非對映體轉化(例如水解)為相應純對映異構體而得到分離。此外，一些本發明化合物可為限制構型異構體(例如被取代的聯芳基類)且將其視為本發明的部分。對映異構體還可(例如)通過使用手性hplc管柱分離。本發明還包含同位素標記的本發明化合物，其與本文所述的那些化合物相同，但實際上一個或多個原子被具有不同於通常在自然界中存在的原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中的同位素的實施例包括氳、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分別例如2H、3h、13c、14c、15n、180、17o、31p、32p、35s、"f及36ci。某些同位素標記的本發明化合物(例如用"h及"c標記的那些化合物)可用於化合物及/或基質組織分布試驗中。氚(即，311)及碳-14(即，14c)同位素因其容易製備及檢測而特別優選。另外，用例如氘(即，2H)的較重同位素取代，可因較強代謝穩定性(例如增加的活體內半衰期或降低的劑量需求)而產生某些治療優勢，且因此在一些情況下可優選。同位素標記的本發明化合物一般可通過與下文流程中及/或實施例中所公開了的那些程序類似的以下程序，通過用同位素標記的適當試劑代^l非同位素標記的試劑而製備。本發明化合物及本發明化合物的鹽、溶劑化物、酯及前藥的多晶型形式意在包括在本發明內。術語"醫藥組合物"還意在包括由多於一種(例如兩種)醫藥活性劑(例如本發明化合物及選自本文所述的另外藥劑清單的另外藥劑)與任何醫藥非活性賦形劑一起組成的散裝組合物及個別劑量單位。散裝組合物及各個別劑量單位可含有固定量的上述"多於一種醫藥活性劑"。散裝組合物為還未形成個別劑量單位的物質。例示性劑量單位為例如片劑、丸劑及其類似物的口服劑量單位。類似地，通過給予本發明的醫藥組合物治療患者的本文所述方法還意在包括給予上述散裝組合物及個別劑量單位。根據本發明的化合物具有藥理特性；具體地說，本發明化合物可為蛋白激酶的抑制劑，例如細胞周期素依賴性激酶、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3P)及其類似物的抑制劑。細胞周期素依賴性激酶(CDK)包括(例如)CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8及CDK9。預期本發明的新穎化合物可用於例如癌症的增殖性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌病、神經系統病症/神經退化性病症、關節炎、炎症、抗增殖性疾病(例如眼視網膜病)、神經元疾病、禿頭症及心血管疾病的療法中。許多這些疾病及病症在較早引用的U.S.6,413，974中歹'j出，其公開的內容併入本文中。更具體來說，本發明化合物可用於治療包括(但不限於)以下癌症的各種癌症中癌瘤，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、頭部及頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌及包括鱗狀細胞癌的皮膚癌；淋巴系統的造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯克特淋巴瘤(Burkett'slymphoma);骨髓系統的造血性腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病；間葉細胞來源的腫瘤，包括纖維肉瘤及橫鄉丈肌肉瘤；中樞及周圍神經系統的腫瘤，包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及其它肺瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性幹皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾泡癌及卡波濟氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。由於CDK通常在調控細胞增殖中的關鍵作用，故抑制劑可充當可用這些疾病過程例如為良性前列腺肥大、家族性腺瘤息肉病、多發性神經纖維瘤、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節炎、牛皮痺、絲球體腎炎、血管成形術或血管手術後再狹窄、增生性瘢痕形成、發炎性腸病、移植排斥反應、內毒素性休克及真菌感染。本發明化合物如由CDK5被涉及於t蛋白磷酸化中的最近發現(,^oc/ze附，(1995)1H,741-749)提示還可用於治療阿茲海默氏病中。本發明化合物可誘導或抑制細胞凋亡。細胞凋亡反應在多種人類疾病中異常。本發明化合物作為細胞凋亡的調節劑將可用於治療癌症(包括(但不限於)上文提及的那些類型)、病毒感染(包括(但不限於)皰滲病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、辛得比斯(Sindbis)病毒及腺病毒感染)，預防受HIV感染的個體中的AIDS發展、自身免疫性疾病(包括(但不限於)全身性紅斑性狼瘡症、自體免疫介導的絲球體腎炎、類風溼性關節炎、牛皮癬、發炎性腸病及自體免疫糖尿病)、神經退化性病症(包括(但不限於)阿茲海默氏病、AIDS相關的痴呆、巴金森氏病(Parkinson'sdisease)、肌萎縮性側索硬化、色素性^L網膜炎、脊髓性肌萎縮及小腦變性)、骨髓發育不良症候組、再生不全性貧血、與心肌梗塞相關的缺血性損傷、中風及再灌注損傷、心律不整、動脈粥樣硬化、毒素誘導或醇相關的肝病、血液疾病(包括(但不限於)慢性貧血及再生不全性貧血)、肌肉骨骼系統的退化性疾病(包括(但不限於)骨質疏鬆症及關節炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、嚢肺性纖維化、多發性硬化症、腎病及癌症疼痛。度。這些藥劑因此將可用於治療病毒感染(包括(但不限於)HIV、人類乳頭狀瘤病毒、皰滲病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾病毒、辛得比斯病毒及腺病毒感染)中。本發明化合物還可用於癌症的化學預防中。將化學預防定義為通過阻斷誘變事件開始或通過阻斷已遭受損傷的惡變前細胞的進程而抑制侵襲性癌症的發展或抑制腫瘤復發。本發明化合物還可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。本發明化合物還可充當其它蛋白激酶(例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl)的抑制劑，且因而在治療與其它蛋白激酶相關的疾病中有效。本發明的另一方面為一種通過將治療有效量的至少一種本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽或溶劑化物給予患有與CDK相關的疾病或病狀的哺乳動物(例如人類)而治療該哺乳動物的方法。優選劑量為每天每千克體重約0.001至500mg的本發明化合物。特別優選的劑量為每天每千克體重約0.01至25mg的本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽或溶劑化物。本發明化合物還可與一種或多種例如放射線療法的抗癌治療及/或一種或多種選自由以下各物組成的組的抗癌劑組合4吏用(一起或相繼給予)細胞生長抑制劑、細胞毒性劑(例如(但不限於)DNA相互作用劑(例如順鈿(cisplatin)或阿黴素(doxorubicin)));紫杉烷(例如克癌易(taxotere)、紫杉酚)；拓樸異構酶II抑制劑(例如依託泊苷(etoposide》；拓樸異構酶I抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)(或CPT-l1)、康培斯達(camptostar)或拓樸替康(topotecan));微管蛋白相互作用劑(例如太平洋紫杉醇(paclkaxel)、多西他賽(docetaxel)或埃博黴素(epothilone));激素劑(例如他莫西芬(tamoxifen));胸苷酸合成酶抑制劑(例如5-氟尿嘧咬)；抗代謝物(例如甲胺喋呤(methotrexate));烷化劑(例如替莫哇胺(temozolomide)(來自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey的TEMODARTM)、環磷醯胺)；法呢基蛋白轉移酶抑制劑(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(llR)-3,10-二溴-8-氯-6,ll-二氳-5H-苯並[5,6]環庚[1,2-b]吡啶-ll-基-]-l-哌啶基]-2-氧代乙基]-l-哌咬甲醯胺，或來自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey的SCH66336)、替匹法尼(tipifarnib)(來自JanssenPharmaceuticals的Zarnestra或Rl15777)、L778,123(來自Merck&Company,WhitehouseStation,NewJersey的法呢基蛋白轉移酶抑制劑)、BMS214662(來自Bristol-MyersSquibbPharmaceuticals,Princeton,NewJersey的法呢基蛋白摔爭移酶4中製劑))；^f言號轉導抑制劑(例如易瑞沙(Iressa)(來自AstraZenecaPharmaceuticals,England)、特羅凱(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、針對EGFR的抗體(例如C225)、GLEEVEC(來自NovartisPharmaceuticals,EastHanover,NewJersey的C-abl激酶抑制劑))；幹擾素，例如甘樂能(mtron)(來自Schering-PloughCorporation)、<風樂能(Peg-Intron)(來自Schering-PloughCorporation);激素療法組合；芳香酶組合；ara-C、阿德力黴素(adriamydn)、癌得星(Cytoxan)、氯法拉濱(Clofarabine)(來自GenzymeOncology,Cambridge,Massachusetts的Clolar⑧)、克拉屈濱(cladribine)(來自Janssen-CilagLtd.的Leustat)、艾弗迪隆(aphidicolon)、美羅華(rituxan)(來自Genentech/BiogenIdec)、舒尼替尼(sunitinib)(來自Pfizer的Sutent)、達沙替尼(dasatinib)(或BMS-354825,來自Bristol-MyersSquibb)、替扎他濱(tezacitabine)(來自AventisPharma)、Smll、氟達拉賓(fludarabine)(來自TriganOncologyAssociates)、噴司4也丁(pentostatin)(來自BCCancerAgency)、曲安呼(triapine)(來自VionPharmaceuticals)、4戈道克斯(didox)(來自BioseekerGroup)、曲咪道克斯(trimidox)(來自ALSTherapyDevelopmentFoundation)、2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP(3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲)、MDL-101,731((E)-2'-脫氧-2'-(氟亞甲基)月包嘧口定核苷)及吉西4也濱(gemcitabine)。其它抗癌(還已知為抗腫瘤性)劑包括(但不限於)尿嘧啶芥(Uracilmustard)、氮芥(Chlormethme)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氦芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、三伸乙基石危代磷胺、白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈脲黴素(Streptozocin)、氮烯唑胺(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridme)、阿糖胞普(Cytarabine)、6-巰基噤呤、6"危鳥噤呤、氟達4立賓石舞酸鹽、奧賽力鉑(oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、奧賽力柏(來自Sanofi-SynthelaboPharmaeuticals,France的ELOXATINTM)、噴司他汀(Pentostatine)、長春鹼(Vinblastme)、長春新鹼(Vmcristine)、長春地辛(Vindesme)、博萊黴素(Bleomycm)、放線菌素D(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunombicm)、阿黴素、表柔比星(Epirubidn)、黃膽素(Idarubicin)、光神黴素(Mithramycin)、脫氧柯福黴素(Deoxycoformycm)、絲裂黴素C(Mitomycm-C)、L-天門冬醯胺酶、替尼泊戒(Teniposide)17a-炔雌醇、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、潑尼+〉(Prednisone)、氟曱睪酉同(Fluoxymesterone)、丙酸甲雄烷醇酉同(Dromostanolonepropionate)、睪內酉旨(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲潑尼龍(Methylpredmsolone)、甲基睪固酮、潑尼龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥孕酮、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、乙酸甲羥孕酉同(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞-木(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、託瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順鈿、卡鉑(Carboplatin)、羥基脲、安吖啶(Amsacrine)、甲基千肼(Procarbazine)、米託坦(Mitotane)、米託蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪口坐(Levamisole)、糹內烏賓(Navelbene)、阿納司口坐(Anastrazole)、來曲哇(Letrazole)、卡西他賓(Capecitabine)、雷洛克方(Rdoxafine)、多洛克方(Droloxafine)、六曱蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫賽汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、萬王可(Velcade)、'澤4圭靈(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞賓(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、愛必妥(Erbitux)、脂質體、塞替派(Thiotepa)、六曱蜜胺(Altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、來若峻(Lerozole)、氟維司組(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟維司組、異環磷醯胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225(或來自MerckKGaA,Darmstadt,Germany的西妥昔單^元(Cetuximab))及》欠帕其斤(Campath)。本發明化合物可特別與替莫唑胺及/或放射線療法組合使用(一起、同時或相繼給予)。若調配為固定劑量，則這些組合產物採用在本文所述的劑量範圍內的本發明化合物及在其劑量範圍內的另一種醫藥活性劑或治療。例如，已發現CDC2抑制劑奧羅莫辛(olomucine)與已知細胞毒性劑在誘導細胞凋亡方面協同起作用(丄Ce〃Sd.,(1995)1^8,2897)。當組合製劑不適當時，本發明化合物還可與已知抗癌劑或細胞毒性劑相繼給予。本發明在給予順序方面不受限制；本發明化合物可在給予已知抗癌劑或細胞毒性劑之前或之後給予。例如，細胞周期素依賴性激酶抑制劑黃酮吡醇的細月包毒素活性受給予抗癌劑的順序影響。Omcer/^^wc/z,(1997)12,3375。這些技術在本領域技術人員以及主治醫師的4支能範圍內。因此，在一個方面，本發明包括包含一定量的至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥及一定量的一種或多種抗癌治療及上文列出的抗癌劑的組合，其中這些化合物/治療的量產生所要治療作用。本發明化合物的藥理特性可由大量藥理試驗確認。稍後描述的例示的藥理試驗已用本發明的化合物及其鹽進行。本發明還針對包含至少一種本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥及至少一種醫藥學上可接受的載體的醫藥組合物。對於由本發明描述的化合物製備醫藥組合物來說，醫藥學上可接受的惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、片劑、可分散性顆粒劑、膠嚢、扁嚢劑及栓劑。散劑及片劑可包含約5%至約95%的活性成份。適當固體載體在本領域中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁嚢劑及膠嚢可作為適於口服給予的固體劑型<吏用。在A.Gennaro(^扁),Aemz'wgfow'《屍/z"rwacew"ca/Scz.e"ces,第18片反,(1990)，MackPublishingCo.,Eastern,Pennsylvania中可見醫藥學上可接受的載體的實施例及各種組合物的製造方法。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。可作為實施例提及的是用於非經腸注射的水或水-丙二醇溶液，或添加用於口服溶液、懸浮液及乳液的甜味劑及遮光劑。液體形式製劑還可包括用於鼻內給予的溶液。適於吸入的氣溶膠製劑可包括溶液及呈散劑形式的固體，其可與醫藥學上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體，例如氮氣)組合。還包括要在使用前不久轉化為用於口服或非經腸給予的液體形式製劑的固體形式製劑。這些液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發明化合物還可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳液形式且可包括於如在本領域中常規的用於該目的的基質或貯器類型的經皮貼片中。本發明化合物還可經皮下傳遞。優選地，該化合物經口給予。優選地，該醫藥製劑呈單位劑型形式。在該形式下，將製劑再分成含有適當量(例如達到所要目的的有效量)的活性組份的適當大小的單位劑量。製劑的單位劑量中的活性化合物的量可根據具體應用自約lmg至約100mg,優選自約lmg至約50mg,更優選自約1mg至約25mg變化或調整。所採用的實際劑量可根據患者的需求及正治療病狀的嚴重程度而改變。確定用於具體情形的適當給藥方案在本領域的技能範圍內。為方便起見，根據需要在一天期間總日劑量可分成部分且以部分給予。本發明化合物及/或其醫藥學上可接受的鹽的給藥量及頻率將根據臨床主治醫師考慮例如患者的年齡、病狀及體型以及正治療症狀的嚴重程度各因素的判斷進行調控。用於口服給予的典型推薦日給藥方案可在約l毫克/天至約500毫克/天範圍內，優選在l毫克/天至200毫克/天範圍內，以2至4次分劑量進4亍。本發明的另一方面為一種包含治療有效量的至少一種本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥及醫藥學上可接受的載體、媒劑或稀釋劑的套組。本發明的另一方面為一種包含一定量的至少一種本發明化合物或該化合物的醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥及一定量的至少一種抗癌療法及/或上文列出的抗癌劑的套組，其中該兩種或兩種以上成份的量產生所要的治療作用。通過以下製備及實施例來例示本文所公開的本發明，不應解釋為這些製備及實施例限制本公開內容的範圍。本領域技術人員將顯然知道其替代性機械路徑及類似結構。在提供NMR數據的情況下，iH光譜通過VarianVXR-200(200MHz,工H)、VarianGemim-300(300MHz)或XL-400(400MHz)獲得且以自Me4Si下移的ppm與括號中所示的質子數、多重性及偶合常數(Hz)—起報導。在提供LC/MS數據的情況下，使用AppliedBiosystemsAPI-100質譜儀及ShimadzuSCL隱10ALC管柱AltechplatinumCI8,3樣i米，33mmx7mmID;梯度流0分鐘-10%CH3CN,5分鐘-95%CH3CN,7分鐘-95%CH3CN，7.5分鐘-10%CH3CN,9分鐘-終止，進行分析。給出保留時間及所只見察的母離子。以下溶劑及試劑可通過其附帶的縮寫提及薄層層析TLC二氯甲烷CH2C12乙酸乙酯AcOEt或EtOAc曱醇MeOH三氟乙酸TFA三乙胺EtgN或TEA丁氧基羰基n-Boc或Boc核》茲共振光i普法NMR液相層析質譜法LCMS高分辨質^普法HRMS毫升mL毫摩爾mmol微升yl克g毫克mg室溫或rt(周圍溫度)約25。C。實施例製備實施例10-C:ooo在N2下將SOCl2(18.5mL)緩慢添加至酸(50.0g,218mmol)及吡啶(44.0mL)於無水CH2Cl2(60mL)中的攪拌混合物中。在25。C下攪拌混合物20分鐘，接著添加丙二酸環亞異丙酉旨(Meldrum'sacid)(35.0g,243mmol)及DMAP(66.6g,546mmol),且在N2下攪拌混合物1小時。隨後添加Et20(2L),用1MHC1(3x500mL)、鹽7jc(500mL)洗滌混合物，且將有機層經Na2S04乾燥，過濾，且將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於MeOH(580mL)中，且使混合物回流4小時。將溶劑蒸發且使殘餘物通過管柱層析用10:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在珪膠上進^f亍純化。得到淺黃色油狀物(26.5g,43%)。製備實施例20-C:formulaseeoriginaldocumentpage28將得自製備實施例10-C的P-酮酯(20.0g,70.1mmol)及3-氨基吡唑(5.40g,65.0mmol)於無水甲苯(60mL)中的混合物在N2下攪拌且回流24小時。將溶劑蒸發且使殘餘物通過管柱層析用20:1CH2CVMeOH作為洗脫劑在矽膠上進行純化。得到白色固體(15.0g,73%)。製備實施例30-C:formulaseeoriginaldocumentpage28在25。C下將得自製備實施例20-C的產物(12.50g,39.3mmol)、N,N-二曱基苯胺(15.5mL)及POCl3(125mL)的混合物攪拌4天。使過量POCl3蒸發，且將殘餘物倒入NaHC03飽和水溶液(600mL)中。用CH2C12(3x200mL)萃取混合物，將組合的萃取物經Na2S04乾燥，過濾，且使溶劑蒸發。通過管柱層析用8:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上純化殘餘物。得到淺黃色蠟狀物(9.41g,71%)。製備實施例40-C:formulaseeoriginaldocumentpage28在N2下將NBS(4.03g,22.7mmol)於無水CH3CN(40mL)中的溶液添加至得自製備實施例30-C的產物(7.63g,22.7mmol)於無水CH3CN(60mL)及CH2Cl2(20mL)中的攪拌溶液中。攪拌混合物2小時，將溶劑蒸發，且使殘餘物通過管柱層析用20:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上進行純化。得到淺黃色固體泡沫(9.20g,97%)。製備實施例50-C:CIOCH3攪拌得自製備實施例40-C的產物(8.00g，19.3mmol)及NaOMe(2.16g,40.0mmol)於無水MeOH(100mL)中的混合物20小時。接著添加CH2Cl2(200mL),經由硅藻土過濾混合物，4吏溶劑蒸發，且通過管柱層析用2:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上純化殘餘物。得到白色固體(7.75g,98%)。製備實施例60-C:\將l-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1//-吡唑(2.8g,13.5mmol)及Na2C03(3.9g,36.4mmol)添加至得自製備實施例50-C的Boc衍生物(3.0g,7.3mmol)fDME/H20(16mL/4mL)中的混合物中。在攪拌的同時使N2鼓泡經過溶液20分鐘，隨後添加PdCl2(PPh3)2(0.39g,0.47mmo1)。將混合物加熱至110。C且攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且置於高真空下。通過快速層析使用CH2Cl2/MeOH的30:1混合物作為洗脫劑純化粗產物，得到1.57g(52%產率)橙色/棕色固體。LC陽MS:=413.2[M+H],97%純度。製備實施例70-C:mg,0.49mmol)—次性添加至苯胺(0.044mL,0.49mmol)於無水DMSO(2mL)中的溶液中。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，隨後一次性添加得自製備實施例60-C的7-甲氧基加合物(0.10g,0.24mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，冷卻至室溫，且用NH4Cl飽和水溶液(2mL)驟冷。用10%IPA/CH2Cl2的混合物(3x10ml)萃取混合物，且將有機層合併。將有機層用鹽水(lx5mL)洗滌，乾燥(Na2S04),過濾且在減壓下濃縮。通過製備型薄層層析(6x1000juM板)使用CH2Cl2/MeOI々12:1混合物作為洗脫劑純化粗產物以得到黃色半固體(60mg,53%產率)。LC-MS:=474.4[M+H],94%純度。製備實施例80-C-90-C:遵循製備實施例70-C中所述的程序，但利用表10-C中的市售雜芳基胺(如所示)與得自製備實施例60-C的7-曱氧基加合物，製備被取代的吡唑並[l,S-a]嘧啶加合物(產物)。tableseeoriginaldocumentpage31將3-氨基-4-溴吡唑(5g,30.9mmol)與4-曱氧基苯甲基氯(21g,134mmol,4.3當量)在無水DMF(25mL)中合併，且逐滴添加至氬化鈉(礦物油中的60%分散液，6.25g,156mmol,5當量)於無水DMF(50mL)中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在室溫下攪拌2天。緩慢添加水(300mL),且用乙醚(4x350mL)萃取所得混合物。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於二氯曱烷中且通過矽膠層析法，使用10%至20%乙酸乙酯-己烷梯度進行純化。得到呈l-苯曱基化-1//產物和2-苯曱基化-2//產物的60:40混合物的白色固體產物(共14.96g,93%產率)。製備實施例110-C:PMB將得自製備實施例100-C的化合物(10g,19.15mmol)及l-曱基陽4隱(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1//-吡唑(11.95g，57.42mmol,3.0當量)在120mL二甲氧基乙烷中合併。添加2M碳酸鈉溶液(30mL,60mmol,3.1當量),接著添加四(三苯基膦)釔(0)(2.36g,2.04mmol,O.ll當量)。在90。C下攪拌混合物16小時。在冷卻至室溫後，添加水(200mL)及鹽水(50mL),且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取混合物。將萃取物合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於二氯曱烷中，且通過矽膠層析使用33%至66%乙酸乙酯-己烷梯度進行純化。首先洗脫出l-苯甲基化-l/7產物(R屍0.27,在66%乙酸乙酯-己烷中)，接著洗脫出2-苯曱基化-2//產物(1^=0.19,在66%乙酸乙酯-己烷中)。得到呈黃色固體狀的產物(共5.60g,56%產率)，其中異構體比為62:38。製備實施例120-C:將得自製備實施例110-C的化合物(4.3g,8.22mmol)溶解於三氟乙酸(70mL)中，且在回流下攪拌17小時。冷卻後，將三氟乙酸在減壓下移除。將所得殘餘物溶解於四氪吹喃(IOOmL)、甲醇(50mL)及4N氳氧化鈉水溶液(25mL,lOOmmol,12當量)中。將混合物在70。C下攪拌4小時，接著冷卻至室溫。使混合物濃縮，且將殘餘物懸浮於鹽水(IOOmL)及水(40mL)中。用含20%異丙醇的乙酸乙酯(8x100mL)萃取該混合物。將萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於含10%甲醇的二氯甲烷中且通過矽膠層析使用10%甲醇-二氯曱烷接著使用含10a/o7N氨的甲醇-二氯曱烷進行純化。得到呈棕褐色至棕色固體狀的產物(1.03g,77%產率)。製備實施例130-C:OH在室溫下將得自製備實施例l的P-酮酯(1.5g,5.0mmol)添加至於一壓力管中的得自製備實施例120-C的氨基吡唑(0.74g,4.5mmol)於甲苯(40mL)中的溶液中。將壓力管蓋上蓋子，且加熱至110。C且攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將該物質以粗物質用於下一轉化中。LC-MS:=399.2[M+H];70%純度。製備實施例140-C:在室溫下將iV,A^-二曱基苯胺(2mL,15.8mmol)添加至得自製備實施例130-C的7-羥基加合物(1.84g,4.5mmol)fPOCl3(13mL,0.14mol)中的溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌12小時(直至TLC分析反應已完全)，且在減壓下濃縮。將粗物質冷卻至0。C且用CH2Cl2(50mL)及NaHC03飽和水溶液(10mL)處理。將各層分離且用CH2Cl2(2x50mL)萃取水層。將有機層合併，乾燥(Na2S00,過濾且在減壓下濃縮。通過快速層析使用己烷/CH2Cl2的l:l混合物作為洗脫劑純化粗產物以得到1.4g(96%產率)棕色半固體。LC國MS:=317.2[M+H];95%純度。製備實施例150-C:在室溫下將油狀物中的60%NaH(20mg,0.49mmol)—次性添加至4-氨基-AA,AL二甲基苯磺醯胺(96mg,0.48mmol)於無水DMSO(2mL)中的溶液中。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘，隨後一次性添加得自製備實施例140-C的7-氯基加合物(0.10g,0.24mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，冷卻至室溫，且用NH4C1飽和水溶液(2mL)驟冷。用10%IPA/CH2Cl2的混合物(3x10ml)萃取混合物且將有機層合併。將有機層用鹽水(lx5mL)洗滌，乾燥(Na2S04),過濾且在減壓下濃縮。用水(10mL)稀釋粗產物，且將所得固體濾出且用水(50mL)洗滌。將所得沉澱物置於高真空下以得到0.13g(98%產率)暗黃色固體。LC-MS:=581.3[M+H],90%純度。製備實施例150-C-190-C:遵循製備實施例150-C中所述的程序，但利用表20-C中的市售雜芳基胺(如所示)與得自製備實施例140-C的7-氯基加合物，製備被取代的吡唑並[l,5-a]嘧啶加合物(產物)。表20-Ctableseeoriginaldocumentpage35190-C實施例10-C:1.902.538.3在室溫下將TFA(1mL)添加至得自製備實施例70-C的Boc加合物(60mg,0.13mmol)fCH2Cl2(3mL)中的溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌5小時(直至TLC分析反應已完全)且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於含2MNH3的MeOH(3mL)中且攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且通過製備型薄層層析(4x1000iuM板)使用CH2Cl2/MeOH(7MNH3)的6:1混合物作為洗脫劑進行純化以得到黃色固體(5mg,10%產率)。mp131-134。C;LC曙MS:=374.2[M+H]，大於90%的純度。實施例20-C-90-C:遵循實施例10-C中所述的程序，利用表30-C的第2欄中所示的適當Boc衍生物，製備最終的被取代的吡唑並[l,5-a]嘧啶加合物(產物)。tableseeoriginaldocumentpage37tableseeoriginaldocumentpage38tableseeoriginaldocumentpage39試驗杆狀病毒構成通過PCR將細胞周期素E選殖(cloned)入pVL1393(Pharmingen,LaJolla,California)中，其中在氨基末端添加5個組氨酸殘基以允許在鎳樹脂上進行純化。所表達的蛋白大致為45kDa。通過PCR將CDK2選殖入pVL1393中，其中在羧基末端添加血湊是素抗原決定基標籤(YDVPDYAS)。所表現的蛋白的大小大致為34kDa。酶產生將表現細胞周期素E及CDK2的重組杆狀病毒以相等的病毒感染劑量(MOI等於5)共感染入SF9細胞中，歷時48小時。通過以1000RPM離心10分鐘收集細胞，接著將離心集結塊於5倍離心集結塊體積的含有50mMTrispH8.0、150mMNaCl、1%NP40、lmMDTT及蛋白酶抑制劑(RocheDiagnosticsGmbH,Mannheim,Germany)的溶月包緩衝液中在冰上溶解30分鐘。使溶胞產物於15000RPM離心10分鐘且保留上清液。將5ml鎳珠粒(用於l升SFQ細胞)在溶胞緩衝液(QiagenGmbH，Germany)中洗滌3次。將咪唑添加至杆狀病毒上清液中至最終濃度為20mM,4妻著在4。C下將其與鎳珠粒一起培養45分鐘。用含有250mM咪唑的溶胞i爰衝液洗脫出蛋白。將洗脫液在2升含有50mMTrispH8.0、lmMDTT、10mMMgCl2、100iuM原釩酸鈉及20。/甘油的激酶緩衝液中隔夜透析。將酶以等分試樣儲存在-70。C下。活體外激酶試-險細胞周期素E/CDK2激酶試馬全在低蛋白結合96孔板(CorningInc,Corning,NewYork)中執行。將酶以含有50mMTrispH8.0、10mMMgCl2、1mMDTT及O.lmM原釩酸鈉的激酶緩沖液稀釋至最終濃度為50jug/ml。在這些反應中使用的基質為源自組蛋白H1的生物素標記肽(來自Amersham,UK)。將該基質在水上解凍且以i敫酶糹爰衝液稀釋至2juM。以10%DMSO將化合物稀釋至所要濃度。對各激酶反應來說，將20jul50lug/ml酶溶液(1Mg酶)與20(a12pM基質溶液混合，接著在用於測試的各孔中與IOjil被稀釋的化合物結合。通過添加50ju12iuMATP及O.1jliCi33P-ATP(來自Amersham,UK)開始激酶反應。使反應在室溫下進行l小時。通過添加200jul含有0.1%TritonX-100、1mMATP、5mMEDTA及5mg/ml;餘布抗生物鏈菌素(streptavidine)的SPA珠粒(來自Amersham,UK)的終止緩衝液15分鐘使反應終止。接著使用一Filtermate通用收集器(Packard/PerkinElmerLifeSciences)將SPA珠粒捕獲於一96孔GF/B過濾板(Packard/PerkinElmerLifeSciences)上。通過用2MNaCl洗滌珠粒兩次接著用含有P/。石岸酸的2MNaCl洗滌兩次消除非特異信號。隨後使用一TopCount96孔液體閃爍計數器(來自Packard/PerkinElmerLifeSciences)量測放射性信號。IC5o測定根據自抑制化合物的8點連續稀釋產生的抑制數據(各數據為兩份)繪製劑量-反應曲線。繪製化合物濃度與通過被處理樣品的CPM除以未經處理樣品的CPM計算的％激酶活性的關曲線。為產生IC50值，接著將劑量-反應曲線與標準S形曲線擬合且通過非線性回歸分析得到IC5。值。在表2中展示本發明的例示性化合物的由此獲得的ICso值。表2tableseeoriginaldocumentpage40如上文通過該試驗值所表明，本發明化合物呈現優異的CDK抑制特性。儘管本發明已結合上文所述的特定實施方案進4亍了描述，然而普通技術人員將顯而易見其許多替代、修改及其它變更。所有這些替代、修改及變更均意在屬於本發明的精神及範圍。權利要求1.一種化合物，其選自由以下式的化合物組成的組或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。2.至少一種權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥的用途，其用於製造供抑制患者中的細胞周期素依賴性激酶用的藥物。3.至少一種權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥的用途，其用於製造供通過抑制患者中的細胞周期素依賴性激酶而治療增殖性疾病用的藥物。4.權利要求2或3的用途，其中該細胞周期素依賴性激酶為CDK1、CDK2或CDK9。5.4又利要求4的用途，其中該激酶為CDK2。6.權利要求3的用途，其中該激酶為絲裂原活化蛋白激酶。7.權利要求3的用途，其中該激酶為肝糖合成酶激酶3。8.權利要求3的用途，其中該增殖性疾病選自由下列各疾病組成的組膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部及頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卯巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及包括鱗狀細胞癌的皮膚癌；白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkmslymphoma)、非霍奇金氏'淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、套細胞'淋巴瘤、骨髓瘤及伯克特、淋巴瘤(Burkett'slymphoma);急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病；纖維肉瘤、一黃紋月幾肉瘤；頭部及頸部淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經力交質瘤及神經鞘瘤；黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性幹皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波濟氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。9.一種組合的用途，該組合包含(i)至少一種權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，及(ii)抗癌劑，該組合用於製造供通過抑制哺乳動物中的細胞周期素依賴性激酶而治療增殖性疾病用的藥物。10.權利要求9的用途，其進一步包含放射線療法。11.權利要求9的用途，其中該抗癌劑選自由下列各抗癌劑組成的組細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、阿黴素(doxorubicin)、克癌易(taxotere)、紫杉酚、依託泊苦(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、康培斯達(camptostar)、拓樸替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilone)、他莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、曱胺喋呤(methotrexate),替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS214662、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、針對EGFR的抗體、格列衛(Gleevec)、甘樂能(intron)、ara-C、阿德力黴素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶芥(Uracilmustard)、氮芥(Chlormethine)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氦芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、三伸乙基石克代磷胺、白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustme)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈脲黴素(Streptozocin)、氮烯唑胺(Dacarbazine)、氟尿苦(Floxundme)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰基。票呤、6-硫鳥噪呤、氟達拉賓(Fludarabine)磷酸鹽、奧賽力鉑(oxaliplatin)、甲醯四氬葉酸(leucovorm)、ELOXATINTM、噴司他汀(Pentostatine)、長春石鹹(Vinblastine),長春新石鹹(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博萊黴素(Bleomycin)、放線菌素D(Dactmomycin)、道諾黴素(Daunombicin)、阿黴素、表柔比星(Epimbicin)、黃膽素(Idambicin)、光神黴素(Mithramycin)、脫氧柯福黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素C(Mitomycin-C)、L國天門冬醯胺酶、替尼泊戒(Teniposide)17a-炔雌醇、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、潑尼松(Predmsone)、氟甲睪酉同(Fluoxymesterone)、丙酸曱力#》克醇酮(Dromostanolonepropionate)、睪內酯(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、曱潑尼龍(Methylprednisolone)、甲基睪固酮、潑尼龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥孕酮、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、乙酸曱鞋孕酉同(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、託瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順賴、卡柏(Carboplatin)、羥基脲、安吖啶(Amsacrine)、曱基千肼(Procarbazine)、米託坦(Mitotane)、米託蒽酉昆(Mitoxantrone)、左旋咪哇(Levamisole)、糹內烏賓(Navelbene)、阿納司喳(Anastrazole)、來曲唾(Letrazole)、卡西他賓(Capecitabine)、雷洛克方(Reloxafine)、多洛克方(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫賽汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤娃靈(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞賓(Vinorelbine)、外吩姆(Porfimer)、愛必妥(Erbitux)、脂質體、塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、來若唑(Lerozole)、氟維司組(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟維司組、異環磷醯胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、氯法拉濱(Clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、艾弗迪隆(aphidicolon)、美羅華(rituxan)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙、替尼(dasatinib)、替4L^f也;賓(tezacitabine)、Smll、氟達一立賓、噴司他丁(pentostatin)、曲安呼(triapme)、代道克斯(didox)、曲咪道克斯(tnmidox)、2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP及MDL-101,731。12.醫藥組合物，其包含與至少一種醫藥學上可接受的載體組合的治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑4b物、酯或前藥。13.權利要求12的醫藥組合物，其另外包含一種或多種選自由下列各抗癌劑組成的組的抗癌劑細胞生長抑制劑、順鉑、阿黴素、克癌易、紫杉酚、依託泊苷、伊立替康、康培斯達、拓樸替康、太平洋紫杉醇、多西他賽、埃博黴素、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、曱胺喋呤、替莫唑胺、環磷醯胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS214662、易瑞沙、特羅凱、針對EGFR的抗體、才各列衛、甘樂能、ara-C、阿德力黴素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶芥、氮芥、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氦芥、哌泊溴烷、曲他胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡氮齊、洛莫司汀、鏈脲黴素、氮烯唑胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉賓^l酸鹽、奧賽力鉑、曱醯四氬葉酸、ELOXATINTM、噴司他汀、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、阿黴素、表柔比星、黃膽素、光神黴素、脫氧柯福黴素、絲裂黴素C、L-天門冬醯胺酶、替尼泊戒17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪固酮、潑尼松、氟曱睪酮、丙酸曱雄烷醇酮、睪內酯、乙酸曱地孕酮、曱潑尼龍、曱基睪固酮、潑尼龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、託瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、曱基千肼、米託坦、米託蒽醌、左旋咪唑、納烏賓、阿納司唑、來曲唑、卡西他賓、雷洛克方、多洛克方、六曱蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅達、長春瑞賓、卟吩姆、愛必妥、脂質體、塞替派、六曱蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來若唑、氟維司組、依西美坦、氟維司組、異環磷醯胺、利妥昔單抗、C225、坎帕斯、氯法拉濱、克拉屈濱、艾弗迪隆、美羅華、舒尼替尼、達沙替尼、替扎他濱、Smll、氟達拉賓、噴司他丁、曲安呼、代道克斯、曲咪道克斯、2,4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101,731。14.權利要求12的醫藥組合物的用途，其用於製造抑制患者中的細胞周期素依賴性激酶的藥物。15.—種組合的用途，該組合包含(i)一定量的第一化合物，該第一化合物為權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥；及(ii)一定量的替莫唑胺，該組合用於製造通過抑制哺乳動物中的細胞周期素依賴性激酶而治療增殖性疾病的藥物。16.權利要求15的用途，其進一步包含放射線療法。17.—種醫藥組合物，其包含(i)治療有效量的權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥及(ii)替莫唑胺。18.權利要求17的醫藥組合物的用途，其用於製造抑制患者中的激酶的藥物。19.4又利要求18的用途，其中該激酶為細胞周期素依賴性激酶。20.權利要求17的醫藥組合物的用途，其用於製造通過抑制哺乳動物中的激酶而治療增殖性疾病的藥物。21.權利要求17的醫藥組合物的用途，其用於製造治療癌症的藥物。22.至少一種權利要求l的化合物的用途，其用於製造治療癌症的藥物。23.4又利要求22的用途，其中該癌症選自由下列各癌症組成的組膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部及頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌及包括鱗狀細胞癌的皮膚癌；白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細月包淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯克特淋巴瘤；急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病；纖維肉瘤、^f黃紋肌肉瘤；頭部及頸部'淋巴瘤、套細胞'淋巴瘤、骨髓瘤；星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經力交質瘤及神經鞘瘤；黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性幹皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾泡癌及卡波濟氏肉瘤。24.—種組合的用途，該組合包含(i)一定量的第一化合物，該第一化合物為權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥；及(ll)一定量的抗癌劑，該組合用於製造治療癌症的藥物。25.權利要求24的用途，其進一步包含放射線療法。26.權利要求24的用途，其中該抗癌劑選自由下列各抗癌劑組成的組細胞生長抑制劑、順鉑、阿黴素、克癌易、紫杉酚、依託泊苷、伊立替康、康培斯達、拓樸替康、太平洋紫杉醇、多西他賽、埃博黴素、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺、環石壽醯胺、SCH66336、Rl15777、L778,123、BMS214662、易瑞沙、特羅凱、針對EGFR的抗體、格列衛、甘樂能、ara-C、阿德力黴素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶芥、氮芥、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氦芥、哌泊溴烷、曲他胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、鏈脲黴素、氮烯唑胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥噪呤、氟達拉賓磷酸鹽、奧賽力鉑、曱醯四氬葉酸、ELOXATINTM、噴司他汀、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、阿黴素、表柔比星、黃膽素、光神黴素、脫氧柯福黴素、絲裂黴素C、L-天門冬醯胺酶、替尼泊甙17oc-炔雌醇、己烯雌盼、睪固酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸甲雄烷醇酮、睪內酯、乙酸曱地孕酮、曱潑尼龍、甲基睪固酮、潑尼龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特、雌氮芥、乙酸曱羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、託瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、曱基千肼、米託坦、米託蒽醌、左旋咪哇、納烏賓、阿納司唑、來曲唑、卡西他賓、雷洛克方、多洛克方、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅達、長春瑞賓、卟吩姆、愛必妥、脂質體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來若唑、氟維司組、依西美坦、氟維司組、異環磷醯胺、利妥昔單抗、C225、坎帕斯、氯法拉濱、克拉屈濱、艾弗迪隆、美羅華、舒尼替尼、達沙替尼、替扎他濱、Smll、氟達拉賓、噴司他丁、曲安呼、代道克斯、曲咪道克斯、2,4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101,731。27.—種組合的用途，該組合包含(i)治療有效量的至少一種權利要求l的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，及(ii)替莫唑胺，該組合用於製造治療癌症的藥物。28.權利要求l的化合物，其呈糹皮分離及被純化的形式。29.治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥的用途，其用於製造抑制患者中的細胞周期素依賴性激酶l("CDK1")的藥物。30.治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥的用途，其用於製造通過抑制患者中的CDK1而治療增殖性疾病的藥物。31.治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥的用途，其用於製造抑制患者中的細胞周期素依賴性激酶2("CDK2")的藥物。32.治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥的用途，其用於製造通過抑制CDK2而治療增殖性疾病的藥物。全文摘要本發明在其許多實施方案中提供作為細胞周期素依賴性激酶(CDK)抑制劑的一類吡唑並[1，5-a]嘧啶化合物，製備這些化合物的方法，含有一種或多種這些化合物的醫藥組合物，製備包含一種或多種這些化合物的醫藥製劑的方法及使用這些化合物或醫藥組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與CDK相關的疾病的方法。文檔編號C07D487/04GK101541803SQ200780043408公開日2009年9月23日申請日期2007年10月2日優先權日2006年10月4日發明者K·帕拉奇,M·P·多懷爾,T·J·古奇申請人:先靈公司