一種抗耐藥腫瘤的靶向製劑、製備方法及應用的製作方法

2023-12-08 22:45:36 5

一種抗耐藥腫瘤的靶向製劑、製備方法及應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種藥物製劑，尤其是一種抗耐藥腫瘤的靶向製劑、製備方法及應用，屬於製藥【技術領域】。抗耐藥腫瘤的靶向製劑，由A、B、C、D四部分組成，所述A部分為金納米粒，B部分為聚乙二醇，C部分為腙鍵，D部分為化療藥物。本發明將阿黴素和金納米粒通過腙鍵相連接製備的靶向金納米遞藥系統具有酸敏感特性，可將阿黴素特異地釋放到pH小於6的環境，實現對耐藥腫瘤內微環境（溶酶體和內涵體，pH小於6）的特異性響應。其有益效果是：滿足耐藥腫瘤治療的需求，同時降低阿黴素毒副作用。
【專利說明】—種抗耐藥腫瘤的靶向製劑、製備方法及應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物製劑，尤其是一種抗耐藥腫瘤的靶向製劑、製備方法及應用，屬於製藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]目前，化學治療已和手術治療、放射治療成為惡性腫瘤不可或缺的重要治療手段。臨床化療過程中，近年來新的化療藥物不斷出現，惡性腫瘤化療失敗的現象卻屢見不鮮，其主要原因就是長期應用抗腫瘤藥物後所形成的腫瘤多藥耐藥(multidrugresistance, MDR)現象。MDR是指在化療過程中，當腫瘤細胞對某種治療藥物產生耐藥性後，對未接觸過的、結構不同、作用機制各異的其他抗腫瘤藥物具有交叉耐藥性。MDR是當今腫瘤治療的一大難題，據美國癌症協會估計，90%以上的腫瘤患者死於不同程度的耐藥。1970年，Biedler等首次觀察到了 MDR現象，從此之後，人們對產生MDR的諸多機制進行了深入的研究，主要包括膜蛋白介導的MDR，酶類介導的MDR和細胞凋亡基因介導的MDR。其中，由膜蛋白介導的藥物外排是產生MDR最為重要的機制。目前所知的與MDR相關的膜轉運蛋白主要包括P-糖蛋白(P-gp)，多藥耐藥相關蛋白(MRP1-9)，肺耐藥相關蛋白(LRP)和乳腺癌耐藥蛋白(BRCP)。
[0003]目前，腫瘤MDR的逆轉策略主要體現在4個方面，一是對原有的抗腫瘤藥物進行結構改造，開發新的不易產生耐藥性的抗腫瘤藥物；二是開發針對P-gp等耐藥機制的化療增敏劑，但這些化療增敏劑普遍存在中毒劑量與有效劑量相近，難以達到逆轉有效濃度，以及作用靶點單一，選擇性低等問題，而且逆轉劑與化療劑合併使用，可能導致抗腫瘤藥的毒副作用加劇；三是使用表面活性劑類抑制劑，文獻報導一些具有兩親性結構的表面活性劑也具有抑制P-gP的作用；四是納米技術的應用，大量研究表明，藥物載體可以增加藥物在耐藥組織中的藥物濃度以克服MDR。
[0004]金納米粒(gold n anoparticles, GNP)是近來出現的一種新型優良載體，它能將所負載的物質有效傳遞到靶部位，這些物質包括小分子藥物或生物大分子，如蛋白質、DNA和RNA。由於GNP特殊的物理及化學特性，因此在傳遞及負載藥物方面具有優勢。
[0005]阿黴素(doxorubicin，D0X)是一種蒽環類廣譜抗腫瘤藥，具有強烈的細胞毒性，可廣泛應用於治療肝癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌及晚期乳腺癌。但其心臟毒性和骨髓抑制較明顯，直接應用對患者正常細胞損傷比較大。化療過程中，阿黴素對腫瘤組織特異性較差，可引起劑量限制性毒性。而且腫瘤細胞也可對多種化療藥物產生抗藥性。阿黴素分子結構式:
[0006]
【權利要求】
1.一種抗耐藥腫瘤的靶向製劑，由A、B、C、D四部分組成，所述A部分為金納米粒，B部分為聚乙二醇，C部分為腙鍵，D部分為化療藥物。
2.根據權利要求1所述抗耐藥腫瘤的靶向製劑，其特徵在於:所述化療藥物為阿黴素。
3.根據權利要求1所述抗耐藥腫瘤的靶向製劑的製備方法，包括以下步驟: 步驟一、取50mg檸檬酸鈉溶於50mL去離子水中，加入0.615mL濃度為0.02g/mL的氯金酸，再加入1.2mL濃度為0.1M的還原劑，攪拌30min得到酒紅色的檸檬酸鹽保護的金納米粒; 步驟二、取4mL濃度為0.28mM的聚乙二醇水溶液與檸檬酸鹽保護的金納米粒3mL混合，攪拌lh，再用去離子水透析72h，得到聚乙二醇保護的金納米粒； 步驟三、取45mg阿黴素、IOOmg肼基甲酸叔丁酯溶於IOmL乙醇中，加入100 μ L三乙胺，室溫避光氮氣保護反應12h，60°C減壓蒸發去除有機溶劑，將暗紅色產物溶於IOmL 二氯甲烷中，向溶液中滴加2mL三氟乙酸，室溫下避光攪拌30min，40°C減壓蒸發去除有機溶劑，溶於3mL去離子水中，在pH7.2水溶液中透析2d，冷凍乾燥得到阿黴素腙鍵； 步驟四、取2mL步驟二製得的聚乙二醇保護的金納米粒,加入98.5mgl-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)_碳化二亞胺，室溫攪拌活化過夜，再加入57.5mg N-羥基琥珀醯亞胺、60mg步驟3製得的阿黴素腙鍵，4°C攪拌6h，將反應液在15000rpm下離心30min收集金納米棒，分散在2mL去離子水中，得到阿黴素-腙鍵-聚乙二醇-金納米粒。
4.根據權利要求3所述抗耐藥腫瘤的靶向製劑的製備方法，其特徵在於:所述步驟一中，還原劑為硼氫化 鈉、硼氫化鉀、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。
5.根據權利要求4所述抗耐藥腫瘤的靶向製劑的製備方法，其特徵在於:所述金納米粒粒徑在3_20nm。
6.根據權利要求3所述抗耐藥腫瘤的靶向製劑的製備方法，其特徵在於:所述步驟二中，聚乙二醇分子量為400、600、1000、2000或5000。
7.一種抗耐藥腫瘤的靶向製劑在製備抗耐藥腫瘤藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK103768080SQ201310751663
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年12月30日 優先權日:2013年12月30日
【發明者】靳翔 申請人:浙江工業大學