具有抗微生物活性的三唑酮、三唑醇類化合物及其鹽、合成方法及用途的製作方法

2023-12-01 14:24:51

專利名稱：具有抗微生物活性的三唑酮、三唑醇類化合物及其鹽、合成方法及用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗微生物活性的三唑酮、三唑醇類化合物的合成方法及醫藥與農藥用途。

背景技術：
醫藥背景在科學技術取得較大提高的當今，感染性疾病仍然是世界發病率和死亡率的主導因素。由於機體藥物耐藥性問題的日益嚴重，抗感染藥物的有效治療受到損害，不管是普通健康人群還是免疫缺陷性病人都更容易遭受機遇性感染。目前臨床上所使用的用於治療感染性疾病的抗菌、抗真菌以及抗病毒藥物正面臨重大的挑戰。
唑類抗真菌藥物是抗真菌藥物中最大的一類藥物，發展於20世紀60年代的後期，隨後設計合成了一大批唑類化合物，有多個藥物上市。克黴唑、益康唑、咪康唑是唑類抗真菌藥物中最早用於臨床的藥物，在體外有較高的活性，廣譜的抗真菌病原體作用，對白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、牙生菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。隨後，在此基礎上又開發了多個唑類抗真菌藥物，如酮康唑、特康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。這類藥物與早期的唑類抗真菌藥物相比，具有抗菌譜廣，生物利用度高，代謝穩定等優點。其中泊沙康唑於2005年首次在德國上市，對由麴黴菌、鐮刀菌、接合菌和球孢子菌等引起的感染性疾病具有顯著療效，是唑類抗真菌藥物中最新上市的品種，是第二代三唑類抗真菌藥。儘管如此，現有的和正在研究的唑類藥物在藥效、毒性等方面還具有一定的局限性，尤其藥物耐藥性的日益嚴重，迫使廣大藥物工作者加強新藥的研究與開發。三唑類藥物由於其較咪唑更低的毒性和在治療深部真菌感染中所體現的優勢而越來越受到藥物工作者的重視，已成為抗真菌藥物研究的重點領域之一。
農藥背景三唑類衍生物作為農藥殺菌劑已有悠久的歷史。自20世紀60年代初，荷蘭N.V.Philiph-Duphar公司合成了威菌磷，三唑類殺菌劑的相關研究受到研究工作者的廣泛關注。1974，德國拜耳公司研製出含1，2，4-三唑的第一個商品化的殺菌劑-三唑酮，而後又開發了聯苯三唑醇。20世紀80、90年代，三唑類殺菌劑的開發取得很大進展，先後有20多個品種商品化。隨著研究的不斷深入，近期開發的化合物特點是活性譜廣，除對白粉病、銹病、黑星病等有活性外，對網斑病、灰黴病、眼紋病等多種病害亦有很好的活性，持效期長。2002年日本三共化學開發出了新型含矽含氟三唑類殺菌劑矽氟唑，與常用的三唑酮等三唑類殺菌劑相比，分子結構變化很大，除對禾穀類作物銹病、白粉病有活性外，對紋枯病等病害亦有很好的活性且持效期長。
目前世界上最重要的16個殺菌劑中三唑類就有4個，分別為氟環唑、戊唑醇、氟矽唑和環丙唑醇。從2002年起，三唑類殺菌劑的銷售額呈上升趨勢，2003年，三唑類殺菌劑的銷售額為12.48億美元，估計今年的銷售額將達到15.55億美元。由此可見，三唑類殺菌劑在農藥殺菌劑的研究開發中佔有非常重要的地位。


發明內容
本發明的目的是提出一類結構新型，且具有高效、低毒、廣譜的三唑酮、三唑醇類抗微生物化合物。
本發明的目的是提供了式(I～V)化合物或其在藥學上可接受的鹽用於抗真菌、抗細菌藥物的用途。
本發明的另一目的是提供了式(I～V)化合物或其在農藥學上可接受的鹽用於農藥殺菌劑用途。
本發明的目的是通過下述方法實現的本發明的具有抗微生物活性的三唑酮和三唑醇類化合物的結構通式如下
式中R1和R2分別是2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、3，5-二氯、2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、4-硝基、4-甲基、4-乙基、4-異丙基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-腈基、4-叔丁基、4-三氟甲基、4-丙烯基、4-環丙基、2-硝基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-腈基、2-三氟甲基、2-丙烯基、3-硝基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-腈基、3-三氟甲基、3-丙烯基或3-環丙基；Ar是1，4-苯基、1，3-苯基、1，2-苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，2-聯苯基、3，3-聯苯基、4，4-聯苯基、烷基即-(CH2)n-(n＝0～16)或
本發明提出的三唑酮、三唑醇類化合物的合成方法，即以一系列苯或取代苯為原料，與氯乙醯氯反應得到(取代)苯基-α-氯乙酮化合物。進一步將(取代)苯基-α-氯乙酮化合物與三唑氮烷化，滷苄碳烷化得到三唑酮化合物，所得產物經羰基還原反應得到三唑醇化合物。
合成路線
具體步驟如下 1)、(取代)苯基-α-氯乙酮系列物的合成 將苯或取代苯和無水三氯化鋁加入到三頸瓶中，在室溫攪拌下滴加氯乙醯氯，後處理得(取代)苯基-α-氯乙酮；氯乙醯氯與不同取代苯類的摩爾比為1∶1.1～1.5； 2)、(取代)苯乙酮三唑系列物的合成 三唑、鹼、(取代)苯基-α-氯乙酮化合物於室溫到60℃反應，後處理得(取代)苯乙酮三唑類化合物；(取代)苯基-α-氯乙酮與三唑的摩爾比為1∶1.2～1.5； 3)、三唑酮系列物的合成 上述2)合成的(取代)苯乙酮三唑、溶劑、鹼、催化劑、苄滷於室溫到60℃反應，得到三唑酮系列物(I、II、III)；溶劑是質子性溶劑乙醇、甲醇或水，或非質子性溶劑苯、氯仿、二甲亞碸、乙腈或四氫呋喃；鹼是氫氧化鈉、碳酸鉀或氫化鈉；催化劑為季銨鹽相轉移催化劑，是三乙基苄基氯(溴、碘)化胺、四丁基溴(氯、碘)化銨；(取代)苯乙酮三唑與苄滷的摩爾比為1∶0.5～3； 4)、三唑醇系列物的合成 將上述3)合成的三唑酮、溶劑與還原劑在室溫到80℃下反應，後處理得三唑醇系列物(IV、V)；還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀、鈀碳/氫氣或四氫鋰鋁；溶劑是質子性溶劑甲醇、乙醇、水，或非質子性溶劑四氫呋喃、氯仿；三唑酮系列物與還原劑的摩爾比為1∶1.2～8； 5)、三唑酮、三唑醇硝酸鹽或鹽酸鹽的製備 方法一將上述步驟3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶於乙醚中，緩慢滴加稀硝酸(1～5mol/L)或稀鹽酸溶液(1～5mol/L)，至無白色沉澱生成為止，然後用乙醚洗滌固體後乾燥； 或方法二將上述步驟3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶於的稀硝酸(1～5mol/L)或稀鹽酸(1～5mol/L)中，除去溶劑乾燥得三唑酮、三唑醇的硝酸鹽或鹽酸鹽。
本發明進一步還提供一種抗真菌、細菌的藥物組合物，該藥物組合物含有生理有效量的(I～X)所示的三唑酮、三唑醇類化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑。所示的三唑酮、三唑醇類化合物在藥物中的重量比為0.1％～90％。
這裡所述的藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體，例如稀釋劑、賦形劑等，填充劑如澱粉、蔗糖、微晶纖維素等；粘合劑如澱粉漿、羥丙纖維素、明膠、聚乙二醇等；溼潤劑如硬脂酸鎂、微粉矽膠、聚乙二醇類等；吸收促進劑聚山梨脂、卵磷脂等，表面活性劑伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦、聚山梨脂等等，另外還可以在組合物中加入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。
本發明的三唑酮、三唑醇類化合物可以以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道和非腸道，包括口服、肌肉、皮下和鼻腔。
本發明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。
本發明的藥物組合物的各種劑型可以按照藥學領域的常規生產方法製備，例如使活性成分與一種或多種載體混合，然後將其製成所需的劑型。
給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍乾粉針、軟膏、搽劑或栓劑。
本發明所述的三唑酮、三唑醇類化合物對煙麴黴菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草桿菌、銅綠桿菌表現出顯著的抑菌活性，可以在製備抗真菌、細菌藥物中獲得應用。
本發明可以製成溶液、乳劑、可溼性粉劑、懸浮劑、粉劑、膏劑、可溶性粉劑、顆粒劑、浸漬了活性化合物的天然材料及包入聚合物材料中的膠囊。
這些配方是用已知方法生產的，例如將活性化合物與填充物即液體溶劑和(或)固體載體混合，任選的使用表面活性劑即乳化劑和(或)分散劑。
上述液體溶劑，適用的有芳烴如甲苯、滷代芳烴、醇類如丁醇或二醇、脂肪烴等；作為固體載體，使用的有銨鹽、天然無機物如粘土、石英、合成無機物如氧化鋁或矽酸鹽等；作為顆粒劑的固體載體，適用的有粉碎的天然巖石如方解石或白雲石、有機材料如椰子殼或玉米芯等；作為乳化劑，適用的有烷基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基磺酸鹽、烷芳基聚二醇醚等；作為分散劑適用的有甲基纖維素。
這些配方含有0.1％～95％(重量比)活性化合物即通式(I～V)的化合物或其在藥學上可接受的鹽。
本發明所述的三唑酮、三唑醇類化合物可單獨配成製劑使用，也可與其他殺菌劑混合使用。
本發明的化合物(I～V)及其在農藥學上可接受的鹽可用於防治多種病原菌引起的病害，如赤黴病、枯萎病、輪紋病、稻瘟病、紋枯病等，可以在農藥殺菌劑中得到應用。

具體實施例方式 以下通過對該類若干具體化合物合成實例的實施方式再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於下述的實例，凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
實施例1化合物I-13-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 將(0.88g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，碳酸鉀(0.70g，0.005mol)，四丁基溴化銨(25mg)，20mL四氫呋喃置於150mL三頸圓底燒瓶中，室溫攪拌1h。加入(1.45g，0.007mol)2，4-二氯氯苄，油浴控溫45℃攪拌8h。反應過程中不斷檢驗反應液酸度，使pH值保持大於9的狀態。用薄層色譜(展開劑氯仿/丙酮10/1，V/V)跟蹤反應，反應停止後，蒸出四氫呋喃，用氯仿(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，母液濃縮得初產品，矽膠柱層析(展開劑石油醚/丙酮，2/1，V/V)，得白色固體0.53g，產率35％，熔點92～95℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H，triazole 3-H)，7.96(s，1H，triazole 5-H)，7.47～7.42(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.38(bs，1H，2，4-dichlorophenyl3-H)，7.27～7.21(bs，2H，2，4-dichlorophenyl 5，6-H)，7.02～6.95(m，1H，2，4-difluorophenyl5-H)，6.77(s，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.84(s，1H，CH)，3.40～3.62(m，2H，CH2)；MS(m/z)382[M]+. 化合物I-23-(3，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應投料為(0.80g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.40g，0.007mol)3，4-二氯氯苄，獲得白色固體0.41g，產率30％，熔點144～146℃。IR(KBr)v3071(Ar-H)，1657(C＝O)，1493，1469(aromatic frame)，1380，1337，1268，1176，1143，1068，965，854，805，771，672，648，611，584cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H，triazole 3-H)，7.98(s，1H，triazole 5-H)，7.44～7.38(m，2H，3，4-dichlorophenyl 2，5-H)，7.28～7.26(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.06～6.95(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，6.76(s，1H，3，4-dichlorophenyl 6-H)，4.71(s，1H，CH)，3.26～3.55(m，2H，CH2)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ150.9(2，4-difluorophenyl 4-C)，143.9(triazole3-C)，141.3(triazole 5-C)，135.7，133.0，131.6，131.5，130.9，129.9，127.1，112.4 112.2(2，4-difluorophenyl 5-C)，105.4 105.1 104.8(2，4-difluorophenyl 3-C)，77.3 77.2 77.0 76.7，70.9(CH)；MS(m/z)382[M]+. 化合物I-33-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應投料為(0.80g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.42g，0.007mol)對氯氯苄，獲得白色固體0.60g，產率48％，熔點98～100℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H，triazole 3-H)，7.97～7.92(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.88(s，1H，triazole 5-H)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.03～6.99(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.89(d，2H，J＝8.0Hz，4-chlorophenyl 2，6-H)，6.86～6.83(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.89～5.85(m，1H，CH)，3.56～3.51(m，1H，CH2)，3.38～3.31(m，1H，CH2)；MS(m/z)348[M]+. 化合物I-43-(2-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應投料為(0.70g，0.003mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.86g，0.005mol)鄰氯氯苄，獲得黃色液體0.28g，產率27％。IR(KBr)v2923(CH2)，1692(C＝O)，1611，1501，1428，(aromatic frame)，1140，1098，970，855，783，680，624，526cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H，triazole 3-H)，7.97～7.92(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.90(s，1H，triazole 5-H)，7.21～7.11(m，2H，2-dichlorophenyl 3，5-H)，7.03～6.95(m，2H，2-dichlorophenyl 4，6-H)，6.89～6.83(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.80(d，1H，J＝7.6Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.90～5.86(m，1H，CH)，3.57～3.52(m，1H，CH2)，3.39～3.33(m，1H，CH2).MS(m/z)347[M]+. 化合物I-53-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應投料為(0.75g，0.003mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.90g，0.005mol)間氯氯苄，獲得黃色液體0.31g，產率30％。IR(KBr)v2963(CH2)，1618，1431(aromatic frame)，1064，856，753，678，612，531cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H，triazole 3-H)，7.83(s，1H，triazole 5-H)，7.46～7.28(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H，3-chlorophenyl 4-H)，7.27～6.93(m，3H，3-chlorophenyl 2，5，6-H)，6.81～6.66(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，5.47～5.36(m，1H，CH)，3.63～3.58(m，1H，CH2)，3.27～3.23(m，1H，CH2)；MS(m/z)347[M]+. 化合物I-61，3-雙(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應投料為(2.55g，0.011mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(3.1g，0.015mol)2，4-二氟溴苄，獲得白色固體2.31g，產率58％，熔點125～127℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.6Hz，triazole 3-H)，7.93～7.87(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.81(s，1H，triazole 5-H)，6.98～6.94(m，1H，2』，4』-difluorophenyl 6-H)，6.82～6.71(m，3H，2，4-difluorophenyl 3，5-H，2』，4』-difluorophenyl5-H)，6.68～6.63(m，1H，2』，4』-difluorophenyl，3-H)，5.94～5.91(m，1H，CH)，3.62～3.58(m，1H，CH2)；3.33～3.27(m，1H，CH2)；MS(m/z)348[M]+. 化合物I-73-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應投料為(0.63g，0.003mol)1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.83g，0.004mol)2，4-二氟溴苄，獲得白色固體0.42g，產率40％，熔點116～118℃。IR(KBr)v3110(Ar-H)，2984，2958，2874(CH2)，1695(C＝O)，1595，1503，1447(aromatic frame)，1271，1208，1181，1135，1064，1019，1004，795，757，709，683，645cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H，triazole 3-H)，8.45(s，1H，triazole 5-H)，7.97～7.91(m，4H，phenly 2，3，5，6-H)，(m，3H，)，7.60～7.64(m，1H，phenly 4-H)，7.45～7.53(m，1H，2，4-difluorophenyl 3，5，6-H)，6.02(d，1H，J＝3.2Hz，CH)，4.61(m，1H，CH2)，3.73(m，1H，CH2).MS(m/z)313[M]+. 化合物I-83-(4-硝基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反應投料為(0.60g，0.003mol)1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.90g，0.004mol)4-硝基溴苄，獲得白色固體0.48g，產率50％，熔點143～145℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H，J＝8.5Hz，4-nitrophenyl 3，5-H)，7.93(s，1H，triazole 3-H)，7.85～7.90(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.82(s，1H，triazole 5-H)，7.09(d，2H，J＝8.5Hz，4-nitrophenyl 2，6-H)，6.93～6.98(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.76～6.81(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.81～5.85(m，1H，CH)，3.58～3.65(m，1H，CH2)，3.40～3.48(m，1H，CH2)；MS(m/z)358[M]+. 實施例2化合物II-12-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 將1.17g，(0.005mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，氫氧化鈉(0.63g，0.015mol)，四丁基溴化銨50mg，10mL四氫呋喃和10mL H2O置於250mL三頸圓底燒瓶中，室溫攪拌1h。加入(2.45g，0.013mol)2，4-二氯氯苄，油浴控溫45℃攪拌6h。反應過程中不斷檢驗反應液酸度，使pH值保持大於9的狀態。用薄層色譜(展開劑氯仿/丙酮10/1，V/V)跟蹤反應，反應完全時，蒸出四氫呋喃，用氯仿(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，母液濃縮得初產品3.64g，矽膠柱層析(展開劑氯仿/丙酮，50/1，V/V)，得白色固體2.13g，產率75％，熔點85～87℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H，triazole 3-H)，7.92(s，1H，triazole 5-H)，7.42～7.30(m，1H，2，4-difluorophenyl6-H)，7.29～7.22(m，2H，2，4-dichlorophenyl 3-H)，7.22～7.09(m，2H，2，4-dichlorophenyl5-H)，7.00～6.89(m，2H，2，4-dichlorophenyl 6-H；1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.83～6.89(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.61(s，2H，CH2)，3.84(s，2H，CH2)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165.6，163.1(2，4-difluorophenyl 4-C)，151.0(triazole 3-C)，147.8，145.7，144.4，142.8，134.7，132.9，132.1，131.3，129.5，127.2，122.3，120.3，115.6，112.3，104.7(2，4-difluorophenyl 3-C)，68.2(COCCH2)，33.5(CH2)；MS(m/z)542[M]+. 化合物II-22-(3，4-二氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應投料為(0.78g，0.003mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.5g，0.007mol)3，4-二氯氯苄，獲得白色固體1.70g，產率90％，熔點145～147℃。IR(KBr)v3129(Ar-H)，2920(CH2)，1673(C＝O)，1594，1562，1469(aromaticframe)，1395，1360，1276，1208，1144，1115，1070，968，895，860，820，728，664，581cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H，triazole 3-H)，7.98(s，1H，triazole 5-H)，7.37～7.32(m，2H，3，4-dichlorophenyl 5-H)，7.21～7.19(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.08～6.96(m，4H，3，4-dichlorophenyl 2，6-H)，6.82～6.80(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.74～6.71(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.50(s，2H，CH2)，3.70(s，2H，CH2)；MS(m/z)542[M]+. 化合物II-32-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應投料為(0.80g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.55g，0.009mol)對氯氯苄，獲得淺黃色液體1.05g，產率62％。IR(KBr)v3079(Ar-H)，2934，2883(CH2)，1671(C＝O)，1613，1495，1425(aromaticframe)，1142，1092，990，970，852，806，735，671，618，529cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H，triazole 3-H)，7.94(s，1H，triazole 5-H)，7.34～7.20(m，3H，4-chlorophenyl3，5-H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.18～7.06(m，3H，4-chlorophenyl 3，5-H，4-chlorophenyl2，6-H)，7.04～6.87(m，3H，4-chlorophenyl 2，6-H)，6.80～6.76(m，2H，2，4-difluorophenyl3，5-H)，4.50(s，2H，CH2)，3.70(s，2H，CH2)；MS(m/z)472[M]+. 化合物II-42-(2-氯苯基)-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應投料為(0.88g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.58g，0.009mol)鄰氯氯苄，獲得淺黃色液體1.45g，產率78％。IR(KBr)v3121(Ar-H)，1675(C＝O)，1599，1500，1475(aromatic frame)，1143，1118，1073，970，854，825，780，666，615cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H，triazole3-H)，7.97(s，1H，triazole 5-H)，7.38～7.32(m，2H，2-dichlorophenyl 3-H)，7.30～7.16(m，2H，2-dichlorophenyl 5-H)，7.14～7.10(m，2H，2-dichlorophenyl 6-H)，7.09～7.00(m，2H，2-dichlorophenyl 4-H)，6.99～6.86(m，2H，2-dichlorophenyl 6-H)，6.82～6.76(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.52(s，2H，CH2)，3.64(s，2H，CH2)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ165.6，162.9，159.5(2，4-difluorophenyl 4-C)，152.1151.3(triazole 3-C)，146.8，145.8，144.5，143.3，141.6，139.3，139.1，137.9，137.6，135.8134.6～134.2，133.1，132.2，130.7，129.9，128.7，128.0，126.9，126.2，124.1121.8，115.9～115.7(2，4-difluorophenyl 5-C)，112.5～112.1(2，4-difluorophenyl 5-C)，105.3～104.4(2，4-difluorophenyl 3-C)，70.9(COCCH2)，35.5(CH2)；MS(m/z)472[M]+. 化合物II-52-(3-氯苯基)-3-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應投料為(0.60g，0.003mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.13g，0.007mol)間氯氯苄，獲得淺黃色液體0.91g，產率72％。IR(KBr)v3121(Ar-H)，2923(CH2)，1881(C＝O)，1668，1503，1429(aromatic frame)，1001，857，825，780，680，615，598，562，485cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H，triazole 3-H)，7.97(s，1H，triazole 5-H)，7.38～7.28(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H，3-chlorophenyl 4-H)，7.26～7.09(m，4H，3-chlorophenyl 2，5-H)，7.08～7.00(m，2H，3-chlorophenyl 4-H，3-chlorophenyl 6-H)，6.94～6.87(m，2H，3-chlorophenyl 6-H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.83～6.76(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.54(s，2H，CH2)，3.79(s，2H，CH2)；MS(m/z)472[M]+. 化合物II-62-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應投料為(0.60g，0.003mol)1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.78g，0.08mol)2，4-二氟溴苄，獲得白色固體0.77g，產率55％，熔點125～127℃。IR(KBr)v3100(Ar-H)，2948(CH2)，1687(C＝O)，1618，1597，1504，1428(aromaticframe)，1278，1244，1195，1136，970，855，736，688，664，613cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H，triazole 3-H)，7.98～7.96(m，2H，phenyl 2，6-H)，7.87(s，1H，triazole 5-H)，7.64～7.60(m，1H，phenyl 4-H)，7.52～7.47(m，2H，phenyl 3，5-H)，7.27～7.26(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.89～6.83(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.82～6.77(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.72～6.68(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.26～6.23(m，1H，phenyl 2，4-difluorophenyl 3-H)(dd，1H，J＝2.0Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，3.62～3.58(m，2H，CH2)，3.39～3.33(m，2H，CH2).MS(m/z)440[M]+. 化合物II-72-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(2，4-二甲基苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反應投料為(0.90g，0.004mol)1-(2，4-二甲基苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.86g，0.009mol)2，4-二氟溴苄，獲得淺黃色液體0.81g，產率43％。IR(KBr)v3015(Ar-H)，2908(CH2)，1645(C＝O)，1510，1475(aromatic frame)，1298，1150，970，850，675cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H，triazole 3-H)，7.94(s，1H，triazole 5-H)，7.79(bs，1H，2，4-dimethylphenyl 6-H)，7.28～7.07(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.99～6.79(m，2H，dimethylphenyl 3，5-H)，6.78～6.72(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.71～6.67(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.63～6.58(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.66～4.42(m，2H，CH2)，4.12～4.98(m，1H，CH2)，3.77～3.64(m，1H，CH2)；MS(m/z)468[M]+. 實施例3化合物III-13，3′-(1，4-苯基)雙(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 將1.17g(0.005mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，氫氧化鈉(0.63g，0.015mol)，四丁基溴化銨50mg，10mL苯和10mL水置於250mL三頸圓底燒瓶中，室溫攪拌1h。加入(2.45g，0.013mol)對二苄溴，油浴控溫45℃攪拌6h。反應過程中不斷檢驗反應液酸度，使pH值保持大於9的狀態。用薄層色譜(展開劑氯仿/丙酮10/1，V/V)跟蹤反應，反應完全時，減壓蒸出溶劑，用氯仿(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，母液濃縮得初產品3.64g，矽膠柱層析(展開劑氯仿/丙酮，50/1，V/V)，得淡黃色粘稠液體0.75g，產率26％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97～7.90(m，3H，triazole 3-H；2，4-difluorophenyl 6-H)，7.88～7.86(m，3H，triazole 5-H；2，4-difluorophenyl 6-H)，7.02～6.98(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.87～6.81(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.80(d，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，5.85～5.77(m，2H，CH)，3.51～3.46(m，2H，CH2)，3.31～3.24(m，2H，CH2)；MS(m/z)548[M]+. 化合物III-23，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物III-1，反應投料為0.28g(0.001mol)1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，0.25g(0.9mmol)間二苄溴，獲得黃色液體0.32g，產率45％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，2H，triazole 3-H，)，7.86～7.91(m，4H，2，4-difluorophenyl 2，6-H)，7.82～7.83(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，7.01～7.10(m，5H，triazole 5-H；phenyl 4，5，6-H)，6.76～6.79(d，2H，J＝7.5Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.42～6.52(bs，1H，phenyl 2-H)，5.99～6.00(m，1H，CH)，5.86～5.90(m，1H，CH)，3.21～3.41(m，4H，CH2)；MS(m/z)512[M]+. 化合物III-33，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物III-1，反應投料為0.34g(1.5mmol)1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，0.35g(1.3mmol)間二苄溴，獲得黃色液體0.40g，產率48％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，2H，triazole 3-H)，7.90(s，2H，triazole 5-H)，7.83～7.86(m，4H，4-chlorophenyl 2，6-H)，7.43～7.46(m，4H，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.07～7.09(m，1H，phenyl5-H)，6.82～6.85(m，2H，phenyl 4，6-H)，6.46～6.56(bs，1H，phenyl 2-H)，6.03～6.07(m，1H，CH)，5.90～5.93(m，1H，CH)，3.37～3.42(m，2H，CH2)，3.28～3.34(m，2H，CH2)；MS(m/z)545[M]+. 化合物III-43，3′-(1，3-苯基)雙(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物III-1，反應投料為1.07g(0.005mol)1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，1.06g(0.004mol)間二苄溴，獲得黃色液體0.78g，產率30％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H，triazole 3-H)，7.92(s，1H，triazole 3-H)，7.86～7.90(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.85(s，1H，triazole 5-H)，7.82(s，1H，triazole 5-H)，7.01(t，1H，J＝7.6Hz，phenyl 5-H)，6.93～6.98(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.78～6.85(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.76(d，1H，J＝1.6Hz，phenyl 4-H)，6.74(d，1H，J＝1.6Hz，phenyl6-H)，6.39～6.55(bs，1H，phenyl 2-H)，5.82～5.86(m，1H，CH)，5.59～5.62(m，1H，CH)，3.35～3.40(m，2H，CH2)，3.20～3.26(m，2H，CH2)；MS(m/z)548[M]+. 實施例4化合物IV-12-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇 將化合物0.20g(0.7mmol)II-1溶於10mL甲醇、加入鈀炭，通入H2。反應結束後，過濾，蒸乾溶劑得白色固體120mg，熔點102～104℃，產率63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88～7.96(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.93(s，1H，triazole 3-H)，7.83(s，1H，triazole 5-H)，7.32～7.38(m，2H，2，4-dichlorophenyl 3-H)，7.14～7.18(m，2H，2，4-dichlorophenyl 5-H)，6.95～7.06(m，2H，2，4-dichlorophenyl 6-H)，6.73～6.80(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，6.04(bs，1H，OH)，5.96～6.00(m，1H，CH)，3.74～3.82(m，2H，CH2)，3.35～3.43(m，2H，CH2)；MS(m/z)441[M]+. 化合物IV-22-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇 合成方法同化合物IV-1.反應投料為(0.24g，0.4mmol)2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮，獲得黃色液體0.13g，產率56％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(bs，1H，triazole 3-H)，7.54(bs，1H，triazole 5-H)，7.33～7.35(m，1H，phenyl 4-H)，7.28～7.32(m，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，7.16～7.18(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.71～6.83(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.58～6.68(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.08(bs，1H，OH)，4.55(s，1H，CH)，4.30(s，2H，CH2)，3.64(s，2H，CH2)；MS(m/z)543[M]+. 實施例5化合物V-13，3′-(1，4-苯基)雙(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇 將化合物0.30g(0.7mmol)III-1、10mL甲醇、置於帶有冷凝管、乾燥管的100mL圓底燒瓶中，常溫攪拌，待原料溶解後，分批加入0.03g(0.9mmol)硼氫化鈉，室溫攪拌2h後停止反應。加稀鹽酸調pH值為6～7之間，減壓蒸出甲醇，氯仿溶解後加蒸餾水，用氯仿(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，氯仿/石油醚(30～60℃)重結晶獲得白色固體0.204g，熔點73～75℃，產率50％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H，triazole 3-H)，7.85(s，1H，triazole 3-H)，7.19～7.35(m，2H，triazole 5-H)，6.97～7.00(m，1H，2，4-difluorophenyl6-H)，6.88～6.90(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.78～6.84(m，2H，2，4-difluorophenyl5-H)，6.65～6.72(d，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，6.64(s，1H，J＝7.8Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.49～6.52(d，1H，J＝7.8Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.36(s，1H，OH)，5.27(s，1H，OH)，4.24～4.48(m，4H，CH)，3.26～3.35(m，2H，CH2)，3.06～3.11(m，2H，CH2)；MS(m/z)553[M]+. 化合物V-23，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇 合成方法同化合物V-1，反應投料為(0.10g，0.18mmol)3，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮、0.04g(1.1mmol)硼氫化鈉，獲得黃色液體0.06g，產率50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71～7.86(s，2H，triazole 3-H)，7.65(s，1H，triazole5-H)，7.59(s，1H，triazole 5-H)，7.23～7.44(m，4H，4-chlorophenyl 3，5-H)，6.94～7.20(m，4H，4-chlorophenyl 2，6-H)，6.59～6.81(m，4H，phenyl 2，4，5，6-H)，4.91～5.04(s，2H，OH)，4.45～4.46(m，2H，NCH)，4.24～4.43(m，2H，CHOH)，3.10～3.16(m，2H，CH2)，2.80～3.08(m，2H，CH2)；MS(m/z)549[M]+. 實施例6化合物VI3-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮的硝酸鹽 將3-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮化合物I-3(0.19g，0.5mmol)溶於乙醚中，緩慢滴加硝酸溶液(4mol/L)，至無白色沉澱生成為止，然後用乙醚洗滌乾燥，得固體0.18g，熔點126～127℃，產率96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H，triazole 3-H)，8.33(s，1H，triazole 5-H)，8.01～8.07(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.22～7.26(m，2H，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.05～7.10(m，3H，4-chlorophenyl 2，6-H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.95～7.01(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.30～6.34(m，1H，CH)，3.56～3.51(m，1H，CH2)，3.38～3.31(m，1H，CH2)；MS(m/z)347[M]+. 化合物VII2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮的硝酸鹽 合成方法同化合物VI，反應投料為(0.25g，0.46mmol)2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮、獲得白色固體0.23g，熔點118～119℃，產率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H，triazole 3-H)，8.29(s，1H，triazole5-H)，7.55～7.82(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.42～7.49(m，2H，2，4-dichlorophenyl3-H)，7.21～7.30(m，2H，2，4-dichlorophenyl 5-H)，6.99～7.12(m，2H，2，4-dichlorophenyl6-H；1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.92～6.98(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.21(s，2H，CH2)，4.48(s，2H，CH2)；MS(m/z)542[M]+. 實施例7化合物VIII-12-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇的鹽酸鹽 將2-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇化合物IV-1(0.12g，0.3mmol)溶於鹽酸溶液(4mol/L)中，蒸乾溶劑並乾燥，得白色固體0.09g，熔點141～143℃，產率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98～9.26(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，8.73(s，1H，triazole 3-H)，8.38(s，1H，triazole 5-H)，7.62～7.67(m，2H，2，4-dichlorophenyl 3-H)，7.18～7.24(m，2H，2，4-dichlorophenyl 5-H)，7.06～7.15(m，2H，2，4-dichlorophenyl 6-H)，6.80～6.91(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，6.08(bs，1H，OH)，6.00～6.06(m，1H，CH)，3.82～3.94(m，2H，CH2)，3.33～3.53(m，2H，CH2)；MS(m/z)441[M]+. 化合物VIII-22-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇的鹽酸鹽 合成方法同化合物VIII-1.反應投料為(0.09g，0.2mmol)2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇，獲得白色固體0.08g，熔點81～83℃，產率89％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H，triazole 3-H)，8.45(bs，1H，triazole5-H)，7.63～7.65(m，1H，phenyl 4-H)，7.58～7.62(m，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，7.36～7.38(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.80～6.93(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.68～6.71(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.58(bs，1H，OH)，4.76(s，1H，CH)，4.54(s，2H，CH2)，4.46(s，2H，CH2)；MS(m/z)543[M]+. 化合物IX3，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮的鹽酸鹽合成方法同化合物VIII-1，反應投料為0.24g(0.4mmol)3，3′-(1，3-苯基)雙(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮，獲得白色固體0.18g，熔點99～100℃，產率75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(s，2H，triazole 3-H)，9.38～9.76(m，4H，4-chlorophenyl 2，6-H)，9.07(s，2H，triazole 5-H)，7.66～7.39(m，4H，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.17～7.36(m，1H，phenyl 5-H)，6.89～6.98(m，2H，phenyl 4，6-H)，6.66～6.78(bs，1H，phenyl 2-H)，6.43～6.58(m，1H，CH)，6.09～6.39(m，1H，CH)，4.07～4.22(m，2H，CH2)，3.78～3.89(m，2H，CH2)；MS(m/z)545[M]+. 化合物X3，3′-(1，4-苯基)雙(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇的鹽酸鹽 合成方法同化合物VIII-1，反應投料為0.12g(0.2mmol)3，3′-(1，4-苯基)雙(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇，獲得白色固體0.08g，熔點84～86℃，產率74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H，triazole 3-H)，8.44(s，1H，triazole 3-H)，7.42～7.69(m，2H，triazole 5-H)，7.13～7.37(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.99～7.08(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.73～6.90(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.67～6.69(d，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，6.66(s，1H，J＝7.8Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.49～6.52(d，1H，J＝7.8Hz，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.56(s，1H，OH)，5.45(s，1H，OH)，4.54～4.58(m，4H，CH)，3.86～3.97(m，2H，CH2)，3.53～3.72(m，2H，CH2)；MS(m/z)553[M]+. 實施例8體外抗微生物活性實驗 試驗方法 本發明化合物使用倍比稀釋法和標準微量滴定技術，針對真菌、革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌進行實驗。實驗結果以最低抑菌濃度(MIC)值判斷。
最低抑菌濃度的測試採用符合1993年美國國家委員會制定的臨床實驗標準(NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS)的96孔微量稀釋法，用二甲亞碸(DMSO)溶解樣品，水稀釋配成濃度為12.8mg·mL-1，用培養液稀釋至512μg·mL-1。在35℃下培養24～72小時。將培養板于振蕩器上充分攪勻後，根據樣品組的混濁度於分光光度計490nm處測定MIC50。
試驗結果 三唑酮、三唑醇類化合物的初步抗微生物活性結果見下表。
化合物I～V的體外抗微生物活性

初步藥理試驗結果顯示抗真菌方面，三唑醇類化合物在大部分表現出中等的活性，但其中化合物I-6、II-3對白色念珠菌有中等抑制活性，對煙麴黴菌具有顯著的抑制作用，值得進一步研究；抗細菌方面，化合物I-3、II-1、II-5、對金黃色葡萄球菌具有中等抑制作用，化合物III-2具有顯著抑制作用；化合物III-1對銅綠桿菌具有中等抑制作用；化合物III-1對枯草桿菌具有顯著抑制作用；化合物I-6對變形桿菌表現出中等抑菌活性；化合物II-3、II-4、V-1對大腸桿菌表現出中等抑制作用，化合物III-1對大腸桿菌表現出顯著抑制作用。這些化合物具有進一步研究開發的意義。
實施例9所發明化合物II-3片劑的製備方法 處方 所發明化合物II-3 100g 澱粉 40g 微晶纖維素80g 硬脂酸鎂 3.0g 羥丙基甲基纖維素(E-30)(40％溶液) 適量 製成1000片 製法配製4％經丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱取10g澱粉置105℃乾燥5小時備用。稱取20g澱粉和處方量的所發明化合物3、微晶纖維素，混勻，粉碎過80目篩。用4％經丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，於50℃～60℃乾燥至顆粒中的水份3％左右。過20目篩整粒，加入處方量的幹澱粉(105℃乾燥5小時)、硬脂酸鎂，終混，測中間體含量，定片重；壓片。
實施例10所發明化合物II-3注射液的製備方法 處方 所發明化合物II-310g 丙二醇 500mL 注射用水500mL 製成1000mL 製法稱取處方量的所發明化合物3和丙二醇，加注射用水500mL，攪拌溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封於10ml安瓿瓶中，100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得所發明化合物3的注射液。
實施例11殺菌活性試驗(離體活性法) 將10mL含有50ppm待測藥液的滅菌培養基放入培養皿中，水平靜置，然後用直徑為5mm的打孔取帶菌瓊脂片放入培養皿中，菌絲面朝下，設空白對照；放入25℃左右的人工氣候箱內，設空白對照，48～72小時後檢查菌斑生長情況，計算抑制率＝(對照菌斑直徑一樣品菌斑直徑)/對照菌斑直徑×100％。
部分三唑酮、三唑醇類化合物的殺菌活性結果見下表 化合物I～V的殺菌活性
實施例12所發明化合物I-3粉劑的製備方法 將所發明化合物I-3兩份，分別與88份粘土和10份滑石混合，混合物被充分磨碎，得到2％的粉劑。
實施例13所發明化合物I-3懸浮劑的製備方法 將3份聚氧亞乙基脫水山梨醇單油酸脂、72份水與25份所發明化合物I-3混合，混合物被溼磨至需要的25％的懸浮劑。
實施例14所發明化合物I-3可溼性粉劑的製備方法 50份所發明化合物I-3，分別與3份木質素磺酸鈣，2份十二烷基硫酸鈉和45份合成水合氧化矽混合，混合物均勻地磨碎和混合，得到50％的可溼性粉劑。
權利要求
1.一類新抗微生物化合物三唑酮、三唑醇或其在藥學上可接受的鹽，其特徵在於化合物的結構可用通式I、II、III、IV、V表示
式中R1和R2分別是2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、3，5-二氯、2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、4-硝基、4-甲基、4-乙基、4-異丙基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-腈基、4-叔丁基、4-三氟甲基、4-丙烯基、4-環丙基、2-硝基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-腈基、2-三氟甲基、2-丙烯基、3-硝基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-腈基、3-三氟甲基、3-丙烯基或3-環丙基；Ar是1，4-苯基、1，3-苯基、1，2-苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，2-聯苯基、3，3-聯苯基、4，4-聯苯基、烷基即-(CH2)n-(n＝0～16)或
2.根據權利要求1所述的抗微生物化合物三唑酮、三唑醇或其在藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述鹽為硝酸鹽或鹽酸鹽。
3.權利要求1或2所述的三唑酮、三唑醇或其在藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於以苯或取代苯為原料合成目標化合物，合成路線
包括如下步驟
1)、(取代)苯基-α-氯乙酮系列物的合成
將苯或取代苯和無水三氯化鋁加入到三頸瓶中，在室溫攪拌下滴加氯乙醯氯，後處理得(取代)苯基-α-氯乙酮；氯乙醯氯與不同取代苯類的摩爾比為1∶1.1～1.5；
2)、(取代)苯乙酮三唑系列物的合成
三唑、鹼、(取代)苯基-α-氯乙酮化合物於室溫到60℃反應，後處理得(取代)苯乙酮三唑類化合物；(取代)苯基-α-氯乙酮與三唑的摩爾比為1∶1.2～1.5；
3)、三唑酮系列物的合成
上述2)合成的(取代)苯乙酮三唑、溶劑、鹼、催化劑、苄滷於室溫到60℃反應，得到三唑酮系列物(I、II、III)；所述溶劑是質子性溶劑乙醇、甲醇或水，或非質子性溶劑苯、氯仿、二甲亞碸、乙腈或四氫呋喃；鹼是氫氧化鈉、碳酸鉀或氫化鈉；所述催化劑為季銨鹽相轉移催化劑，是三乙基苄基氯(溴、碘)化胺、四丁基溴(氯、碘)化銨；(取代)苯乙酮三唑與苄滷的摩爾比為1∶0.5～3；
4)、三唑醇系列物的合成
將上述3)合成的三唑酮，用溶劑與還原劑在室溫到80℃下反應，後處理得三唑醇系列物(IV、V)；所述還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀、鈀碳/氫氣或四氫鋰鋁；所述溶劑是質子性溶劑甲醇、乙醇、水，或非質子性溶劑四氫呋喃、氯仿；三唑酮系列物與還原劑的摩爾比為1∶1.2～8；
5)、三唑酮、三唑醇硝酸鹽或鹽酸鹽的製備
方法一將上述步驟3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶於乙醚中，緩慢滴加濃度為1～5mol/L硝酸或1～5mol/L鹽酸溶液，至無白色沉澱生成為止，然後用乙醚洗滌固體後乾燥；
或方法二將上述步驟3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶於濃度1～5mol/L硝酸或1～5mol/L鹽酸中，除去溶劑乾燥得三唑酮、三唑醇的硝酸鹽或鹽酸鹽。
4.一種藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的根據權利要求1、2之一的化合物或者它們的可藥用鹽或它們的溶劑化物或它們的混合物和可藥用輔料，其是注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、滴丸劑、外用搽劑或軟膏劑劑型藥物。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於組合物以單位劑量形式給藥給藥途徑為腸道和非腸道。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於組合物給藥途徑為靜脈給藥注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。
7.權利要求1-2之一所述的三唑酮、三唑醇類化合物或其在藥學上可接受的鹽在製備抗真菌、細菌藥物中的應用。
8.權利要求1-2之一所示的三唑酮、三唑醇化合物及其在藥學上可接受的鹽在製備防治多種病原菌引起的赤黴病、枯萎病、輪紋病、稻瘟病或紋枯病病害的農藥中的應用，其與任意一種、兩種或兩種以上已知殺菌劑做成混合製劑，用做農藥殺菌劑。
9.根據權利要求8所述的用途，其特徵在於所述混合製劑中化合物(I～V)或其在農藥學上可接受的鹽的有效含量的重量比為0.1％～95％，製劑為溶液、乳劑、可溼性粉劑、懸浮劑、粉劑、膏劑、可溶性粉劑、顆粒劑、浸漬了活性化合物的天然材料或包入聚合物材料中的膠囊。
全文摘要
本發明涉及新型三唑酮和三唑醇類化合物的合成方法，即以苯或取代苯為原料，經傅克醯化、三唑氮烷化、滷代苄基化，得到新型三唑酮類化合物；再經羰基還原，得到新型三唑醇類化合物。本發明還涉及該類新型三唑酮和三唑醇類化合物的醫藥與農藥用途。
文檔編號A61P31/00GK101323600SQ20081007003
公開日2008年12月17日 申請日期2008年7月25日 優先權日2008年7月25日
發明者周成合, 燕 羅 申請人:西南大學