耐受乙醇影響的非阿片類藥物的pH依賴性受控釋放的藥物組合物的製作方法

2023-12-10 07:48:42 4

專利名稱：耐受乙醇影響的非阿片類藥物的pH依賴性受控釋放的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及非阿片類藥物的PH依賴性受控釋放的藥物組合物，所述藥物具有針對乙醇對活性化合物釋放的影響的降低的敏感性。
背景技術：
US 2003/0118641A1描述了降低含有可提取的阿片類藥物的口服藥物形式的濫用可能性的過程。在該過程中，特別地提供了對抗由常用的家用溶劑諸如異丙醇、伏特加酒、 白酒醋、熱水或過氧化物、在稀醇中的0. OlHCl導致的活性化合物提取。建議使用形成基質的聚合物和離子交換材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配製微粉化形式的活性化合物。 離子交換材料對於增加對抗活性化合物提取的作用是決定性的。形成基質的聚合物顯然充當藥物核芯的結構賦予劑。具體說明了用於形成基質的聚合物的可能物質的長名單，該名單中尤其包括聚甲基丙烯酸酯。優選的基質形成劑是C1-C6-羥烷基-纖維素。US 2004/0052731A1描述了特別適合阿片類活性化合物的藥物形式，其將有助於降低由不當給藥所帶來的濫用可能性。建議將親脂性活性化合物變體與水不溶性添加劑諸如例如脂肪酸或交聯的水溶性多糖組合。US 2005/0163856A1描述了使用含有羥考酮的藥物形式治療疼痛患者的治療過程，所述藥物形式具有降低由在溶劑中溶出和隨後的不當給藥所帶來的濫用可能性。為此目的，活性化合物應使用選自羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或羥乙基纖維素的形成基質的聚合物進行配製。WO 2006/002884A1描述了謹防濫用的口服給藥形式，其含有抗斷裂性為至少 500N的聚合物，特別是聚氧化烯烴。WO 2006/094083A1描述了具有受控的文拉法辛釋放特徵的藥物形式。為了降低由於添加乙醇所帶來的濫用可能性，將活性化合物結合到膠凝交聯聚合物例如黃原膠的基質中。可加入另外的疏水性聚合物，尤其是聚甲基丙烯酸酯，作為添加劑。WO 2006/12M83描述了聚合物混合物用於製備有包衣的藥物製劑的應用和具有混合聚合物包衣的藥物製劑。該聚合物混合物意欲提供改變的釋放模式，專用於不同藥物成分的特定治療要求，這些要求不能通過使用標準聚合物得以實現。沒有關於乙醇耐受藥物形式的指示。在實施例中，描述了用Eudragi t NE與Eudrag i t FS以5到50重量％ 的Eudragi t FS的比率的混合物進行包衣的藥物形式。然而在實施例中未使用或者在說明書中沒有推薦使用如本發明所用的大量的滑石。包衣的合適的厚度為核芯重量的2-20 重量％，比本發明所要求的包衣厚度低得多。WO 1994/002M31A1描述了含有用於給藥的治療有效量的嗎啡的口服藥物製劑。 其含有至少50個顆粒大小為0. 7到1. 4毫米的單個顆粒。每個顆粒具有用屏障層包衣的含有嗎啡鹽的核芯。屏障層含有至少一種選自乙基纖維素、由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯合成的共聚物和天然蠟的水不溶性組分以及增塑劑，用於提供通過包衣屏障層的藥物釋放，其實質上不依賴於範圍為1. 0到7. 0的pH。在給予單劑所述製劑後的至少12小時期間獲得的嗎啡的血清濃度是最大血清濃度的至少50%。US 2007/053698公開了阿片類(包括但不限於氫嗎啡酮和羥考酮)的持續釋放給藥的方法，該方法在與含水的醇的共攝取方面表現出改善的性質。定義 PH依賴性受控釋放的藥物組合物pH依賴性受控釋放的藥物組合物是指包含藥物成分的藥物組合物，所述藥物成分用藥學可接受的成膜聚合物和任選的其它的藥學可接受的賦形劑進行配製，其中藥物組合物表現出藥物成分的PH依賴性受控釋放。除阿片類藥物之外的藥物活性成分pH依賴性受控釋放的藥物組合物包括核芯，包括除阿片類藥物之外的至少一種藥物活性成分。包含一種或多種阿片類藥物(阿片類激動劑)的藥物組合物明確地地被排除在本發明之外。優選的是通常配製為控制釋放劑型或持續釋放劑型的藥物活性成分。適合的藥物活性成分是例如美託洛爾。使用的醫藥物質可以在工具書中找到，諸如例如，the Rote Liste或the Merck Index。用於本發明目的的活性組分或醫藥物質是為了以下目的而用於人體或動物體1.醫治、緩和、預防或診斷病症、病況、身體損傷或病理學症狀；2.揭示身體的狀況、狀態或功能，或精神狀態；3.替代由人體或動物體產生的活性物質或體液；4.避免或消除病原體、寄生蟲或外源物質，或使其無害；或5.影響身體的狀況、狀態或功能，或精神狀態。這些藥物活性物質可屬於一個或多個活性成分類別，諸如ACE抑制劑、腎上腺素能藥物、腎上腺皮質類固醇類、痤瘡治療劑、醛糖還原酶抑制劑、醛留酮拮抗劑、α-葡糖苷酶抑制劑、α 1拮抗劑、酒精濫用藥物、胺基酸、殺變形蟲劑、同化激素類藥物、回蘇藥、麻醉添加劑、麻醉藥(非吸入性)、麻醉藥(局部)、鎮痛藥(除阿片類藥物之外)、雄激素、絞痛治療劑、拮抗劑、抗過敏藥、抗過敏藥諸如PDE抑制劑、用於哮喘治療的抗過敏藥、其它抗過敏藥(例如白三烯拮抗藥、抗貧血藥、抗雄激素藥、抗焦慮藥、抗關節炎藥、抗心律失常藥、抗動脈粥樣硬化藥、抗生素類、抗膽鹼能藥、抗驚厥藥、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗利尿藥、解毒藥、止吐藥、抗癲癇藥、抗纖維蛋白溶解藥、抗癲癇藥、驅蠕蟲藥(antihelmintics)、 抗組胺藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、抗高血壓藥、抗低血壓藥、抗凝藥、抗真菌藥、抗雌激素藥、抗雌激素藥(非留族)、抗帕金森藥、抗炎藥劑、抗增殖活性成分、抗原生動物活性成分、 抗風溼藥、抗血吸蟲藥、抗痙攣藥、抗血栓藥、止咳藥、食慾抑制劑、動脈硬化藥物、抑菌藥、 β -阻斷劑、β -受體阻斷劑、支氣管擴張藥、碳酸酐酶抑制劑、化療藥劑、利膽藥、膽鹼能藥物、膽鹼能激動劑、膽鹼酯酶抑制劑、治療潰瘍性結腸炎的藥劑、環氧化酶抑制劑利尿藥、 殺外寄生蟲藥、催吐藥、酶、酶抑制劑、酶抑制劑、對抗嘔吐的活性成分、纖溶劑、制黴劑、痛風藥物、青光眼治療劑、糖皮質激素類、糖皮質類固醇類、止血劑、強心苷、組胺Η2拮抗劑、 激素類及其抑制劑、免疫治療藥、強心藥、抗球蟲劑、輕瀉藥、降脂藥、胃腸治療劑、瘧疾治療劑、偏頭痛藥物、殺微生物劑、克羅恩病、癌轉移抑制劑、偏頭痛藥物、礦物質製劑、增加運動性的活性成分、肌肉鬆弛藥、神經鬆弛藥、用於雌激素治療的活性成分、骨質疏鬆症、耳科用藥、抗帕金森藥、植物藥、質子泵抑制劑、前列腺素、用於治療良性前列腺增生的活性成分、 用於治療瘙癢的活性成分、銀屑病活性成分、精神活性藥物、自由基清除劑、腎素拮抗劑、甲狀腺治療劑、用於治療皮脂溢的活性成分、對抗暈船的活性成分、解痙藥、α-和β-擬交感神經藥、血小板聚集抑制劑、鎮靜劑、潰瘍治療劑、其它潰瘍治療劑、用於治療尿石病的藥劑、抑病毒藥、維生素類、細胞因子、與細胞生長抑制劑一起用於聯合治療的活性成分。
適合的除阿片類藥物之外的活性組分的實例是例如阿卡波糖、阿司匹林、阿巴卡韋、醋氯芬酸、阿柔比星、阿昔洛韋、放線菌素、阿達木單抗、阿德福韋、阿德福韋二匹伏酯、 腺苷甲硫氨酸、腎上腺素和腎上腺素衍生物、α-半乳糖苷酶、阿加西酶、阿侖珠單抗、 阿莫曲坦、alphac印t、別嘌醇、阿莫曲坦、阿洛司瓊、前列地爾、金剛烷胺、氨溴索、氨磺必禾U、氨氯地平、阿莫西林、5對氨水楊酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨普那韋、阿那白滯素、阿那曲唑、雄激素和雄激素衍生物、阿撲嗎啡、阿立哌唑、三氧化二砷、蒿甲醚、阿替洛爾、阿託伐他汀、阿託西班、硫唑嘌呤、壬二酸、巴比土酸衍生物、巴柳氮、巴利昔單抗、 beclapermin、倍氯米松、bemiparin、苯二氮卓類、倍他司汀、貝沙羅汀(bexaroten)、苯扎貝特、比卡魯胺、比馬前列素、波生坦、botulinus toxim、溴莫尼定、布林唑胺、布地奈德、布地品、丁苯羥酸、布美他尼、安非他酮、butizine、降鈣素、鈣拮抗劑、鈣鹽類、坎地沙坦、卡培他濱、卡託普利、卡馬西平、carifenacin、卡維地洛、卡泊芬淨、頭孢克洛、頭孢羥氨苄、 頭孢氨節cefalosporins、頭孢託倉、頭孢丙烯、塞來考昔、cepecitabine、cerivastatim、 西替利嗪、西曲瑞克、西妥昔單抗、鵝去氧膽酸、絨促性素、環孢素、西多福韋、西咪替丁、環丙沙星、順鉬、克拉屈濱、克拉黴素、克拉維酸、克林黴素、氯丁替諾、可樂定、氯吡格雷、咖啡因、考來烯胺、色甘酸、複方新諾明、香豆素和香豆素衍生物、達貝泊汀、半胱胺、半胱氨酸、阿糖胞苷、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達克珠單抗、達福普汀、達那肝素、達哌唑、 達貝泊汀、def印ripone、地昔帕明、地西盧定、desloaratadine、去氨加壓素、去氧孕烯、地奈德、右布洛芬、右酮洛芬、disoproxil、地西泮和地西泮衍生物、雙胼屈嗪、地爾硫革、茶苯海明、二甲亞碸、dimeticon、特戊醯氧甲基、dipyridarnoi、多拉司瓊、多潘立酮和多潘立酮(domperidane)衍生物、don印zil、多巴胺、多沙唑嗪、doxorubizin、多西拉敏、雙氯芬酸、divalproex、屈大麻酚、屈螺酮、屈曲克凝α、度他雄胺、依巴斯汀、益康唑、依法韋倉、eletripan、emidastine、恩曲他濱、依那普禾丨J、enc印ur、恩他卡朋、enfurvirtide、麻黃鹼、腎上腺素、依普利酮、依泊汀和依泊汀衍生物、依普洛沙坦、依替巴肽、厄他培南、艾美拉唑、雌激素和雌激素衍生物、依那西普、乙水楊胺、ethinestradiol、依託芬那酯、依託貝特、乙羥茶鹼、依託孕烯、依託泊苷、依西美坦、exetimib、泛昔洛韋、法莫替丁、faropenan daloxate、非洛地平、非諾貝特、芬替康唑、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟達拉濱、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、氟吡汀、氟他胺、氟伐他汀、促濾泡素、福米韋生、 fondaparinux、福莫特羅、fosfomicin、夫羅曲坦、呋塞米、夫西地酸、釓貝酸鹽、加蘭他敏、 戈洛帕米、更昔洛韋、加尼瑞克、加替沙星、吉非替尼、吉非貝齊、慶大黴素、吉哌隆、孕激素和孕激素衍生物、銀杏、格拉默、格列本脲、格列吡嗪、高血糖素、山梨糖醇和山梨糖醇衍生物、氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物、糖苷抗生素類、穀胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘腦激素類、戈舍瑞林、格帕沙星、促旋酶抑制劑、胍乙啶、促旋酶抑制劑、氯化高鐵血紅素、滷泛群、氟哌啶醇、作為口服抗糖尿病藥的尿素衍生物、肝素和肝素衍生物、強心苷、透明質酸、胼屈嗪、氫氯噻嗪和氫氯噻嗪衍生物、hydroxyom印razo 1 e、羥嗪、ibritumomab、布洛芬、伊達比星、ifliximab、異環磷醯胺、伊洛前列素、伊馬替尼、咪達普利、伊米苷酶、丙米嗪、咪喹莫特、咪達普利、吲哚美辛、吲哚拉明、英利昔單抗、胰島素、甘精胰島素製劑、幹擾素類、厄貝沙坦、伊立替康、異康唑、異丙腎上腺素、伊曲康唑、伊伐布雷定、碘和碘衍生物、 小連翹屬植物、鉀鹽類、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、拉羅尼酶、拉坦前列素、來氟米特、來匹盧定、樂卡地平、來普立寧、來曲唑、左醋美沙朵、左乙拉西坦、左西替利嗪、左旋多巴、利考非隆、利奈唑胺、lipinavir、硫辛酸和硫辛酸衍生物、賴諾普利、利舒脲、 洛非帕明、洛度沙胺、洛美沙星、洛莫司汀、洛哌丁胺、洛匹那韋、氯雷他定、氯諾昔康、氯沙坦、本芴醇、促黃體素、鎂鹽類、大環內酯抗生素類、錳福地卩比、馬普替林、甲苯達唑、美貝維林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、美金剛、甲吲洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、甲氨喋呤、5-氨基-4-氧代戊酸甲酯、methylnaloxone、 methylnaloxone,甲基納曲酮、哌甲酯、甲潑尼龍、美噻噸(metixen)、甲氧氯普胺、美託洛爾、甲硝唑、米安色林、米貝拉地爾、咪康唑、米非司酮、米格列醇、miglustad、米諾環素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂黴素、咪唑斯汀、莫達非尼、莫昔普利、孟魯司特、moroctocog、莫西沙星、麥角生物鹼類、納洛酮、萘普生、那拉曲坦、那可丁、那他黴素、那格列奈、奈必洛爾、 奈法唑酮、奈非那韋、新斯的明、neramexan、奈韋拉平、尼麥角林、尼可剎米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、奈西立肽、尼索地平、諾氟沙星、novamine sulphone, 那可丁、制黴菌素、氧氟沙星、oktotride、奧氮平、奧美沙坦、奧沙拉秦、奧塞米韋、奧美拉唑、奧莫康唑、昂丹司瓊、奧利司他、奧塞米韋、奧沙西羅、苯唑西林、奧沙利鉬、奧沙普秦、 oxcartac印in、奧昔康唑、羥甲唑啉、帕利珠單抗、palanosetron、泮託拉唑、對乙醯氨基酚、 帕瑞考昔、帕羅西汀、培門冬酶、聚乙二醇化幹擾素、pegfilgrastrim、噴昔洛韋、口服青黴素類、噴替茶鹼、己酮可可鹼、肽抗生素類、培哚普利、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、苯基丁酸、苯妥英、吩噻嗪、芬賽林、保泰松、苯妥英、吡美莫司、匹莫齊特、吲哚洛爾、吡格列酮、哌嗪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡吲哚(pirlindol)、吡羅昔康、普拉克索(pramipexol)、普蘭林肽、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、 丙酸衍生物、異丙安替比林、前列腺素、丙硫異煙胺、丙羥茶鹼、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、奎奴普丁(quinupristine)、雷米普利、雷尼替丁、雷貝拉唑、雷洛昔芬(raloxifen)、雷諾嗪、拉布立酶、瑞波西汀(reboxetin)、r印aclinides、瑞普特羅、利舍平、revofloxacin、 利巴韋林、利福平、利魯唑、利美索龍、利塞膦酸鹽、利培酮、利託那韋、利妥昔單抗、 rivastimen、risatriptan、羅非考昔、羅匹尼羅(ropinirol)、羅哌卡因、羅格列酮、羅沙替丁、羅紅黴素、螺可吉寧(ruscogenin)、羅蘇伐他汀、蘆丁和蘆丁衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、 水楊酸鹽類、沙美特羅、沙康唑、甲狀腺激素類、東莨菪鹼、司來吉蘭、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、司維拉姆、西布曲明、sildenafil、矽酸鹽類、辛伐他汀、西羅莫司、谷甾醇、索他洛爾、 司穀氨酸、司氟沙星、大觀黴素、螺旋黴素、螺普利、螺內酯、司他夫定、鏈黴素、硫糖鋁、舒巴坦、磺醯胺、柳氮磺胺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美(sultiam)、舒馬普坦、氯琥珀膽鹼、他克林、他克莫司、他達拉非、taliolol、他沙利定、他莫昔芬、他索納明、他扎羅汀、替加氟、替加色羅、泰利黴素、替米沙坦、替莫泊芬、替莫唑胺、替那拉唑、替奈普酶、替尼泊苷、替諾福韋、替諾昔康、特立帕肽、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特立帕肽、特利加壓素、特他洛爾、睪酮和睪酮衍生物、四環素類、四氫唑林、替唑生坦、可可鹼、茶鹼、茶鹼衍生物、 甲巰咪唑、塞替派、thr.生長因子類、噻加賓、硫必利、替勃龍、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、 噻康唑、硫鳥嘌呤、tiotropium、噻克索酮、tirazetam、替羅拉胺、替羅非班、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、託卡朋、託萘酯、託哌酮、託特羅定、託吡酯、託泊替康、託拉塞米、群多普利、反苯環丙胺、曲匹地爾、曲妥珠單抗、曲伏前列素、曲唑酮、trepostinil、曲安西龍和曲安西龍衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、曲氟尿苷、曲美他嗪、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、 曲普利啶、trifosfamide,曲金剛胺、氨丁三醇、tropalpine,曲伐沙星、曲克蘆丁、妥洛特羅、胰蛋白酶類、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸、茶鹼熊去氧膽酸、伐昔洛韋、伐地考昔、纈更昔洛韋、丙戊酸、纈沙坦、萬古黴素、伐地那非、維庫氯銨、文拉法辛、維拉帕米、維替泊芬、阿糖腺苷、氨己烯酸、維洛沙秦、長春鹼、長春胺、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱、長春西丁、維喹地爾、維生素D和維生素D衍生物、伏立康唑、華法林、尼克佔替諾、希美加群、 希帕胺、扎魯司特、扎西他濱、扎來普隆、扎那米韋、齊多夫定、齊拉西酮、唑來膦酸、佐米曲、 唑吡坦、zoplicone、佐替平。如果需要，活性組分也可以以它們的藥學可接受的鹽或衍生物的形式使用，並且在手性活性成分的情況中，有可能使用旋光異構體和非對映體的外消旋物或混合物。如果需要，本發明的組合物還可以包括兩種或更多種活性藥物成分。pH依賴性受控釋放藥物成分的pH依賴性受控釋放的是指當藥物組合物在體外溶出試驗中暴露於具有不同PH值的經緩衝的USP介質中時，所述pH值位於約pH 1到約pH 7的範圍內並以約1 個PH間隔改變，藥物成分在一定的時間間隔在介質中釋放或溶出的量在具有不同pH值的介質中顯著不同。具有不同pH值的經緩衝的USP介質是本領域技術人員已知的。具有不同PH值的 USP介質可具有例如pH 1. 2、pH 2. 0、pH 5. 8、pH 6. 8和pH 7. 4的pH值。體外溶出試驗可在USP溶出裝置例如I I號裝置中(槳法)，37°C，溶出攪拌速率IOOrpm下進行，一定的時間間隔可為例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小時或甚至更長的小時數。當在具有不同的pH值pH 1.2、2.0、4.5、6.8和7.4的介質中試驗時，在具有不同 PH值的介質中的溶解速率顯著不同。例如，與本發明的pH依賴性受控釋放的行為相對比，典型的pH非依賴性受控釋放的行為例如在W01994/022431A1中所述(特別參見第13頁，表5)。特別地，本發明的藥物組合物的pH釋放行為因為其耐胃酸性而是pH依賴性的，這是指在pH 1.2的USP介質中，在2小時內只有10%的藥物成分被釋放，而在更高pH值的 USP介質中，例如在pH 7. 4的USP介質中，在2小時內顯著超過10%的藥物成分被釋放。相比之下，W01994/022431A1的pH非依賴性受控釋放的形式(參見，第13頁，表5)在pH 1.2 或PH 7. 4的緩衝介質中在2小時後顯示相同的15%的釋放速率。聚合物混合物術語聚合物混合物在本發明的意義上是指以下成分的混合物i)以聚合物混合物的乾重計，為40-95重量％的至少一種水不溶性的基本中性的烯類聚合物或共聚物，和ii)以聚合物混合物的乾重計，為5-60重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在PH低於4. 0的緩衝介質中不溶，並且至少在pH7. 0到pH8. 0的範圍可溶。也是存在於包衣層中的中性的纖維素化合物沒有被計算為這種聚合物混合物的一部分，而是相對於這種聚合物混合物的乾重單獨計算計算的。存在於包衣層中的乳化劑也是基於不含中性纖維素聚合物在內的化合物i)和和ii)的聚合物混合物的乾重來計算的。惰性非多孔潤滑劑以聚合物混合物的乾重計，包衣層可另外含有110-250重量％、優選140-220重
量％的非多孔惰性潤滑劑。潤滑劑(有時也被稱作助流劑)是幫助防止聚合物在包衣過程期間發生聚結的藥學可接受的物質。多孔潤滑劑如二氧化矽粉末不適於本發明的目的。多孔結構可能引起毛細管效應，該效應促進含有含水醇(乙醇)的介質(特別是含有含水乙醇的介質)對包衣的滲透的增強。惰性是指潤滑劑通常不與其它物質發生化學反應並且在水和/或乙醇中不溶或僅微溶。不溶或僅微溶是指每1重量份的溶質要求超過10重量份的溶劑。另外，惰性非多孔潤滑劑實質上不影響包衣的聚合物混合物的玻璃化轉變溫度。潤滑劑如甘油單硬脂酸酯(GMS)(其不能以足夠的量被施用於包衣層以賦予對含有乙醇的水性介質的耐受性)本身在本發明的意義上是不適合的。因此，甘油單硬脂酸酯 (GMS)在本發明的意義上不是惰性的。非多孔惰性潤滑劑可以是層狀(layered)的二氧化矽組分、顏料或硬脂酸鹽化合物。惰性潤滑劑可為硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。惰性潤滑劑可為Ti02。惰性非多孔潤滑劑最優選是滑石。乙醇耐受藥物製劑乙醇耐受藥物製劑是具有在乙醇存在下不受顯著影響的釋放動力學的製劑。乙醇耐受性在不久的將來可能是重要的註冊要求。常規的藥物包衣，特別是小丸上的包衣，不具有足夠的醇耐受性。令人驚訝地，發現了將不溶性成膜劑與可溶性成膜劑相組合的包衣提供了更大的醇耐受性。乙醇耐受(或者有時被稱作穩定的)製劑通過對比得自以下試驗的體外釋放數據進行定義，所述試驗在不含醇的介質中和在含有40%乙醇的相應介質中在6. SpH下進行(細節參見附件)並且如果在不含醇的介質中的釋放低於總劑量的20%則保持釋放曲線差異低於15%以及如果總劑量的所述釋放在20%到80%之間則保持釋放曲線差異低於 30%。目的和成果本發明的出發點在於用於口服給藥的受控釋放藥物形式。這種類型的藥物形式意欲通常在通過腸的期間用於更多地或更長效地釋放活性化合物。其企圖藉助於藥物形式的合適製劑來實現活性化合物的血液水平濃度在最初升高後該血液水平將儘可能長時間地保持在治療最佳範圍內。特別應當避免過高的活性化合物血液水平濃度，其可能具有毒性效果。在口服藥物形式的延遲釋放製劑的情況下，胃液和腸液的影響、特別是離子強度和環境PH的影響，以本領域本身已知的方式被實質上考慮到。問題在於此處假定的用於活性化合物釋放的理想比率可以由於患者的一般生活方式、粗心大意或對使用乙醇或含乙醇的飲料的上癮行為而被改變。在這些情況下，實際上被設計用於完全是含水介質的藥物形式額外地暴露於含有更大或更小強度的乙醇的介質下。由於口服延遲釋放藥物形式在醇類飲料中的溶出、或口服延遲釋放藥物形式與醇類飲料的同時或重疊攝取，可發生不希望的或甚至是嚴重的活性化合物釋放的加速或減慢。在大部分情況下，乙醇的存在導致所述成分釋放被加速。這種加速是主要問題，而減慢通常不太關鍵。必須考慮到，相對於在不存在40%乙醇的條件下的釋放％，藥物活性成分的釋放加速或增加的絕對值超過30%是嚴重的。因為並非所有的患者都知道同時攝取受控釋放藥物形式和含有乙醇的飲料的風險、或者不遵守或不能夠遵守適當的警示、提示或建議，因此目的是設計口服延遲釋放藥物形式，使得它們的作用方式儘可能少地受到乙醇存在的影響。本發明的目的明確地不是刺激、促進或使得有可能與延遲釋放的藥物形式一起攝取含有乙醇的飲料，而是減少或避免由有意或無意的誤用或濫用而帶來的可能致命的後^ ο本發明的目的因為體內效應的不可預測性，所以本發明基於作為能被客觀理解的測量基礎的體外條件。作為苛刻的測試條件，可以選擇根據USP方法1(籃法)，100rpm，在PH 6. 8經緩衝 (歐洲藥典(EP))，在加入和不加入40% (ν/ν)乙醇的介質中的體外條件下。本發明的一個目的在受控釋放的藥物組合物滿足以下條件下時得以實現·在根據USP方法1 (籃法)，IOOrpm,在前2小時緩衝在pHl. 2、其餘時間緩衝在 PH 6.8(歐洲藥典(EP))的條件下，當藥物活性成分在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到低於20%的程度時，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大於在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下的相應釋放值的士 15%。例如，在其中藥物活性成分在不加入 40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到18%的程度的條件下，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大於在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放值的士 15%，這意味著在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放程度可在3到33%的範圍內。·在根據USP方法1(籃法)，100rpm，在前2小時緩衝在pHl.2、其餘時間在ρΗ 6.8(歐洲藥典(EP))的條件下，當藥物活性成分在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到20-80%的程度時，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大於在不加入 40% (ν/ν)乙醇條件下的相應釋放值的士30%。例如，在其中藥物活性成分在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到50%的程度的條件下，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大於在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放值的士30%，這意味著在加入 40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放程度可在20到80%的範圍內。滿足這一條件的受控釋放的藥物組合物被認為耐受由於患者與乙醇或含有乙醇的飲料的使用相關的粗心大意或上癮行為而帶來的活性化合物的嚴重加速釋放。這一情形實質上涉及與受控釋放形式的攝取一起同時或隨後攝取醇性飲料，從而使得所述藥物形式暴露於胃或腸內的含有乙醇的強介質下。本發明的一個目的是提供耐受乙醇的影響的用於非阿片類藥物的藥物組合物。本發明的另一個目的是提供耐受乙醇並且也耐受胃內使用的影響、無需添加特殊的腸溶包衣如用具有大量的陰離子團的腸溶成膜聚合物諸如EUDRAGIT S或 EUDRAG IT L或EUDRAGIT lioo-55包衣的受控釋放的藥物組合物。這是通過本發明的受控釋放的藥物組合物實現的，其特徵在於在有或者沒有添加 40%乙醇(ν/ν)的情況下在2小時內在模擬胃液pHl. 2中活性成分的釋放程度為10%或更低。另一個目的是藥物組合物的貯存穩定性，應該將其進一步改善到以f2_值表示的 60-100的範圍內(貯存穩定性=良好)。測量方法活性化合物的百分釋放量的測量可以通過例如在適於相應的活性化合物的波長下的在線紫外光譜學來進行。還有可能採用HPLC測定。所述方法學是本領域技術人員熟知的。活性化合物的釋放可以根據USP測定，特別是USP ^_NF23，總章，溶出，裝置2(槳法)，方式 「延遲釋放(腸溶包衣)製品-一般藥物釋放標準」，需要正確引用！方法B(100rpm，37°C)，I型籃，發生以下改變將藥物形式在前2小時用0. IN HCl緩衝在pHl. 2、其餘時間用磷酸鹽緩衝液緩衝在pH 6.8(歐洲藥典(EP)，其相當於人工腸介質) 進行試驗。使用在介質中合適量的30%或優選40% (ν/ν)的乙醇進行含有乙醇的水性介質的測量。貯存穩定性通常，藥物物質應該在儲存條件下(允許適當的公差)進行評價，檢驗熱穩定性和，如果適用，對溼氣的敏感性(ICH Guideline QlA (R2), 6 February 2003)。藥物物質的加速條件40°C 士2°C，75% RH(相對溼度)士5% RH，密閉容器，歷時 6個月。貯存穩定性可以通過所謂的相似係數&或&-值來表示。相似係數&與儲存前後的兩個釋放特徵之間平均的平方距離成反比。在過去的十年，f2計算已經變成在幾個FDA 工業手冊中的推薦方法。計算方法是本領域技術人員已知的。f2值為100意味著在儲存前後的兩個釋放特徵之間平均的平方距離沒有偏差。在儲存前後的釋放特徵的偏差以f2值表示為50以上但是小於60的相似性時，認為貯存穩定性是可接受的。在儲存前後的釋放特徵的偏差以f2值表示為60到100時，認為貯存穩定性是良好。耐貯性試驗是本領域技術人員熟知的。本發明詳述本發明涉及pH依賴性受控釋放的藥物組合物，包含核芯，其包含至少一種非阿片類藥物的藥物活性成分，其中該核芯被至少一個控制藥物組合物釋放的包衣層包衣，其中包衣層包含以下物質的聚合物混合物i)以聚合物混合物的乾重計，40-95重量％、優選60-95重量％、最優選70_90重量％的至少一種水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物，和
ii)以聚合物混合物的乾重計，5-60重量％、優選5-40重量％，最優選10_30重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低於PH4.0的緩衝介質中不溶並且至少在pH 7.0到pH 8.0的範圍內可溶，特徵在於，該包衣層另外包括、實質上含有或含有110-250重量％、優選140-220重量％的非多孔惰性潤滑劑，1-35重量％、優選2-30重量％、最優選5-25重量％的至少一種中性的纖維素化合物，和1-25重量％、優選5-20重量％、最優選5-15重量％的至少一種乳化劑，都是以聚合物混合物的乾重計。核芯以本領域本身已知的方式，含有活性成分的核芯或小丸核芯構成了烯類(共)聚合物的包衣的基礎。制粒可以在不含活性成分的球(空白丸芯)或不含核芯的小丸上進行， 可以製備小丸核芯。首先，製備有或者沒有核芯的含有活性成分的圓形基體。藉助於流化床法，可將液體施用於安慰劑小丸或其它合適的載體材料上，將溶劑或助懸劑蒸發。根據製備方法，可以附加乾燥步驟。噴塗步驟和隨後的乾燥可重複進行若干次，直到完全施用了預定量的藥物活性成分。按照慣例，將活性成分加入到有機溶劑或水中並混合。為了保證混合物的令人滿意的噴塗性，通常有必要配製具有相對低粘度的混合物。濃度為0. 1到20重量％、優選0.5 到10重量％的清潔劑例如Tween的加入，有利於降低表面張力。除了活性成分，它們可含有另外的藥物賦形劑粘合劑，諸如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、保溼劑、崩解助劑、崩解劑、(甲基)丙烯酸酯、澱粉及其衍生物、糖增溶劑或其它物質。合適的施用方法是已知的，例如，參見Bauer，Lehmann, Osterwald, Rothgang「 IJberZOgeneArzneiformen「 [Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,第 7 章，第 165-196 頁。細節可由本領域技術人員從教科書中進一步得知。例如，參見-Voigt, R. (1984) :Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie[Textbook of Pharmaceutical Technology] ；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/ Florida-Basle。-Sucker, H. , Fuchs, P. , Speiser, P. :Pharmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology],George Thieme Verlag Stuttgart(1991),特別是第15和16章，第擬6-642頁。-Gennaro, A. , R. (Edi tor), Remington 『 s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，第 88 章，第頁 1567—1573。-List, P. H. (1982) Arzneiformenlehre[Pharmaceutical Form Theory], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart。小丸核芯可以通過諸如轉子聚結(rotor agglomeration)、沉澱或噴塗過程整圓， 特別通過超聲渦流噴塗過程，得到具有給定大小例如50到2500微米的、仍是無包衣的核芯或小丸核芯。這具有的優點是整個核芯體積可用於活性成分負載。從而，活性成分負載相對於具有惰性核芯的實施方案又被增加。可使用直接壓實(direct compaction)方法來製備微型片劑的核芯。
除了藥物活性成分以外，核芯可包含另外的藥物賦形劑粘合劑，諸如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、溼潤劑、崩解助劑、崩解劑、澱粉及其衍生物、糖增溶劑或其它物質。控制藥物組合物釋放的包衣層核芯至少被一個、優選被一個或多個、優選僅被一個包衣層所包衣，控制藥物組合物的釋放。包衣層賦予釋放模式對含有乙醇的水性介質的耐受效果。控制藥物組合物釋放的包衣層還可被稱作外包衣層，因為該包衣層包圍核芯。(外)包衣層控制藥物組合物的釋放。包衣層賦予釋放模式對含有乙醇的水性介質的耐受效果。在核芯成分與包衣成分不相容的情況下，可在核芯和(外)包衣層之間施用隔離底包衣。控制藥物組合物釋放的包衣層可另外被非功能性、優選水溶性的表包衣所覆蓋， 該表包衣對釋放特徵實質上沒有影響。在製備含有活性成分的核芯或小丸核芯後，將它們供應到包衣層的噴塗過程中， 從而分別獲得包衣核芯或包衣小丸。包衣藉助於由有機溶液或優選由水分散體噴塗來製備。為了實施目的，在此獲得均勻的、無孔的包衣是重要的。按照慣例，在噴塗過程之後且在調理過程開始之前將包衣小丸另外依序乾燥幾分鐘。按照慣例，聚合物包衣含有藥學慣用的賦形劑，諸如，例如，脫模劑或增塑劑。以核芯重量計，控制藥物組合物釋放的包衣層以至少10重量％的量存在。以核芯重量計，包衣優選以20-200重量％、優選30-100重量％、更優選40-80重量％的量存在。包衣的量可相當於包衣層的平均厚度為在約20-200微米、優選50-150微米範圍內。包衣小丸受控釋放的藥物組合物可優選以具有100到5000微米、優選100到2000微米、最優選300-1000微米的總平均直徑的包衣小丸、微型片劑或片劑的形式存在。本發明的受控釋放的藥物組合物可以總平均直徑為100到700微米、優選超過200 微米或超過500微米、或250-400微米的包衣小丸的形式存在。本發明的受控釋放的藥物組合物可以總平均直徑為1400到5000微米、優選1500 到4000微米、最優選1800到3500微米的包衣小丸、微型片劑或片劑的形式存在。在包衣小丸的總平均直徑為100到700微米、優選超過200微米或超過500微米、 或為250到400微米時，包衣層應該以核芯重量計為至少100重量％的量存在。在包衣小丸的總平均直徑為1400到5000微米、優選超過2000微米或超過2500 微米、或為2500到3500微米時，包衣層應該以核芯重量計為至少30重量％的量存在。微型片劑受控釋放的藥物組合物可優選以包衣的微型片劑的形式存在，其中微型片劑具有 1到5毫米的平均直徑。片劑藉助本發明的完成，有可能提供具有胃酸性耐受性和乙醇耐受性的包衣的片劑， 例如從Imm到最大50mm的大小。這對於以片劑形式提供的對胃黏膜有害或在胃液中不穩定的活性成分來說是有利的。水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物被理解是指在整個1到14的pH 範圍內不溶於水並且在水中只可溶脹的那些聚合物或共聚物。烯類聚合物來源於具有烯類基團的單體諸如(甲基)丙烯酸系單體的聚合。「實質上中性」在一定意義上是指聚合物即使有的話也只可含有少量的離子基團。 即使存在少量的離子基團，但是此類聚合物的物理-化學性質與不含任何離子基團的聚合物的物理-化學性質幾乎相同。「實質上中性」在一定意義上尤其是指聚合物含有低於5、 低於4、低於3、低於2或低於1重量％的具有陰離子或陽離子側基的單體殘基。優選地，水不溶性的中性烯類聚合物或共聚物不含任何的陽離子基團。最優選地，水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物根本不含任何的離子基團，並因此是中性的水不溶性烯類聚合物(100%中性)。尤其是，含有5或10重量％的含陽離子季銨基團的單體殘基的水不溶性的(甲基)丙烯酸類聚合物，例如類型EUDRAGIT RS或EUDRAGIT RL,不適用於本發明的目的，因為得到的藥物組合物不足以耐受40%乙醇的影響。通常，只有一種或一種類型的水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物存在於藥物組合物中。然而，如果合適的話，還可能有兩種或更多種水不溶性的聚合物或共聚物或兩種或更多種類型的這些聚合物或共聚物彼此同時存在或存在於混合物中。聚乙酸乙烯酯類型的水不溶性聚合物合適的水不溶性聚合物有聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或由其衍生的共聚物。水不溶性聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或共聚物的實例是聚乙酸乙烯酯(PVAc， Kollicoat)，乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮-共聚物(Ko 1 Iidon VA64)。水不溶性的(甲基)丙烯酸系共聚物在水不溶性的(甲基)丙烯酸系共聚物中，中性的或實質上中性的甲基丙烯酸酯共聚物適用於本發明的目的。中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAG I Tne類型)中性的或實質上中性的甲基丙烯酸酯共聚物含有至少超過95重量％的程度、特別是至少98重量％的程度、優選至少99重量％的程度、特別是至少99重量％的程度、更優選100重量％程度的具有中性基團特別是C1-C4-烷基基團的(甲基)丙烯酸酯單體。合適的具有中性基團的(甲基)丙烯酸酯單體是例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。優選甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。具有陰離子基團例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸的甲基丙烯酸酯單體可以低於5重量％、優選不超過2重量％、更優選不超過1重量％或0.05到1重量％的量而少量存在。合適的實例是由20到40重量％的丙烯酸乙酯、60到80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0到低於5重量％、優選0到2重量％或0. 05到1重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸組成的、中性的或實質上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIΤ NE)。EUDRAGIT NE禾πEudΓagit NM是由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單位組成的共聚物。
合適的水不溶性聚合物是由超過95到高達100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的 C1-C4-烷基酯和低於5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。水溶性的陰離子聚合物在本發明意義上的水溶性的陰離子聚合物是指這樣的聚合物，該聚合物在合適的緩衝介質，優選在根據美國藥典或歐洲藥典標準的緩衝介質中，在低於PH 5.0下不溶，並且在pH 7. 0到pH 8. 0、優選在pH 6. 0到8. 0、最優選在pH 5. 5到8. 0的範圍內可溶。在合適的經緩衝的水性介質中，在PH 7.0到pH 8.0的範圍內可溶的聚合物的大部分不溶於純水或去礦質水中。水溶性的陰離子纖維素衍生物陰離子纖維素衍生物基於天然纖維素鏈並用陰離子化合物進行化學改性。聚合物可經過部分地和完全地中和，優選使用鹼離子進行。陰離子纖維素衍生物的實例是醋酞纖維素(CAP)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，羧甲基纖維素(CMC)，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或醋酸琥珀酸纖維素(CAS)。水溶性的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物合適的水溶性陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物由25到95重量％、優選40到95 重量％、特別是60到40重量％的經自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和 75到5重量％、優選60到5重量％、特別是40到60重量％的具有陰離子基團的(甲基) 丙烯酸酯單體的自由基聚合單位組成。所述比例一般合計達100重量％。然而，還可能另外存在少量的最多為10重量％、 或為0到10重量％，例如1到5重量％的另外的能夠進行烯類共聚反應的單體，諸如，例如甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯，而不損害或改變本發明的根本性質。然而，優選不存在另外的能夠進行烯類共聚反應的單體。一般優選的是，除了被明確說明的那些單體之外，在水溶性的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物中不存在另外的單體。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯特別是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯， 甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體是例如丙烯酸，優選甲基丙烯酸。合適的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物是由40到60重量％的甲基丙烯酸和60到 40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60到40重量％的丙烯酸乙酯組成的那些。(EUDRAGIT L 類型或EUDR AG IT L 100-55 類型)。EUDRAGITL是50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的PH可以是PH 6.0。EUDRAGirL 100-55是50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。EUDRAGITL 30D-55是含有30重量^WEUDRAGITiiL 100-55的分散體。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的PH可以是PH 5.5。同樣地，由20到40重量％的甲基丙烯酸和80到60重量％的甲基丙烯酸甲酯組成的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物也是合適的(EUDRAGIT s類型)。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的PH可以是pH 7. 0。合適的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由10到30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50到70 重量％的丙烯酸甲酯和5到15重量％的甲基丙烯酸組成的那些(EUDRAGITFS類型)。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分起始釋放的PH可以是pH 7. 0。EUDRAGITFS是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10 重量％的甲基丙烯酸聚合而成的共聚物。EUDRAGIT8 FS30D是含有30重量％ EUDRAGIT FS的分散體。具有以下組成的共聚物也是合適的20到34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20到69重量％的丙烯酸甲酯，和0到40重量％的丙烯酸乙酯，和/或，如果適當的話，0到10重量％的另外的能夠進行烯類共聚反應的單體，條件是該共聚物根據ISO 11357-2,3. 3. 3小節的玻璃化轉變溫度不超過60°C。該 (甲基)丙烯酸酯共聚物特別合適，因為對於壓制小丸成片劑而言，其具有良好的斷裂伸長性質。具有以下組成的共聚物也是合適的20到33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5到30重量％的丙烯酸甲酯，和20到40重量％的丙烯酸乙酯，和高於10到30重量％的甲基丙烯酸丁酯，和如果適當的話，0到10重量％的另外的能夠進行烯類共聚反應的單體，其中單體的比例合計達100重量％，條件是根據ISO 11357-2，3. 3. 3小節(中點溫度Tmg)該共聚物的玻璃化轉變溫度是55-70°C。這種類型的共聚物特別合適，因為對於壓制小丸成片劑而言，其具有良好的機械性質。上述的共聚物特別由以下的自由基聚合單位組成20到33重量％、優選25到32重量％、特別優選28到31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，優選甲基丙烯酸，5到30重量％、優選10到28重量％、特別優選15到25重量％的丙烯酸甲酯，20到40重量％、優選25到35重量％、特別優選18到22重量％的丙烯酸乙酯，和高於10到30重量％、優選15到25重量％、特別優選18到22重量％的甲基丙烯
酸丁酯，其中該單體組合物經過選擇，從而使得該共聚物的玻璃化轉變溫度是55-70°C、優選 59-66°C、特別優選 60-65°C。關於這點，玻璃化轉變溫度是指根據ISO 11357-2，小節3. 3. 3的中點溫度Tmg。在不添加增塑劑條件下，殘餘單體含量(REMO)低於lOOppm，加熱速率為10°C /分鐘並在氮氣氣氛下，進行測量。共聚物優選實質上到完全地包含90、95或99到100重量％的、處於上述量的範圍內的甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯單體。然而，有可能另外存在少量的範圍在0到10重量％、例如1到5重量％的另外的能夠進行烯類共聚反應的單體，諸如，例如，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或其衍生物，而不必然損害根本性質。陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的製備陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本領域本身已知的方式通過單體的自由基聚合被製備(例如，參見EP 0704207A2和EP 0704208A2)。本發明的共聚物可以本領域本身已知的方式通過在水相中優選在陰離子乳化劑的存在下的自由基乳液聚合反應被製備，例如，通過DE-C 2135073所述方法進行。可以通過在自由基形成引發劑和如果適當還有用於調節未經稀釋的分子量的調節劑的條件下的連續式或非連續式(間歇法)的自由基聚合法的常規方法以溶液聚合法、 通過珠狀聚合法或以乳液聚合法製備共聚物。平均分子量Mw(重均，例如通過測量溶液粘度來確定)可在例如80000到1000000 (g/mol)的範圍內。優選在水相中、在水溶性引發劑和(優選陰離子)乳化劑的存在下進行的乳液聚合。在本體聚合的情況下，可以通過碾壓、擠出、造粒或熱切割來獲得固體形式的聚合物。(甲基)丙烯酸酯共聚物根據本領域本身已知的方式通過自由基的本體聚合、溶液聚合、珠狀聚合或乳液聚合被獲得。它們必須通過適當的研磨、乾燥或噴霧過程被加工達到本發明的粒度範圍。這可通過簡單碾壓被擠出和冷卻的小丸或進行熱切割來進行。使用粉末可為有利的，特別是關於與其它粉末或液體的混合物方面。用於製造粉末的合適的裝置是本領域技術人員熟知的，例如空氣噴射磨，銷釘式圓盤磨(pinned disc mills)、多室磨。如果合適的話，還可能包括合適的過篩步驟。用於工業大批量的合適的磨是例如以約6巴的表壓工作的對向噴射磨(opposed jet mill) (Multi No. 4200)。部分中和陰離子聚合物可用鹼進行部分地或完全地中和。合適的鹼是在EP 0088951A2或 WO 2004/096185中清楚提到的那些，或者是由其衍生的那些。具體是氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液(KOH)，氫氧化銨，或者有機鹼諸如例如三乙醇胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，磷酸三鈉，檸檬酸三鈉或氨，或生理學耐受的胺諸如三乙醇胺或三(羥甲基)氨基甲烷。另外的合適的陽離子有機鹼是鹼性胺基酸組氨酸、精氨酸和/或賴氨酸。多顆粒藥物形式本發明的受控釋放的藥物組合物可具有小丸形式，其被包含在多顆粒藥物形式例如壓製片劑、膠囊、小袋、泡騰片劑或可重構粉末的形式中。表包衣和底包衣本發明的受控釋放的藥物組合物可進一步用底包衣和/或表包衣進行包衣。底包衣可位於核芯和控制藥物活性物質釋放的包衣層(控制層)之間。底包衣可具有使彼此可能不相容的核芯的物質與控制層的物質分離的作用。底包衣對釋放特徵實質上沒有影響。底包衣優選實質上是水溶性，例如，其可包含諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC) 的物質作為成膜劑。底包衣的平均厚度非常薄，例如，不超過15微米，優選不超過10微米。表包衣也優選是實質上水溶性的。表包衣可具有使藥物形式帶顏色或保護藥物形式免受環境影響例如儲存期間防潮的作用。表包衣可包含粘合劑，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC或糖化合物如蔗糖。表包衣可另外含有少量的藥物賦形劑如顏料或潤滑劑。表包衣對釋放特徵實質上沒有影響。
術語底包衣和表包衣是本領域技術人員公知的。製備本發明的藥物形式的方法本發明的受控釋放的藥物組合物可以本領域本身已知的方式通過諸如以下的藥學慣用方法被製備直接壓制，幹、溼或結塊顆粒的壓制和隨後的整圓，溼法造粒或幹法造粒或直接制丸或將粉末粘合(粉末成層)到不含活性成分的小珠或中性核芯(空白核芯) 或含有活性成分的顆粒上和通過噴塗過程或通過流化床造粒施塗聚合物包衣。賦形劑/慣用添加劑核芯除了藥物活性成分之外還以本領域技術人員已知的方式另外分別含有賦形劑或慣用添加劑。另外的賦性劑對於本發明來說不是關鍵。包衣層除了聚合物混合物、非多孔惰性潤滑劑、中性的纖維素化合物和乳化劑作為基本成分之外還可以分別以本領域技術人員已知的方式另外含有賦形劑或慣用添加劑。 然而如果賦形劑被包含在包衣層中，它們總是不同於必要的成分，必要的成分是聚合物混合物、非多孔惰性潤滑劑、中性的纖維素化合物和乳化劑。與必要的成分(也就是聚合物混合物、非多孔惰性潤滑劑、中性的纖維素化合物和乳化劑)相比，另外的賦形劑對於本發明來說不是關鍵。另外的賦形劑對有利的發明效果沒有貢獻。優選地，以總的包衣層的乾重計，包衣層中另外的賦形劑的量低於5重量％，更優選低於2重量％。最優選在包衣層沒有另外的賦形劑。藥學慣用的賦形劑，偶而也被稱為慣用添加劑，被加入到本發明的製劑中，優選在顆粒或粉末的生產期間被加入。使用的所有的賦形劑或慣用添加劑當然始終必需是毒理學可接受的並可特別地對患者無風險地用於藥物。藥學慣用的賦形劑用於藥物包衣或塗層的使用量和應用是本領域技術人員熟知的。藥學中可能的慣用的賦形劑或添加劑的實例是釋放劑、顏料、穩定劑、抗氧化劑、成孔劑、滲透助劑、光澤劑、芳香物質和調味劑。它們用作加工助劑並意欲確保可靠的和可重現的生產過程以及良好的長期保存穩定性，或者它們在藥物形式中實現另外的有利的性質。 它們在加工前被加入到聚合物製劑中並且可影響包衣的滲透性，當適當時有可能利用這一點作為另外的控制參數。顏料如前所述，可以在包衣層中使用顏料，起到非多孔惰性潤滑劑的作用，以促進耐受乙醇的影響。如果另外加入顏料作為對本發明沒有貢獻的賦形劑，可以將它們加入到包衣層上面的表包衣以提供某種顏色。在包衣層中起到非多孔惰性潤滑劑的作用或作為對本發明沒有貢獻的賦形劑的顏料通常當然是無毒的並適合於藥學目的。關於這一點，還請參見，例如:Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fiir Lebensmittel，Harald, Boldt Verlag KG，Boppard (1978) ；Deutsche Lebensmittelrundschau 74，No. 4，第 156 頁 (1978) ；Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25. 08. 1980。顏料的實例是橙黃，胭脂紅色澱，基於氧化鋁或偶氮染料的有色顏料，磺酸染料， 橙黃 S(E110，C. I. 15985，FD&C Yellow 6)，靛胭月旨(E132, C. 1.73015，FD&C Blue 2)，酒石黃(E 102,C. I. 19140,FD&C Yellow 5)，麗春紅4R(E 125，C. I. 16255，FD&C Cochineal Red A)，喹啉黃(Ε 104，C. I. 47005，FD&C Yellow 10)，赤蘚紅(Ε 127，C. I. 45430，FD&C Red 3)， 偶氮玉紅(E 122，C. I. 14720，FD&C Carmoisine)，莧菜紅(E 123，C. I. 16185，FD&C Red 2)，
18酸性亮綠(E 142，C. I. 44090，FD&C Green S)。E數字表示與EU編號有關的顏料。關於這一點，還請參見「Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fiir Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard(1978) ；Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4,第 156 頁(1978)； Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25. 08. 1980o FD&C ^ ψ^ R^tliLT 中所描述的、被美國食品與藥物管理局(FDA)批准用於食品、藥物和化妝品中的批准號 U. S. Food and Drug Administration,Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors :Code of Federal Regulations-Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications(CFR 21 Part 82)。增塑齊l|另外的添加劑還可是增塑劑。增塑劑可有利地被加入到包衣層中。常用量是基於例如包衣層的(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量的O到50重量％、優選5到20重量％。優選不向包衣層添加增塑劑。增塑劑可影響聚合物層的功能，根據類型(親脂性或親水性)和加入量的不同而異。增塑劑通過與聚合物進行物理相互作用而降低玻璃化轉變溫度和促進成膜，根據加入量的不同而異。合適的物質通常具有100到20000之間的分子量並且在分子內含有一個或多個親水性基團例如羥基、酯基或氨基。合適的增塑劑的實例是檸檬酸烷基酯，甘油酯，鄰苯二甲酸烷基酯，癸二酸烷基酯，蔗糖酯，脫水山梨醇酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯和聚乙二醇200到12000。優選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)，乙醯檸檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBQ。另外將提到的是在室溫下通常是液體的酯類，諸如檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，癸二酸酯或蓖麻油。優選使用檸檬酸和癸二酸的酯。向製劑中加入增塑劑可以已知的方式進行，即直接加入到水性溶液中或在混合物的熱預處理之後加入。還可能使用增塑劑的混合物。在包衣中添加中性的纖維素化合物以聚合物混合物(化合物i)和ii))的乾重計，包衣層另外包含1到35重量％、 優選2-30重量％、最優選5-25重量％的至少一種中性的纖維素化合物。中性的纖維素化合物是一種中性的纖維素衍生物並且可以優選是纖維素的乙基醚或甲基醚。最優選的是， 中性的纖維素化合物是羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在包衣中添加乳化劑本發明人發現，在包衣中添加一種或多種乳化劑似乎間接地改善藥物組合物的耐受性。推測去汙劑在噴塗懸浮液中的存在促進了成膜過程變得更完全。更完全的膜似乎是比在包衣中不含一定量乳化劑所形成的膜更耐受乙醇的影響。在包衣中不含一定量乳化劑所形成的膜被認為是比在乳化劑的存在下所形成的膜稍微更多孔。因此，乳化劑在成膜過程中的作用，儘管尚未真正了解，可能是類似於但不同於對包衣小丸進行固化過程的作用。更加令人驚訝的是，介質中是否包含乙醇都似乎是對釋放特徵本身沒有消極的影響或變化。因此，以聚合物混合物(化合物i)和ii))的乾重計，本發明的受控釋放的藥物組合物可以另外包含2到20重量％、優選5-15重量％的至少一種乳化劑，優選非離子乳化劑。優選乳化劑是脫水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物。最優選地，去汙劑是聚氧化乙烯脫水山梨醇單油酸酯(聚乙二醇脫水山梨醇單油酸酉旨，CAS登記號9005-65-6，例如Tween 80)。改善的貯存穩定性令人驚訝的是，在將纖維素化合物或乳化劑單獨用於藥物組合物中時對於貯存穩定性沒有影響。在這種情況中，貯存穩定性仍是可接受的，這意味著仍有改進的餘地。然而， 在將纖維素化合物和乳化劑一起使用時，貯存穩定性變得好得多，並且可以稱之為優異。應用本發明的pH依賴性受控釋放的藥物組合物可用於降低在口服之後由於同時或隨後攝取含有乙醇的飲料(誤用)所帶來的所包含的藥物活性成分的增強釋放的風險。
實施例方法模型藥物使用美託洛爾作為模型藥物來進行研究。溶出研究根據USP ^_NF23，總章，溶出，來進行試驗，前2小時在pH 1.2的模擬胃液、然後在PH 6. 8的緩衝介質中。溶出參數裝置USP I型(籃法)RPM :100/min溫度37.5 士 0. 5 °C溶出體積500ml.取出體積使用移液管人工取出5ml，不補充介質檢測方式HPLC溶出介質1 模擬胃液pH 1. 2 (歐洲藥典=EP)溶出介質2:模擬胃液pH 1. 2 (歐洲藥典=EP)，含40% (ν/ν)乙醇溶出介質3:磷酸鹽緩衝鹽水pH 6. 8 (歐洲藥典=EP)溶出介質4:含有40% ν/ν 的醇的磷酸鹽緩衝鹽水 pH 6. 8，ΕΡ-0. 9g 的 KH2PO4,1. 8g 的 K2HPO4, 7. 65g的NaCl，使用540ml去礦質水和360ml的醇。共聚物EUDRAGir腿是由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單位組成的共聚物。
EUDRAGIT徑是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10 重量％的甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。製劑配製細節在使用底部噴霧的流化床加工裝置中，將1700-2000微米的核芯(糖球，空白丸芯)加載美託洛爾。聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K25)用作粘合劑。將900g空白丸芯的核芯用粘合在80g粘合劑(Kollidon K25)中的270g美託洛爾包衣。包衣懸浮液製備將EUDRAGIT 分散體在施加溫和攪拌的合適的容器中混合。施加高剪切力將潤滑劑和不同的聚合物溶解或分散在水中。將潤滑劑懸浮液傾入到施加溫和攪拌的EUDRAGIT 分散體中。在整個包衣過程中攪拌持續進行。包衣過稈在流化床設備中，在合適的條件下，即在約10_20g包衣懸浮液/分鐘/千克核芯的噴塗速率和約25-28°C的床溫下，將具有藥物層的小丸用不同的包衣懸浮液進行包衣。在包衣後，將小丸在流化床加工裝置中在50°C流化1小時。微粉化的滑石用作賦形劑。包衣小丸具有大約3000微米的平均直徑。儲存穩定件在儲存前後的釋放特徵的偏差以f2值表示為50以上但是小於60的相似性時，認為貯存穩定性是可接受的。在儲存前後的釋放特徵的偏差以f2值表示為60到100時，認為貯存穩定性是良好的。
權利要求
1.PH依賴性受控釋放的藥物組合物，包含核芯，其包含至少一種非阿片類藥物的藥物活性成分，其中核芯被至少一個控制藥物組合物釋放的包衣層包衣，其中包衣層包含以下物質的聚合物混合物i)以聚合物混合物的乾重計，40-95重量％的至少一種水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物，和 )以聚合物混合物的乾重計，5-60重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低於pH 4. 0的緩衝介質中不溶並且至少在pH7. 0到pH 8. 0的範圍內可溶， 特徵在於，該包衣層另外含有110-250重量％的非多孔惰性潤滑劑、1-35重量％的至少一種中性的纖維素化合物，和1-25重量％的至少一種乳化劑，都是以聚合物混合物的乾重計。
2.權利要求1的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，非多孔惰性潤滑劑是層狀的二氧化矽組分、顏料或硬脂酸鹽化合物。
3.權利要求2的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，惰性潤滑劑是滑石。
4.權利要求2的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，惰性潤滑劑是硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。
5.權利要求1-4中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物是由超過95到高達100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的 C1-C4-烷基酯和低於5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。
6.權利要求1-4中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，水不溶性的、實質上中性的聚合物是聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或共聚物。
7.權利要求1-6中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，水溶性陰離子聚合物是由25到95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和5到75重量％的具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體的自由基聚合單位組成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
8.權利要求7的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，水溶性的陰離子聚合物是由10到 30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50到70重量％的丙烯酸甲酯和5到15重量％甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的。
9.權利要求1-8中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，中性的纖維素化合物是羥丙基甲基纖維素。
10.權利要求1-9中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，乳化劑是非離子乳化劑。
11.權利要求10的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，去汙劑是脫水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物。
12.權利要求10或11的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，去汙劑是聚乙氧基脫水山梨醇單油酸酯。
13.權利要求1-12中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，在根據USP槳法，lOOrpm，在pH 6. 8經緩衝的體外條件下，在加入和不加入40% (ν/ν)乙醇的介質中，其具有以下性質 當藥物活性成分在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到低於20%的程度時，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不超過在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下的相應釋放值的士 15%， 當藥物活性成分在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到20-80%的程度時，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不超過在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下的相應釋放值的士 30%。
14.權利要求1-13中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，藥物活性成分是美託洛爾或美託洛爾的藥學可接受的鹽。
15.權利要求1-14中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，其是被包含在多顆粒藥物形式例如壓製片劑、膠囊、小袋、泡騰片劑或可重構粉末形式中的小丸的形式。
16.權利要求1-15中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，其具有底包衣和/或表包衣。
17.權利要求1-16中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，其以總平均直徑為100到5000微米的包衣小丸的形式存在。
18.權利要求17的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，包衣小丸的總平均直徑為100到 700微米。
19.權利要求17的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，包衣小丸的總平均直徑為1400 到5000微米。
20.權利要求19的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，以核芯的重量計，包衣層以至少30重量％的量存在。
21.權利要求1到20中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特徵在於，在有或者沒有添加40%乙醇(ν/ν)的情況下在2小時內在模擬胃液ρΗ 1. 2中活性成分的釋放程度為 10%或更低。
22.製備權利要求1-14中一項或多項的受控釋放的藥物組合物的方法，所述方法以已知方式通過直接壓制，幹、溼或結塊顆粒的壓制和隨後的整圓，溼法造粒或幹法造粒或直接制丸或者通過使粉末結合(粉末成層)到不含活性成分的小珠或中性核芯(空白丸芯)或含有活性成分的顆粒上和通過噴塗過程或通過流化床造粒施塗聚合物包衣。
23.權利要求1-14中一項或多項的受控釋放的藥物組合物用於降低在口服攝取之後由於同時或隨後攝取含有乙醇的飲料所帶來的所包含的藥物活性成分的增強或減少釋放的風險的用途。
全文摘要
本發明涉及pH依賴性受控釋放的藥物組合物，其包含至少一種非阿片類藥物的藥物活性成分，其中核芯被至少一個控制藥物組合物釋放的包衣層包衣，其中包衣層包含以下物質的聚合物混合物i)以聚合物混合物的乾重計，40-95重量％的至少一種水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物，和ii)以聚合物混合物的乾重計，5-60重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低於pH 4.0的緩衝介質中不溶並且至少在pH 7.0到pH 8.0的範圍內可溶，特徵在於，該包衣層另外含有110-250重量％的非多孔惰性潤滑劑、1-35重量％的至少一種中性的纖維素化合物，和1-25重量％的至少一種乳化劑，都是以聚合物混合物的乾重計。
文檔編號A61K31/485GK102164589SQ200880131224
公開日2011年8月24日 申請日期2008年9月24日 優先權日2008年9月24日
發明者G·雷恩納, H·巴爾, M·古特斯查克, T·福爾斯特 申請人:贏創羅姆有限公司