N‑(3‑氰基‑4‑烷氧基苯基)吡啶甲醯胺類化合物及其用途的製作方法

2023-12-10 07:34:07 2

本發明屬於醫藥領域，尤其涉及一種N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲醯胺類化合物及其用途。

背景技術：

痛風是由於長期高尿酸血症導致尿酸鹽沉積於關節和軟組織而形成的一組異質性、代謝類疾病。其臨床特點為：高尿酸血症，急、慢性關節炎，關節畸形，慢性間質性腎炎或腎結石等，嚴重者還會並發腎衰竭或心腦血管病而危及生命。據統計數據顯示，痛風已成為僅次於糖尿病的第二大代謝性疾病。近年來隨著人民生活水平的提高和飲食結構的改變，我國的痛風發病率呈逐年上升的趨勢，給社會和家庭均帶來了巨大的壓力和沉重的經濟負擔。

痛風的發病機制為：當體內尿酸生成增多或排洩減少時，可導致體內尿酸水平升高，當超過其溶解限度時，尿酸會沉積於關節和軟組織，引起炎症反應。尿酸是人體嘌呤代謝的最終產物，黃嘌呤氧化酶是嘌呤代謝中的一個關鍵酶，在嘌呤代謝的最後階段，黃嘌呤氧化酶催化黃嘌呤和次黃嘌呤氧化生成尿酸，因此抑制黃嘌呤氧化酶的活性可以有效的減少尿酸的生成。所以，在高尿酸血症和痛風的治療中，黃嘌呤氧化酶抑制劑佔有非常重要的地位。

目前，已上市的黃嘌呤氧化酶抑制劑有別嘌醇(Allopurinol)，非布司他(Febuxostat)和託匹司他（Topiroxostat），種類十分有限且有一定的毒副作用，因此，研製高效低毒的黃嘌呤氧化酶抑制劑具有良好的市場前景。

技術實現要素：

針對上述問題，本發明提供一種N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲醯胺類化合物，此類化合物在體外黃嘌呤氧化酶抑制活性測試中顯現出了良好的效果，並且可用於製備治療痛風的藥物。

為了實現上述目的，本發明提供的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲醯胺類化合物通式如下。

其中： R1獨立為1-10個碳的烷基、3-10個碳原子環烷基、甲氧乙基、苄基或取代苄基；取代苄基可以是滷代苄基、氰基苄基或烷氧基苄基；R2獨立為氫、羥基或氨基，R2可分別位於吡啶環的鄰位、間位或對位；Ar片段獨立為4-吡啶甲酸（異煙酸）、3-吡啶甲酸（煙酸）或2-吡啶甲酸。

所述通式Ⅰ的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲醯胺類化合物，選自下述任意一種：但不僅限於以下化合物，只要化合物結構式滿足通式，均為本發明的限定範圍。

N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-異戊氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-環戊氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)異煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-異戊氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-環戊氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-異戊氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-環戊氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-5-氨基煙醯胺。

N-(3-氰基-4-異丙氧基苯基) -5-氨基煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基) -5-氨基煙醯胺。

N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基) -5-氨基煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基) -5-氨基煙醯胺。

N-(3-氰基-4-異戊氧基苯基) -5-氨基煙醯胺。

N-(3-氰基-4-正已氧基苯基) -5-氨基煙醯胺。

N-(3-氰基-4-苄氧基苯基) -5-氨基煙醯胺。

N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基) -5-氨基煙醯胺。

所述的通式Ⅰ所示化合物的製備，具體步驟為。

（1）以鄰羥基苯甲腈為起始原料，經硝化，烷基化，還原製得重要中間體5-氨基-2-烷氧基苯甲腈。

（2）5-氨基-2-烷氧基苯甲腈在鹼存在的條件下，分別被異煙醯氯、煙醯氯或2－吡啶甲醯氯醯化，得到分別得到N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)異煙醯胺、N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)煙醯胺和N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺。

（3）5-氨基-2-烷氧基苯甲腈在EDCI/HOAT條件下，與5-Boc-氨基煙醯氯縮合，再經脫保護得到N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-5-氨基煙醯胺。

一種藥用組合物，它包含前面所述的任一化合物和藥學上可接受的載體，作為在製備治療痛風藥物中的應用。

優選的，一種用於治療痛風的藥物組合物製劑，它包含前面所述的任一化合物、及其藥學上可接受的載體澱粉、微晶纖維素、硬質酸鎂或甘油。

本發明的有益效果。

本發明所提供的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲醯胺類化合物的製備方法合成原料易得、成本較低，合成工藝條件簡單可控，而且收率較好；可以有效的抑制黃嘌呤氧化酶的活性，進而可用於研製治療痛風的藥物組合物製劑。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明作進一步的說明。

實施例1。

步驟1、5-硝基-2-羥基苯甲腈的製備。

於500 mL反應瓶中加入水楊腈（100 g，0.84 mol）和冰乙酸（200 mL），50℃攪拌下緩慢滴加濃硝酸（74.4 mL，1.1 mol），控制反應溫度在50-70℃之間，加畢繼續反應4 h，反應完畢後冷卻，倒入冰水中，抽濾，濾餅用大量水洗，自然乾燥，得淡黃色固體82 g，收率：59.5%。

步驟2、5-氨基-2-烷氧基苯甲腈的製備。

於反應瓶中加入步驟1製備的5-硝基-2-羥基苯甲腈（110 mmol），滷代烷烴（110 mmol），無水碳酸鉀（165 mmol），碘化鉀（11 mmol）和DMF（80 mL）， 60℃下反應過夜，TCL反應完全，反應液冷卻後，倒入300 mL水中，乙酸乙酯（100 mL*3）萃取，有機層水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥過夜，過濾，濾液減壓濃縮至幹，得淡黃色油狀物5-硝基-2-烷氧基苯甲腈。

於反應瓶中加入步驟2製備的5-硝基-2-烷氧基苯甲腈（58.2 mol），及還原鐵粉（223.8 mmol），氯化銨（29.1 mmol），乙醇（15 mL）和水（45 mL），回流3 h，反應完全，加水稀釋，乙酸乙酯萃取3次，每次50 mL，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至幹得精產品，柱層析純化（乙酸乙酯：石油醚 = 1:5-1:1）得純品。

實施例2。

（1）5-氨基-2-正丙氧基苯甲腈的製備。

以溴代正丙烷為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到黃色油狀物，收率45.2%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81 – 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

（2）5-氨基-2-異丙氧基苯甲腈。

以溴代異丙烷原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到黃色油狀物，收率32.6%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.46 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H) 。

（3）5-氨基-2-正丁氧基苯甲腈。

以溴代正丁烷為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到黃色固體，收率 42.0%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.50 – 1.37 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 。

（4）5-氨基-2-仲丁氧基苯甲腈。

以溴代仲丁烷為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到黃色油狀物，收率42.3%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 。

（5）5-氨基-2-異丁氧基苯甲腈。

以溴代異丁烷為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到黃色固體，收率23.4%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.80 – 6.76 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.73 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H) 。

（6）5-氨基-2-甲氧乙氧基苯甲腈。

以甲基溴乙基醚為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到類白色固體，收率22.1%。1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.18 – 4.00 (m, 2H), 3.72 – 3.56 (m, 2H), 3.32 (s, 3H) 。

（7）5-氨基-2-正戊氧基苯甲腈。

以溴代正戊烷為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），黃色油狀物，收率36.4%。1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75 – 1.57 (m, 2H), 1.45 – 1.27 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

（8）5-氨基-2-異戊氧基苯甲腈。

以溴代異戊烷為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到黃色固體，收率39.1%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 – 6.95 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.01 – 3.93 (m, 2H), 1.82 – 1.73 (m, 1H), 1.58 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 6.3 Hz, 6H)。

（9）5-氨基-2-環戊氧基苯甲腈。

以氯代環戊烷原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到黃色油狀物，收率36.1%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (td, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 1.88 – 1.77 (m, 2H), 1.77 – 1.64 (m, 4H), 1.62 – 1.51 (m, 2H)。

（10）5-氨基-2-正已氧基苯甲腈。

以溴代正已烷為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到黃色油狀物，收率35.7%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.45 – 1.36 (m, 2H), 1.33 – 1.24 (m, 4H), 0.91 – 0.82 (m, 3H)。

（11）5-氨基-2-正庚氧基苯甲腈。

以溴代正庚烷為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到黃色油狀物，收率42.4%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 – 1.66 (m, 2H), 1.46 – 1.37 (m, 2H), 1.37 – 1.21 (m, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。

（12）5-氨基-2-正辛氧基苯甲腈。

以溴代正辛烷為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到黃色油狀物，收率34.8%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.72 – 1.60 (m, 2H), 1.45 – 1.33 (m, 2H), 1.34 – 1.21 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

（13）5-氨基-2-苄氧基苯甲腈。

以氯苄為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到粉色粉末，收率42.7%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 4H)。

（14）5-氨基-2-(4-氯)苄氧基苯甲腈。

以對氯溴苄為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到類白色固體，收率29.9%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 – 7.43 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 4H)。

（15）5-氨基-2-(4-氰基)苄氧基苯甲腈。

以對腈基溴苄為原料，製備方法同實施例1中的步驟（2），得到類白色固體，收率30.6%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.18 (m, 4H)。

實施例3。

N-(4-烷氧基-3-氰基苯基)異煙醯胺的合成方法。

於反應瓶中加入步驟2純化的2-烷氧基-5-氨基苯甲腈（0.6 mmol），三乙胺（1.5 mmol）和二氯甲烷（15 mL），-5°C攪拌下滴加二氯甲烷（15 mL）的異煙醯氯 (0.72 mmol)，維持溫度反應1 h後，加水，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至幹；粗產品經柱層析純化，得目標產物。

（1）N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP01）。

以實施例2中的2-正丙氧基-5-氨基苯甲腈為原料，經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87 – 1.69 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

（2）N -(3-氰基-4-異丙氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP02）。

以實施例2中的5-氨基-2-異丙氧基苯甲腈為原料，經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。

（3）N -(3-氰基-4-正丁氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP03）。

以實施例2中的5-氨基-2-正丁氧基苯甲腈為原料，在經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74 (tt, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 1.57 – 1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

（4）N -(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP04）。

以實施例2中的5-氨基-2-仲丁氧基苯甲腈為原料，在經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.56 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 1.70 – 1.63 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

（5）N -(3-氰基-4-異丁氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP05）。

以實施例2中的5-氨基-2-異丁氧基苯甲腈為原料，在經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。

（6）N -(3-氰基-4-正戊氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP06）。

以實施例2中的5-氨基-2-正戊氧基苯甲腈為原料，經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.82 – 1.68 (m, 2H), 1.50 – 1.29 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

（7）N -(3-氰基-4-異戊氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP07）。

以實施例2中的5-氨基-2-異戊氧基苯甲腈為原料，經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.66 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。

（8）N -(3-氰基-4-正庚氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP08）。

以實施例2中的5-氨基-2-正庚氧基苯甲腈為原料，經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ10.61 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83 – 1.65 (m, 2H), 1.51 – 1.38 (m, 2H), 1.38 – 1.19 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。

（9）N -(3-氰基-4-正辛氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP09）。

以實施例2中的5-氨基-2-正辛氧基苯甲腈為原料，經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83 – 1.66 (m, 2H), 1.48 – 1.40 (m, 2H), 1.36 – 1.21 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

（10）N -(3-氰基-4-苄氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP10）。

以實施例2中的5-氨基-2-苄氧基苯甲腈為原料經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 – 7.31 (m, 4H), 5.29 (s, 2H)。

（11）N -(3-氰基-4（4-氯）苄氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP11）。

以實施例2中的2-（4-氯）苄氧基-5-氨基苯甲腈為原料，經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 4H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)。5-氨基-2-(4-氰基)苄氧基苯甲腈

（12）N -(3-氰基-4（4-氰基）苄氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP12）。

以實施例2中的2-（4-氰基）苄氧基-5-氨基苯甲腈為原料，經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。

（13）N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP13）。

以實施例2中的2-甲氧乙氧基-5-氨基苯甲腈為原料，經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 – 4.21 (m, 2H), 3.77 – 3.63 (m, 2H)。

（14）N-(3-氰基-4-環戊氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP14）。

以實施例2中的5-氨基-2-環戊氧基苯甲腈為原料，經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 – 1.65 (m, 4H), 1.67 – 1.51 (m, 2H)。

（15）N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)異煙醯胺（樣品編號ANP15）。

以實施例2中的5-氨基-2-正已氧基苯甲腈為原料，經過本實施例中的合成方法，製備得到目標產物。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.81 – 1.68 (m, 2H), 1.50 – 1.37 (m, 2H), 1.36 – 1.27 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

實施例4。

N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)煙醯胺的合成。

於反應瓶中加入2-烷氧基-5-氨基苯甲腈（0.6 mmol），三乙胺（1.5 mmol）和二氯甲烷（15 mL），-5°C攪拌下滴加二氯甲烷（15 mL）的煙醯氯 (0.72 mmol)，維持溫度反應1 h後，加水，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至幹。粗產品經柱層析純化，得目標產物。

下面化合物（1）至（15）分別以實施例2中製備的對應化合物為原料，採用上述的合成方法製備得到的目標化合物。

（1）N-(3-氰基-4-正丙氧基)煙醯胺（樣品編號ANM01）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.36 – 8.24 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85 – 1.71 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

（2）N-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM02）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.33 – 8.22 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。

（3）N -(3-氰基-4-正丁氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM03）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.37 – 8.28 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.54 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

（4）N -(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM04）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.37 – 8.22 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.54 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.55 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 1.75 – 1.54 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

（5）N -(3-氰基-4-異丁氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM05）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.37 – 8.22 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.54 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.55 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 1.75 – 1.54 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

（6）N -(3-氰基-4-正戊氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM06）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.44 – 8.26 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.69 – 7.55 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 – 1.68 (m, 2H), 1.49 – 1.27 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

（7）N -(3-氰基-4-異戊氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM07）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.40 – 8.20 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.66 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。

（8）N -(3-氰基-4-正庚氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM08）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.34 – 8.23 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.53 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82 – 1.68 (m, 2H), 1.47 – 1.38 (m, 2H), 1.30 (ddt, J = 10.4, 6.7, 5.8 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。

（9）N -(3-氰基-4-正辛氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM09）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81 – 1.69 (m, 2H), 1.50 – 1.40 (m, 2H), 1.37 – 1.20 (m, 8H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。

（10）N -(3-氰基-4-苄氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM10）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.33 – 8.22 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 – 7.34 (m, 4H), 5.29 (s, 2H) 。

（11）N -(3-氰基-(4-氯)苄氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM11）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.43 – 8.19 (m, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.55 – 7.44 (m, 4H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)。

（12）N -(3-氰基-(4-氰基)苄氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM12）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。

（13）N -(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM13）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.38 – 8.20 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H), 3.79 – 3.65 (m, 2H)。

（14）N -(3-氰基-4-環戊氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM14）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.37 – 8.22 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.02 – 1.83 (m, 2H), 1.81 – 1.67 (m, 4H), 1.67 – 1.54 (m, 2H)。

（15）N -(3-氰基-4-正已氧基苯基)煙醯胺（樣品編號ANM15）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85 – 1.64 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。

實施例5 。

N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺的合成方法。

於反應瓶中加入2-烷氧基-5-氨基苯甲腈（0.6 mmol），三乙胺（1.5 mmol）和二氯甲烷（15 mL），-5°C攪拌下滴加二氯甲烷（15 mL）的2-吡啶甲醯氯 (0.72 mmol)，維持溫度反應1 h後，加水，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至幹。粗產品經柱層析純化，得目標產物。

下面化合物（1）至（13）分別以實施例2中製備的對應化合物為原料，採用上述的合成方法製備得到的目標化合物。

（1）N -(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO01）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 – 8.04 (m, 3H), 7.74 – 7.65 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 2H), 1.02 – 0.88 (m, 4H)。

（2）N -(3-氰基-4-異丙氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO02）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.74 (ddd, J = 4.7, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 – 8.04 (m, 4H), 7.68 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.79 – 4.72 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 8H)。

（3）N -(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO03）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.89 – 1.77 (m, 2H), 1.65 – 1.54 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

（4）N -(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO04）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.17 – 8.11 (m, 3H), 8.07 (dt, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.65 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.10 – 2.01 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 8H)。

（5）N -(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO05）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 15.8, 2.6 Hz, 1H), 8.16 – 8.11 (m, 2H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.75 – 7.61 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。

（6）N -(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO06）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.76 – 8.70 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 15.8, 2.6 Hz, 1H), 8.17 – 8.11 (m, 3H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.78 – 1.71 (m, 3H), 1.45 – 1.30 (m, 5H), 0.94 – 0.86 (m, 4H)。

（7）N -(3-氰基-4-異戊氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO07）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 – 8.13 (m, 2H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.87 – 1.74 (m, 1H), 1.66 (dq, J = 13.3, 6.8 Hz, 2H), 0.93 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 6H)。

（8）N -(3-氰基-4-苄氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO08）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.33 – 8.24 (m, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 – 7.33 (m, 2H), 5.29 (s, 2H)。

（9）N -(3-氰基-(4-氯)苄氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO09）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 – 8.11 (m, 2H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 4H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)。

（10）N -(3-氰基-(4-氰基)苄氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO10）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (d, J = 39.3 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 8.19 – 8.03 (m, 3H), 7.95 – 7.83 (m, 9H), 7.71 – 7.59 (m, 10H), 7.35 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 6.87 – 6.78 (m, 7H), 5.43 (d, J = 27.9 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 47.1 Hz, 14H), 1.19 (dd, J = 22.6, 15.3 Hz, 1H)。

（11）N -(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO11）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (d, J = 38.0 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 14.3, 4.9 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 15.2, 2.6 Hz, 1H), 8.19 – 8.11 (m, 2H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28 – 4.24 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 5.2, 3.8 Hz, 2H)。

（12）N -(3-氰基-4-環戊氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO12）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (d, J = 38.2 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 15.2, 2.6 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 10.8, 9.1, 5.2 Hz, 2H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.94 (ddd, J = 13.3, 7.6, 5.8 Hz, 2H), 1.79 – 1.54 (m, 6H)。

（13）N -(3-氰基-4-正已氧基苯基)-2-吡啶甲醯胺（樣品編號ANO13）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (d, J = 36.6 Hz, 1H), 8.75 – 8.70 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 15.9, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 11.6, 7.8, 3.0 Hz, 2H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.77 – 1.70 (m, 2H), 1.47 – 1.39 (m, 2H), 1.36 – 1.26 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H。

實施例6 。

N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-5-氨基煙醯胺的合成方法。

於反應瓶中加入5-Boc-氨基煙酸（1.5 mmol），HOAT (1.6 mmol) ，EDCI (3.3 mmol)，三乙胺（6 mmol）和二氯甲烷（20 mL），室溫下攪拌30 min，然後滴加二氯甲烷（10 mL）溶解的2-烷氧基-5-氨基苯甲腈（1.5 mmol），加畢，室溫下反應過夜，加水，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至幹。

向殘留物中加二氯甲烷（10 mL）和三氟乙酸（5 mL），室溫下反應3h，減壓濃縮至幹，加10%的碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至幹得粗產品。粗產品經柱層析純化得純品。

下面化合物（1）至（9）分別以實施例2中製備的對應化合物為原料，採用上述的合成方法製備得到的目標化合物。

（1）N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-5-氨基煙醯胺（樣品編號ANN01）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 39.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 2H), 8.03 – 7.85 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 18.6, 16.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.22 – 3.89 (m, 2H), 1.88 – 1.59 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

（2）N-(3-氰基-4-異丙氧基苯基) -5-氨基煙醯胺（樣品編號ANN02）。

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.35 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 8.15 – 8.05 (m, 2H), 7.98 – 7.88 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.74 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 7H)。

（3）N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基) -5-氨基煙醯胺（樣品編號ANN03）。

1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 – 8.05 (m, 2H), 7.98 – 7.89 (m, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 – 1.69 (m, 2H), 1.51 – 1.41 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

（4）N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基) -5-氨基煙醯胺（樣品編號ANN04）。

1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 – 8.05 (m, 2H), 7.98 – 7.90 (m, 1H), 7.35 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 18.3, 9.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 25.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.06 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。

（5）N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基) -5-氨基煙醯胺（樣品編號ANN05）。

1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.79 – 1.69 (m, 2H), 1.46 – 1.29 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

（6）N-(3-氰基-4-異戊氧基苯基) -5-氨基煙醯胺（樣品編號ANN06）。

1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 – 8.03 (m, 2H), 7.98 – 7.88 (m, 1H), 7.39 – 7.20 (m, 2H), 5.63 (d, J = 25.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.86 – 1.75 (m, 1H), 1.65 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 7H)。

（7）N-(3-氰基-4-苄氧基苯基) -5-氨基煙醯胺（樣品編號ANN07）。

1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 – 8.05 (m, 2H), 7.99 – 7.89 (m, 1H), 7.51 – 7.29 (m, 7H), 5.61 (s, 2H), 5.28 (s, 2H)。

（8）N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基) -5-氨基煙醯胺（樣品編號ANN08）

1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.28 (s, 2H)。

（9）N-(3-氰基-4-正已氧基苯基) -5-氨基煙醯胺（樣品編號ANN09）。

1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.41 – 7.19 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.79 – 1.69 (m, 2H), 1.50 – 1.08 (m, 8H), 0.90 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 4H)。

一、目標化合物的黃嘌呤氧化酶抑制活性研究。

（1）試驗材料。

試劑：黃嘌呤氧化酶（ from bovine, Sigma）、黃嘌呤、焦亞磷酸鈉、EDTA-2Na和氫氧化鈉。

儀器：電子分析天平（AR1140型）、電熱恆溫水浴鍋（DK-98-1型）和UV2100型紫外可見分光光度儀。

（2）實驗方法。

反應稀釋液的配製：0.1mol/L焦磷酸鈉0.3mmol/L EDTA二鈉，pH值8.3。

樣品配製：分別準確稱取10 μmmol的實施例3-6製備的化合物，加100 μL的DMSO溶解，然後加900 mL 的稀釋液，得到10 mM的母液。

黃嘌呤底物的配製：準確稱取9.127mg黃嘌呤，加少量NaOH溶液溶解，再加稀釋液稀釋至100 mL定容，（現用現配）。

酶的配製：精密量取酶母液36µL，加入反應稀釋溶液3420µL，得到濃度為75U/L的酶溶液，酶母液的濃度為7200U/L。

（4）酶活力檢測方法。

黃嘌呤氧化酶臨用時用反應稀釋液稀釋，反應體系中黃嘌呤氧化酶終濃度15U/L；反應時，依次加入反應稀釋液，黃嘌呤氧化酶溶液，樣品溶液，25℃孵育10 min後，加入黃嘌呤（終濃度125µM），之後每10s檢測一次295nm處檢測吸光度(約3分鐘)，直到吸光度增加速率出現下降；測試結果，見表1。

表1 樣品在25 μM下的酶抑制活力檢測結果。

實驗證明，該化合物在體外黃嘌呤氧化酶抑制活性測試中顯現出了良好的效果。