六味地黃咀嚼片及製備方法

2023-11-06 11:50:02 3

專利名稱：六味地黃咀嚼片及製備方法
技術領域：
該發明涉及中成藥咀嚼片的製作工藝技術領域，尤其涉及六味地黃咀嚼片及製備方法。
背景技術：
中藥咀嚼片是一種較新的中藥劑型，根據我國有關藥品法規，改變劑型需作為一種新藥研究，原劑型有六味地黃軟膠囊(收載於中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方製劑第二十冊)、六味地黃片、六味地黃膠囊(收載於中華人民共和國藥品標準中藥成方製劑第八冊)、六味地黃顆粒(收載於新藥轉正標準第九冊，2000年版中國藥典一部)、六味地黃口服液(收載於新藥轉正標準第十四冊、十一冊)、六味地黃丸(各種蜜丸)(收載於2000年版中國藥典一部)、六味地黃濃縮丸(收載於2000年版中國藥典一部，中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方製劑第十一冊)。蜜丸、水蜜丸為藥材全粉加蜜，蜜水混和製成，其特點是保留了全部成分，但難服。濃縮丸為牡丹皮先提取丹皮酚，殘渣與部分山茱萸、熟地黃、澤瀉加水煎煮濃縮成稠膏，山藥與剩餘山茱萸打細粉；將以上稠膏、細粉、丹皮酚混勻，制丸，乾燥而成。雖服用量比蜜丸、水蜜丸有所減少，但服用量還是偏多，難溶化，且丹皮酚在乾燥過程中又有損失。片劑、膠囊、顆粒劑為牡丹皮等三味藥粉碎成細粉，其餘熟地黃等三味製成水稠膏，或加糊精、矯味劑製成顆粒而成顆粒劑，或混和乾燥，粉碎，裝膠囊而成，或壓成片劑。雖比蜜丸、濃縮丸有所改進，但服用量依然偏大，每次要服8粒大膠囊或8片而難以接受。顆粒劑加水衝服，還比較方便，但工藝過程中的乾燥環節與片劑、膠囊劑共同存在揮發性成分的損失的缺點。口服液為藥材經水煮醇沉，再加入矯味劑，灌裝而成，雖解決了難服的問題，但為保持澄明度，在醇沉過程中，損失了不少有效成分，從而影響了療效。軟膠囊是一種新劑型，其特點是工藝中，根據不同藥材所含活性成分性質設計提取工藝，而使提取物大大減少，從而與植物油混勻而製成軟膠囊。在制丸過程中不需經高溫加熱，減少了揮發性、熱敏性成分的損失，保持了原丸劑的療效。且每次只需服用3個軟膠囊，使患者樂於接受。但制軟膠囊工藝過程較複雜，技術要求較高，生產成本相對較高，且軟膠囊內容物為油浸膏，在胃中分散較慢。基於此我們應用現代製藥技術，對其進行劑型工藝改革，製成六味地黃咀嚼片，克服諸多劑型的不足之處，成為一種生產方便，又減少了處方中熱敏性成分及揮發性成分的損失，保證療效且攜帶、服用方便口感好的六味地黃咀嚼片，貢獻給社會，造福百姓。這對繼承和發揚祖國醫藥遺產，具有重大意義。

發明內容
本發明的目的是提供一種六味地黃咀嚼片及製備方法，來提高產品質量和療效，增加產品的穩定性，具有劑量小，口感好、生產、服用、攜帶方便，更好地滿足醫療需要。
本發明的目的是這樣實現1.六味地黃咀嚼片及製備方法包括如下步驟1.1六味地黃咀嚼片的處方組成熟地黃100-1100g 牡丹皮30-400g 山藥50-600g山茱萸50-600g澤瀉30-400g茯苓30-400g輔料適量，共製成1000片。
其最佳配方是熟地黃352g 牡丹皮132g 山藥176g山茱萸176g 澤瀉132g 茯苓132g輔料適量，共製成1000片。
1.2六味地黃咀嚼片製備工藝取處方中藥材用適宜的工藝提取製備成咀嚼片，其製備工藝可採用下述工藝，也採用其它適宜的工藝。
工藝一將六味藥分別淨選，除去雜質，檢驗合格備用；取牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成細粉備用；其餘熟地黃等三味藥粉碎成粗粉/切成飲片，加水煎煮2-3次，每次1-3小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏/濃縮乾燥製成幹膏粉，加入上述牡丹皮等細粉及適量輔料，混勻，直接/制粒後壓片，即得。
工藝二將六味藥分別淨選，除去雜質，檢驗合格備用；將六味藥分別粉碎成粗粉/切成飲片備用；取牡丹皮加水蒸餾，提取丹皮酚，加環糊精製成丹皮酚環糊精包合物/用適量無水乙醇溶解備用；蒸餾後的水溶液濾過備用；山茱萸用50-95％乙醇提取2-3次，合併提取液，濾過，濾液備用；茯苓加水浸提，浸出液濾過，濾液備用；熟地黃、山藥、澤瀉與上述牡丹皮藥渣、山茱萸藥渣一起加水煎煮2-3次，合併煎液，濾過，濾液濃縮成清膏，放冷，加乙醇使含醇量達30-80％，醇沉，取上清液與上述山茱萸提取液合併，回收乙醇，與上述牡丹皮水溶液、茯苓浸出液合併，濃縮成稠膏/濃縮乾燥製成幹膏粉備用；上述稠膏/幹膏粉與丹皮酚環糊精包合物及適量輔料，混勻，制粒，乾燥，壓片，即得。或上述稠膏/幹膏粉與適量輔料混勻，制粒，乾燥，噴加上述丹皮酚無水乙醇溶液，壓片，即得。
工藝三將六味藥分別淨選，除去雜質，檢驗合格備用；將六味藥分別粉碎成粗粉/切成飲片備用；取牡丹皮加水蒸餾，提取丹皮酚，加環糊精製成丹皮酚環糊精包合物/用適量無水乙醇溶解備用；蒸餾後的水溶液濾過備用；山茱萸用50-95％乙醇提取2-3次，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇後備用；茯苓加水浸提，浸出液濾過，濾液備用；熟地黃、山藥、澤瀉與上述牡丹皮藥渣、山茱萸藥渣、茯苓藥渣加水煎煮2-3次，每次1-3小時，合併煎液，濾過，濾液與上述牡丹皮水溶液、山茱萸回收乙醇後的醇提液、茯苓浸出液合併，濃縮成稠膏/濃縮乾燥製成幹膏粉備用；上述稠膏/幹膏粉與丹皮酚環糊精包合物及適量輔料，混勻，制粒，乾燥，壓片，即得。或上述稠膏/幹膏粉與適量輔料混勻，制粒，乾燥，噴加上述丹皮酚無水乙醇溶液，壓片，即得。
1.3通過工藝所製得的片為六味地黃咀嚼片。
工藝中所得的咀嚼片可用適宜的包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣預混劑(歐巴代)、羥丙基纖維素或其它適宜的材料一種/多種混合使用。
工藝中所用的輔料可以是蔗糖、乳糖、澱粉、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、阿斯帕坦、甜菊甙、香精、甘露醇、山梨醇、聚維酮K30或其它適宜的輔料一種或多種混合使用。
工藝中藥材粉碎成粗粉/切成飲片，通常為過5-50目的粗粉/切成飲片，最佳為過20-40目粗粉。
工藝中藥材粉碎成細粉為過80-160目的細粉，最佳為超微粉碎成200-300目的細粉備用。
工藝中山茱萸採用醇提或先醇提藥渣再水提或其它適宜的方法提取。醇提的條件為用60-95％乙醇為溶劑，可採用加熱回流法或滲漉法或其它適宜的方法提取，最佳為以70％的乙醇加熱回流提取2次，每次2小時。
工藝中熟地黃、山藥、澤瀉採用水煎提取或水提醇沉或其它適宜的方法提取。水煎煮的條件為煎煮2-3次，加水量為第一次為藥量的6-15倍量，第二、三次為藥量的4-12倍量，每次0.5-4小時，最佳為煎煮3次，加水量第一次為藥量的10倍量，第二、三次為藥量的8倍量，時間為第一、二次各2小時，第三次1小時。藥渣加入同煎時，可於第二煎時加入。醇沉的條件為提取液濃縮至適量，加乙醇使含醇量達30-80％醇沉，最佳為加醇使含醇量達70％，靜置48小時後取上清液。
工藝中茯苓可採用水煎煮提取或水浸提或先浸提再煎提或先醇提再水提或加酶提取或超聲提取或其它適宜的方法提取。水煎煮可與熟地黃等一起加水煎煮；水浸提的條件為加藥量的4-15倍量水，溫浸(50-90℃)/煮沸後溫浸2-4次，每次1-3小時；最佳為加8倍量水煮沸後，80℃溫浸3次，每次1.5小時。
工藝中牡丹皮採用水蒸餾法提取或先提取丹皮酚藥渣再水提的方法或其它適宜的方法提取。水蒸餾法為丹皮粉碎成粗粉，加藥量的15-25倍量水，浸泡1-3小時，水蒸氣蒸餾，收集藥量的8-15倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結晶，濾液加3-8％氯化鈉再蒸餾，收集藥量的2-5倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結晶。最佳工藝為牡丹皮粉碎成粗粉，加藥量的20倍量水，浸泡2小時，水蒸氣蒸餾，收集藥量的10倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結晶，濾液加氯化鈉至5％再蒸餾，收集藥量的3倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結晶，合併二次結晶。
工藝中提取所得的丹皮酚可用適宜的包合材料包合製成包合物，也可用適宜的溶劑溶解後噴加。包合材料可採用β-環糊精或羥丙基β-環糊精或其它適宜的材料。丹皮酚與β-環糊精的比例為1∶5-15(ml/g)，最佳比例為1∶7-8(ml/g)，丹皮酚與羥丙基-β-環糊精的比例為1∶3-10(ml/g)，最佳比例為1∶5-6(ml/g)。
工藝中濃縮成清膏的相對密度為1.10-1.25(50℃)，最佳相對密度為1.15-1.20(50℃)。
工藝中濃縮成稠膏的相對密度為1.15-1.45(50℃)，最佳相對密度為1.30-1.35(50℃)。
工藝中提取物的乾燥可採用真空乾燥或噴霧乾燥或其它適宜的方法。真空乾燥溫度控制在50-80℃，最佳為60℃。噴霧乾燥為將提取液濃縮成相對密度為1.05-1.15(60℃)的濃縮液，噴霧乾燥，進風溫度為100-200℃，出風溫度為50-150℃。最佳相對密度為1.08-1.10(60℃)，進風溫度為150-170℃，出風溫度為80-100℃。
工藝中濃縮採用減壓濃縮/薄膜濃縮/真空薄膜濃縮或其它適宜方法。
工藝中濾過可採用常規濾過，離心，超濾，加澄清劑後濾過/離心/超濾或其它適宜的方法。
2.本發明的質量標準控制包括鑑別、檢查和含量測定三個方面。
在鑑別上對牡丹皮、山茱萸、地黃進行了薄層鑑別；在檢查上對重金屬不得過百萬分之十、砷鹽不得過百萬分之二進行了限量檢驗；在含量測定上對牡丹皮、山茱萸進行了定量。
該發明與現有劑型相比較生產工藝更趨完全合理、克服了原有劑型的工藝中揮發性活性成分及熱敏性成分的易損失的不足，也克服了服用量大吞咽困難的缺點，且質量標準又有新的提高，進一步滿足和保障了人們的用藥需要。
具體實施例方式
下述實施例用以進一步說明本發明，可供參考，但並不由此限制本發明範圍。
實施例1將六味藥分別淨選，除去雜質，檢驗合格備用；將六味藥分別粉碎成粗粉備用；取牡丹皮加水蒸餾，提取丹皮酚與適量β-環糊精製成丹皮酚環糊精包合物備用；蒸餾後的水溶液濾過備用；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液備用；茯苓加水溫浸，浸出液濾過，濾液備用；熟地黃、山藥、澤瀉與上述牡丹皮藥渣、山茱萸藥渣一起加水煎煮三次，第一、二次各2小時，第三次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15-1.20(50℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達70％，靜置48小時，取上清液與上述山茱萸提取液合併，減壓回收乙醇，與上述牡丹皮水溶液、茯苓浸出液合併，濃縮至相對密度為1.05-1.15(50℃)的濃縮液，噴霧乾燥，收集幹膏粉，加入丹皮酚環糊精包合物及適量輔料，混勻，制粒，真空乾燥，壓片，包衣，即得。
實施例2將六味藥分別淨選，除去雜質，檢驗合格備用；取牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成細粉備用；其餘熟地黃等三味藥粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次各2小時，第三次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.05-1.15(60℃)的濃縮液，噴霧乾燥，製成幹膏粉，加入上述牡丹皮等細粉及適量輔料，混勻，制粒，真空乾燥，壓片，包衣，即得。
實施例3將六味藥分別淨選，除去雜質，檢驗合格備用；將六味藥分別粉碎成粗粉備用；取牡丹皮加水蒸餾，提取丹皮酚與適量β-環糊精製成丹皮酚環糊精包合物備用；蒸餾後的水溶液濾過備用；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇備用；茯苓加水溫浸，浸出液濾過，濾液備用；熟地黃、山藥、澤瀉與上述牡丹皮藥渣、山茱萸藥渣、茯苓藥渣一起加水煎煮三次，第一、二次各2小時，第三次1小時，合併煎液，濾過，濾液與上述牡丹皮水溶液、山茱萸回收乙醇後的醇提液、茯苓浸出液合併，濃縮至相對密度為1.05-1.15(50℃)的濃縮液，噴霧乾燥，收集幹膏粉，加入丹皮酚環糊精包合物及適量輔料，混勻，制粒，真空乾燥，壓片，包衣，即得。
權利要求
1.一種六味地黃咀嚼片及製備方法，其特徵在於(1)工藝一 將熟地黃、牡丹皮、山藥、山茱萸、澤瀉、茯苓六味藥分別淨選，除去雜質，檢驗合格備用；取牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成細粉備用；其餘熟地黃等三味藥粉碎成粗粉/切成飲片，加水煎煮2-3次，每次1-3小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏/濃縮乾燥製成幹膏粉，加入牡丹皮等細粉及適量輔料，混勻，直接/制粒後壓片，即得。(2)工藝二 將熟地黃、牡丹皮、山藥、山茱萸、澤瀉、茯苓六味藥分別淨選，除去雜質，檢驗合格備用；將六味藥分別粉碎成粗粉/切成飲片備用；取牡丹皮加水蒸餾，提取丹皮酚，加環糊精製成丹皮酚環糊精包合物/用適量無水乙醇溶解備用；蒸餾後的水溶液濾過備用；山茱萸用50-95％乙醇提取2-3次，合併提取液，濾過，濾液備用；茯苓加水浸提，浸出液濾過，濾液備用；熟地黃、山藥、澤瀉與牡丹皮藥渣、山茱萸藥渣一起加水煎煮2-3次，合併煎液，濾過，濾液濃縮成清膏，放冷，加乙醇使含醇量達30-80％，醇沉，取上清液與山茱萸提取液合併，回收乙醇，與牡丹皮水溶液、茯苓浸出液合併，濃縮成稠膏/濃縮乾燥製成幹膏粉備用；稠膏/幹膏粉與丹皮酚環糊精包合物及適量輔料，混勻，制粒，乾燥，壓片，即得；或稠膏/幹膏粉與適量輔料混勻，制粒，乾燥，噴加丹皮酚無水乙醇溶液，壓片，即得。(3)工藝三 將熟地黃、牡丹皮、山藥、山茱萸、澤瀉、茯苓六味藥分別淨選，除去雜質，檢驗合格備用；將六味藥分別粉碎成粗粉/切成飲片備用；取牡丹皮加水蒸餾，提取丹皮酚，加環糊精製成丹皮酚環糊精包合物/用適量無水乙醇溶解備用；蒸餾後的水溶液濾過備用；山茱萸用50-95％乙醇提取2-3次，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇後備用；茯苓加水浸提，浸出液濾過，濾液備用；熟地黃、山藥、澤瀉與牡丹皮藥渣、山茱萸藥渣、茯苓藥渣加水煎煮2-3次，每次1-3小時，合併煎液，濾過，濾液與牡丹皮水溶液、山茱萸回收乙醇後的醇提液、茯苓浸出液合併，濃縮成稠膏/濃縮乾燥製成幹膏粉備用；稠膏/幹膏粉與丹皮酚環糊精包合物及適量輔料，混勻，制粒，乾燥，壓片，即得；或稠膏/幹膏粉與適量輔料混勻，制粒，乾燥，噴加丹皮酚無水乙醇溶液，壓片，即得。
2.根據權利要求1所述的六味地黃咀嚼片及製備方法，其特徵在於(1)工藝中山茱萸採用醇提/先醇提藥渣再水提，醇提的條件為用60-95％乙醇為溶劑，可採用加熱回流法/滲漉法提取，最佳為以70％的乙醇加熱回流提取2次，每次2小時。(2)工藝中熟地黃、山藥、澤瀉採用水煎提取/水提醇沉，水煎煮的條件為煎煮2-3次，加水量為第一次為藥量的6-15倍量，第二、三次為藥量的4-12倍量，每次0.5-4小時，最佳為煎煮3次，加水量第一次為藥量的10倍量，第二、三次為藥量的8倍量，時間為第一、二次各2小時，第三次1小時，藥渣加入同煎時，可於第二煎時加入，醇沉的條件為提取液濃縮至適量，加乙醇使含醇量達30-80％醇沉，最佳為加醇使含醇量達70％，靜置48小時後取上清液。(3)工藝中茯苓採用水煎煮提取/水浸提/先浸提再煎提/先醇提再水提/加酶提取/超聲提取，水煎煮可與熟地黃等一起加水煎煮；水浸提的條件為加藥量的4-15倍量水，溫浸(50-90℃)/煮沸後溫浸2-4次，每次1-3小時；最佳為加8倍量水煮沸後，80℃溫浸3次，每次1.5小時。(4)工藝中牡丹皮採用水蒸餾法提取/先提取丹皮酚藥渣再水提的方法，水蒸餾法為丹皮粉碎成粗粉，加藥量的15-25倍量水，浸泡1-3小時，水蒸氣蒸餾，收集藥量的8-15倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結晶，濾液加3-8％氯化鈉再蒸餾，收集藥量的2-5倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結晶，最佳工藝為牡丹皮粉碎成粗粉，加藥量的20倍量水，浸泡2小時，水蒸氣蒸餾，收集藥量的10倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結晶，濾液加氯化鈉至5％再蒸餾，收集藥量的3倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結晶，合併二次結晶。
3.根據權利要求1所述的六味地黃咀嚼片及製備方法，其特徵在於所得的咀嚼片可用適宜的包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣預混劑(歐巴代)、羥丙基纖維素/其它適宜的材料一種/多種混合使用。
4.根據權利要求1所述的六味地黃咀嚼片及製備方法，其特徵在於所用的輔料可以是蔗糖、乳糖、澱粉、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、阿斯帕坦、甜菊甙、香精、甘露醇、山梨醇、聚維酮K30一種/多種混合使用。
5.根據權利要求1所述的六味地黃咀嚼片及製備方法，其特徵在於工藝中藥材粉碎成粗粉/切成飲片，通常為過5-50目的粗粉/切成飲片，最佳為過20-40目粗粉，工藝中藥材粉碎成細粉通常為過80-160目的細粉，最佳為超微粉碎成200-300目的細粉備用。
6.根據權利要求1所述的六味地黃咀嚼片及製備方法，其特徵在於工藝中乾燥可採用真空乾燥/噴霧乾燥。
7.根據權利要求1所述的六味地黃咀嚼片及製備方法，其特徵在於工藝中濃縮可採用減壓濃縮/薄膜濃縮/真空薄膜濃縮。
8.根據權利要求1所述的六味地黃咀嚼片及製備方法，其特徵在於工藝中濾過可採用常規濾過/離心/超濾/加澄清劑後濾過、離心、超濾方法。
9.根據權利要求1所述的六味地黃咀嚼片及製備方法，其特徵在於在質量標準控制中對牡丹皮、山茱萸、地黃進行了薄層鑑別；有重金屬不得過百萬分之十、砷鹽不得過百萬分之二的限量檢查；含量測定上對牡丹皮、山茱萸進行了定量。
全文摘要
本發明公開了一種六味地黃咀嚼片及製備方法，該藥是在現有劑型的基礎上克服現有諸多劑型的不足之處，來提高產品質量和療效，具有釋藥速度快、生物利用度高、口感好、分劑量準確、服用、攜帶方便等優點，從而造福於百姓。該藥具有滋陰補腎的功能；用於腎陰虧損，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，骨蒸潮熱，盜汗遺精，消渴等症療效顯著。是臨床受歡迎的，安全、穩定、有效的藥品，是現代製藥企業理想的產品。
文檔編號A61P1/00GK1565494SQ0312460
公開日2005年1月19日 申請日期2003年6月25日 優先權日2003年6月25日
發明者毛友昌, 毛小敏 申請人:毛友昌