無環核苷膦酸的新型前體藥物的製作方法
2023-11-04 12:23:22
專利名稱：：無環核苷膦酸的新型前體藥物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及R-PMPA的一種新型前體藥物及其各種藥用鹽，還涉及這些化合物作為活性成分的藥用組合物及其作為抗病毒藥物特別是抗B肝和抗愛滋病毒藥物的用途。
背景技術：
：(R)-9-[2-(膦醯甲氧基)丙基]_腺嘌呤(泰諾福韋，R-PMPA)是無環核苷膦酸類化合物，具有較強的抗HIV和抗HBV活性，而且細胞毒性較低，但其口服生物利用度低，口服給藥難以達到有效治療濃度。R-PMPA的結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage3其前藥泰諾福韋酯(R)-(P0C)2_PMPA2001年在美國已批准上市，批准用於與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合應用治療HIV-1感染。這是第一個批准用於治療HIV-1感染的核苷酸類似物。在2008年4月，EMEA批准泰諾福韋酯(R)-(POC)2_PMPA在所屬27個成員國同時上市，用於慢性B型肝炎的治療。(R)-(POC)2-PMPA的結構如下formulaseeoriginaldocumentpage3與活性物泰諾福韋(R-PMPA)相比，其前體藥物泰諾福韋酯(R)_(POC)2_PMPA的生物利用度顯著提高，狗口服給藥的生物利用度可以達到30%，但是人口服(R)-(POC)2_PMPA的生物利用度僅為25%，而且(R)-(POC)2-PMPA的生物利用度受食物影響。文獻(pharmaceuticalresearch1997:14，1824—1829)報導，(R)-(雙特戊醯氧基甲基)-PMPA(簡寫(R)-(POM)2-PMPA)具有比(R)-(P0C)2-PMPA更高的生物利用度，但由於(R)-(P0M)2-PMPA在體內的水解產物特戊酸與輔酶A的結合物不能通過氧化途徑代謝，易蓄積在細胞內產生毒性。因此，(R)-(POM)廠PMPA的細胞毒性顯著高於(R)-(P0C)2-PMPA，長期服用含特戊酸的前體藥物將造成血漿中肉毒鹼水平低下。
發明內容本發明提供R-PMPA的一種新型酯(I)，化學名為(R)-9-[2-[雙[異丁醯氧基甲氧基]膦醯甲氧基]丙基]-腺嘌呤，結構如I所示。本發明還提供化合物I的各種藥用鹽，包括草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、苯甲酸鹽、葡萄酸鹽等，優選酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、富馬酸鹽。本發明還提供化合物I及其各種藥用鹽作為活性成分的藥用組合物，及其作為抗病毒藥物特別是抗B肝和抗愛滋病毒藥物的用途。具體實施例方式下面的實施例將對本發明做進一步的解釋，但是本發明並不僅僅局限於這些實施例，這些實施例不以任何方式限制本發明的範圍。本領域的技術人員在權利要求的範圍內所作出的某些改變和調整也應認為屬於本發明的範圍。實施例1化合物I的製備在反應瓶中依次加入20克R-PMPA、N-甲基吡咯烷酮100ml、50ml三乙胺、80ml異丁酸氯甲酯，6(TC攪拌反應2.5小時。室溫下加入200ml乙酸乙酯，攪拌10min後過濾，加入100ml水，振搖後分液，水相用乙酸乙酯100ml*3提取，合併有機相，150ml水洗，有機相無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮至150ml左右體積，加入6.7g草酸二水合物，攪拌3h。過濾，少量乙酸乙酯洗滌二次，抽乾，將所得固體轉移到500ml三角瓶中，加入300ml水，55。C水浴加熱使溶解。然後室溫下緩慢滴加飽和碳酸氫鈉水溶液調節K1為7左右，用二氯甲烷提取二次，每次200ml，合併有機相，100ml水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到淡黃色油狀物17.6克。收率52%。實施例2化合物I的富馬酸鹽的製備將10g化合物I溶於100ml異丙醇中，加入2.5g富馬酸，5(TC水浴加熱使溶解，室溫攪拌。充分析晶後過濾，乙酸乙酯洗滌二次，45t:減壓乾燥，得白色固體8.Og。收率65%。力-NMR(d6-DMS0，卯m):1.031.08(m，15H)，2.522.59(m，2H)，3.883.98(m，3H)，4.134.17(m，1H)，4.234.27(m，1H)，5.475.56(m，4H)，6.62(s，2H)，7.27(s，2H)，8.03(s，1H)，8.13(s，1H)。ESI-MS:488.1，510.2。實施例3化合物I的L-酒石酸鹽的製備將12.7g化合物I溶於100ml丙酮中，加入3.7gL_酒石酸_200ml丙酮溶液，室溫攪拌。充分析晶後過濾，適量丙酮洗滌二次，45t:減壓乾燥，得白色固體11.4g。收率69%。力-NMR(d6-acetone，ppm):1.151.23(m，15H)，2.602.65(m，2H)，3.884.10(m，3H)，4.254.44(m，2H)，4.60(s，2H)，5.595.68(m，4H)，7.08(s，2H)，8.13(s，1H)，8.24(s，1H)。ESI-MS:488.2，510.2。實施例4化合物I的馬來酸鹽的製備將10g化合物I溶於160ml異丙醇中，加入2.8g馬來酸，室溫攪拌很快溶解。充分析晶後過濾，適量乙酸乙酯洗滌二次，45t:減壓乾燥，得白色固體6.5g。收率53%。力-NMR(d6-DMS0，卯m):1.021.10(m，15H)，2.542.62(m，2H)，3.884.00(m，3H)，4.144.23(m，1H)，4.264.31(m，1H)，5.505.64(m，4H)，6.64(s，2H)，7.31(s，2H)，8.05(s，1H)，8.16(s，1H)。ESI-MS:488.1，510.2。實施例5化合物I的琥珀酸鹽的製備將10g化合物I溶於150ml異丙醇中，加入2.2g琥珀酸，55。C水浴加熱使完全溶解，室溫攪拌析晶。充分析晶後過濾，適量乙酸乙酯洗滌二次，45t:減壓乾燥，得白色固體5.8g。收率47%。丄H-NMR(d6_DMS0，卯m):1.131.16(m，15H)，2.242.40(m，4H)，2.582.67(m，2H)，3.954.06(m，3H)，4.214.24(m，1H)，4.304.37(m，1H)，5.525.63(m，4H)，7.35(s，2H)，8.12(s，1H)，8.21(s，1H)。ESI—MS:488.2，510.3。實施例6穩定性考察5tableseeoriginaldocumentpage6權利要求式I所示的R-PMPA的新型前體藥物F2008102397138C0000011.tif2.權利要求1所述化合物的各種非毒性藥學上可接受的鹽。3.權利要求2所述的各種藥用鹽包括草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、苯甲酸鹽、葡萄酸鹽。4.權利要求2所述的各種藥用鹽優選酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、富馬酸鹽。5.權利要求1和2所述的前體藥物及其各種非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥用組合物。6.權利要求1和2所述的前體藥物及其各種非毒性藥學上可接受的鹽可以作為抗病毒藥物特別是抗B肝和抗愛滋病毒的藥用用途。全文摘要本發明提供式I所示的R-PMPA新型前體藥物及其各種藥用鹽，同時還涉及這些化合物作為活性成分的藥用組合物及其作為抗病毒藥物特別是抗B肝和抗愛滋病毒藥物的用途。文檔編號A61P31/00GK101759722SQ20081023971公開日2010年6月30日申請日期2008年12月16日優先權日2008年12月16日發明者姚勇敢申請人:北京利樂生製藥科技有限公司