一種3‑(2‑氨基丙基)苯酚的製備方法與流程

2023-11-08 05:55:52 2

本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種3-(2-氨基丙基)苯酚的製備方法。

背景技術：

3-(2-氨基丙基)苯酚，分子式為C9H13NO，分子量為151.20,英文名稱為3-(2-aminopropyl)phenol，它是一個重要的醫藥中間體。

如後續對比實施例(WO2009/68177A1)中報導，現有的合成工藝，四步反應的總收率僅有35.6％，第一步用到的原料硝基乙烷是劇毒危險化學品；第二步和第三步分別用到鈉氫和四氫鋁鋰，這兩個試劑因為遇水易燃，不適合工業化生產中使用，而且後處理操作複雜；第四步用到鈀碳價格昂貴。整體上看現有合成工藝具有生產安全性差，對環境不友好，生產成本高，不利於工業化生產的弊端。

因此，我們需要開發一種新的以安全廉價原料為起點，簡便、安全、高效經濟的合成路線，以利於用工業化生產的方法製備3-(2-氨基丙基)苯酚。

技術實現要素：

針對現有技術的上述不足，根據本發明的實施例，希望提供一種操作簡便、收率高、環境友好、生產成本低，適合工業化規模生產的3-(2-氨基丙基)苯酚的製備方法。

根據實施例，如以下合成路線所示，本發明提供的一種3-(2-氨基丙基)苯酚的製備方法，包括如下步驟：

第一步：1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的合成。

將間甲氧基溴苯製成格式試劑。然後將環氧丙烷加入該格式試劑的有機溶液中，並在室溫下攪拌直到反應完成，製得1-(3-甲氧基苯基)異丙醇。

間甲氧基溴苯與環氧丙烷的摩爾比為1∶0.85-0.95，優選為1∶0.9。

該格式試劑的有機溶液中，溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,2-二溴乙烷或上述溶劑的任意組合，優選的溶劑是四氫呋喃。

第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷的合成。

將三乙胺和DMAP加入1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的有機溶液中。甲基磺酸慢慢滴加到上述溶液中。反應在5-10℃下進行，攪拌直到反應完成，製得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷。

1-(3-甲氧基苯基)異丙醇與甲基磺酸的摩爾比為1∶1.3-1.7，優選為1∶1.5。

1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的有機溶液中，溶劑為四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、吡啶、乙酸乙酯或上述溶劑的任意組合，優選的溶劑是二氯甲烷。

第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。

將1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷和氨解試劑加入高壓釜中，反應在75-85℃下進行，攪拌直到反應完成，製得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。

1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷與氨甲醇的反應溫度優選為80℃。

氨解試劑為氨的四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、水或上述溶劑的任意組合的溶液，優選的溶劑是氨的甲醇溶液。

第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。

將1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷加入氫溴酸溶液中，反應完成後，反應混合物充分回流，製得3-(2-氨基丙基)苯酚。

1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷與氫溴酸的摩爾比為1∶9-11，優選為1∶10。

氫溴酸溶液為氫溴酸的冰醋酸溶液、水溶液或冰醋酸和水任意組合的溶液，優選氫溴酸的水溶液。

隨後的實施例和對比實施例可以證明，本發明具有如下有益效果：

1)本發明的綜合收率為57％以上，較現有35.6％的收率，具有顯著的提升，大幅降低了現有藥物生產成本。

2)本發明優化了製備工藝，極大地簡化了反應過程和後處理過程，操作簡單，大大降低了生產成本。

3)本發明避免了使用劇毒危險化學品，降低了生產危險，對環境更友好。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。這些實施例應理解為僅用於說明本發明而不用於限制本發明的保護範圍。在閱讀了本發明記載的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等效變化和修改同樣落入本發明權利要求所限定的範圍。

本發明以下實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件進行。

本發明以下實施例中所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。

本發明以下實施例中所述的室溫均值20-35℃。除非特別指出，所述的試劑不經純化直接使用。所有溶劑均購自商業化供應商，例如奧德裡奇(Aldrich),並且不經處理就可使用。反應通過TLC分析或通過HPLC分析，通過起始材料的消耗來判斷反應的終止。分析用的薄層層析(TLC)是在預塗覆矽膠60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化學品公司(EMD Chemicals))上進行的，用UV光(254nm)或矽膠上的碘顯像，或TLC染色物如醇制磷鉬酸、水合茚三酮溶液、高錳酸鉀溶液或硫酸鈰溶液一起加熱。

實施例1

第一步：1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的合成。

將間甲氧基溴苯(481mmol，90g)的四氫呋喃(400ml)溶液慢慢滴加到1,2-二溴乙烷(4ml)和鎂屑(481mmol，11.7g)的乙醚(400ml)溶液中，反應混合物攪拌回流直到鎂屑溶完。然後將環氧丙烷(433mmol，25.15g)在30℃下加入反應混合物中，反應在該溫度下反應20分鐘，然後溫度升高到室溫，並攪拌1小時。反應用氯化銨水溶液(600ml)淬滅，並用乙醚(2000ml)萃取，有機層依次用水和鹽水洗，硫酸鈉乾燥，旋幹並過洗脫柱(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得1-(3-甲氧基苯基)異丙醇(64.7g，收率：80.89％)，系油狀物。

經檢測，核磁譜圖如下，可以確定該油狀物為1-(3-甲氧基苯基)異丙醇。

1H NMR(400MHz,CDCl3):7.24-7.21(m,1H),6.80-6.76(m,3H),4.02-3.98(m,1H),3.80(s,3H),2.78-2.64(m,2H),1.25-1.20(m,3H)

第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷的合成。

將三乙胺(58.44g,578mmol)和DMAP(2.2g,18mmol)在5℃下加入1-(3-甲氧基苯基)異丙醇(60g，361mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液中。5-10℃下甲基磺酸(52g，541mmol)40分鐘內慢慢滴加到上述反應液中。反應在氮氣保護下在5-10℃下反應8小時。反應混合物依次用水(3*150ml) 和鹽水(1*100ml)洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥後過濾旋幹得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷產品(86g，收率：97.5％)。

經檢測，核磁譜圖如下，可以確定產品為1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷。

1H NMR(400MHz,CDCl3):7.24and 7.20(dd,1H),6.81-6.76(m,3H),4.87(m,1H),3.77(s,3H),2.96and 2.92(dd，1H),2.87and 2.84(dd,1H),2.54(s,3H),1.44(d,3H)。

第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。

將1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷(80g，327mmol)和氨的四氫呋喃溶液(800ml，4N)加入高壓釜中，封好後在80℃下攪拌16小時。反應混合物旋幹得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷產品(50g，收率：92.4％)。

經質譜檢測，MS(M+)：166，產品可確定為1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。

第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。

將1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷(50g，302mmol)加入氫溴酸水溶液(48％，500ml)，反應混合物回流4小時，反應混合物放置到室溫然後旋幹。剩餘物溶於乙醇中並用活性炭脫色30min。過濾後旋幹，用甲苯-乙醇體系重結晶後所得的鹽用氨水(25％)調節pH值到9。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，水相用乙酸乙酯(3*300ml)萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾後旋幹。所得粗品用乙酸乙酯重結晶得到固體產物(40g，收率：87.4％)。

經質譜檢測，MS(M+)：152，可以確定固體產物為3-(2-氨基丙基)苯酚。

經測算，本實施例中，四步反應的總收率為63.7％。

實施例2

第一步：1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的合成。

將間甲氧基溴苯(481mmol，90g)的乙醚(400ml)溶液慢慢滴加到1,2-二溴乙烷(4ml)和鎂屑(481mmol，11.7g)的乙醚(400ml)溶液中，反應混合物攪拌回流直到鎂屑溶完。然後環氧丙烷(457mmol，26.5g)在30℃下加入反應混合物中，反應在該溫度下反應20分鐘，然後溫度升高到室溫，並攪拌1小時。反應用氯化銨水溶液(600ml)淬滅，並用乙醚(2000ml)萃取，有機層依次用水和鹽水洗，硫酸鈉乾燥，旋幹並過洗脫柱(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得1-(3-甲氧基苯基)異丙醇(65.6g，收率：82％)，系油狀物。

經核磁譜圖檢測，可以確定該油狀物為1-(3-甲氧基苯基)異丙醇。

第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷的合成。

將三乙胺(58.44g,578mmol)和DMAP(2.2g,18mmol)在5℃下加入1-(3-甲氧基苯基)異丙醇(60g，361mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中。5-10℃下甲基磺酸(45.1g，469.27mmol)40分鐘內慢慢滴加到上述反應液中。反應在氮氣保護下在5-10℃下反應8小時。反應混合物依次用水(3*150ml)和鹽水(1*100ml)洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥後過濾旋幹得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷產品(85g，收率：96.4％)。

經核磁譜圖檢測，可以確定產品為1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷。

第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。

將1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷(80g，327mmol)和氨的甲醇溶液(800ml，4N)加入高壓釜中，封好後在75℃下攪拌16小時。反應混合物旋幹得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷產品(51g，收率：94.2％)。

經質譜檢測，MS(M+)：166，可以確定產品為1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。

第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。

將1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷(50g，302mmol)加入氫溴酸的冰醋酸溶液(33％，650ml)，反應混合物回流4小時，反應混合物放置到室溫然後旋幹。剩餘物溶於乙醇中並用活性炭脫色30min。過濾後旋幹，用甲苯-乙醇體系重結晶後所得的鹽用氨水(25％)調節pH值到9。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，水相用乙酸乙酯(3*300ml)萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾後旋幹。所得粗品用乙酸乙酯重結晶得到固體產物(39g，收率：85.2％)。

經質譜檢測，MS(M+)：152，可以確定固體產物為3-(2-氨基丙基)苯酚。

經測算，本實施例中，四步反應的總收率為63.4％。

實施例3

第一步：1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的合成。

將間甲氧基溴苯(481mmol，90g)的1,2-二溴乙烷(400ml)溶液慢慢滴加到1,2-二溴乙烷(4ml)和鎂屑(481mmol，11.7g)的乙醚(400ml)溶液中，反應混合物攪拌回流直到鎂屑溶完。然後環氧丙烷(409mmol，23.8g)在30℃下加入反應混合物中，反應在該溫度下反應20分鐘，然後溫度升高到室溫，並攪拌1小時。反應用氯化銨水溶液(600ml)淬滅，並用乙醚(2000ml)萃取，有機層依次用水和鹽水洗，硫酸鈉乾燥，旋幹並過洗脫柱(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得1-(3-甲氧基苯基)異丙醇(64.1g，收率：80.1％)，系油狀物。

經核磁譜圖檢測，可以確定該油狀物為1-(3-甲氧基苯基)異丙醇。

第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷的合成。

將三乙胺(58.44g,578mmol)和DMAP(2.2g,18mmol)在5℃下加入1- (3-甲氧基苯基)異丙醇(60g，361mmol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。5-10℃下甲基磺酸(58.98g，613.66mmol)40分鐘內慢慢滴加到上述反應液中。反應在氮氣保護下在5-10℃下反應8小時。反應混合物依次用水(3*150ml)和鹽水(1*100ml)洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥後過濾旋幹得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷產品(87g，收率：98.6％)。

經核磁譜圖檢測，可以確定產品為1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷。

第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。

將1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺醯氧基丙烷(80g，327mmol)和氨的乙醇溶液(800ml，4N)加入高壓釜中，封好後在85℃下攪拌16小時。反應混合物旋幹得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷產品(50.5g，收率：93.3％)。

經質譜檢測，MS(M+)：166，可以確定產品為1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。

第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。

將1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷(50g，302mmol)加入氫溴酸水溶液(48％，550ml)，反應混合物回流4小時，反應混合物放置到室溫然後旋幹。剩餘物溶於乙醇中並用活性炭脫色30min。過濾後旋幹，用甲苯-乙醇體系重結晶後所得的鹽用氨水(25％)調節pH值到9。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，水相用乙酸乙酯(3*300ml)萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾後旋幹。所得粗品用乙酸乙酯重結晶得到固體產物(40.5g，收率：88.5％)。

經質譜檢測，MS(M+)：152，可以確定固體產物為3-(2-氨基丙基)苯酚。

經測算，本實施例中，四步反應的總收率為65.2％。

對比實施例

文獻WO2009/68177 A1中報導的合成路線如下：

第一步：(E)-1-(3-羥基苯基)-2-硝基丙烯的合成。

將硝基乙烷(32ml，0.45mol)和醋酸氨(8g，0.1mol)加入到3-羥基苯甲醛(20g,0.16mol)和冰醋酸(40ml)的混合溶液中，反應在80℃下反應6小時，反應混合物倒入400ml水中，過濾得固體(E)-1-(3-羥基苯基)-2-硝基丙烯(23.68g，收率：81％)。

經質譜檢測，MS(M+)：180，固體可確定為(E)-1-(3-羥基苯基)-2-硝基丙烯。

第二步：(E)-1-(3-苄氧基苯基)-2-硝基丙烯的合成。

將鈉氫(5.29g，0.13mol，60％)加入到(E)-1-(3-羥基苯基)-2-硝基丙烯(23.68g，0.13mol)的N，N-二甲基甲醯胺(175ml)溶液中。混合液在室溫下攪拌1小時，然後溴苄(15.72ml，0.13mol)加入反應液中，室溫下攪拌24小時，溶劑減壓旋幹得(E)-1-(3-苄氧基苯基)-2-硝基丙烯中間體(26.46g，收率：74％)。

經質譜檢測，MS(M+)：270，中間體可確定為(E)-1-(3-苄氧基苯基)-2-硝基丙烯。

第三步：(1R,S)-1-[3-(苄氧基)苯基l]-2-氨基丙烷的合成。

將(E)-1-(3-苄氧基苯基)-2-硝基丙烯(26.46g，0.1mol)的四氫呋喃(1L)溶液在0℃下慢慢滴加到四氫鋁鋰(12g，0.32mol)的四氫呋喃(180ml)溶液中。反應在室溫下攪拌24小時。然後水(12ml)，氫氧化鈉4N(12ml)水溶液和水(36ml)在0℃下依次加入反應液中，反應混合物攪拌幾分鐘後過濾，濾渣用乙酸乙酯(100ml)洗。濾液分層後，有機層用1N氫氧化鈉水溶液鹼化後依次用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。溶液減壓旋幹得白色固體(1R,S)-1-[3-(苄氧基)苯基l]-2-氨基丙烷(14.07g，收率60％)。

經質譜檢測，MS(M+)：242，白色固體可確定為(1R,S)-1-[3-(苄氧基)苯基l]-2-氨基丙烷。

第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。

將鈀碳(1.4g，10％)加入中間體(15.2g，62.9mmol)的甲醇(150ml)溶液中，反應在1個大氣壓的氫氣中攪拌8小時，過濾旋幹得固體3-(2-氨基丙基)苯酚(9.5g，收率99％)。

經質譜檢測，MS(M+)：152，固體可確定為3-(2-氨基丙基)苯酚。

經測算，本對比實施例中，四步反應的總收率為35.6％。