一種異喹啉化合物或其鹽,以及含其的藥物組合物、其製備方法和應用的製作方法

2023-12-08 07:40:16 1

專利名稱：一種異喹啉化合物或其鹽,以及含其的藥物組合物、其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的化合物，以及含其的藥物組合物、其製備方法和應用， 具體的涉及一種異喹啉化合物或其鹽，以及含其的藥物組合物、其製備方法和 應用。
背景技術：
突發性心臟死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD的產生 是由於心肌電生理不穩定而導致有規律的心律消失，最嚴重的是持續室速(VT， vetricular tachycardia )禾卩室顫(VF， vetricalar fibrillation)。
目前，已有眾多的抗心律失常藥，如鈉通道阻滯劑、P-受體阻滯劑、鈣通 道阻滯劑以及鉀離子通道阻滯劑等。臨床應用中，需要抗心律失常藥物能減慢 心率，而同時對心肌收縮力無影響或增強。但現有的抗心律失常藥一般都對心 肌收縮力有較強的抑制作用。如臨床上廣泛應用的維拉帕米，其在減慢心率的 同時，對心肌收縮有抑制作用，其ICs。二0.138lx M。
異喹啉類生物鹼廣泛存在於天然植物中，許多具有重要的生理活性，尤其 在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的雙苄基異喹啉類生物鹼，如小檗 胺、蝙蝠葛鹼、粉防已鹼、木防己鹼和甲基蓮心鹼，以及單苄基異喹啉生物， 如去甲烏藥鹼和小檗鹼(黃連素)等，均具有明顯心血管活性如降血壓、抗血 小板聚集、強心、利尿和抗心律失常等功能。其中，去甲烏藥鹼(Uigenamine)(從中藥附子中提取的具有J3-受體激動作用的主要成份)，可增強心肌收縮力， 但同時會使心率加快，心肌耗氧增加，從而限制了其臨床使用。

發明內容
本發明所要解決的問題是為了克服現有的抗心律失常藥物對心臟收縮力的 抑制作用較強的缺陷，而提供一種新的具有抗心律失常活性，且對心肌收縮力 無影響的異喹啉化合物或其鹽，以及含其的藥物組合物、製備方法和應用。
本發明的異喹啉化合物如式I所示
式I
本發明所述的異喹啉化合物的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽。其中，所述的無 機酸鹽較佳的為鹽酸鹽。
本發明的如式I所示的異喹啉化合物的製備方法包括如下步驟在醇類溶 劑中，在還原劑的作用下，將如式IV所示的化合物進行反應，即可。
式IV 式I
其中，所述的還原劑較佳的為NaBH4。所述的還原劑的用量較佳的為如式IV所示的化合物摩爾量的1~2倍。反應的溫度較佳的為20 4(TC。所述的醇類溶 劑較佳的為甲醇。反應時間可由點板反應監控，以反應物消耗完為止。
本發明中，所述的如式IV所示的化合物較佳的由下述方法製得在滷代烷 烴或苯中，在縮合劑的作用下，將如式III所示的化合物進行反應，即可。
式m 式i
其中，所述的縮合劑較佳的為poci3，所述的縮合劑的用量較佳的為如式m
所示的化合物摩爾量的1 2倍。所述的反應的溫度較佳的為50 8(TC，更佳的為 溶劑的回流溫度。所述的滷代垸烴較佳的為氯仿。反應時間可由點板反應監控， 以反應物消耗完為止。
本發明中，所述的如式m所示的化合物可由下述兩種方式中的任一種製得
(1)在反應溫度為150 180。C的條件下，將如式II所示的胡椒乙胺和2-吡
徒乙酸進行脫水縮合反應，即可。如式n所示的胡椒乙胺和2-吡啶乙酸的用量
比無特殊要求，較佳的為1: 1。反應時間可由薄層層析監控，以反應物消耗完為止。
式m
(2)將2-吡啶乙酸與SOCl2反應製得2-吡啶乙醯氯。反應的溫度較佳的為室溫 8(TC。 2吡啶乙酸與SOCb的用量比無特殊要求，較佳的為l: 1。
然後，在滷代烷烴溶劑中，將2-吡啶乙醯氯與如式II所示的胡椒乙胺進行 縮合反應，即可。所述的縮合反應的溫度較佳的為0-l(TC。 2-吡啶乙醯氯與如 式II所示的胡椒乙胺用量比無特殊要求，較佳的為1: 1。所述的滷代垸烴優選 二氯乙烷。
formula see original document page 8
式II 式III
本發明的如式I所示的異喹啉化合物的鹽的製備方法包括如下步驟將如 式I所示的化合物溶於有機溶媒中，加入酸進行酸化即可。所述的有機溶媒較 佳的為醇類溶劑，優選乙醇。有機溶媒的用量以至少溶解反應物為宜。所述的 酸可為有機酸或無機酸，如滷素酸。酸的用量較佳的為使溶液體系pH為1~2的 用量，可使得酸化完全。酸化較佳的在室溫下進行，較佳的攪拌使之析出沉澱 即可。
本發明的化合物可與藥學上各種常用添加劑製成藥物組合物。根據治療目 的，可將藥物組合物製成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液 體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。
為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知的並廣泛使用
的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和矽酸等；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、
葡萄糖溶液、澱粉溶液、明教溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸
鉀、聚乙烯吡咯垸酮等；崩解劑，如幹澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸 氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘 酯、澱粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油； 吸附促進劑，如季胺鹼和十二烷基硫酸鈉等；潤溼劑，如甘油、澱粉等；吸附 劑，如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體矽酸等；以及潤滑劑，如純淨的滑 石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的話，還可以用通常的塗漬材 料使片劑作為糖衣片劑、塗明膠膜片劑、腸衣片劑、塗膜片劑、雙層膜片劑及 多層片劑。
為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知的並廣泛使用 的賦性劑，例如，載體，如乳糖，澱粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石 等；粘合劑，如阿拉伯樹膠粉，黃著膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和 海帶粉等。
為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知並廣泛使用的 賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠和半合成的甘 油酯等。
為了製備針劑形式的藥物組合物，可將溶液和懸浮液消毒，並最好加入適 量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等，製成與血液等滲壓的針劑。在製備針劑時，也 可使用本領域內任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬 脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加 入通常的溶解劑、緩衝劑和止痛劑等。本發明中，所述的藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制。可根據病人年齡、 性別和其它條件及症狀，選擇各種劑型的製劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、 懸浮液、乳液、顆粒劑和膠囊是口服給藥；針劑可以單獨給藥，或者和注射用
輸送液(如葡萄糖溶液及胺基酸溶液)混合進行靜脈注射，如有必要可以單純
用針劑進行肌肉、皮內、皮下或腹內注射；栓劑為給藥到直腸。本發現的施用 量可根據用藥途徑、患者的年齡、體重、疾病的類型和嚴重程度等進行變化， 通常的給藥劑量可為日劑量0.1 10mg/kg體重。 本發明所用原料及試劑均市售可得。
本發明還涉及本發明的異喹啉化合物或其鹽在製備治療抗心律失常的藥物 中的應用。
本發明的積極進步效果在於本發明的異喹啉化合物或其鹽具有較好的抗 心律失常活性，且對心肌收縮力無影響。
具體實施例方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所 述的實施例範圍之中。
參考實施例N-2-吡啶乙醯基-3， 4-亞甲二氧基苯乙胺
2-吡啶乙酸1.67g (10mmol)與胡椒乙胺1.5g (lOmmol)混和，於150 160 。C加熱反應2.5小時。冷至室溫後加入二氯乙烷溶解，分別用5wt%HCl，H20, IN NaOH，H20洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得N-2-吡啶乙醯基-3， 4-
亞甲二氧基苯乙胺。
實施例l 6， 7-亞甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氫異喹啉將3.02g (lOmmol) N-2-吡啶乙醯基-3， 4-亞甲二氧基苯乙胺溶於60ml氯 仿中，滴加2ml (20mmol) POCl3，加畢，加熱回流至點板反應顯示反應物消耗 完全(約3小時)，減壓蒸除過量的POCl3和氯仿，剩餘物用l: l苯-己烷洗滌， 固化，濾集得粗品，甲醇-乙醚(體積比h 1)重結晶，得6， 7-亞甲二氧基-1-(2-吡啶甲基)-3， 4-二氫異喹啉，收率98%。 實施例2 6, 7-亞甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氫異喹啉
將3.02g (lOmmol) N-2-吡啶乙醯基-3， 4-亞甲二氧基苯乙胺溶於60ml氯 仿中，滴加lml (lOmmol) POCl3，加畢，加熱至50°C，至反應物消失(約3 小時)，減壓蒸除過量的POCl3和氯仿，剩餘物用1: 1苯-己烷洗滌，固化，濾 集得粗品，甲醇-乙醚(體積比1: 1)重結晶，收集晶體，得6， 7-亞甲二氧基 -1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氫異喹啉，收率96%。 實施例3 6, 7-亞甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3, 4-二氫異喹啉
將3.02g (lOmmol) N-2-吡啶乙醯基-3， 4-亞甲二氧基苯乙胺溶於60ml苯 中，滴加1.5ml (15mmol) POCl3，加畢，加熱至80°C，反應物消失(約3小時)， 減壓蒸除過量的POCl3和氯仿，剩餘物用1: l苯-己烷洗滌，固化，濾集得粗品， 甲醇-乙醚(體積比1: 1)重結晶，收集晶體，得6， 7-亞甲二氧基-1- (2-吡啶 甲基)-3， 4-二氫異喹啉，收率95%。
實施例46， 7-亞甲二氯基-1- (2-吡啶甲基)-1， 2， 3， 4-四氫異喹啉鹽酸鹽 將10.04g GOmmol) 6， 7-亞甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氫異喹啉 溶於20ml甲醇中，冷至5'C以下，分次加入2.22g (60mmo1) NaBH4。加畢， 室溫25"C攪拌過夜。次日，減壓蒸除甲醇，加20ml水，用氯仿提取，水洗，無 水硫酸鎂乾燥，濾除MgS04後的氯仿溶液，滴加飽和HCl的乙醇溶液至pH1 2左右。減壓蒸除溶劑，剩餘物用甲醇-乙醚(體積比1: 1)重結晶，得6， 7-
亞甲二氯基-l- (2-吡啶甲基)-1， 2， 3， 4-四氫異喹啉鹽酸鹽，收率81.2%，熔 點205.4-206.2。C。
元素分析C16H18cl2N202:計算值％: C 56.32， H 5.32, N 8.21 cl 20.78
實驗值％: C 56.30， H 5.23, N 8.19， cl 20.52
H NMR (DMSO) S: 3.50(T, 1H, CH) 實施例56， 7-亞甲二氯基-1- (2-吡啶甲基)-1， 2, 3, 4-四氫異喹啉鹽酸鹽
將10.04g (3Ommo1) 6， 7-亞甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氫異喹啉 溶於20ml甲醇中，冷至5'C以下，分次加入l.llg (3Ommo1) NaBH4。加畢， 4(TC攪拌過夜。次日，減壓蒸除甲醇，加20ml水，用氯仿提取，水洗，無水硫 酸鎂乾燥，濾除MgS04後的氯仿溶液，滴加飽和HCl的乙醇溶液至pH4左右。 減壓蒸除溶劑，剩餘物用甲醇-乙醚(體積比1: 1)重結晶，得6， 7-亞甲二氯 基-l- (2-吡啶甲基)-1， 2， 3， 4-四氫異喹啉鹽酸鹽6.5g，收率70.4%。 實施例6 6， 7-亞甲二氯基-1- (2-吡啶甲基)-1， 2, 3， 4-四氫異喹啉酒石酸鹽
將10.04g (3Ommo1) 6， 7-亞甲二氧基-1- (2-吡啶甲基)-3， 4-二氫異喹啉 溶於20ml甲醇中，冷至5。C以下，分次加入1.665g (45mmo1) NaBH4。加畢， 2(TC攪拌過夜。次日，減壓蒸除甲醇，加20ml水，用氯仿提取，水洗，無水硫 酸鎂乾燥，濾除MgS04後的氯仿溶液，減壓蒸除溶劑，得6， 7-亞甲二氯基-1-(2-吡啶甲基)-1， 2， 3， 4-四氫異喹啉，溶於乙酸乙酯中，滴加飽和8wt。/o的 酒石酸的乙酸乙酯溶液，至pH4.5左右，攪拌析出晶體，過濾，濾餅用乙酸乙 酯洗滌，乾燥，得6， 7-亞甲二氯基-1- (2-吡啶甲基)-1， 2， 3， 4-四氫異喹啉 酒石酸鹽。效果實施例
按常規方法進行下述化合物對電刺激引起豚鼠離體左心房收縮力和右心 房自發跳動的影響的藥效實驗。
表1對電刺激引起豚鼠離體左心房收縮力和右心房自發跳動的影響
結構式左心房右心房收縮效應(X± SD)自發跳動效應(X±SD)M)ic50 (li M)作用濃度 M)自發跳動 減緩百分 率％
\ /NH ' 2HCI 0無作用3045±8
〈3^3C /NH' HCI 0\91.5300100±0
去甲烏藥鹼 /J^^l\ /NH, HCI HO ^^^j^0.3 ±0.2\-42 土 9
維拉帕米(Verapamil) CH2CH2CH2NCH2CH2~"|^Y^0CH3\0.138\\
-為增加右心房自發跳動
由上表可見，去甲烏藥鹼(Uigenamine)在增強心肌收縮力的同時使心率 加快，心肌耗氧呈增加，從而限制了其臨床使用。維拉帕米在減慢心率的同時，對心肌收縮有抑制作用，其IC5C=0.138" M。而本發明的化合物在減慢右心房 自發跳動的同時，對左心房的收縮力無影響。而相應的苯環取代的異喹啉對左 心房收縮力抑制作用較大，IC5Q=91.5nM。
以上實驗結果表明，本發明的異喹啉化合物或其鹽具有較好的抗心律失常 活性，且對心肌收縮力無影響。
1權利要求
1. 一類如式I所示的異喹啉化合物或其鹽。式I
2. 如權利要求1所述的如式I所示的異喹啉化合物或其鹽，其特徵在於所述 的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽。
3. 如權利要求2所述的如式I所示的異喹啉化合物或其鹽，其特徵在於所述 的無機酸鹽為鹽酸鹽。
4. 如權利要求1所述的化合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟在醇類 溶劑中，在還原劑的作用下，將如式IV所示的化合物進行反應，即可。formula see original document page 2式IV
5. 如權利要求4所述的製備方法，
6. 如權利要求4所述的製備方法， 所示的化合物摩爾量的1~2倍<
7. 如權利要求4所述的製備方法，式I其特徵在於所述的還原劑為NaBH4。 其特徵在於所述的還原劑的用量為如式IV其特徵在於所述的反應的溫度為20 4(TC。
8.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述的醇類溶劑為甲醇。
9.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述的如式IV所示的化合物由下述方法製得在滷代垸烴或苯中，在縮合劑的作用下，將如式m所示的化合物進行反應，即可。formula see original document page 3
10. 如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於所述的縮合劑為P0Cl3。
11. 如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於所述的縮合劑的用量為如式III所示的化合物摩爾量的1~2倍。
12. 如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於所述的反應的溫度為50 80'C。
13. 如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於所述的反應的溫度為溶劑的回流溫度。
14. 如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於所述的滷代烷烴為氯仿。
15. 如權利要求1所述的如式I所示的化合物的鹽的製備方法，其特徵在於包括 如下步驟將如式I所示的化合物溶於有機溶媒中，加入酸進行酸化即可。
16. 如權利要求15所述的製備方法，其特徵在於所述的有機溶媒為醇類試劑。
17. 如權利要求16所述的製備方法，其特徵在於所述的醇類試劑為乙醇。
18. 如權利要求15所述的製備方法，其特徵在於所述的酸的用量為使溶液體 系pH為1~2的用量。
19. 含有治療有效量的如權利要求1 3中任一項所述的化合物及其鹽的藥物組合物。
20.如權利要求1 3任一項所述的化合物或其鹽在製備治療抗心律失常的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一類如式I所示的異喹啉化合物或其鹽。本發明還公開了上述化合物的製備方法在醇類溶劑中，在還原劑的作用下，將如式IV所示的化合物進行反應，即可。本發明還公開了含上述化合物的藥物組合物，以及上述化合物在製備治療抗心律失常的藥物中的應用。本發明的異喹啉化合物或其鹽具有較好的抗心律失常活性，且對心肌收縮力無影響。
文檔編號C07D491/00GK101468995SQ20071017372
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月28日 優先權日2007年12月28日
發明者奚家瑞, 謝美華, 魏建梅 申請人:上海醫藥工業研究院