一種製備匹莫範色林的方法與流程
2023-11-02 20:19:27 3
本發明涉及匹莫範色林的製備方法技術領域。
背景技術：
匹莫範色林(pimavanserin)，化學名1-(4-氟苄基)-3-(4-異丁基氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲酒石酸鹽，其游離鹼結構如式(I)所示。匹莫範色林為阿卡迪亞醫藥公司(ACADIA Pharmaceuticals Inc.)原研開發，是一種選擇性5-HT2A反向激動劑，有證據顯示該藥在治療帕金森病精神異常方面有效且耐受性好，並且它不會阻斷多巴胺受體，因此不會導致帕金森病症狀惡化。
匹莫範色林的合成在專利CN1443167和CN 1816524中已有描述。
目前國內外已公開採用以下方法製備匹莫範色林：
a)US2008/0280886公開了以4-羥基苯乙酸甲酯為起始原料製備匹莫範色林。路線如下：
路線a)以4-羥基苯乙酸甲酯和異丁基溴為原料，反應得到4-異丁氧基苯乙酸甲酯，後者水解得到4-異丁氧基苯乙酸，再與疊氮磷酸二苯酯反應生成4-異丁氧基苯基異氰酸酯，最後與N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺反應得到匹莫範色林游離鹼。該路線步驟較多，其中關鍵中間體4-異丁氧基苯基異氰酸酯合成條件較為複雜，所用疊氮磷酸二苯酯性質活潑不易儲存，不適合大量工業化生產。
b)專利US2007/0260064公開了類似的合成方法，併合成了匹莫範色林。
路線b)以對羥基苯甲醛和異丁基溴為原料反應得到4-異丁氧基苯甲醛，並進一步合成得到4-異丁氧基苯甲醛肟，再還原得到4-異丁氧基苄胺，通過與光氣縮合得到4-異丁氧基苯基異氰酸酯，最後與N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺反應得到匹莫範色林游離鹼。該方法也要經過4-異丁氧基苯基異氰酸酯中間體過程，步驟較多，合成條件較為複雜。
技術實現要素：
本發明的目的是克服現有技術的缺陷，提供一種高效、高收率、低成本、且安全環保，宜於工業化生產，有較大應用價值的製備匹莫範色林的方法。
為了實現上述發明目的，本發明以4-異丁氧基苄胺或其鹽、羰基化試劑、N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺或其鹽為原料，經縮合一鍋法製備匹莫範色林。
本發明具體採用如下技術方案：
一鍋法製備式(IV)所示匹莫範色林的方法，其特徵在於，以式(II)化合物、式(III)所示的羰基化試劑、式(I)化合物為原料，一鍋法製備匹莫範色林(化合物IV)，反應方程式如下所示：
其中：
I為N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺或其鹽；
II為4-異丁氧基苄胺或其鹽；
III為羰基化試劑，選自碳醯氯、氯甲酸二氯甲酯、雙(三氯甲基)碳酸酯、N，N-羰基二咪唑、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、對硝基氯甲酸苯酯中的一種或多種。
本發明中，本發明對化合物I和II的鹽沒有特殊要求，本領域公知的藥學上可接受的鹽均可。
其次，本發明對式(II)化合物、式(III)所示的羰基化試劑、式(I)化合物反應的順 序沒有特殊要求，優選以式(II)化合物為原料，與式(III)所示的羰基化試劑反應，然後與式(I)化合物反應，一鍋法製備匹莫範色林(化合物IV)。
所述的一鍋法製備匹莫範色林的方法，其特徵在於，還包括向反應中加入鹼。
所述的一鍋法製備匹莫範色林的方法，其特徵在於，化合物(II)與式(III)所示的羰基化試劑的摩爾比為1：(0.5～3.0)，優選為1：(0.5～2.0)，更優選為1：(0.5～1.5)。
所述的一鍋法製備匹莫範色林的方法，其特徵在於，化合物(II)與化合物(I)的摩爾比為1.0：(0.5～2.0)，優選為1.0：(0.8～1.2)，更優選為1.0:(0.9～1.1)。
所述的一鍋法製備匹莫範色林的方法，其特徵在於，反應溫度為-20℃～溶劑沸點，反應時間為2.5～24小時。
更優選的，反應溫度為-5～25℃，反應時間為5.5～13小時。
本發明對所述鹼沒有特殊要求，本領域公知的將有機鹽轉化為相應的游離鹼或中和縮合反應中產生的酸的鹼均可，優選氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸銀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈉、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N,N,N』,N』-四甲基乙二胺中的一種或幾種的混合物。
本發明對所述鹼的量沒有特殊要求，本領域公知的將有機鹽轉化為相應的游離鹼的量或中和縮合中產生的酸的量均可。
本發明對所述反應的溶劑沒有特殊要求，本領域公知的將反應原料溶解且不與原料反應的溶劑均可，優選N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環，乙酸乙酯、二甲亞碸、甲苯、水中的一種或幾種的混合物。
另外，當以式(II)化合物為原料，與式(III)所示的羰基化試劑反應，然後與式(I)化合物反應，一鍋法製備匹莫範色林(化合物IV)時，所述的一鍋法製備匹莫範色林的方法，其特徵在於，式(II)與式(III)的溫度為-20～25℃，反應時間為0.5～2小時；優選的，式(II)與式(III)的溫度為-5～15℃，反應時間為0.5～1小時。
所述的一鍋法製備匹莫範色林的方法，其特徵在於，與式(I)的反應溫度為-5℃～溶劑沸點，反應時間為0.5～24小時；優選的，與式(I)的反應溫度為-5～25℃，反應時間為2～20小時，更優選為5～12小時。
與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：將原來的多步反應合為一步，減少了物料轉移和單元操作，在提高生產效率的同時，大幅提高了收率(本發明收率為60％以上)，降低了生產成本，並且使用的試劑安全環保。
下面再以實施例的方式對本發明作進一步的說明，給出本發明的實施細節，但是並不是旨在限定本發明的保護範圍。
具體實施例方式
實施例1：於反應管中加入二氯甲烷(5.0g)，4-異丁氧基苄胺(1.0g)，降溫至0～5℃，加入N,N'-羰基二咪唑(1.0g)，於0～5℃保持半小時，加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺(1.0g)，0～5℃攪拌6小時，升溫至22℃，保持過夜(12h)，加入水(3×10g)洗滌，取有機相，濃縮得粘稠油狀物，柱層析分離白色粉末狀固體(1.17g，收率61.0％)。
1H NMR:(400MHz,d-DMSO)δ:7.27-7.23(m,2H),7.13-7.09(m,2H),6.88-6.85(t,1H),6.85-6.83(m,2H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),3.93-3.88(m,1H),3.71(d,J＝5.6Hz,2H),2.70(d,J＝11.2Hz,2H),2.31(s,1H),2.10(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.44-1.41(m,2H),0.98(s,3H),0.96(s,3H)；
13C NMR:(100MHz,d-DMSO)δ:162.5,160.1,158.0,157.9,137.8,137.6,137.5,133.6,129.4,128.9,128.8,128.7,128.6,125.8,115.3,115.1,114.5,74.2,55.4,52.8,46.3,44.4,43.6,30.4,28.2,21.5,19.5；
MS-ESI(M+1)：428.
實施例2：將4-異丁氧基苄胺(100.0g)溶於二氯甲烷(500ml)，降溫至0～5℃，緩慢加入N,N'-羰基二咪唑(100.0g)，於0～5℃保持半小時，加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺(100.0g)，緩慢升溫至18～22℃，保持攪拌12小時，加入水(3×500g)洗滌有機相三次，有機相減壓蒸除溶劑，加入乙酸異丙酯(600g)，攪拌析晶，過濾，濾餅乾燥，得目標產物(白色粉末狀固體163.0g，85.0％)。
實施例3：將三光氣(14.8g)溶於二氯甲烷(200ml)，降溫至-5～5℃，依次緩慢滴加4-異丁氧基苄胺(17.9g)和三乙胺(30.3g)，加入後繼續保持1小時，緩慢滴加N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺(22.0g)，加入後緩慢升溫至15～25℃，保持攪拌5小時後，使用水(3×200g)洗滌有機相三次，有機相減壓蒸除溶劑，加入乙酸異丙酯(110g)，攪拌析晶，過濾，濾餅乾燥，得目標產物(白色粉末狀固體34.5g，81.6％)。
實施例4：將三光氣(14.8g)溶於甲苯(200ml)，降溫至-20℃，依次緩慢滴加4-異丁氧基苄胺(17.9g)和三乙胺(30.3g)，加入後升溫至5℃，繼續保持1小時，緩慢滴加N-(4-氟 苄基)-1-甲基哌啶-4-胺(22.0g)，加入後緩慢升溫至80℃，保持攪拌5小時後，使用水(3×200g)洗滌有機相三次，有機相中加入庚烷(100ml)，將析出固體過濾，乾燥，得目標產物(淡黃色固體粉末21.6g，51.0％)。
實施例5：將三光氣(14.8g)溶於三氯甲烷(300ml)，降溫至-5～5℃，加入4-異丁氧基苄胺鹽酸鹽(21.6g)，緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺(13.0g)，加入後繼續保持1小時，緩慢加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺對甲苯磺酸鹽(39.0g)，緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺(13.0g),加入後緩慢升溫至15～25℃，保持攪拌6小時後，使用水(3×200g)洗滌有機相三次，有機相減壓蒸除溶劑，加入乙酸異丙酯(110g)，攪拌析晶，過濾，乾燥得目標產物(白色粉末35.2g，82.4％)。
實施例6：將4-異丁氧基苄胺醋酸鹽(23.9g)溶於二氯甲烷(120ml)，降溫至0～5℃，緩慢加入N,N'-羰基二咪唑(17.0g)，緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺(13.5g)，加入後於0～5℃保持半小時，加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺草酸鹽(26.0g)，緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺(13.0g)，加入後緩慢升溫至15～25℃，保持攪拌10小時，加入水(3×200g)洗滌有機相三次，有機相減壓蒸除溶劑，加入乙酸異丙酯(110g)，攪拌均勻後加入庚烷(55g)，將析出固體過濾、乾燥，得目標產物(白色粉末37.6g，90.4％)。
實施例7：將4-異丁氧基苄胺醋酸鹽(23.9g)溶於二氯甲烷(120ml)，降溫至0～5℃，緩慢加入對硝基氯甲酸苯酯(20.1g)，緩慢滴加三乙胺(11.0g)，加入後於0～5℃保持半小時，加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺草酸鹽(26.0g)，緩慢滴加三乙胺(11.0g)，加入後緩慢升溫至15～25℃，保持攪拌10小時，加入水(4×200g)洗滌有機相四次，有機相減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(100g)，攪拌均勻後加入正庚烷(50g)，將析出固體過濾、乾燥，得目標產物(白色至淡黃色粉末32.5g，78.1％)。
實施例8：將4-異丁氧基苄胺醋酸鹽(24.0g)溶於二氯甲烷(150ml)，降溫至0～5℃，緩慢加入N,N'-羰基二咪唑(17.0g)，緩慢滴加三乙胺(11.0g)，加入後於0～5℃保持半小時，加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺(22.0g)，加入後緩慢升溫至15～25℃，保持攪拌8小時，加入水(3×200g)洗滌有機相三次，有機相減壓蒸除溶劑，加入乙酸異丙酯(100g)，攪拌均勻後加入正庚烷(60g)，過濾析出固體，乾燥，得目標產物(白色粉末38.2g，90.3％)。