硫酸依替米星製劑及其製備方法

2023-11-03 08:12:42 3

專利名稱：硫酸依替米星製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬製藥工程，涉及殺菌劑的藥物組成及其製備工藝，尤其涉及硫酸依替米星藥物組成、製劑及其製備工藝。該藥物作用機理是抑制敏感菌正常的蛋白質合成，對大部分革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌有良好的抗菌作用背景技術硫酸依替米星為我國研製的一類新藥，又名抗生素89-07，愛大黴素，為半合成氨基糖苷類抗生素，具有抗菌譜寬、毒性低等優點。適用於對其敏感的大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、奇異變形桿菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬、變形桿菌屬、嗜血流感桿菌、綠膿桿菌和葡萄球菌屬等引起的各種感染。其作用機理是抑制敏感菌正常的蛋白質合成，對大部分革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌有良好的抗菌作用。經II、III期臨床試驗結果證明，其臨床有效率為87.2％～91.8％，細菌清除率為89.4％～91.7％，其對耳毒性較小。藥代動力學研究結果健康人於1小時內一次靜脈滴注硫酸依替米星100、150和200mg，滴注完畢時的平均最高血清藥物濃度分別為11.30、14.60和19.79mg/L；消除半衰期為1.5～1.9小時。24小時內尿中原形藥物的排出量約佔給藥劑量的80％。血液中藥物的蛋白結合率在25％左右。健康人以12小時的間隔每日給藥2次，連續7天，無明顯的藥物蓄積現象。
臨床主要用於呼吸道感染如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、社區肺部感染等；泌尿生殖系統感染如急性腎盂腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎和慢性膀胱炎急性發作；及皮膚軟組織感染和其他感染如急慢性蜂窩組炎、外傷、創傷和手術產後的感染等。是臨床上治療各種感染性疾病的有效藥物。
硫酸依替米星的化學結構式如下
分子式C21H43N5O7·5/2H2SO4分子量7221997年獲國家藥品監督管理局批准生產。目前國內主要生產單位有無錫山禾藥業股份有限公司、常州方圓製藥有限公司和杭州愛大製藥有限公司。其製劑有硫酸依替米星注射液和注射用硫酸依替米星，目前尚無輸液規格。臨床使用的硫酸依替米星注射液有1mL5萬單位和2mL10萬單位的兩種規格，採用靜脈滴注。由於每次使用時需溶於生理鹽水或葡萄糖溶液中再進行注射，易造成汙染。為此，為減少汙染，也為方便臨床使用，在全面文獻和市場調研基礎上，將注射用小針劑改為50mL5萬單位和100mL10萬單位的兩種輸液。

發明內容
本發明的一個目的是提供一種與血液等滲的、並在有效期內保持藥物穩定的可用於靜脈給藥的硫酸依替米星注射液的藥物製劑。
本發明的另一個目的是提供製備硫酸依替米星注射液的生產工藝，該工藝包括(1)取處方量的硫酸依替米星，置於溶媒中，溶解，加入活性炭煮沸10分鐘，用布氏漏鬥抽濾脫炭，濾液(A)備用，(2)取處方量的等滲調節劑，置於溶媒中，加入活性炭攪拌均勻後加熱煮沸，濾去活性炭，濾液(B)備用，(3)兩液混合均勻，用pH調節劑調節溶液pH，加溶媒至全量，經測定pH值、有關物質與含量測定合格後，用微孔濾膜精濾，灌裝，加滌綸薄膜，加塞，軋蓋，115℃熱壓滅菌30分鐘即得。
本發明提供的硫酸依替米星注射液的製備工藝，考慮到人體生理條件的可耐受性，應用於靜脈注射或靜脈滴注給藥輸液的pH值範圍在3.5～9.0之間。因此，通過酸或鹼等pH調節劑增加硫酸依替米星的溶解度，其最終溶液的pH也宜控制在此範圍內，pH調節劑包括各類酸或鹼，其中所用的酸包括無機酸(如硫酸、鹽酸、磷酸以及根據專業知識可知的其他無機酸)和有機酸(如醋酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、酒石酸、馬來酸以及根據專業知識可知的其他有機酸)。
本發明pH調節劑採用不同濃度的這些酸(包括固體酸如枸櫞酸等)，可不同程度地增加硫酸依替米星溶液的穩定性，pH範圍可控制在1～5之間，其中優選的範圍在3.0～5.0之間，最優選的範圍在4.0～5.0之間。
本發明鹼性pH調節劑包括各類無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀以及根據專業知識可知的其他無機鹼)和有機鹼(如三乙醇胺以及根據專業知識可知的其他有機鹼)。
本發明pH調節劑採用不同濃度的這些鹼(包括固體鹼如氫氧化鈉等)，可不同程度地增加硫酸依替米星溶液的穩定性，pH範圍可控制在5～11之間，其中優選的範圍在5.0～8.0之間，最優選的範圍在5.0～6.5之間。
本發明選用的等滲調節劑包括氯化鈉、葡萄糖和山梨醇等。
本發明的又一個目的是提供硫酸依替米星注射液的藥物組成，該組成為處方1硫酸依替米星(C21H43N5O7計) 10萬單位/100ml等滲調節劑1 5.48g/100ml或等滲調節劑20.9g/100ml溶媒加至 100ml處方2硫酸依替米星(C21H43N5O7計) 5萬單位/50ml等滲調節劑1 2.74g/50ml或等滲調節劑20.45g/50ml溶媒加至 50ml本發明提供的硫酸依替米星注射液，其硫酸依替米星在水中的溶解度＞10萬單位/100ml；溶液的滲透壓與血液滲透壓相等。
本發明具有以下優點(1)提供的硫酸依替米星注射液可達到有效的藥物濃度(＞10萬單位/100ml)，起到迅速殺菌作用；(2)藥液在合適的pH範圍內穩定；(3)加入合適的等滲調節劑後，仍能夠達到足夠的藥物溶解度，並在有效期內藥物穩定，以滿足臨床用藥的需要；(4)增加了硫酸依替米星藥物製劑新品種，擴大臨床應用範圍；(5)生產工藝設計簡便、合理，生產成本低，且提高產品質量。
具體實施例方式
本發明結合具體實施例作進一步說明。
實例1.
取硫酸依替米星10萬單位至約80ml的注射用水中，溶解，加入5N的醋酸調節溶液pH，在醋酸加入的過程中，pH隨著加入的量而下降，在pH從5.02降至1.0的過程中，藥液保持無色澄明，無藥物析出。從以上實例可以看出，通過醋酸調節藥液的pH值，當藥液的pH控制在一定範圍內(pH1.0～5.02)時，對硫酸依替米星在水溶液中溶解度無影響，可滿足大於10萬單位/100ml的目標。
實例2.
選用10％的乳酸作為pH調節劑，採用與實例1相同的操作步驟，同樣未出現藥物析出現象。
實例3.
選用1N的鹽酸作為pH調節劑，相同與實例1的操作步驟，在pH1.0～5.02範圍內，對硫酸依替米星在水中的溶解度無影響，可滿足大於10萬單位/100ml的目標。
實例4.
取硫酸依替米星10萬單位溶於約80ml的注射用水中，加入氫氧化鈉試液調節溶液pH，當藥液的pH值為11.03時，有少量固體析出，繼續加入氫氧化鈉試液，析出的固體量無明顯增加。
實例5.
取上述分別用醋酸、乳酸、鹽酸和氫氧化鈉等pH調節劑溶解的硫酸依替米星溶液(藥物濃度均為10萬單位/100ml，pH值分別為4.06，5.25，6.52，8.01)各二份，每份均為100ml，分別加入0.9g的氯化鈉和5.48g的山梨醇作等滲調節劑，室溫攪拌使溶解，並置0-5℃的冰箱中，放置5、10天後取樣進行檢查，結果見表1。
表1不同等滲調節劑的加入對各種藥液溶解性能的影響pH調節劑 加入等滲調節劑後 0-5℃冷藏10天(溶解藥物用)藥液濃度 藥液pH值 氯化鈉山梨醇 氯化鈉山梨醇5N醋酸 10萬單位/100ml 4.06+ ++ +10％乳酸10萬單位/100ml 5.25+ ++ +1N鹽酸 10萬單位/100ml 6.52+ ++ +氫氧化鈉試液10萬單位/100ml 8.01+ ++ +注「+」表示可溶，「-」表示不互溶由上述實驗結果可知，可選用醋酸、乳酸和鹽酸等作pH調節劑，選用山梨醇和氯化鈉作等滲調節劑，使之適合於靜脈注射或靜脈滴注給藥。本品屬氨基糖苷類抗生素，不可用葡萄糖作為等滲調節劑。
實例6.
處方組成原輔料規格5萬單位/瓶 10萬單位/瓶硫酸依替米星 500萬單位(C21H43N5O7計) 1000萬單位(C21H43N5O7計)山梨醇 274g548g(或氯化鈉) 45g 90g注射用水加至 5000ml 10000ml共製成 100瓶 100瓶實例7.製備工藝取處方量的硫酸依替米星，分散於適量熱新鮮注射用水中，使溶解，加入0.03％活性炭煮沸10分鐘，用布氏漏鬥抽濾脫炭，濾液備用。
取處方量的山梨醇和氯化鈉投入熱注射用水中，使成40-50％的濃溶液，加入0.1％針用活性炭攪拌均勻後加熱煮沸約15分鐘，用布氏漏鬥濾去活性炭，濾液備用。
兩液混合均勻，加注射用水至全量，經測定pH值、有關物質與含量測定合格後，用0.22μm微孔濾膜精濾。灌裝100ml或50ml輸液瓶，加滌綸薄膜，加塞，軋蓋，115℃熱壓滅菌30分鐘即得。
實例8.製劑的影響因素試驗(1)光照試驗將灌封於無色玻璃輸液瓶中的本品(批號1等滲調節劑為山梨醇，批號2等滲調節劑為氯化鈉)同置於藥物光照試驗儀下，光照強度4500LX±500LX，放置5，10天後取樣檢查。結果見表3、4。
表3.光照試驗(4500LX±500LX)(批號1；規格10萬單位/100ml)時間澄明度 pH值色澤 有關物質 硫酸依替米星 山梨醇(天)(％) 含量(％) 含量(％)0 合格 4.82無色透明溶液 6.37 104.1 99.55 合格 4.87無色透明溶液 6.24 104.3 99.410 合格 4.81無色透明溶液 6.29 103.4 99.4表4.光照試驗(4500LX±500LX)(批號2；規格10萬單位/100ml)時間 澄明度pH值色澤 有關物質 硫酸依替米星 氯化鈉(天)(％) 含量(％) 含量(％)0 合格 4.75無色透明溶液 6.15 103.9100.65 合格 4.75無色透明溶液 6.22 104.2100.210 合格 4.68無色透明溶液 6.22 105.2100.5試驗結果表明，本品對光穩定。
(2)高溫試驗將灌封於無色輸液瓶內的本品(批號1等滲調節劑為山梨醇，批號2等滲調節劑為氯化鈉)置於60℃的恆溫箱中，放置5、10天後取樣進行檢查。結果見表5、6。
表5.高溫試驗(60℃恆溫)(批號1；規格10萬單位/100ml)時間澄明度 pH值色澤 有關物質 硫酸依替米星 山梨醇(天)(％) 含量(％) 含量(％)0 合格 4.82無色透明溶液 6.37 104.1 99.55 合格 4.81無色透明溶液 6.14 105.8 99.510 合格 4.84無色透明溶液 6.26 104.2 99.4
表6.高溫試驗(60℃恆溫)(批號2；規格10萬單位/100ml)時間 澄明度pH值色澤 有關物質 硫酸依替米星 氯化鈉(天) (％) 含量(％) 含量(％)0合格 4.75無色透明溶液 6.15 103.9 100.65合格 4.72無色透明溶液 6.11 107.3 100.410 合格 4.74無色透明溶液 6.15 106.7 100.5試驗結果表明，本品在高溫放置時有關物質無明顯變化，其它pH值、硫酸依替米星、氯化鈉含量無明顯變化，故本品穩定。
(3)冷藏試驗將灌封於無色輸液瓶內的本品(批號1等滲調節劑為山梨醇，批號2等滲調節劑為氯化鈉)置於0-5℃的冰箱中，放置5、10天後取樣進行檢查。結果見表7、8。
表7.冷藏試驗(0-5℃)(批號1；規格10萬單位/100ml)時間澄明度 pH值 色澤 有關物質 硫酸依替米星 山梨醇(天) (％) 含量(％) 含量(％)0 合格 4.82 無色透明溶液 6.37 104.1 99.55 合格 4.86 無色透明溶液 6.28 104.9 99.810 合格 4.79 無色透明溶液 6.13 102.2 99.5表8.冷藏試驗(0-5℃)(批號2；規格10萬單位/100ml)時間澄明度 pH值 色澤 有關物質 硫酸依替米星 氯化鈉(天) (％) 含量(％) 含量(％)0 合格 4.75 無色透明溶液 6.15 103.9 100.65 合格 4.76 無色透明溶液 6.18 100.2 100.610 合格 4.74 無色透明溶液 6.18 103.2 100.6試驗結果表明，本品在低溫放置時無藥物析出，pH值、有關物質和硫酸依替米星、氯化鈉含量無明顯變化，故本品穩定本發明涉及的部分參考文獻1.國家藥監局標準[標準號WS-(X-030)-2002]2.國家藥監局標準[標準號WS-(X-031)-2002]3.《中國藥典》2000版二部，906～907頁4.《中國藥典》2000版二部，38頁
權利要求
1.一種硫酸依替米星製劑，其特徵是該製劑的劑型為注射液，其藥物組成為處方1硫酸依替米星(C21H43N5O7計) 10萬單位/100ml等滲調節劑1 5.48g/100ml或等滲調節劑20.9g/100ml溶媒 加至 100ml處方2硫酸依替米星(C21H43N5O7計) 5萬單位/50ml等滲調節劑1 2.74g/50ml或等滲調節劑20.45g/50ml溶媒 加至50ml
2.根據權利要求1所述的硫酸依替米星注射液，提供的硫酸依替米星在水中的溶解度＞10萬單位/100ml，溶液的滲透壓與血液滲透壓相等。
3.根據權利要求1所述的硫酸依替米星注射液的製備方法，工藝包括(1)取處方量的硫酸依替米星，置於溶媒中，溶解，加入活性炭煮沸10分鐘，用布氏漏鬥抽濾脫炭，濾液(A)備用，(2)取處方量的等滲調節劑，置於溶媒中，加入活性炭攪拌均勻後加熱煮沸，濾去活性炭，濾液(B)備用，(3)兩液混合均勻，用pH調節劑調節溶液pH，加溶媒至全量，經測定pH值、有關物質與含量測定合格後，用微孔濾膜精濾，灌裝，加滌綸薄膜，加塞，軋蓋，115℃熱壓滅菌30分鐘即得。
4.根據權利要求3所述的硫酸依替米星注射液的製備方法，pH調節劑包括各類酸或鹼。
5.根據權利要求3和4所述的硫酸依替米星注射液的製備方法，pH調節劑調節pH值範圍在4.0～6.5之間。
6.根據權利要求3和4所述的硫酸依替米星注射液的製備方法，pH調節劑所用的酸包括無機酸(如硫酸、鹽酸、磷酸以及根據專業知識可知的其他無機酸)和有機酸(如醋酸、乳酸、甲磺酸、構櫞酸、酒石酸、馬來酸以及根據專業知識可知的其他有機酸)。
7.根據權利要求3和4所述的硫酸依替米星注射液的製備方法，pH調節劑所用的鹼包括各類無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀以及根據專業知識可知的其他無機鹼)和有機鹼(如三乙醇胺以及根據專業知識可知的其他有機鹼)。
8.根據權利要求3和4所述的硫酸依替米星注射液的製備方法，採用酸調節pH時，pH範圍可控制在1～5之間，其中優選的範圍在3.0～5.0之間，最優選的範圍在4.0～5.0之間。
9.根據權利要求3和4所述的硫酸依替米星注射液的製備方法，採用鹼調節pH時，pH範圍可控制在5～11之間，其中優選的範圍在5.0～8.0之間，最優選的範圍在5.0～6.5之間。
10.根據權利要求3和4所述的硫酸依替米星注射液的製備方法，選用的等滲調節劑包括氯化鈉、葡萄糖和山梨醇等。
全文摘要
本發明提供一種硫酸依替米星製劑及其製備方法，該硫酸依替米星製劑與血液等滲、並在有效期內能保持藥物穩定、可用於靜脈給藥。本發明提供的硫酸依替米星注射液通過酸或鹼等pH調節劑增加硫酸依替米星的溶解度，加入合適的等滲調節劑後，仍能夠達到足夠的藥物溶解度，使其達到有效的藥物濃度(＞10萬單位/100ml)，起到迅速殺菌作用，且在合適的pH範圍內穩定，以滿足臨床用藥的需要。本發明增加了硫酸依替米星藥物製劑新品種，擴大臨床應用範圍。本發明的生產工藝設計簡便、合理，生產成本低，且提高產品質量。
文檔編號A61P29/00GK1569010SQ20041001819
公開日2005年1月26日 申請日期2004年4月29日 優先權日2004年4月29日
發明者胡富強, 姚彤煒, 袁虹, 曾蘇 申請人:浙江大學