戊諾醯胺立體異構體的非對映選擇性合成方法

2023-11-03 03:36:57 3

專利名稱：戊諾醯胺立體異構體的非對映選擇性合成方法
技術領域：
本發明涉及一種戊諾醯胺立體異構體的非對映選擇性合成方法，尤其是用手性噁唑烷-2-苯亞胺作為手性輔助試劑誘導不對稱烷基化反應非對映選擇性合成(2S，3S)-戊諾醯胺和(2R，3S)-戊諾醯胺。
背景技術：
戊諾醯胺(2-乙基-3-甲基-戊醯胺，V⑶)在歐洲一些國家臨床上用作輕度鎮定齊U。戊諾醯胺包含兩個手性碳原子，市售的戊諾醯胺是四種立體異構體的混合物，個別的戊諾醯胺立體異構體在藥效學和藥物動力學上可能是不同的，結果導致它們具有不同的藥學特性。因此，單一的戊諾醯胺立體異構體可能有更好的抗驚厥或抑制中樞神經系統活性，同時比市售的四種立體異構體的混合物具有更低的毒副作用。 專利WO 98/30536公開了(2S，3S)-戊諾醯胺和(2R，3S)-戊諾醯胺的立體選擇性合成分別以(4S)-和(4R)-苄基-2-噁唑烷酮為手性輔助試劑，與(3S)-甲基-戊醯氯發生醯化反應，再在LDA作用下與三氟甲磺酸乙酯發生立體選擇性烷基化反應，在Li0H/H202作用下解脫手性輔助試劑得到(2S, 3S) -2-乙基-3-甲基-戍酸和(2R, 3S) ~2~乙基-3-甲基-戊酸，再分別與二氯亞碸和氨水反應得到(2S，3S)_戊諾醯胺和(2R，3S)_戊諾醯胺。專利WO 98/30536所使用的噁唑烷酮手性輔助試劑在多種不對稱反應中得到應用，取得良好的效果。但是噁唑烷酮手性輔助試劑在解脫時容易發生開環副反應，給噁唑烷酮手性輔助試劑帶來了不可逆轉的破壞，從而使噁唑烷酮手性輔助試劑不能夠重複使用，同時也給手性產物的分離帶來了很大的困難，大大增加了手性產物的合成成本。在本發明中，我們用廉價易得的(4S)-和(4R)-噁唑烷-2-苯亞胺作為手性輔助試劑與碘乙烷發生非對映選擇性烷基化反應，解脫手性輔助試劑後得到(2S，3S)-2-乙基-3-甲基-戊酸和(2R，3S) -2-乙基-3-甲基-戊酸，再分別與二氯亞碸和氨水反應得到(2S, 3S)-戊諾醯胺和(2R，3S)-戊諾醯胺。烷基化試劑用常見的碘乙烷，不需使用高活性的三氟甲磺酸乙酯，同時實現了手性輔助試劑的定量回收。

發明內容
本發明的目的在於提供一種戊諾醯胺立體異構體的非對映選擇性合成方法，該方法的主要步驟為噁唑烷-2-苯亞胺手性輔助試劑誘導的非對映選擇性烷基化反應，烷基化試劑用常見的碘乙烷，不需使用高活性的三氟甲磺酸乙酯；反應路線可行，後處理簡單，手性輔助試劑可定量回收。本發明的技術方案為
一種戊諾醯胺立體異構體(2S，3S)-1的非對映選擇性合成方法，該方法包括以下步
驟
第一步在有機溶劑中，(4S)-苄基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺在三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，與(3S)-甲基-戊醯氯反應得到化合物2，反應溫度為O 25°C，反應時間為O. 5 2h，上述化合物的摩爾比為(4S)-苄基-1,3-噁唑烷-2-苯亞胺三乙胺4_ 二甲氨基吡啶(3S)-甲基-戊醯氯=1 :1 I. 5 0. I O. 3 :1 I. 5。第二步在有機溶劑中，化合物2在有機鹼作用下，與碘乙烷反應得到化合物3，反應溫度為-78 0°C，反應時間為2 5h，上述化合物的摩爾比為化合物2:有機鹼碘乙烷=1 :1 I. 5 :2 4。第三步在混合溶劑中，化合物3在氫氧化鋰和雙氧水作用下解脫得到化合物4，反應溫度為O 25°C,反應時間為24 48h,上述化合物的摩爾比為化合物3:氫氧化鋰雙氧水=1 5 3 :3 6。第四步在有機溶劑中，化合物4與二氯亞碸反應後蒸餾除去溶劑和多餘的二氯亞碸，殘餘物再溶於有機溶劑，與氨水反應得到化合物(2S，3S)-I，反應溫度為O 25°C，反應時間為2 5h，上述化合物的摩爾比為化合物4 :二氯亞碸氨水=1 :1. I 2. 5 :5 8。上述化合物(2S，3S)-1，2，3，4具有如下結構式
權利要求
1.一種戊諾醯胺立體異構體(2S，3S)-1的非對映選擇性合成方法，該方法包括以下步驟 第一步在有機溶劑中，(4S)-苄基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺在三乙胺和4- 二甲氨基吡啶作用下，與(3S)-甲基-戊醯氯反應得到化合物2 ； 第二步在有機溶劑中，化合物2在有機鹼作用下，與碘乙烷反應得到化合物3 ；第三步在混合溶劑中，化合物3在氫氧化鋰和雙氧水作用下解脫得到化合物4 ；第四步在有機溶劑中，化合物4與二氯亞碸反應後蒸餾除去溶劑和多餘的二氯亞碸，殘餘物再溶於有機溶劑，與氨水反應得到化合物(2S，3S)-1 ； 上述化合物(2S，3S)-1，2，3，4具有如下結構式
2.如權利要求I所述的合成方法，其特徵在於所述第一步中的反應溫度為O 25°C，反應時間為O. 5 2h，(4S)-苄基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺三乙胺4_ 二甲氨基吡啶(3S)-甲基-戊醯氯的摩爾比=1 :1 I. 5 :0. I O. 3 :1 I. 5 ;第二步中的反應溫度為-78 0°C，反應時間為2 5h，化合物2:有機鹼碘乙烷的摩爾比=1 :1 I. 5 :2 4 ;第三步中的反應溫度為O 25°C，反應時間為24 48h，化合物3:氫氧化鋰雙氧水的摩爾比=1 :1. 5 3 :3 6 ;第四步中的反應溫度為O 25°C，反應時間為2 5h，化合物4 二氯亞碸氨水的摩爾比=1 :1. I 2. 5 :5 8。
3.如權利要求I或2所述的合成方法，其特徵在於所述有機溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六環；所述混合溶劑為乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二氧六環與水的混合溶劑，體積比為3 5 :1。
4.如權利要求I或2所述的合成方法，其特徵在於所述有機鹼為正丁基鋰、二異丙基胺鋰、六甲基二矽烷基胺鈉、六甲基二矽烷基胺鉀或六甲基二矽烷基胺鋰。
5.一種戊諾醯胺立體異構體(2R，3S)-1的非對映選擇性合成方法，該方法包括以下步驟 第一步在有機溶劑中，(4R)-苄基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺在三乙胺和4-二甲氨基吡啶作用下，與(3S)-甲基-戊醯氯反應得到化合物5 ； 第二步在有機溶劑中，化合物5在有機鹼作用下，與碘乙烷反應得到化合物6 ；第三步在混合溶劑中，化合物6在氫氧化鋰和雙氧水作用下解脫得到化合物7 ；第四步在有機溶劑中，化合物7與二氯亞碸反應後蒸餾除去溶劑和多餘的二氯亞碸，殘餘物再溶於有機溶劑，與氨水反應得到化合物(2R，3S)-1 ； 上述化合物(2R, 3S)-I，5，6，7具有如下結構式
6.如權利要求5所述的合成方法，其特徵在於所述第一步中的反Π溫度為O 25°C，反應時間為O. 5 2h，(4R)-苄基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺三乙胺4_ 二甲氨基吡啶(3S)-甲基-戊醯氯的摩爾比=1 :1 I. 5 :0. I O. 3 :1 I. 5 ;第二步中的反應溫度為-78 0°C，反應時間為2 5h，化合物5:有機鹼碘乙烷的摩爾比=1 :1 I. 5 :2 4 ;第三步中的反應溫度為O 25°C，反應時間為24 48h，化合物6:氫氧化鋰雙氧水的摩爾比=1 :1.5 3 :3 6 ;第四步中的反應溫度為O 25°C，反應時間為2 5h，上述化合物的摩爾比為化合物7 :二氯亞碸氨水=1 :1. I 2. 5 :5 8。
7.如權利要求5或6所述的合成方法，其特徵在於所述有機溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六環；所述混合溶劑為乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二氧六環與水的混合溶劑，體積為3 5 :1。
8.如權利要求5或6所述的合成方法，其特徵在於所述有機鹼為正丁基鋰、二異丙基胺鋰、六甲基二矽烷基胺鈉、六甲基二矽烷基胺鉀或六甲基二矽烷基胺鋰。
全文摘要
本發明涉及戊諾醯胺立體異構體的非對映選擇性合成方法，包括1.在有機溶劑中，(4S)-苄基-1,3-噁唑烷-2-苯亞胺在三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，與(3S)-甲基-戊醯氯反應得到化合物2。2.在有機溶劑中，化合物2在有機鹼作用下，與碘乙烷反應得到化合物3。3.在混合溶劑中，化合物3在氫氧化鋰和雙氧水作用下解脫得到化合物4。4.在有機溶劑中，化合物4與二氯亞碸反應後蒸餾除去溶劑和多餘的二氯亞碸，殘餘物再溶於有機溶劑，與氨水反應得到化合物(2S,3S)-1。化合物(2S,3S)-1，2，3，4的結構式本發明光學純度高，反應路線可行，立體選擇性和化學產率高，不需使用高活性的三氟甲磺酸乙酯，後處理簡單，手性輔助試劑在解脫時不會發生開環副反應，可以定量回收。
文檔編號C07C233/05GK102875407SQ20121036874
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月28日 優先權日2012年9月28日
發明者楊桂春, 張隆鐸, 盧翠芬, 陳祖興, 蘇杭 申請人:湖北大學