二滷代三唑並嘧啶衍生物殺真菌劑的製作方法

2023-11-10 02:29:57

專利名稱：二滷代三唑並嘧啶衍生物殺真菌劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些二滷代三唑並嘧啶衍生物，其中一些衍生物是新的化合物、製備這些衍生物的方法、含這些化合物的組合物及其作為殺真菌劑的用途。
申請人的與此有關的歐州專利申請No 92204097.7揭示了下面通式的化合物 其中R3代表任意取代的芳基，x和y二者都代表氯原子或二者都代表溴原子，作為在製備下面通式的某些具有殺真菌活性的三唑並嘧啶衍生物中的中間體 其中R1表任意取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、鏈二烯基、環烷基、二環烷基或雜環基；R2代表氫原子或烷基；或R1和R2與處在中間的氮原子一起表示任意取代的雜環；R3定義如上，R4代表氫或滷原子或-N5R6基團，這裡R5代表氫原子或氨基、烷基、環烷基或二環烷基，及R6代表氫或烷基。然而，在這個說明書中沒有說明式A的化合物本身具有任何殺菌活性。
現在業已發現上述專利申請的權利要求中的某些式A化合物及另外某些新穎的二滷代三唑並嘧啶衍生物顯示殺真菌的活性。
為此本發明提供了殺真菌組合物，該組合物是由載體和作活性成分下面通式化合物組成 其中R代表任意取代的支鏈或直鏈烷基或烷氧基，或任意取代的環烷基、芳基、芳氧基或雜環基，及Hal代表氟、氯、溴或碘原子。
當本發明組合物中的化合物含有環烷基團時，環烷基團可含3-8個碳原子，優選3-6個碳原子。芳基基團可以是任何芳烴基團，特別是苯基或萘基團。雜環基團可以是任何含至少一個雜環的飽和或不飽和環系，3-6元環是優選的，5-6元環是特別優選的。含氮、氧或硫的環，例如，吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、嗎啉基和噻吩基是特別優選的。
當任一前述取代基被定義為任意被取代時，任意存在的取代基可以是開發農藥化合物和/或改良這些化合物以影響其結構/活性、持久性、滲透性或其它性能中通常使用的任一種或多種取代基，這些取代基的具體例子包括，例如，滷原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羥基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、甲醯基、烷氧基羰基、羧基、鏈烷醯基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、滷磺醯基、氨基甲醯基、烷基醯氨基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基、雜環基，特別是呋喃基，環烷基，特別是環丙基。典型地，0-3個取代基可以存在。
當任一前述的取代基代表或含有烷基時，它可以是直鏈或支鏈的且可含多至12個碳原子，優選至6個碳原子，特別至4個碳原子。當任一前述的取代基代表或含一個芳基或環烷基部分時，芳基或環烷基部分本身可以被1個或多個滷原子、硝基、氰基、烷基、滷烷基、烷氧基或滷代烷氧基取代。在環烷基和雜環基的情況中，任意取代基也可以包括與環烷基或雜環基的二個相鄰碳原子在一起形成飽和或不飽和烴基環的基團。換句話說，飽和或不飽和烴基環可以任意與環烷基或雜環基稠合。
優選R代表C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-8環烷基、苯基、苯氧基或萘基或3-6元雜環基，各基團或環可以任意被選自如下基團中的一個或多個所取代滷原子、硝基、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4滷烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷代烷氧基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、甲醯基、C1-4烷氧基羰基、羧基、滷代磺醯基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基，或在R代表C3-8環烷基或3-6元雜環基時，任意地與苯環單邊稠合。
較優選地，R代表C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、苯基、苯氧基或萘基、或3-6元雜環基，各基團或環可以任意被一個或多個選自下述取代基所取代滷原子、C1-4烷基、C1-4滷烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷烷氧基、滷代磺醯基、苯基、苯氧基和苄氧基。
特別優選的式(I)化合物是那些化合物，其中R代表丙基、丁基、乙氧基、環戊基、環己基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氯苯基、氯氟代苯基、甲苯基、丙苯基、丁苯基、二甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、二甲氧基苯基、二乙氧基苯基、三甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、氯磺醯苯基、聯苯基、苯氧基苯基、苄氧基苯基、氟代苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、二甲基苯氧基、萘基或噻吩基；和Hal代表氯或溴原子。
本發明還提供了如上所定義的組合物的製備方法，該方法包括將如上定義的式I化合物與至少一種載體結合。這種組合物可以含本發明的單一化合物或幾種化合物的混合物。
按照本發明的組合物，優選含從0.5-95％重量的活性成分。
本發明組合物中的載體系滿足下述條件的物質它與活性成分配製後便於施用於待處理的位點，例如可以是植物，種子或土壤；或者有利於貯存，運輸或操作。載體可以是固體或液體，包括通常為氣體但已壓縮成液體的物質，和可使用任何通常在配製殺菌組合物中所用的載體。
合適的固體載體包括天然和合成的粘土和矽酸鹽，例如天然的氧化矽如硅藻土；矽酸鎂如滑石；矽酸鋁鎂，例如矽鎂土和蛭石；矽酸鋁如高嶺土，蒙脫石和雲母；碳酸鈣；硫酸鈣；硫酸銨；合成的水合；氧化矽和合成矽酸鈣或矽酸鋁；元素如碳和硫；天然的和合成的樹脂如苯並呋喃樹脂，聚氯乙烯，和苯乙烯聚合物和共聚物；固體多氯苯酚；瀝青；蠟如蜂蠟，石蠟，和氯代地蠟；和固體肥料如酸性磷酸鹽。
合適的液體載體包括水；醇如異丙醇和甲醇；酮如丙酮，甲乙酮，甲基異丁酮和環己酮；醚；芳烴或芳脂烴如苯，甲苯和二甲苯；石油餾份如煤油和輕礦物油；氯代烴如四氯化碳，全氯乙烯和三氯乙烷。通常，不同液體的混合物也是合適的。
殺菌組合物通常加工成濃縮的形式並以此用於運輸，在施用之前由使用者將其烯釋。少量的表面活性劑載體的存在有助於稀釋過程。這樣，按照本發明的組合物中，至少有一種載體優選是表面活性劑。例如組合物可含有至少兩種載體，其中至少一種是表面活性劑。
表面活性劑可以是乳化劑，分散劑或溼潤劑；它可以是非離子的或離子的。合適的表面活性劑的例子包括聚丙烯酸和木質磺酸的鈉鹽或鈣鹽；分子中含至少12個碳原子的酯肪酸或脂族胺或醯胺與環氧乙烷和/或環氧丙烷的縮合物；甘醇，山梨醇，蔗糖或季戊四醇脂肪酸酯；這些酯與環氧乙烷和/或環氧丙烷的縮合物；脂肪醇或烷基苯酚如對辛基苯酚或對辛基甲苯酚與環氧乙烷和/或環氧丙烷的縮合物；這些縮合產物的硫酸鹽或磺酸鹽；在分子中含有至少10個碳原子的硫酸或磺酸酯的鹼金屬或鹼土金屬鹽，優選鈉鹽，例如硫酸月桂酯鈉，硫酸仲烷基酯鈉，磺化蓖麻油鈉鹽，磺酸烷基芳基酯鈉如十二烷基苯磺酸酯鈉鹽；和環氧乙烷聚合物和環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物。
本發明的組合物例如可成型為可溼性粉劑，粉劑，顆粒劑，溶液，可乳化的濃縮劑，乳劑，懸浮濃縮劑和氣霧劑。可溼性粉劑通常含25，50或75％重量活性成分，且通常除固體惰性載體之外，還含有3-10％重量分散劑，且若需要加入0-10％重量穩定劑和/或其它添加劑如滲透劑或粘著劑。粉劑通常可成型為具有與可溼性粉劑相似的組成但沒有分散劑的粉劑濃縮劑，在地裡進一步用固體載體稀釋，得到通常含1/2-10％重量活性成分的組合物。粒劑通常製備成具有10和100BS目(1.676-0.152mm)大小，且可用成團或注入技術製備。通常，粒劑含1/2-75％重量活性成分和0-10％重量添加劑如穩定劑，表面活性劑，緩釋改良劑和粘結劑。所謂的「可流動乾粉」由具有相對高濃度活性成分的相對小的顆粒組成。可乳化濃縮劑除溶劑外，當需要時通常含有共溶劑，1-50％W/V活性成分，2-20％W/V乳化劑和0-20W/V其他添加劑如穩定劑，滲透劑和腐蝕抑制劑。懸浮濃縮劑通常這樣配製以得到穩定的不沉澱的可流動產物，且通常含有10-75％重量活性成分，0.5-15％重量分散劑，0.1-10％重量懸浮劑如保護膠體和觸變劑，0-10％重量其它添加劑如消泡劑，腐蝕抑制劑，穩定劑，滲透劑和粘著劑，和水和有機液體，活性成分在其中基本不溶；某些有機固體或無機鹽可以存在，在配製時溶解，有助於防止沉澱或作為水防凍劑。
水分散劑和乳劑，例如通過用水稀釋按照本發明的可溼性粉劑或濃縮劑得到的組合物，也列入本發明範圍。所說的乳劑可具有油包水或水包油兩個類型，可具有如濃＂mayonnaise＂似的稠度。
本發明的組合物也有含有其他成分，如具有除草、殺蟲或殺菌性能的其他化合物。
使用載體增加本發明化合物的保護活性時間是特別有意義的，載體使殺菌化合物緩慢釋放到待保護的植物的環境中。這種緩釋劑型可以，例入進入蔓藤植物的根的鄰近的土壤中，或者可以包括使他們能直接施於蔓藤植物的莖的粘著成分。
如上定義的式I中的某些化合物是新的。因此，本發明也提供如前面定義的通式I化合物，條件是當R代表任意取代芳基時，兩個Hal基團都不代表氯原子，或兩個Hal基團都不代表溴原子。
本發明還提供如上定義式1化合物的製備方法，它包括(a)將下述通式的化合物 其中R定義同上，與氯化劑或溴化劑反應，得到其中Hal代表氯或溴原子的式1化合物；(b)如果必要，將在(a)中所生成的式1化合物與氟化劑反應，生成其中Hal代表氟原子的式1化合物；和(c)如果必要，將在(a)中所生成的式1化合物與NH3反應，及然後在重氮化劑存在下，與二碘甲烷反應，生成其中至少一個Hal代表碘原子的式1化合物。
步驟(a)的方法，可以在溶劑中進行。合適的溶劑包括滷代烴，如二氯甲烷，另一方面，過量的氯化劑或溴化劑可以用作溶劑。合適的氯化劑包括磷醯氯、三氯化磷和五氯化磷。適合的溴化劑包括三溴氧化磷、三溴化磷和五溴化磷。反應適合進行的溫度範圍從0℃到反應混合物的回流溫度，優選的反應溫度是從20℃到反應混合物的回流溫度。
步驟(b)的方法很容易於溶劑存在中進行。適合的溶劑包括環丁碸、二甲基甲醯胺，或乙腈和冠醚的混合。如果環丁碸或二甲基甲醯胺用作溶劑時，最好是使用甲苯作共溶劑，這有助於氟化劑的脫水作用。反應適合進行的溫度範圍從室溫(約15℃)到反應混合物的回流溫度，優選的溫度範圍從40℃到反應混合物的回流溫度。適合的氟化劑包括鹼金屬氟化物，特別是氟化鉀、五氟化銻和三氟化二乙氨基硫(diethylaminosulfur trifluoride)。
在步驟(c)的方法中與NH3的反應很容易於溶劑存在中進行。適合的溶劑包括醚類，例如，二噁烷、二乙醚和四氫呋喃，滷代烴，如二氯甲烷、和特別是甲苯。適合反應進行的溫度範圍從20℃到反應混合物的回流溫度，優選反應溫度是從40℃到反應混合物的回流溫度。該反應同樣優選的是反應於鹼存在下進行，優選過量的NH3作鹼。在步驟(c)中所用的重氮化劑可以是亞硝酸的烷基酯，亞硝酸異戊酯是特別被優選的。如果使用亞硝酸的烷基酯，它也可以與二碘甲烷作共溶劑。這個反應適合進行的溫度範圍從60°到120℃，優選反應溫度從70℃到110℃。在步驟(c)的方法中的二個反應步驟可以在一釜中進行。
根據Y.Makisumi，Chem.pharm.Bull，9，801，(1961)的方法，在鹼性條件下，用3-氨基-1，2，4-三唑與合適的丙二酸酯反應，可以製得式II化合物。
本發明還進一步提供上面定義的通式I化合物或上面定義的組合物用作殺菌劑和提供了就地消滅真菌的方法，它包括用這種化合物或組合物處理真菌所在地，真菌所在地例如可以是遭到真菌侵害的的植物，這種植物的種子或這種植物正在生長或將生長於其中的介質。
本發明在保護作物植物抗真菌侵擾方面的廣闊的有用性。可以保護的具體作物包括蔓藤，穀類作物如小麥和大麥，蘋果和蕃茄。保護的時限通常取決於所選的化合物自身，也取決於多種外部因素，如氣候，它的影響通常由使用合適的劑型來減輕。
用下列實施例進一步說明本發明。實施例1製備5，7-二氯-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑並[1，5-a]嘧啶(R＝2-氯苯基；Hal＝Cl)將5，7-二羥基-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑並[1，5-a]嘧啶(6.2g，0.026mol)和30ml磷醯氯混合，並將所得懸液回流3小時。將過量的磷醯氯從所形成的清亮溶液中蒸去並將所得粘油溶於50ml二氯甲烷內。小心加入50ml冰水以分解二氯甲烷溶液中的痕量磷醯氯。然後分出有機層，硫酸鈉乾燥並真空蒸去溶劑，得6.62g淡黃色5，7-二氯-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑並[1，5-a]嘧啶晶體，m.Pt 153℃。產率理論值的85％。實施例2製備5，7-二溴-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑並[1，5-a]嘧啶(R＝2-氯苯基；Hal＝Br)在約100℃溫度下將5，7-二羥基-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑並[1，5-a]嘧啶(15g，0.057mol)小批加入到熔融的三溴氧化磷內(過量，40g)。在最初劇烈反應之後，將所得的清亮高粘性油在120℃再反應2小時。混合物冷卻至室溫，將形成的「玻璃狀」產物分批加到水和二氯甲烷的混合液內。分出有機層，硫酸鈉乾燥並真空蒸去溶劑，得淡黃色19.93g 5，7-二溴-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑並[1,5-a]嘧啶晶體，m.Pt 212℃。產率理論值的90％。實施例3至52類似於上述實施例1的方法，可進一步製得下表1內詳列的本發明化合物。該表內的化合物可參照式I確定。
表IRHal M.pt實施例編號(℃)3 4-OC2H5苯基 Cl1384 3-OCH3苯基 ＂1515 2-OCH3苯基 ＂1436 2-SO2Cl苯基 ＂2347 3-CF3苯基＂1608 4-CH(CH3)3苯基 ＂1229 4-OCF3苯基 ＂19410萘-2-基 ＂192114-F苯基 ＂206124-OC6H5苯基＂160134-聯苯基 ＂170143，4-(OCH3)2苯基 ＂185154-OCH2C6H5苯基＂170162-F苯基 ＂173173-F苯基 ＂227182-Br苯基 ＂176194-Br苯基 ＂190202-OCH2C6H5苯基＂無定形212，3-(OCH3)2苯基 ＂150223-Br苯基 ＂20523萘-1-基 ＂202242，3-(OC2H5)2苯基 ＂63253，4-Cl2苯基 ＂205
表I(續)RHal M.pc實施例編號 (℃)26噻吩-2-基 Cl16027噻吩-3-基 ＂130283，4，5-(OCH3)3苯基 ＂180292-CH3苯基＂160303-Cl苯基 ＂220313，4-(CH3)2苯基＂18532環戊基＂15033環己基＂205-209342-F苯基 Br195352，4-Cl2苯基 Cl160364-C(CH3)3苯基 ＂147372-Cl，6-F苯基 ＂115384-OCH3苯基 ＂138392-CF3苯基＂128404-Br苯基 Br228-230412-Cl，6-F苯基 ＂170424-CF3苯基＂246433-F苯基 ＂254442-CF3苯基＂192452-F苯氧基 Cl145462-CH3phenoxy 152472-Cl phenoxy ＂178-182482，6-(CH3)2苯氧基 ＂144-146493-CH3苯氧基 ＂135-13750乙氧基＂102-10551異丙基＂135-13752異丁-3-基 ＂120-122實施例53利用下述試驗研究本發明化合物的殺菌活性。(a)對葡萄霜黴病(Plasmopara Viticola；PVA)的抗芽胞活性本試驗是採用葉面噴施的直接抗芽胞試驗。在用測試化合物處理前兩天，將整個葡萄植物(Whole vine plants)(CV CabernetSauVignon)的葉下表面用含有2.5×104遊動胞子/ml的水懸液噴施接種。接種植物在高溼度室內保持24小時，然後於溫室環境溫度和溼度下於內保持24小時。在已感染葉子的下表面上噴施含有0.04％「吐溫20」(商標名；聚氧乙烯脫水山梨醇酯表面活性劑)的測試化合物的1∶1水/丙酮溶液。用配有霧化噴嘴的自動化噴霧管(sprayline)對植物噴施。化合物的濃度為1000ppm，噴施體積為7001/ha。噴施後，在評估前將植物再返回正常溫室條件下保持96小時，然後移至高溼度室內保持24小時以誘發芽胞形成。評估是根據與對照葉片相比芽胞形成所佔葉面積的百分比進行。(b)抗蕃茄晚疫病的直接保護活性(Plytophthora infesfansPIP)本試驗是採用葉面噴施的直接保護試驗。採用如上(a)內所述的噴霧器，在具有兩片展開葉片的蕃茄秧苗(CV.起先在田地裡First in the field)的葉上表面噴施劑量為1000ppm的測試化合物。隨後在正常溫室條件下保持24小時時間間隔後，葉子的上表面通過噴施含有2×105遊動胞子/ml的水懸液接種。將已接種的葉苗在高溼度室內保持24小時並在栽培室條件下保持5天。根據與對比葉比較，患病葉面積所佔的百分量進行評價。(c)抗葡萄霜黴病(Plasmopara ViticolaPVP)的直接保護活性本試驗是採用葉面噴施的直接保護試驗。採用上述(a)內所述的自動化噴霧管，在全葡萄樹苗(CV Cabernet Sauvignon)葉子的下表面噴施劑量為1000ppm的測試化合物，隨後在正常溫室條件下保持24小時時間間隔後，葉子的下表面通過噴施合有2.5×104遊動胞子/ml的水懸液接種。將已接種的葉苗在高溼度室內保持24小時以及在正常溫室條件下保持5天，然後再在高溼度條件下保持24小時。根據與對比葉的比較，芽胞形成覆蓋的葉面積所佔百分量進行評價。(d)抗蕃茄早疫病(Alternaria Solani；AS)活性本試驗是通過葉面噴施測量所用測試化合物的接觸預防活性。將蕃茄秧苗(CV outdoor Girl)培養至第二片真葉展開階段。秧苗採用上述(a)內所述的自動化噴霧管處理。測試化合物以溶在或分散在丙酮和水(50∶50V/V)混合物內且含有0.04％表面活性劑(「吐溫20」-商標名)的溶液或懸液形式施用。處理後一天將秧苗通過在葉子上表面噴施含有104孢子/ml的A.Solani分生孢子懸液接種。接種秧苗在溼度室中於21℃條件下保持4天。接種4天後，根據損傷覆蓋的葉表面面積的百分率評估病害。(e)抗蠶豆灰黴病(Botrytis Cinerea；BCB)的直接保護活性本試驗是採用葉面噴施的直接保護試驗。採用上述(a)內所述的自動化噴霧管，在蠶豆苗(CV The Sutton)葉的上表面上噴施劑量為1000ppm的測試化合物。噴施後25小時，用含105分子胞子/ml水懸液接種葉子。接種秧苗於21℃在溼度室內保持4天。接種4天後，根據殺傷覆蓋的葉表面面積的百分量評估病害。(f)抗小麥白斑病(Leptosphaeria nodorum；LN)活性本試驗是採用葉面噴施的直接治療試驗。將單葉階段的小麥苗(CV Norman)的葉子用含1×106孢子/ml的水懸液噴簏接種。處理前將接種麥苗在高溼度室內保持24小時。採用上述(a)內所述的自動化噴霧管，對麥苗噴施劑量為1000ppm的測試化合物溶液。乾燥後，麥苗在22℃和中等溼度條件下保持6-8天，隨後評價。根據與對比麥苗的葉子比較，每片葉傷害的程度進行評價。(g)抗小麥葉銹病(Puccinia recondita；PR)活性本試驗是採用葉面噴施的直接保護試驗。將小麥籽苗(CVAvalon)培育至1-1 葉階段。然後採用上述(a)內所述的自動化噴霧管對麥苗噴施劑量為1000ppm的測試化合物。測試化合物以溶在或分散在丙酮和水(50∶50V/V)混合物中且含有0.04％表面活性劑(「吐溫20」-商標名)的溶液或懸液形式施用。處理後18-24小時，麥苗通過對麥苗的各表面噴施含有約105胞子/ml的胞子水懸液接種。接種後18小時將麥苗於20-22℃在高溼度條件下。然後將麥苗在環境溫室條件下，即在中等相對溼度和20℃下保持。接種後10天，根據與對比麥苗比較，孢皰覆蓋的麥苗面積所佔的百分量評估病害。(h)抗大麥白粉病(Erysiphe graminis f.SP.hordei；EG)活性本試驗是採用葉面噴施的直接保護試驗。用測試化合物處理前一天，將大麥秧苗(CV.Golden Promise)的葉子通過撒粉真菌分生孢子接種。處理前將接種秧苗在溫室內於環境溫度和溼度下過夜。採用上述(a)內所述的自動化噴霧管，對秧苗噴施劑量為1000ppm的測試化合物。乾燥後，將秧苗再在溫度為20-25℃且中等溼度的室內保持多至7天，隨後評價。評價是根據與對比秧苗的葉子比較，胞子形成覆蓋的葉面積所佔的百分率進行的。(i)抗稻瘟病(Pyricularia oryzae；P0)活性本試驗是採用葉面噴施的直接保護試驗。測試化合物處理前20-24小時對稻秧苗(CV Aichiaishi-每罐約30株秧苗)的葉子噴施含105胞子/ml的水懸液。接種秧苗在高溼度條件下保持過夜，然後接著在噴施前乾燥，隨後採用上述(a)內所述的自動化噴霧管噴施劑量為1000ppm的測試化合物。處理之後將秧苗在稻培養室內於25-30℃和高溼度條件下保持。處理後4-5天，根據與對比秧苗的比較，每片necrotic損傷的程度進行評估。(j)試驗室中的抗小麥眼斑病活性試驗(Activity against wheateyespot in-vitro(Pseudocercosporella herpotrichoides；PHI))本試驗是在試驗室中測試化合物抗引發小麥眼斑病(wheateyespot)的真菌活性。將測試化合物溶於或懸於丙酮中，再加其加入分配在25室培養皿中的半強度土豆葡萄糖肉湯(Potato DextroseBroth)的4ml等分試樣中，得到最終濃度為50ppm化合物及2.5％丙酮。各室用6mm直徑的瓊脂/菌絲體塞接種，它是從P.herpotrichoides經14天培養得到。盤在20℃培養12天，直到可以估計菌絲體生長。(k)試驗室中的抗鐮孢黴屬活性(Fusarium Culmorum；FSI)本試驗是在試驗室中測量化合物抗鐮孢黴屬菌種活性，該菌種可引起莖和根腐爛。將試驗化合物溶於或懸於丙酮中並將其加到熔化的半強度土豆葡萄糖瓊脂(Potato Dextrose Agar)中，得到最終濃度為50ppm化合物和2.5％丙酮。瓊脂凝固後，盤用6mm直徑的瓊脂及菌絲體塞接種，該菌絲是由Fusarium SP.培養7天得到。盤在20℃培育5天，測量來自塞的輻射生長。
上述所有試驗中病害控制的程度是按下列標準以與空白對照或稀釋劑噴施對照試驗相比較的比值表示0＝少於50％病害得到控制1＝約50-80％病害得到控制2＝大於80％病害得到控制這些試驗的結果如下表II所示
表II殺真菌活性實施例號 PVA PIP PVP AS BCB LN PREGPOPHIFSI1112 2 2 24 1 12 1 2 25 2 22 1 2 27 11 2 2 282 2 2 1 2 29122 2 2 21022 2 2 111 2 2 2 2 212 2 2 2113 2 214 2 115 212 1 116 221 2 217 222 2 218 222 2 219 222 220 2 2 2121 222 2232 21 1242 21 2 2251 11 1261 21 2 2實施例54利用下列試驗測定本發明化合物的殺菌活性。(a)對葡萄霜黴病(Plasmopara Viticola；PVA)的抗芽胞活性本試驗是採用葉面噴施的直接抗芽胞活性試驗。約8cm高葡萄秧苗(CV.Cabernet Sauvignon)的葉上表面用含5×104遊動胞子/ml的水懸液接種。接種秧苗在21℃的高溼度室內保持24小時，然後在20℃及40％相對溼度的溫室內保持24小時。在感染葉子的下表面噴施含有0.04％「吐溫20」(商標名；聚氧乙烯脫水山梨醇酯表面活性劑)的測試化合物的1∶1水/丙酮溶液。使用配有2個空氣-霧化噴嘴的記錄槽噴霧器(track sprayer)對秧苗噴施。化合物的濃度為600ppm且噴施體積為750l/ha。幹後，秧苗再返回至溫度為20℃及相對溼度為40％的溫室內保持96小時，然後轉至高溼度室內保持24小時，以誘發芽胞形成。根據芽胞形成所覆蓋的葉面積與對照葉相比較的百分比進行評估。(b)抗蕃茄晚疫病的直接保護活性(Phytophthora infestans；PIP)本試驗是採用葉面噴施的直接保護試驗。如上(a)所述對具有兩片展開葉的蕃茄秧苗(CV.起先在田地裡First in the Field)噴施劑量為600ppm的測試化合物。幹後，秧苗在20℃及40％相對溼度的溫室中保持24小時。然後用含有2×105遊動孢子/ml的水懸液對葉的上表面接種。接種秧苗在18℃的高溼度室內保持24小時，然後在保持14小時光照/天的15℃及80％相對溼度的生長室中保持5天。根據病害葉面積與對照葉相比的百分率進行評估。(c)抗蕃茄早疫病(Alternaria Solani；AS)活性本試驗是採用葉面噴施的直接預防活性試驗。如上(a)所述對生長至第二片真葉展開階段的蕃茄秧苗(CV 0utdoor Girl)噴施劑量為600ppm的測試化合物。幹後，秧苗在20℃及40％相對溼度的溫室內保持24小時，接著將秧苗葉子的上表面用含有1×104分生胞子/ml的A.Solani水懸液接種。在21℃的高溼度室內保持4天後，根據損害覆蓋的葉表面積與對照秧苗比較的百分比進行評估。(d)抗蠶豆灰黴病(Botrytis Cinerea；BCB)的直接保護活性本試驗是採用葉面噴施的直接保護試驗。如上(a)所述對具有兩對葉子的蠶豆秧苗(CV The Sutton)噴施劑量為600ppm的測試化合物。幹後，秧苗在20℃及40％相對溼度的溫室內保持24小時。然後用含1×106分生孢子/ml的水懸液對葉子的上表面接種。秧苗在22℃的高溼度室內保持4天。根據損害葉面積與對照葉相比的百分比進行評估。(e)抗小麥白斑病(Leptosphaeria nodorum；LN)活性本試驗是採用葉面噴施的直接治療試驗。將單葉階段的小麥苗(CV Norman)用含有1.5×106分生胞子/ml的水懸液接種。接種麥苗在20℃的高溼度室內保持24小時，繼之按上(a)所述噴施測試化合物。幹後，麥苗在22℃及70％相對溼度的溫室內保持6-8天。根據每片葉損害的程度與對照麥苗的葉子相比進行評估。(f)試驗室中抗小麥眼斑病活性試驗(Pseudocercosporellaherpotrichoides；PHI)本試驗是在試驗室內測量化合物抗引起小麥眼斑病的真菌活性。測試化合物溶於或懸於丙酮內，並加到分配在25室培養皿中的半強度的土豆葡萄糖肉湯的4ml等分試樣中，得最終濃度為10ppm試驗化合物及0.825％丙酮。真菌接種物由生長在處于振蕩瓶內的半強度土豆葡萄糖肉湯內的P.herpotrichoides菌絲碎片組成，將其加到肉湯內，得到5×104菌絲碎片/ml肉湯。培養皿在20℃培育10天直到可以評估菌絲生長。(g)試驗室中抗絲核菌病的活性(Rhizoctonia SolaniRSI)本試驗是測量抗引起莖和根腐爛的Rhizoctonia Solani的試驗室活性。試驗化合物溶於或懸浮於丙酮中，並加到分配在25室培養皿中的半強度土豆葡萄糖肉湯的4ml等分試樣中，得最終濃度10ppm化合物和0.825％丙酮。真菌接種物含有生長在振蕩培養瓶內的半強度土豆葡萄糖肉湯內的K.Solani的菌絲碎片，將其加到肉湯內得5×104碎片/ml肉湯。培養皿在20℃培養10天直到可以評估菌絲生長。(h)試驗室中抗蘋果黑星病活性(Venturia inaequalis；VII)本試驗是在試驗室內測量化合物抗引起蘋果黑星病的Venturiainaequalis活性。將測試化合物溶於或懸於丙酮內，並將其加入到分配在25室培養皿中的半強度土豆葡萄糖肉湯的4ml等分試樣中，得最終濃度為10ppm化合物和0.825％丙酮.將由生長在麥芽瓊脂上的V.inaequalis菌絲碎片和孢子組成的真菌接種物加到肉湯內，得到5×104繁殖(芽)體/ml肉湯。培養皿在20℃培養10天至可以評估菌絲的生長。
上述所有試驗中病害控制的程度是按下列標準以與空白對照或稀釋劑噴施對照試驗相比較的比值表示0＝少於50％病害得到控制
1＝50-80％病害得到控制2＝大於80％病害得到控制這些試驗的結果如下表III所示表III實施 PVA PIP AS BCB LN PHI RSI VII例號27 212*2*28 2 22 2*2*2*29 1 12 2*2*2*30 22 2*2*2*31 12 2*2*2*32 2 21 2*2*2*33 2 22 2*2*2*34 2 2 2 1 235 212 1 236 1 2 2 237 11 2 23821 239 2 2 240 2 22 2 1 22 2 2 12 2*表示試驗化合物劑量＝30ppm實施例55測定化合物抗各種植物致病真菌(Phytopathogenic fungi)的MIC-值採用48-孔微量滴定盤，通過連續稀釋試驗測定MIC值(最低抑制濃度)。試驗化合物在培養液中的稀釋及分配到孔中是由TECAN RSP 5000樣品自動處理機完成的。
化合物稀釋至下列濃度100，50，25，12.5，6.25，3.13，1.56，0.78，0.39，0.20，0.10及0.05μg/ml。
培養液的製備，是用碳酸鈣中和V8汁(商標名)並離心。上清液用蒸餾水稀釋(1∶5)至最終濃度。
真菌(馬鈴薯早疫病鏈格皰(Alternaria Solani)，灰色葡萄孢(Botrytis Cinerea)，Pseudocercosporella herpotrichoides，Micronectriella nivalis，Gaeumannomyces graminis)以孢子懸液的滴狀形式滴加到孔中。然後將微量滴定盤在20℃培養6-8天。用目視觀察滴定盤測試MIC值，該值被定義為連續稀釋中無菌絲生長的最低濃度。
這些試驗的結果見下表IV內所列
表IVMIC-值(ppm)Pseudocer-cosporella Micro-Gaeuman-實施 馬鈴薯早 灰色葡萄孢 heerocri- neccriella nomyces例號 疫病鏈格孢 choides nivalis graminis1 25.01.563.133 6.250.780.206＞100.09 12.50.780.10113.130.390.2013 ＞100.0 6.250.391425.06.250.781725.012.50.781912.56.250.10266.250.780.392912.56.251.563112.53.130.78356.250.390.39363.130.390.7841 50.0 25.042＞100.0＞100.043＞100.0＞100.044＞100.0＞100.0實施例56利用連續稀釋試驗，測定試驗化合物對植物致病真菌-馬鈴薯早疫病鏈格孢(Alternaria Solani)，灰色葡萄孢(Botrytis Cinerea)，茄屬絲根菌(Rhizoctonia Solani)的最低抑制濃度。
採用每盤具有24或48孔的微量滴定盤進行連續稀釋試驗。試驗以含有20％丙酮的1000μg/ml培養基(stock)水懸液形式使用，然後將上述水懸液在0.2μ濾器內無菌過濾。採用TECAN RSP5000樣品自動處理器完成無菌殺真菌懸液與培養液的稀釋及隨後的滴管吸移至不同孔內的過程。測試濃度從100μg/ml一直到0.05μg/ml不等。完成12次稀釋步驟。根據致病菌的培養需要選擇培養液。
接種物以孢子懸液(5×108/ml)液滴(50μl)形式加到孔內。評估在適宜溫度下培養6-12天後，通過目視估計測定MIC值。稀釋序列中無菌絲生長的最低濃度被定義作MIC值。結果見下表V內所列。
表V實施 馬鈴薯早 MIC-值(ppm) 茄屬絲例號 疫病鏈格孢灰色葡萄孢 根菌4825.0＞100.0＞100.04925.0 6.25 ＞100.05012.5 25.0 100.05112.5 12.5 25.0實施例57田間盆栽花生尾孢試驗將15粒花生種子種於盛有土壤底物的盆內。當秧苗生長至4片真葉時(約種植後12-14天)，使用手動噴霧器噴施殺真菌劑及試驗化合物。試驗化合物以在含有處於水中的10％丙酮及0.05％Triton×155的噴灑液(spraywash)中500μg/ml濃度被施用。噴灑液總量相應為1000 l/ha。每次處理使用6盆同樣樣品。處理後2天，將盆曝露于田間花生秧苗中，其中田間花生秧苗已被真菌-花生尾孢形成芽胞損害。處理後15天通過測定感染葉面積的百分率進行評估。採用Abbott公式計算作用率。花生田間盆栽落花生柄鏽菌試驗將15粒花生種子根於盛有土壤底物的盆內。當秧苗生長至4片真葉階段，使用手動噴霧器噴施殺真菌劑及試驗化合物。試驗化合物以在含有處於水中的10％丙酮及0.05％Triton×155的噴灑液中500μg/ml濃度施用。噴灑液總量相應為1000l/ha。每次處理使用6盆同樣樣品。處理後2天，將盆曝露于田間花生秧苗間，其中所述田間秧苗已被花生柄鏽菌在葉子上形成芽胞皰點。處理後19天，通過測定感染葉面積的百分率進行評估。採用Abbott公式計算作用率。結果上述結果見下表VI所述
表VI實施 ％作用率例號花生尾孢 落花生柄鏽菌72558817339255011 253312 336716 425025 422538 424權利要求
1.一種殺真菌組合物，它是由載體和作活性成分的通式化合物組成 其中R代表任選取代的支鏈或直鏈烷基或烷氧基，或任選取代的環烷基、芳基、芳氧基或雜環基、及Hal代表氟、氯、溴或碘原子。
2.根據權利要求1的組合物，其中，R代表C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-8環烷基、苯基、苯氧基或萘基或3-6元雜環基，各基團或環又被一個或多個選自如下基團的取代基所取代滷原子、硝基、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4滷烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷烷氧基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、甲醯基、C1-4烷氧基羰基、羧基、滷代磺醯基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基，或在R代表C3-8環烷基或3-6元雜環基時，任選地與苯環單邊稠合。
3.根據權利要求1或2的組合物，其中R代表丙基、丁基、乙氧基、環戊基、環己基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、甲苯基、丙苯基、丁苯基、二甲苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、二甲氧基苯基、二乙氧基苯基、三甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、氯磺醯苯基、聯苯基、苯氧基苯基、苄氧基苯基、氟苯氧基、氯代苯氧基、甲基苯氧基、二甲基苯氧基、萘基或噻吩基；及Hal代表氯或溴原子。
4.根據權利要求1的組合物，它可以包含實施例1-52中任一所命名的化合物。
5.根據權利要求1-4中的任一個權利要求所述的組合物，它包括至少兩種載體，其中至少一種為表面活性劑。
6.權利要求1所定義的通式1化合物，其條件是當R代表任選取代的芳基時，則兩個Hal基團都不代表氯原子，或兩個Hal基團都不代表溴原子。
7.根據權利要求6的化合物，它可以是實施例26、27、32、33和45-52中的任一例中所命名的化合物。
8.權利要求6或權利要求7所定義的式1化合物的製備方法，它包括(a)把通式化合物 其中R如權利要求6或權利要求7所定義，與氯化劑或溴化劑反應，生成其中Hal代表氯或溴原子的式1化合物；(b)如果需要，把在(a)中所生成的式1化合物與氟化劑反應，生成其中Hal代表氟原子的式1化合物；及(c)如果需要，把在(a)中所生成的式1化合物與NH3反應，然後在重氮化劑存在下與二碘甲烷反應，生成其中至少一個Hal代表碘原子的式1化合物。
9.基本上如前面所述的並參照實施例1或實施例2的權利要求8的方法。
10.按照權利要求8或權利要求9的方法製備的式1化合物。
11.在真菌所在地殺真菌的方法，它包括用權利要求1-4、6、7和10中的任一項所定義的式1化合物或用權利要求1-5中的任一項所定義的組合物來處理該真菌所在地。
12.根據權利要求11的方法，其中，該真菌所在地包括將受或已遭到真菌侵害的作物，這些作物的種子，或這些植物正在生長或要生長於其中的介質。
13.在權利要求1-4、6、7和10的任一項中所定義的式1化合物，或權利要求1-5中的任一項所定義的組合物作為殺真菌劑的用途。
全文摘要
本發明涉及殺菌組合物，該組合物是由載體和作活性成分的通式(I)二滷代三唑並嘧啶衍生物所組成，其中R代表任意取代的支鏈或直鏈烷基或烷氧基、或任意取代的環烷基、芳基、芳氧基或雜環基，及Hal代表氟、氯、溴或碘原子；及它們作為殺真菌劑的用途。某些這些二滷代三唑並嘧啶衍生物是新穎的，並也提供這些化合物的製備方法。
文檔編號C07D487/04GK1119015SQ94191368
公開日1996年3月20日 申請日期1994年3月3日 優先權日1993年3月4日
發明者K-J·皮斯, H·-M·貝赫 申請人:殼牌國際研究有限公司