一種17-乙炔基-16-烯甾體衍生物的合成方法

2023-11-10 01:58:02 2

一種17-乙炔基-16-烯甾體衍生物的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種17-乙炔基-16-烯甾體衍生物（II）的製備方法，其特徵是將17α-乙炔基-17β-硝基酯衍生物（I）在含有一價銀鹽或一價銅鹽的有機溶劑中反應，脫去17β-硝基酯得到，反應溫度：25℃~溶劑回流溫度；有機溶劑選自非質子有機溶劑中的一種或多種。
【專利說明】-種17-乙炔基-16-烯留體衍生物的合成方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬於甾體合成【技術領域】，涉及17α-乙炔基-17β-硝基酯甾體衍生物脫 17 β -硝基酯製備17-乙炔基-16-烯甾體衍生物。

【背景技術】
[0002] 16, 17-環氧-孕留-4-烯-3,20-二酮及其衍生物是合成留體化合物的關鍵中間 體，用於製造如地塞米松、倍它米松、甲潑尼龍、氫化可的松、潑尼松等留體藥物，具有較高 的經濟價值。現在工業生產16, 17-環氧-孕留-4-烯-3, 20-二酮及其衍生物常用的方法 是以孕留-5,16-雙烯-20-酮-3-羥基-3-醋酸酯（簡稱雙烯物）為原料製備。雙烯物則 是由薯蕷皂素經過裂解、氧化、水解三步生成，第一，此生產過程需要大量的硫酸，易對環境 產生大量汙染；第二，隨著我國環保意識的不斷提高，近年來，國家加大了對皂素生產企業 的環保監管力度，淘汰了部分中小皂素生產企業，皂素供給趨緊，致使阜素價格2007年以 來持續上漲，已由2007年初的每噸13萬元上漲至2012年每噸90餘萬元。皂素價格 的提高對皮質激素生產廠家的成本和生產經營帶來極大影響；第三，薯蕷皂素的種植需大 量長時間的佔用土地。因此，開發新的天然資源，尋找一種可替代雙烯物的原料，能夠以更 低的成本和更加環保的方法製備16, 17-環氧-孕留-4-烯-3, 20-二酮，對留體工業來說 具有重要的意義。
[0003] 上世紀七十年代，Marsheck，W. J.等（Appl. Microbiol. 23, 72,1972)及 Sih， C. J.等（J. Am. Chem. Soc. 87,1387,1965)利用大豆榨油後的下腳料--植物甾醇經過生物 法發酵以很高收率獲得可用於生產留體藥物的重要中間體1，4-雄留二烯-3,17-二酮（簡 稱ADD)和4-烯雄甾-3,17-二酮（簡稱4AD)。與目前生產廣泛使用的雙烯物相比，4AD和 ADD原料基於工業廢料，來源更為豐富穩固，價格更加便宜，生產過程中汙染很小，是一種很 有優勢的原料。同時，以生物發酵法製備的4AD和ADD純度高，有利於提高甾體藥物成品的 質量。若能很好的解決合成路線和工業化生產的方法，對於許多留體藥物的生產技術水平 將會出現革命性的變革和大幅度的提高。

【權利要求】
1. 一種17-乙塊基-16-烯留體衍生物（II)的製備方法，其特徵是將17 α -乙塊 基-17 β-硝基酯留體衍生物（I)在含有一價銀鹽或一價銅鹽的有機溶劑中反應，脫去 17 β -硝基酯得到，反應溫度：25°C ~溶劑回流溫度；有機溶劑選自非質子有機溶劑中的一 種或多種
2. 如權利要求1所述的一種17-乙炔基-16-烯留體衍生物（II)的製備方法，其特徵是 所述的17 α -乙炔基-17 β -硝基酯甾體衍生物（I)為11 β -羥基-17 α -乙炔基-17 β -硝 基酯-4-烯-雄甾-3-酮、11 β -羥基-17 α -乙炔基-17 β -硝基酯-1，4-二烯-雄甾-3-酮、 11 α-羥基-17 α-乙炔基-17 β-硝基酯-4-烯-雄甾-3-酮、11α-羥基-17 α-乙炔 基-17 β-硝基酯-1，4-二烯-雄甾-3-酮、17 α-乙炔基-17 β-硝基酯-4-烯-雄甾-3， 11-二酮或17 α-乙炔基-17 β-硝基酯-1，4-二烯-雄甾-3,11-二酮。
3. 如權利要求1所述的一種17-乙炔基-16-烯留體衍生物（II)的製備方法，其特徵 是所述一價銀鹽或一價銅鹽選自 AgN03、AgCl、AgF、AgBr、Agl、Ag2C03、CF 3C02Ag、CF3S03Ag、 Cufc、CuCl 或者 Cul。
4. 如權利要求3所述的一種17-乙炔基-16-烯留體衍生物（II)的製備方法，其特徵 是所述一價銀鹽為AgN03。
5. 如權利要求1~4所述的一種17-乙炔基-16-烯留體衍生物（II)的製備方法，其特 徵是所述一價銀鹽或一價銅鹽與17 α -乙炔基-17 β -硝基酯留體衍生物（I)的投料比按 摩爾比計算為1 :50至1 :1。
6. 如權利要求5所述的一種17-乙炔基-16-烯留體衍生物（II)的製備方法，其特徵 是所述一價銀鹽或一價銅鹽與17 α -乙炔基-17 β -硝基酯留體衍生物（I)的投料比按摩 爾比計算為3 :7。
7. 如權利要求1、2、3、4、6任一所述的一種17-乙炔基-16-烯甾體衍生物（II)的製備 方法，其特徵是所述反應溫度為6(T70°C。
8. 如權利要求1、2、3、4、6任一所述的一種17-乙炔基-16-烯甾體衍生物（II)的製備 方法，其特徵是所述有機溶劑選自二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙腈和四氫 呋喃、1，4-二氧六環、甲基叔丁基醚等醚類溶劑。
9. 如權利要求8所述的一種17-乙炔基-16-烯留體衍生物（II)的製備方法，其特徵 是所述有機溶劑為四氫呋喃。
10. 如權利要求9所述的一種17-乙炔基-16-烯留體衍生物（II)的製備方法，其特徵 是所述17 α -乙炔基-17 β -硝基酯留體衍生物（I)與溶劑四氫呋喃的投料比按重量體積 比計算為1:10至1 :3。
【文檔編號】C07J75/00GK104292287SQ201310297684
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年7月16日 優先權日:2013年7月16日
【發明者】王淑麗, 鄭彤, 謝淑鳳 申請人:天津金耀集團有限公司