一類17－羥基－甾體內酯的抗腫瘤藥物的製作方法
2023-11-11 17:27:32 1
專利名稱：一類17－羥基－甾體內酯的抗腫瘤藥物的製作方法
技術領域：
本專利涉及一類17-羥基-甾體內酯的抗腫瘤用途。可以利用化學方法方便地合成這類化合物，它們顯示出具有抗癌活性，是一種抗腫瘤藥物。
背景技術：
具有17-羥基的甾體化合物均具有獨特的生物活性和藥用價值，如海洋天然產物吡嗪雙甾體(Cephalostatine)(參見J.Chem.Soc.，Chem..Commun.，1988，865；ibid，1988，1440)，天然產物虎眼萬年青皂甙(OSW-1)(參見Bioorg. Med.Chem.Lett.，1997，7，633)和雲南白藥及四川白藥系列產品中的偏諾皂甙(參見藥物分析雜誌，1997，17，153；藥物分析雜誌，1991，11，90；中國藥科大學學報，1989，20，251)。
田偉生等人長期致力於資源性化合物的合理利用研究，特別是甾體皂甙元的合理利用，他們發展了一種潔淨的降解甾體皂甙元為甾體內酯的方法(CN 00127974.2)，在此基礎上發展了一種轉化甾體內酯為17-羥基甾體內酯的方法(CN 200310108534.8)，17-羥基甾體內酯可以用來合成含17-羥基的甾體化合物，例如田偉生等利用17-羥基甾體內酯實現了偏諾皂甙元(Pennogenin)的合成。但是17-羥基甾體內酯類化合物的生物活性尚未見文獻報導。
發明內容
本發明目的是提供一類17-羥基-甾體內酯的抗腫瘤用途。
本發明所涉及的17-羥基甾體內酯具有如下的結構式 或 R1為H、OH、OAc或X；R2為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X；R3為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAe、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或X；或者R2和R3成羰基；R4為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X；其中，MOM是甲氧甲基，Bn是苄基，THP是四氫吡喃基，Ac是乙醯基，Ms是甲磺醯基，Ts是對甲苯磺醯基，Bz是苯甲醯基，Piv是特戊醯基，TMS是三甲基矽基，TES是三乙基矽基，TBS是叔丁基二甲基矽基，TBDPS是叔丁基二苯基矽基，X是滷素。
為了更好地理解本發明的甾體化合物，以下述結構式的甾體化合物為例 本發明所述的17-羥基-甾體內酯的合成方法，參見CN 200310108534.8。
生物活性測試結果顯示此類化合物對腫瘤細胞如A-549(人肺癌細胞株)、MCF-7(人乳腺癌細胞株)、BEL-7402(人肝癌細胞株)和P388(小鼠白血病細胞株)等，都具有一定的抑制活性，是一種抗腫瘤的藥物，可用於製備治療肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病的抗腫瘤藥物。
本發明的藥物可以用於製備抗腫瘤藥物，它可以包含給予需要這種治療的有效量的本發明的一種化合物；也可以是用於治療抗腫瘤的藥物的藥盒，它在一個或多個無菌容器中包含治療有效量的本發明的一種化合物。
本發明的藥物不僅合成方法簡便，適合工業化生產，而且有利於充分利用合成天然產物過程中的中間體，並且生物活性測試顯示此類化合物對腫瘤細胞具有抑制活性，是一種抗腫瘤的藥物，可用於製備治療肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病的藥物。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助於理解本發明，但並不限制本發明的內容。
本發明使用的原料化合物4、化合物5和化合物6通過專利的方法合成(CN200310108534.8)。
實施例1化合物1的合成 將50mg化合物4和45mg(10eq)LiOH溶於雙氧水(30％)和乙醇的混合溶液當中，40℃油浴反應至原料消失；稀鹽酸中和至偏酸性，乙酸乙酯充分提取；有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮，柱層析，得化合物1 45mg，Yield90％。
化合物1數據C26H42O7466；1HNMR(CD3COCD3)4.78(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝5.9Hz)，4.69(2H，3-OCH2OCH3，s)，4.68(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝5.9Hz)，4.58(1H，16-H，d-d，J1＝7.8Hz，J2＝5.0Hz)，3.937(1H，12-H，d-d，J1＝10.8Hz，J2＝5.0Hz)，3.55(1H，3-H，m)，3.40(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.35(3H，3-OCH2OCH3，s)，2.88(1H，20-H，q，J＝7.8Hz)，2.36(1H，15-H，m)，1.28(3H，21-H，d，J＝8.0Hz)，0.93(3H，18-H，s)，0.87(3H，19-H，s)；IR(γmax，cm-1)3415，2926，2855，1770，1464，1376，1267，1195，1146，1104，1070，1043，929，917，684，589；EIMS(m/z)466(M+)；ESI467(M++1)，484(M++18)，489(M++23)，505(M++39)；HRMSfound404.25514(M+-2OCH3)；[α]20°＝-78.8°(λ＝589，c＝0.008，CHCl3)。
實施例2化合物2的合成 將化合物5 50mg(0.12mmol)溶於5ml丙酮當中，加入0.05ml H2SO4、20mg CrO3(0.2mmol)和1ml水配製成的氧化劑，然後升至室溫攪拌反應，TLC跟蹤至反應結束。抽濾除去固體，用CH2Cl2洗滌數次，濾液用大量水、飽和NaHCO3溶液、飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鎂乾燥，濃縮，快速柱層析，得化合物2 13mg，Yield26％。
化合物2數據C24H36O5404；1HNMR(CDCl3)4.70(m，1H，3-H)，4.40(m，1H，16-H)，2.40(m，1H，20-H)，2.00(s，3H，CH3CO)，1.40(d，J＝8.0Hz，3H，21-H)，1.30(3H，s，18-H)，0.75(3H，19-H，s)；IR(γmax，cm-1)3512，2926，2858，1767，1737，1448，1377，1248，1035，961，885；EIMS(m/z)405(M++1)；m.p.259-261℃；[α]20°＝19°(c＝0.26，CHCl3)；元素分析計算值C71.28％，H8.89％實測值C70.98％，H8.62％。
實施例3化合物3的合成
在50mL三口燒瓶中，加入628mg環氧酸6(1.68mmol)、15mL無水乙醇，攪拌使溶。加入710mg LiOH·H2O(16.8mmol)，滴加30％雙氧水5mL，攪拌並逐漸升溫至80℃下反應～24h(中間補加H2O22mL)，TLC跟蹤(2∶1 n-C6H14-AcOEt展開)。反應完成後(此時生成的是中間產物——二醇)，用飽和NaHSO3除去過量的雙氧水、加飽和NH4Cl水溶液中和至酸性，分出有機相，並用100mL乙酸乙酯提取水相一次。有機相用水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓回收溶劑，所得油狀粗品經快速柱層析分離(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脫)，得油狀3，5-環-6-甲氧基-17-羥基-23，24-二降膽烷-16-羥基-22-羧酸內酯3 500mg，yield79.6％。
化合物3數據IR(γmax，cm-1)3474(OH)，1755(C＝O)，1213，1096，1048，757；1H-NMR(300MHz，CDCl3)□4.49(dd，1H，J＝4.8，8.1，H-16□)，3.34(s，3H，MeO)，2.79(dd，『t』like，1H，J＝2.8Hz，H-6□)，2.74(q，1H，J＝8.1Hz，H-20)，1.30(d，3H，J＝8.1Hz，H-21)，1.05(s，3H，H-19)，0.86(s，3H，H-18)，0.68(dd，『t』like，1H，J＝4.2Hz，H-4□)，0.47(dd，1H，J＝5.5，8.5Hz，H-4□)；EIMS m/z(％)□374(M+，5)，359(11)，342(21)，324(12)，319(23)，301(10)，269(11)，159(16)，145(19)，131(22)，119(24)，105(51)，91(73)，79(60)，67(47)，55(96)，41(100)；HRMS(EI)計算值C23H34O4374.2457，實測值374.2437。
實施例4生物活性測試篩選方法
實施例5化合物1的生理活性生理活性的測試結果如表2所示表2.化合物1的生理活性
權利要求
1，一類抗腫瘤藥物，具有如下的結構式 或 R1為H、OH、OAc或X；R2為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X；R3為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或X；或者R2和R3成羰基；R4為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X；其中，MOM是甲氧甲基，Bn是苄基，THP是四氫吡喃基，Ac是乙醯基，Ms是甲磺醯基，Ts是對甲苯磺醯基，Bz是苯甲醯基，Piv是特戊醯基，TMS是三甲基矽基，TES是三乙基矽基，TBS是叔丁基二甲基矽基，TBDPS是叔丁基二苯基矽基，X是滷素。
2，如權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物，其特徵具有如下的結構式
3，如權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物，其特徵是用於製備治療肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病的抗腫瘤藥物。
4，如權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物，其特徵是用於製備治療抗腫瘤的藥物或含有該有效量藥物的藥盒。
全文摘要
本發明涉及一種抗腫瘤的化合物，該化合物具有如右結構式，本發明的藥物不僅合成方法簡便，適合工業化生產，而且有利於充分利用合成天然產物過程中的中間體，並且生物活性測試顯示此類化合物對A－549、MCF－7、BEL－7402和P388等多種腫瘤細胞具有抑制活性，是一種抗腫瘤的藥物，可用於製備治療肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病的抗腫瘤藥物。
文檔編號A61P35/00GK1752097SQ20051003083
公開日2006年3月29日 申請日期2005年10月28日 優先權日2005年10月28日
發明者田偉生, 蘭泉, 許啟海 申請人:中國科學院上海有機化學研究所