C肝病毒複製的新型大環抑制劑的製作方法
2023-11-04 01:29:42 2
專利名稱：C肝病毒複製的新型大環抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及化合物，其合成方法，用於治療C型肝炎病毒(HCV)感染的組合物和方法。
_5] 相關領域描述在美國，C型肝炎病毒(HCV)感染是最常見的慢性血源性感染。儘管新感染的數量有所減少，但慢性感染負擔沉重，疾病控制中心(Centers for Disease Control)估計美國被感染人群有390萬(1.8%)。慢性肝病是美國成人中的第十大死因，毎年造成約25，000例死亡，或約佔所有死亡的I %。研究表明40%的慢性肝病與HCV有關，估計每年導致8，000-10, 000例死亡。HCV相關末期肝病是成人肝移植最頻發的病症。慢性C肝的抗病毒療法在最近十年快速發展，治療功效顯著改善。儘管如此，即使採用聚こニ醇化IFN- α和利巴韋林的聯合治療，仍有40 % -50 %患者治療失敗，即，是無反應者(NR)或復發者。這些患者目前沒有有效的替代治療。具體地，肝活檢有晩期纖維化或肝硬化的患者具有發展晚期肝病併發症的顯著風險，所述併發症包括腹水、黃疸、靜脈曲張出血、腦病和進行性肝衰竭，以及肝細胞癌的風險顯著升高。慢性HCV感染的高患病率由於今後的慢性肝病負擔而在美國具有重要的公眾健康意義。國家健康與營養調查(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES III)所得數據表明從1960年代後期到1980年代早期，新HCV感染率有大量増加，特別是在20-40歲人群中。據估計，從1990到2015年，具有長期HCV感染達20年或更久的人將增至四倍以上，從750，000到逾300萬。被感染30或40年的人數的比例增加會更高。由於HCV相關慢性肝病的風險與感染持續時間有夫，感染超過20年的人肝硬化的風險持續升高，這將導致1965-1985年間感染的患者中肝硬化相關發病率和致死率顯著增加。HCV是黃病毒家族中的正鏈RNA包膜病毒。單鏈HCV RNA基因組長約9500個核苷酸，具有編碼約3000胺基酸的單個大多聚蛋白的單ー開放閱讀框架(ORF)。在被感染細胞中，該多聚蛋白被細胞和病毒蛋白酶在多個位點切割產生該病毒的結構和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，由兩種病毒蛋白酶實現成熟非結構蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產生。第一種病毒蛋白酶切割多聚蛋白的NS2-NS3連接。第二種病毒蛋白酶是NS3的N-末端區域所含絲氨酸蛋白酶(本文稱作「NS3蛋白酶」)。NS3蛋白酶介導在多聚蛋白中NS3位置下遊位點處(即位於NS3的C-末端和該多聚蛋白C-末端之間的位點)的所有後續切割事件。NS3蛋白酶顯示順式和反式活性，前者在NS3-NS4切割位點顯示，而後者針對餘下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點。據信NS4A蛋白起到多種功能，作為NS3蛋白酶的輔因子並可能輔助NS3和其它病毒複製酶組分的膜定位。顯然，NS3與NS4A間形成複合物是NS3介導的加工事件所必需，且促進所有被NS3識別位點的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也顯示核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是參與HCV RNA複製的RNA依賴性RNA聚合酶
發明內容
本文描述的一些實施方式包括具有式(I)結構的化合物
權利要求
1.一種具有式(I)結構的化合物
2.如權利要求I所述的化合物，該化合物選自
3.一種包含藥學上可接受的賦形劑和權利要求I或2所述化合物的藥物組合物。
4.一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶接觸權利要求I或2的化合物或權利要求3的藥物組合物。
5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述接觸在體內進行。
6.如權利要求5所述的方法，其特徵在於，還包括鑑定患有C型肝炎感染的對象並給予所述對象治療感染有效量的所述化合物。
7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的核苷類似物。
8.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述核苷類似物選自，利巴韋林，左旋利巴韋林，韋拉米啶，L-核苷和艾沙託立賓。
9.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的人免疫缺陷病毒I蛋白酶抑制劑。
10.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述蛋白酶抑制劑是利託那韋。
11.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
12.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的幹擾素-Y (IFN- y )。
13.如權利要求12所述的方法，其特徵在於，所述IFN-Y以約10iig-300iig的量皮下給予。
14.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的幹擾素-a (IFN- a )。
15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述IFN-a是單PEG化複合IFN- a，以每8天I次到每14天I次的給藥間隔給予。
16.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述IFN-a是單PEG化複合IFN-a，以每7天I次的給藥間隔給予。
17.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述IFN-a是幹復津(INFERGEN)複合IFN- a。
18.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，還包括給予有效量的選自下組的藥劑3』_疊氮胸腺嘧啶核苷，2』，3』-雙脫氧肌苷，2』，3』-雙脫氧胞苷，2』，3』-雙脫氫-2』，3』-雙脫氧胸苷(司他夫定)，可比韋，阿巴卡韋，阿德福韋酯，西多福韋和肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑。
19.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，實現持續的病毒應答。
20.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述接觸離體進行。
21.一種治療個體中肝纖維化的方法，所述方法包括給予所述個體有效量的權利要求I或2所述化合物或權利要求3所述藥物組合物。
22.如權利要求21所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的核苷類似物。
23.如權利要求22所述的方法，其特徵在於，所述核苷類似物選自，利巴韋林，左旋利巴韋林，韋拉米啶，L-核苷和艾沙託立賓。
24.如權利要求21所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的人免疫缺陷病毒I蛋白酶抑制劑。
25.如權利要求24所述的方法，其特徵在於，所述蛋白酶抑制劑是利託那韋。
26.如權利要求21所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
27.如權利要求21所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的幹擾素-Y (IFN- y )。
28.如權利要求27所述的方法，其特徵在於，所述IFN-y以約10 u g-300 u g的量皮下給予。
29.如權利要求21所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的幹擾素-a (IFN- a )。
30.如權利要求29所述的方法，其特徵在於，所述IFN-a是單PEG化複合IFN- a，以每8天I次到每14天I次的給藥間隔給予。
31.如權利要求29所述的方法，其特徵在於，所述IFN-a是單PEG化複合IFN-a，以每7天I次的給藥間隔給予。
32.如權利要求29所述的方法，其特徵在於，所述IFN-a是幹復津(INFERGEN)複合IFN- a。
33.如權利要求21所述的方法，其特徵在於，還包括給予有效量的選自下組的藥劑3 』 -疊氮胸腺嘧啶核苷，2 』，3 』 -雙脫氧肌苷，2 』，3 』 -雙脫氧胞苷，2 』，3 』 -雙脫氫-2 』，3 』 -雙脫氧胸苷(司他夫定)，可比韋，阿巴卡韋，阿德福韋酯，西多福韋和肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑。
34.一種提升患有C型肝炎病毒感染個體中肝功能的方法，所述方法包括給予所述個體有效量的權利要求I或2中任一項所述的化合物或權利要求3所述的藥物組合物。
35.如權利要求34所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的核苷類似物。
36.如權利要求35所述的方法，其特徵在於，所述核苷類似物選自，利巴韋林，左旋利巴韋林，韋拉米啶，L-核苷和艾沙託立賓。
37.如權利要求34所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的人免疫缺陷病毒I蛋白酶抑制劑。
38.如權利要求37所述的方法，其特徵在於，所述蛋白酶抑制劑是利託那韋。
39.如權利要求34所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
40.如權利要求39所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的幹擾素-Y (IFN- y )。
41.如權利要求40所述的方法，其特徵在於，所述IFN-y以約10 u g-300 u g的量皮下給予。
42.如權利要求34所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括給予所述個體有效量的幹擾素-a (IFN- a )。
43.如權利要求42所述的方法，其特徵在於，所述IFN-a是單PEG化複合IFN- a，以每8天I次到每14天I次的給藥間隔給予。
44.如權利要求42所述的方法，其特徵在於，所述IFN-a是單PEG化複合IFN- a，以每7天I次的給藥間隔給予。
45.如權利要求42所述的方法，其特徵在於，所述IFN-a是幹復津(INFERGEN)複合IFN- a。
46.如權利要求34所述的方法，其特徵在於，還包括給予有效量的選自下組的藥劑3 』 -疊氮胸腺嘧啶核苷，2 』，3 』 -雙脫氧肌苷，2 』，3 』 -雙脫氧胞苷，2 』，3 』 -雙脫氫-2 』，3 』 -雙脫氧胸苷(司他夫定)，可比韋，阿巴卡韋，阿德福韋酯，西多福韋和肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑。
全文摘要
本實施方式提供通式I的化合物，以及含所述化合物的組合物，包括藥物組合物。實施方式還提供治療方法，包括治療C型肝炎病毒感染的方法和治療肝纖維化的方法，所述方法通常包括給予有相應需要的個體有效量的所述化合物或組合物。
文檔編號A61K31/4035GK102712644SQ201080044354
公開日2012年10月3日 申請日期2010年9月24日 優先權日2009年9月28日
發明者B·布克曼, J·B·尼古拉斯, S·D·塞沃特, V·謝列布裡亞內 申請人:豪夫邁·羅氏有限公司