安塞曲匹的製備方法與流程
2023-11-07 15:59:27
本發明涉及藥物化學領域，具體屬於一種安塞曲匹的製備方法。
背景技術：
默克正在研發的安塞曲匹(Anacetrapib)，CAS號為875446-37-0，目前處於臨床三期，其化學結構如式(I)所示，安塞曲匹是一種膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑，可以增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇和載脂蛋白A1，並減少低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和載脂蛋白B，可以潛在治療血脂異常並預防動脈粥樣硬化。
默克的中國專利CN201210011961.3公開一種合成CETP抑制劑的方法，其具體的合成過程如下：
其中Y為滷素、烷羧酸酯、三氟乙酸酯和三氟甲磺酸酯；
具體安塞曲匹的合成過程如下：
需要採用高沸點極性溶劑包括N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAC)、六甲基磷醯三胺(HMPA)、二甲亞碸(DMSO)或其混合物，並且採用強鹼如氨基鈉、氨基鉀、NaHMDS、KHMDS、正丁基鋰或叔丁基鋰，該過程中強鹼對體系水分要求嚴格，劑型溶劑使用前需要嚴格除水，對工藝要求高，在工業應用上受到限制，在中間體A的製備還原環化步驟中，有外消旋惡唑酮產物生產，導致收率偏低。目前現有技術不易滿足製備高純度合成膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑例如安塞曲匹(Anacetrapib)。
技術實現要素：
針對現有技術的不足，本發明提供一種安塞曲匹的製備方法，操作簡單，對反應體系中水分要求不高，工藝成本低，適合工業應用。
為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：
本發明提供一種安塞曲匹的製備方法，其特徵在於，具體包括如下步驟：
1)使用化合物1通過葉立德反應得到烯烴後環氧化得到化合物2；
2)化合物2和化合物3在溶劑中進行反應製備化合物4，
3)化合物4與發生縮合反應製備得到化合物5，化合物5經過脫保護環化得到化合物6安塞曲匹：
其中所述溶劑為醚溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、烷烴類溶劑、醇類溶劑、芳烴類溶劑或腈類溶劑中的一種或幾種；所述縮合反應的縮合劑為(PhCH2OCO)2O、CDI、氯甲酸三氯甲酯或雙(三氯甲基)碳酸酯。
進一步地，所述步驟2)使用的醚溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環中的一種或幾種，所述酮類溶劑為丙酮、丁酮或甲乙酮或4-甲基-2-戊酮中的一種或幾種，所述酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯中的一種或幾種，所述烷烴類溶劑為二氯甲烷、氯仿、正己烷、環己烷或戊烷或正庚烷中的一種或幾種，所述芳烴類溶劑為苯、甲苯等；所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇中的一種或幾種；所述腈類溶劑為乙腈、丙二腈中的一種或幾種。
進一步地，所述步驟3)中縮合反應使用的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、環己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、乙腈、丙二腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿中的一種或幾種。
進一步地，所述步驟3)中縮合反應使用的鹼為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、異丙醇鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、異丙醇鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種。
進一步地，所述步驟3)中脫保護環化使用的鹼為溶於有機溶劑的叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、異丙醇鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、異丙醇鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種；使用的溶劑為經過除水處理的四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環、丙酮、丁酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、環己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、乙腈、丙二腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿中的一種或幾種。
進一步地，所述化合物3的製備步驟如下：
I)化合物32和化合物33在鹼性條件下，再鈀催化劑的作用下，微波條件下偶合反應製備得到化合物31，
II)化合物31經過還原反應，得到化合物3。
進一步地，所述鈀催化劑為(三苯基膦)4鈀、氯化鈀、鈀、鈀碳中的一種或幾種；所述偶合反應的溶劑為乙二醇二甲基丙烯酸酯。
進一步地，所述還原反應的催化劑為鈀碳、蘭尼鎳、硼氫化鈉、四氫鋁鋰中的一種或幾種。
本發明的有益效果：
本發明提供一種新的製備安塞曲匹的方法，所述的方法避免使用有毒的試劑，反應溫和，減少副產物的生產，雜質少，易純化，對操作要求低，無需無氧無水條件製備終產物的總產量在50％以上。
本發明提供的製備方法簡單，易操作，成本低，適合工業應用。
具體實施方式
下面以具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明不受下述實施例的限定。
實施例1化合物3的合成
化合物31的合成
向2-碘-5-(三氟甲基)苄腈(2.0g，6.7mmol)和(4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(1.78g，8.4mmol)的乙二醇二甲基丙烯酸酯(30.4mL)溶液中加入碳酸鈉(2mol/L,6.8mL)的溶液、異丙醇(9.6mL)和水(10mL)。在氮氣氛圍下，加入(三苯基膦)4鈀(774mg,0.67mmol)，將溶液轉至微波管中，密封至微波反應器中進行微波反應15min，然後冷至室溫，將反應液倒入水(50mL)中，並用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，柱層析分離(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5)，得黃色油狀物(2.08g,95％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.80(d,1H),7.73(d,1H),7.71(dd,1H),7.32(d,1H),6.57(d,1H),3.82(s,3H),3.19(m,1H),1.32(d,6H).
化合物3的合成
將化合物31(1.05g,3.12mmol)溶解於乙醚(33mL)中，在冰浴下通過注射器緩慢滴加四氫鋁鋰的乙醚溶液(12.49mL,1mol/L的溶液)，滴加完畢後繼續在冰浴下反應10min，緩慢升至室溫，在室溫下攪拌6小時。然後通過緩慢滴加5mL水淬滅反應，然後加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(5×20mL)，合併有機相，乾燥後濃縮，殘留物柱層析(V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/5)，得化合物3(0.86g,81％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.50(d,2H),7.43(d,1H),7.41(dd,1H),7.32(d,1H),6.57(d,1H),3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.19(m,1H),1.32(d,6H).
實施例2化合物6的合成
化合物2的合成
稱取三苯基乙基溴化膦(74.25g,0.20mol)溶於無水四氫呋喃(375mL)中，冰浴中冷卻0℃，緩慢加入叔丁醇鉀(24g,0.21mol)。加畢後置於室溫下攪拌0.5小時，得深紅色溶液。攪拌下滴加入含3,5-雙(三氟甲基)苯甲醛(36.32g,0.15mol)的無水四氫呋喃溶液(250mL)，滴加完畢，室溫攪拌，TLC監測反應完畢，約40分鐘。冷卻下，用水(200mL)淬滅反應，至反應不劇烈放熱。用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合併有機層，依次用水(300mL)、飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將所得油狀物溶於正己烷/乙醚(體積比為3/2,500mL)混合溶液中，加入單質碘(50mg)，於光照條件下攪拌。由HPLC監控至Z/E小於1/99，向混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液(200mL)淬滅反應。分出有機層，依次用水(300mL)、飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，得無色油狀物3,5-雙(三氟甲基)苯丙烯；
向三口瓶中依次加入上述無色油狀物(48.02g,0.2mol)、硼酸鈉緩衝溶液(0.05M硼砂水溶液，4×10-4M Na2EDTA，2L)、四丁基硫酸氫銨(2.7g,8.0mmol)、ketone D(101.2g,0.4mol)(Shi's D-fructosederived catalyst)，混合液冷卻至0℃，同時通過兩個恆壓滴液漏鬥向體系中滴入Oxone的硼酸鈉緩衝溶液(濃度0.13g/mL，1400mL)和K2CO3水溶液(0.12g/mL,1400mL)。兩個滴液漏鬥的滴加速率要保持一致且pH維持在9.5～10.5，控制滴加速率為2小時滴完。滴加完即反應結束。加入正戊烷(200mL)淬滅反應，用二氯甲烷(3×500mL)萃取，合併有機層，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得化合物2無需純化，直接進行下一步反應。
ESI-MS:[M+H]+＝271.1
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.60(m,H),7.40(m,2H),3.85(d,1H,J＝8.60Hz),3.09(q,1H),1.32(d,3H,J＝5.6Hz).
化合物4的合成
將化合物3(317mg,0.929mmol)和化合物2(297m g,1.161mmol)在異丙醇(9mL)中的溶液加熱回流20小時，然後冷卻至室溫。濃縮，殘餘物柱層析(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9)分離，得到化合物4(0.50g,89％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.60～7.50(m,3H),7.43～7.40(m,4H),7.32(d,2H),6.57(d,1H),4.77(m,1H),3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.35(d,1H),3.19(m,1H),1.32(m,9H).
化合物5的合成
在室溫於氮氣下，將(PhCH2OCO)2O(103mg,0.360mmol)在無水CH2Cl2(2mL)內的溶液中通過注射器加到化合物4(160mg,0.360mmol)的無水CH2Cl2(10mL)內。將該反應在室溫攪拌2小時並真空濃縮，殘餘物通過柱層析純化(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9)，得到化合物5(169.7mg,87％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.60～7.50(m,3H),7.43～7.40(m,4H),7.32～7.25(m,6H),6.57(d,1H),5.67(m,2H),4.77(m,1H),3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.35(d,1H),3.19(m,1H),1.32(m,9H).
化合物6的合成
在室溫於氮氣下，將KOH(0.232mmol)的MeOH溶液(10mL)滴加到化合物5(134.3m g,0.232m mol)的無水THF(10mL)溶液中。在室溫攪拌1小時後，用飽和碳酸鈉(10mL)中止反應，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的萃取液乾燥後，真空濃縮，殘餘物通過柱層析純化(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9→1/4)，濃縮至大部分溶劑被蒸出(後期極易起泡暴沸)，加入正庚烷帶走殘留溶劑；殘留物中加入正戊烷(8mL)，升至40～50℃溶解，再緩緩降至-10℃攪拌過夜；低溫快速過濾；濾餅40℃減壓乾燥21h，得到安塞曲匹(102mg,89％)。
以上所述僅為本發明的優選實施例而已，並不用於限制本發明，對於本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。