採用鑭化合物治療慢性腎病(ckd)患者的製作方法

2023-11-07 14:42:52 3

專利名稱：：採用鑭化合物治療慢性腎病(ckd)患者的製作方法
技術領域：
：本發明涉及對患有慢性腎病(CKD)風險的患者的治療，此類患者患有1-4期慢性腎病，易患或患有與CKD有關的軟組織鈣化，或者易患或患有繼發性甲狀旁腺功能亢進，所述治療通過口服給予含有有效量的無毒鑭化合物的藥用組合物進行。
背景技術：
：慢性腎病(CKD)為世界性的公共健康問題。根據國家健康和營養調查(NHANES)，美國CKD患者的數目將由2004年的約2600萬上升為2020年的約4000萬。CKD的主要併發症之一為血液中磷酸鹽水平增加，這是由於腎臟無法通過尿分泌自體內除去磷酸鹽導致。血內過量的磷酸鹽水平使得CKD患者易於t艮為高磷血症。美國伴有高磷血症的CKD患者的數目將由2005年的約100萬上升為2020年的約280萬。目前，食品和藥品監督管理局(FDA)限制採用磷酸鹽結合劑治療終末期腎病(ESRD)(即第5期CKD)患者的高磷血症。該類CKD患者僅為CKD患者總A^的1%。ESRD患者中的高磷血症可以採用鈣基磷酸鹽結合劑司維拉姆(即，可以自Cambridge,MA的Genzyme得到的正電荷聚合物，例如，Renagel片(鹽酸司維拉姆))和鋁基結合劑進行控制。如果沒有超過其日推薦量的鈣攝入，服用鈞基結合劑的患者通常無法獲得需要的磷酸鹽水平，並且患者必須要服用的藥物的量也成為一種負擔。另外，鈣基結合劑可能導致高鈣血症，加劇如下所述的易位性釣化。由於司維拉姆效力不夠，所以拿到該藥的患者也具有4艮難控制的大藥量的負擔。鋁基結合劑儘管非常有效，但是當長期服用後，該藥可能會產生中樞神經系統毒性和骨毒性。p且嚼片形式的碳酸鑭(以Fosrenol⑧商標得自ShirePharmaceuticals,Wayne,PA)已經通過了FDA的批准，用於治療ESRD患者的高磷血症。與其它有問題的磷酸鹽結合劑不同，碳酸鑭基結合劑可以採用易於控制的劑量方案，因而不會引起高鈣血症，並且長期服用無毒。美國專利號5,968,976(授讓給ShirePharmaceuticals)公開了含有碳酸鑭水合物的藥用組合物，其結構式為La2(C03)yxH20，其中x的值為3-6，該組合物用於治療ESRD患者的高磷血症。製備該組合物的方法以及採用該組合物治療ESRD患者的高磷血症的方法也有描述。然而，本領域仍然需要治療易患CKD風險的患者或者患有不同類型但還沒有t艮為ESRD的CKD患者的方法。本發明是基於這樣一個令人驚奇的發現此類患者以及易患或患有與CKD有關的軟組織鈣化或者易患或患有繼發性甲狀旁腺功能亢進的患者也可以通過給予鑭化合物基磷酸鹽結合劑而獲益。本發明概述根據本發明，治療患者的方法包括口服給予含有作為活性成分的治療有效量的無毒鑭化合物，所述患者的特徵在於(l)具有易患CKD的風險，(2)處於1-4期CKD，(3)易患或患有與CKD有關的軟組織鈣化，(4)易患或患有繼發性甲狀旁腺功能亢進，或(5)易患或患有其它尚未發現的需要控制磷酸鹽吸收的病症。如下文所述，本發明用於治療患有一或多種功能性或結構性異常的患者，這些異常的特徵在於具有易患下列疾病的風險、易患下列疾病或者為下列疾病的診斷提供信息1-4期CKD的任何階段、與此類CKD有關的軟組織鈣化或繼發性甲狀旁腺功能亢進。當給予此類患者鑭化合物時，即使不能完全中止但有可能延緩CKD、與CKD有關的軟組織鉤化和/或繼發性甲狀旁腺功能亢進的進程。通過下列詳述可以更好地理解上述特點以及本發明的許多其它相關益處。1.一般性定義本文中所用的術語"治療，，是指預防、延緩、改善、部分或完全緩解或治癒CKD、軟組織鉤化，繼發性甲狀旁腺功能亢進或其它尚未發現的需要控制磷酸鹽吸收的病症。例如，對於具有患1-4期CKD的任何階段之一的風險或已經患有該病的患者的治療是指降低異常高的血清磷酸鹽水平；預防軟組織鈞化；或者降低異常升高的甲狀旁腺激素(PTH)水平。術語易患或患有CKD、與CKD有關的軟組織鈣化或繼發性曱狀旁腺功能亢進的"症狀，，可以是患者患有的任何功能性或結構性異常以及腎功能障礙，如那些在下面4.3節中所述。在其它異常中，例如，一或多種下列症狀可以顯示CKD的風險或CKD的存在肌酸酐超過約1.6mg/dL，血尿素氮(BUN)超過約20mg/dL，血磷酸鹽水平超過約4.5mg/dL，尿中存在可檢測量的血，尿蛋白濃度超過約100mg/dL，尿白蛋白濃度超過約100mg/dL，血中全段曱狀旁腺激素(PTH)濃度超過約150pg/mL或腎小球濾過率(GFR)低於約90mL/min/1.73m2。另外，本文中所有的術語"患者，，是指哺乳動物(例如，任何獸醫患者，例如家養動物，如狗或貓)或人類患者。術語"約"是指在特定參數的可接受的範圍內，該參數由本領域技術人員確定，它部分取決於該值是如何測定或確定的，例如，測定系統的限制。例如，"約"是指給定值的最多20%的範圍內。或者，特別是述及生物學系統或過程時，該術語可以在一個數值的數量級的範圍內，優選在該值的5倍的範圍內，更優選在該值的2倍的範圍內。2.鑭化合物在本發明方法中使用的鑭化合物包括鑭鹽、水合物以及溶劑化物。可以使用的鑭鹽包括碳酸鑭、碳酸鑭7JC合物、羥基碳酸鑭、氯化鑭、乙酸鑭、乳酸鑭、鑭的其它有機鹽、氧化鑭以及氫化鑭。羥基碳酸鑭還描述於提交於2004年7月27日的美國臨時專利申請號60/591,105，發明名稱為"採用羥基碳酸鑭治療高磷血症的方法"。本發明方法中使用的乙酸鑭可能具有另外的益處，即它可以在體內提高pH緩衝能力。可用的碳酸鑭或碳酸鑭7JC合物的結構式為La2(C03)3'xH20,其中x的值為0-10。優選x的值為3-8，理想的值為3-6。最優選x平均值的範圍約為4和5。鑭化合物的水合水平可以根據本領域中所熟知的方法測定，例如熱重分析(TGA)。3.慢性腎病(CKD)國家腎臟病基金會慢性腎病臨床實踐指南(theNationalKidneyFoundation-KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative)也稱為"NKF-K/DOQI"或"K/DOQI")已經定義了慢性腎病(CKD):(l)具有3個月或更長時間的結構性或功能性腎臟異常的腎臟損害，無論腎小球濾過率(GFR)是否升高，或(2)3個月或更長時間內GFR小於60mL/min/1.73m2，無論是否有腎臟損害發生。結構性或功能性異常根據症狀顯示，例如病理性異常或者腎臟損害的標誌，包括在成像研究或者血液或尿液中成分中鑑別的異常。腎臟損害的標誌的實例包括血漿肌酸酐濃度超過約1.6mg/dL並且血尿素氮(BUN)濃度超過約20mg/dL。通常，這兩種標誌在患有CKD的個體中均有所升高。腎臟損害的其它標誌可以包括血尿(即，在尿液中存在可檢測量的血)、蛋白尿(即，尿液中蛋白濃度超過約100mg/dL)、白蛋白尿(即，尿液中白蛋白濃度超過約100mg/dL)、血中全段曱狀旁腺激素(PTH)濃度超過約150pg/mL或血磷酸鹽水平超過約4.5mg/dL。腎病的一種特殊的標誌為GFR率超過正常(即，GFR超過約90mL/min/1.73m2)，然而，低於正常GFR也表示患有CKD。K/DOQI已經出版了定義五種不同階段CKD的指南(AmJKidneyDis.2001，37(suppl1):S1-S238)。下表中描述了五種階段的CKD以及各個階段的GFR範圍。慢性腎病(CKD)的五個階段tableseeoriginaldocumentpage8CKD患者的高磷血症具有多種繼發副作用。當患者患有高磷血症時，過量的血清磷酸鹽使得血清鈣沉澱，導致廣泛的骨骼外異位鈣化(ectopicextraskeletalcalcification)。不需要的釣沉積可以在心血管組織中產生，導致通常致死的心血管併發症風險增加。另外，血清磷酸鹽的升高減少了腸內鈣的吸收。這兩種機制共同作用降低了血清鈣的水平。血清鈣水平的降低能夠使得甲狀旁腺激素(PTH)的產生增加，進而發展為繼發性甲狀旁腺功能亢進。另外，最近的研究表明較高的磷酸鹽水平可以直接刺激PTH產生，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進。PTH分泌的連續不斷的刺激誘導了曱狀旁腺的過度增生，可能不得不進行曱狀旁腺切除術。有理由相信包含給予鑭化合物磷酸鹽結合劑的本發明方法不僅能夠降低血漿磷酸鹽水平，而且能夠在易患或患有任何1-4期CKD(包括高磷血症、骨骼外異位鉤化、血清低釣血症和繼發性甲狀旁腺功能亢進)的患者中改善CKD的影響。然而，應該理解，本發明不限於任何特定的生物化學或生理學機制。4.治療'隄性腎病(CKD)的方法本發明的一個實施方案為治療患有慢性腎病(CKD)症狀患者的方法，它包括給予所述患者含有作為活性成分的治療有效量的無毒鑭化合物的藥用組合物。如上所述，待治療的患者可以是具有患CKD的風險或者是患有如上文所定義的任何1-4期CKD的患者。可以治療的具有患CKD風險的患者或患有任何1-4期CKD的患者具有下列一或多種症狀血磷酸鹽水平超過約4.5mg/dL，血漿肌酸酐濃度超過約1.6mg/dL,BUN超過約20mg/dL，尿液中存在可檢測量的血，尿蛋白濃度超過約100mg/dL，尿白蛋白濃度常規約100mg/dL，血中全段甲狀旁腺激素濃度超過約"Opg/mL,GFR異常，或者為這些症狀的組合。本發明方法可以用於阻止腎臟病理學進程，例如，通過對呈現一或多種症狀的1期CKD患者治療從而防止CKD在患者中的ii^，或者通過對患有1期CKD的患者進行治療從而防止該疾病逸艮為2期CKD，等等。5.預防釣化的方法本發明的另一個實施方案為在具有CKD症狀的患者中治療與CKD有關的軟組織鉀化的方法，該方法包括給予所述患者含有作為活性成分的治療有效量的無毒鑭化合物的藥用組合物。鉤化可以在任何軟組織中發生。軟組織可以包括動脈組織、心肌、心臟瓣膜、關節、皮膚和乳腺組織(breasttissue)。6.治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的方法本發明的另一個實施方案為治療患有一或多種繼發性甲狀旁腺功能亢進症狀的患者的方法，該方法包括給予所述患者含有作為活性成分的治療有效量的無毒鑭化合物的藥用組合物。甲狀旁腺功能亢進是指患者的全段PTH水平超過約150pg/mL或以上的疾病。曱狀旁腺功能亢進的症狀包括低血鈣症(即，血鈣水平低於約8.5mg/dL)、高磷血症(即，血磷酸鹽水平超過約4.5mg/dL)和骨疾病(例如，骨折或骨痛)。7.治療有效量的鑭化合物的給藥本發明的口服給藥於患者的鑭化合物的適當的給藥劑量範圍以鑭元素計為125-2000mg。成人的典型日劑量可以是例如375mg-6000mg。更優選的劑量為375-3750mg/日。該劑量可以分開給予並每次進食時服用，例如250、500、750或1000mg片劑，例如，每日三次。可以每周監測血清血漿水平並調整劑量直至達到最佳血清磷酸鹽水平。給藥可以為連續的給藥方案；此類方案可以是長期的方案，例如持久的方案，用於治療慢性疾病o鑭化合物可以以片劑、膠嚢、咀嚼劑型等形式口服給藥。由於腎臟有問題，CKD患者需要限制液體攝入。所以，鑭化合物製劑最好是不需要用液體服用或者是用少量的液體服用。例如，珠丸(beads)、壓碎的片劑、粉末或過篩的顆粒形式的鑭化合物可以撒在食物中服用。鑭化合物以能夠提供較低的鑭血漿水平的製劑給藥，例如，至少與平均濃度曲線所提供的血漿水平一樣低，在上述平均濃度曲線中Cmax、T隨和AUC優選分別為小於1.5ng/ml、約12小時和小於50ng.hr/ml，該濃度曲線是每日3g(例如，每日三次，每次lg)的劑量產生的。對於此類劑量，優選Cmax和AUC分別為小於l.lng/ml和小於32ng.hr/ml，理想的Cmax和AUC分別為小於0.5ng/ml和小於20ng.hr/ml。對於劑量最多為約1500mg/日的口服劑量，T隨的值基本上不受劑量的影響，Cmax和AUC的值與劑量呈線性關係。當劑量超過約1500mg/日時，Cmax和AUC的值呈穩態。所有這些參數均為其普通含義。本發明給藥的製劑中使用的賦形劑均應適合於腎臟受損的患者的給藥。所述賦形劑可以包括稀釋劑、粘合劑和潤滑劑/助流劑；也可以向製劑中加入其它成分，例如崩解劑、著色劑和矯^^木劑/徘朱劑。適當的稀釋劑可以選自葡萄糖結合劑(dextrate)、玉米糖漿、低聚糖、異麥芽低聚糖、葡萄糖、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚醇、甘露醇、異麥芽糖、聚葡萄糖、糊精、澱粉、果糖、木糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖、山梨醇、微晶纖維素(例如Avicd)、蔗糖基稀釋劑-粘合劑(例如Nutab、Di-Pac或Sugartab)、糖粉(confectioner'ssugar)、石克酸釣二水合物、乳酸鉤三7jc合物、7jC解澱粉類(例如Emdex或Celutab)、葡萄糖(例如Cerelose)、肌醇、水解穀類固形物(例如Maltrons或Mor-Rex)、直鏈澱粉或甘氨酸。可用的潤滑劑/助流劑和#^劑和/流動劑可以選自例如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化矽、膠體無7JC二氧化矽、氫化植物油、山脊酸甘油酯或單硬脂酸甘油酯。在製劑中最好是加入抗氧劑以增加其儲存期，抗氧劑例如抗壞血酸、丁基化的羥基茴香醚或氫醌。片劑可以根據本領域眾所周知的方法包衣。如下所述，如果需要，該製劑可以含有一或多個其它的活性成分。可以理解，製劑中各個成分的量以及本發明的治療持續時間取決於個體患者治療的需要。精確的劑量方案由主治醫師或獸醫確定，他們會考慮多種因素，例如，體重、年齡和特定症狀。醫師或獸醫可以逐漸增加給藥於患者的鑭化合物的劑量以確定用於治療的正確的劑量。例如，醫師可以對患者CKD症狀(例如，血中磷酸鹽水平)進行評價，從而給患者處方可以使用一周的特定的鑭劑量，一周後進行評價，通過對相同的症狀進行檢測以確定該劑量是否適當。提交於2004年8月26日的美國申請序列號(發明名稱為"含有鑭化合物的藥物製劑")和於2005年4月14日/〉開的美國/〉開號2005/0079135在本文中引入作為參考。在該申請中公開的任何鑭化合物、製劑或劑量都可以用於治療具有CKD症狀的患者。7.1.包括鑭和維生素D的聯合治療的給藥通常，患有CKD症狀的患者也缺乏維生素D，因為，他們的腎臟不再能夠將維生素D原代謝為維生素D的活性代謝物；在CKD患者中發現的磷酸鹽水平的升高可能會抑制維生素D活性代謝物的產生。在本發明的另一個實施方案中，鑭化合物可以與維生素D或維生素D類似物聯合給藥於患有CKD症狀的患者，從而緩解維生素D的缺乏。25-羥基維生素D2的水平低於約16ng/mL，替代治療的目標為使得該水平大於或等於約16ng/mL。1,25-二羥基維生素D2的水平低於約22pg/mL,替代治療的目標為使得該水平大於或等於約22pg/mL。的維生素D類似物的實例包括度骨化醇(Hectorol,可以購自BoneCareInternational,Middleton,Wl)和帕立骨化醇(Zemplar⑧，可以購自AbbottLaboratories,AbbottPark,IL)。維生素D可以採用上述方法製劑和給藥。維生素D可以與鑭化合物在同一製劑中聯合使用，或者可以在不同的製劑中與鑭化合物聯合給藥。根據上面鑭化合物所述，維生素D的精確給藥方案由主治醫師或獸醫確定，他們會考慮多種因素，例如，體重、年齡和特定症狀。醫師或獸醫可以逐漸增加給藥於患者的維生素D的劑量以確定用於治療的正確的劑量。在具體的實施方案中，對於需要治療的患者，IOOUSP單位的維生素D每天給藥一次，鑭化合物每天給藥三次。7.2.包括鑭和銱源的聯合治療的給藥如上所述，CKD患者通常患有低鉀血症(即，血釣濃度低於約8.5mg/dL)。在本發明的另一個實施方案中，鑭化合物與鈣源聯合給藥於患有CKD症狀的患者。可以與鑭聯合給藥的鈣的形式的實例包括碳酸4丐(例如，Turns,可以得自GlaxoSmithKline，Uxbridge，UK)、乙酸鉤(例如，PhosLo,可以得自NabiBiopharmaceuticals，BocaRaton,FL)和CaCl2。鈣的劑量(以鈣元素計)可以在1-1.5g/日的範圍內。鈣化合物可以與鑭化合物在同一製劑中聯合使用，或者可以在不同的製劑中與鑭化合物聯合給藥。無論在同一製劑中是否有鑭化合物存在，鈣化合物均可以採用上述方法製劑和給藥。釣的精確給藥方案由主治醫師或獸醫確定，他們會考慮多種因素，例如，體重、年齡和特定症狀。醫師或獸醫可以逐漸增加給藥於患者的鈣的劑量以確定用於治療的正確的劑量。在具體的實施方案中，每次給予含有鈣和鑭化合物的1-2片藥物，每天3次。7.3.包括鑭和維生素K的聯合治療的給藥患有CKD症狀的患者可能存在維生素K缺乏的情況。在本發明的另一個實施方案中，鑭化合物與維生素K聯合給藥於患有CKD症狀的患者以減輕維生素K的缺乏。維生素K源的實例包括維生素K1(葉綠醌)、維生素K2(甲基萘醌類)和維生素K3(甲萘醌)。維生素K可以釆用上述方法製劑和給藥。維生素K可以與鑭化合物在同一製劑中聯合使用，或者可以在不同的製劑中與鑭化合物聯合給藥。才艮據上面鑭化合物所述，維生素K的精確給藥方案由主治醫師或獸醫確定，他們會考慮多種因素，例如，體重、年齡和特定症狀。醫師或獸醫可以逐漸增加給藥於患者的維生素K的劑量以確定用於治療的正確的劑量。在具體的實施方案中，對於需要治療的患者，2.5-25mg的維生素Kl每天給藥一次，鑭化合物每天給藥三次。實施例採用鑭治療減輕腎鈣化以0、100、500或1500mg(鹽)/kg的劑量每天一次口服給予Crl:CD(SD)Br(VAFplus)雌性大鼠(得自CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)碳酸鑭，共104周。隨著它們長大，CrI:CD(SD)Br(VAFplus)雌性大鼠t艮成自發性腎病理，包括礦化。在第105周，對這些大鼠的腎臟進行病理學檢查。沒有服用碳酸鑭的大鼠中約50%(11=120)顯示出骨盆/乳頭礦化的症狀，而分別以100、500和1500mg(鹽)/kg/日的劑量服用碳酸鑭的大鼠中只有約35%(n=60)、5%(11=60)和1.7%(11=60)顯示出骨盆/乳頭礦化的症狀。另夕卜，沒有服用碳酸鑭的大鼠中約63%(11=120)在腎臟中顯示出移行細胞增生的現象，而分別以100、500和1500mg(鹽)/kg/日的劑量服用碳酸鑭的大鼠中只有約48%(n=60)、23%(11=60)和7%(11=60)顯示出移行細胞增生的現象。移行細胞增生是對由組織中非天然存在的礦物質導致的損傷的響應，所以礦化和增生具有密切的聯繫。本研究表明口服給予碳酸鑭減輕了腎臟鉤化。與本發明在同一天提交的美國專利序列號11/272,569(發明名稱為"穩定的碳酸鑭組合物")的內容引入本文作為參考。本文中所述的特定實施方案並非用於限定本發明的範圍。實際上，除了本文中所述內容，根據前面的描述，本發明的各種修改對本領域技術人員而言是顯而易見的。此類修改也包含在權利要求的範圍內。本文中所引用的所有文獻，包括所有專利、公開的專利申請和公開的科學論文，均以其全部內容引入本文作為參考。權利要求1.治療患有下列疾病的患者的方法(1)具有易患慢性腎病(CKD)的風險，(2)患有1-4期CKD，(3)易患或患有與CKD有關的軟組織鈣化，或(4)易患或患有繼發性甲狀旁腺功能亢進，該方法包括口服給予所述患者含有作為活性成分的治療有效量的無毒鑭化合物的藥用組合物。2.權利要求l的方法，其中所述患者為哺乳動物。3.權利要求2的方法，其中所述患者為人類。4.權利要求l的方法，其中所述鑭化合物為鑭鹽，選自碳酸鑭、碳酸鑭7jc合物、羥基碳酸鑭或氯化鑭。5.權利要求4的方法，其中所述鑭化合物為碳酸鑭或碳酸鑭7JC合物，其結構式為La2(C03)3'xH20，其中x的值為0-10。6.權利要求1的方法，其中在所述鑭化合物中元素鑭的有效量為約375mg/kg/日至約3750mg/kg/日。7.權利要求l的方法，其中所述患者具有至少下列症狀之一血磷酸鹽水平超過約4.5mg/dL、血漿肌酸酐濃度超過約1.6mg/dL、血尿素氮(BUN)超過約20mg/dL、在尿液中存在可檢測量的血、尿蛋白濃度超過約100mg/dL、尿白蛋白濃度超過約100mg/dL、血中全段曱狀旁腺激素(PTH)濃度超過約150pg/mL或腎小球濾過率(GFR)低於約90mL/min/1.73m2。8.治療具有易患慢性腎病(CKD)風險或患有1-4期CKD的患者的方法，該方法包括口服給予所述患者含有作為活性成分的治療有效量的無毒鑭化合物的藥用組合物。9.權利要求8的方法，其中對所述患者進行治療以延緩或中止CKD進程。10.治療易患或患有與慢性腎病(CKD)有關的軟組織鉤化的患者的方法，該方法包括口服給予所述患者含有作為活性成分的治療有效量的無毒鑭化合物的藥用組合物。11.權利要求10的方法，其中所述軟組織為動脈組織、心肌、心臟瓣膜、皮膚或其組合。12.治療易患或患有繼發性甲狀旁腺功能亢進的患者的方法，該方法包括口服給予所述患者含有作為活性成分的治療有效量的無毒鑭化合物的藥用組合物。13.權利要求12的方法，其中所述患者血中全段甲狀旁腺激素(PTH)的濃度超過約150pg/mL。全文摘要患有慢性腎病(CKD)症狀並且尚未發展為終末期腎病(ESRD)的患者可以通過口服給予藥用組合物進行治療，該組合物含有作為活性成分的治療有效量的無毒鑭化合物。鑭化合物的給藥可以防止CKD進程，治療軟組織鈣化，治療繼發性甲狀旁腺功能亢進。文檔編號A61K33/24GK101304753SQ200680041725公開日2008年11月12日申請日期2006年11月7日優先權日2005年11月9日發明者I·韋伯斯特,R·D·普萊特,S·Jp·塞門特申請人:夏爾國際許可有限公司