核激素受體化合物、產品以及它們的使用方法

2023-12-05 17:56:36

專利名稱：核激素受體化合物、產品以及它們的使用方法
技術領域：
本發明涉及新型且非顯而易見的化合物，該化合物可單獨和/或以組合的形式作為核激素受體配體，以用於刺激和/或改善哺乳動物皮膚，尤其是人的皮膚。本發明進一步涉及一種或多種產品、消費品等等，其包括本文中公開的新型核激素受體配體。本發明還包括本發明化合物及含有本發明化合物的產品的使用方法。
背景技術：
人們持續地表現出對於外觀、尤其是面貌的追求，但對於皮膚和身體外觀的追求也在日益增長。實際上，許多人相信，外觀與自尊、配偶的選擇、職業升遷和總體社會認可之間有著內在的聯繫。因此，對於增進外觀的需求由維持原狀變為不斷增加，許多新產品和服務的出現就證明了這點，每個新產品和服務均旨在獲得所需的增進外觀的效果。然而，已開發的用於解決該增長需要的大部分產品和服務只是用來遮蓋而不是改善皮膚的外觀。即，該困惑的常規解決方案通常是設法用例如僅增強皮膚外觀的不透明化學物質來掩飾哺乳動物皮膚的缺陷。
儘管對於外觀的困惑提供了準解決方案，但常規的皮膚增強產品仍不得不解決不斷增加的與給定皮膚狀態有關的生理失調。實際上，由於人身上、尤其是正處於高齡的那些人身上的皮膚缺陷變得越發普遍，所以生理失調和疾病的發生也變得越發普遍。因而，本領域的技術人員越來越多地從事於更複雜的嘗試，以開發可實際改善皮膚外觀而不是簡單遮蓋皮膚缺陷(即esse，quam videsse)的組合物。上述組合物旨在增強皮膚外觀和/或解決真正皮膚病的發生，如皮膚萎縮(源自皮質類固醇的施用)和絕經後皮膚薄化。
儘管本領域的技術人員付出了巨大的努力，但在該皮膚護理領域卻沒有取得多少進展。這種有限的進展主要是由於對可影響人類皮膚外觀和狀態的作用缺乏了解。實際上，本領域中的眾多方法通常是依靠偶然發現傳說中的增強皮膚代用品，而不是運用基礎理論和協合作用來防止哺乳動物皮膚變質。實際改善哺乳動物皮膚狀態的努力已無法滿足消費者具體且多樣化的需要。因此，消費者仍舊依靠遮蓋外觀代用品，如有色化妝品的使用和研製。
然而，對基於哺乳動物皮膚、尤其是人類皮膚維護理論的透徹理解可導致令人驚奇地識別出實際具有功效的化合物，這些化合物可向哺乳動物皮膚遞送真實美化和改善的有益效果。具體地講，已令人驚奇地發現，兩類獨特的化合物適合於美化和增強哺乳動物皮膚狀態，這兩類化合物分別是β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物。不受理論的束縛，本發明化合物被認為是可單獨和以組合的形式作為刺激並改善哺乳動物皮膚的RXR、RAR和/或PPAR核激素受體配體。本發明化合物適合於促進哺乳動物的皮膚分化，並可防止過度的皮膚增生。此外，已令人驚奇地發現，通過組合施用來源於上述化合物相同或不同類別的兩種或多種類似物，可達到顯著的協合作用。
發明概述本發明提出並解決了與常規皮膚護理組合物和產品使用有關的難題。重申，已令人驚奇地發現，可以單獨和以組合的形式使用的特效核激素受體配體，可用於增強和美化哺乳動物的皮膚，尤其是人類的皮膚。實際上，本發明化合物在皮膚護理領域產生了實際可行的改善，尤其是在當前護膚組合物設法簡單遮蓋而非改善哺乳動物皮膚狀態的情況下。具體地講，已令人驚奇地發現，本發明化合物可在體外改變細胞在未分化增生狀態和分化狀態之間的分配，用於向人類皮膚遞送眾多的美化有益效果，同時防止皮膚疾病和過敏的發作。
因此，依照本發明的第一個方面，公開了用於美化和改善哺乳動物皮膚狀態的新型化合物。不受理論的束縛，所述化合物被認為是可單獨和以組合的形式作為核激素受體配體，以用於刺激和/或改善哺乳動物的皮膚。在應用中，本發明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物可用作RXR、RAR和/或PPAR受體的配體，以美化和改善哺乳動物的皮膚狀態。具體地講，在施用於哺乳動物皮膚後，本文公開的化合物適合於促進皮膚分化，並防止過度的皮膚增生。在本發明的另一個方面中，可使用本發明化合物的組合來美化和改善哺乳動物的皮膚狀態。實際上，已令人驚奇地發現，某些β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物均可獨立地在體外顯示具有增強皮膚的活性，在以組合的形式施用時可遞送協合作用的有益效果。
依照本發明的第二個方面，公開了含有本發明美化化合物的產品、消費品等等。上述產品可採用各種形狀和形態，這取決於產品調製所需的確切應用和配製人員的需要和/或能力。在任一情況下，本發明產品可通過促進基質皮膚分化並防止其增生，有效地美化和改善哺乳動物的皮膚。本發明的產品也適合於向其所施用的基質遞送真實的皮膚護理有益效果，而不是像傳統護膚產品一樣，簡單地遮蓋皮膚缺陷。
依照本發明的第三個方面，公開了本發明皮膚護理化合物和產品的使用方法。本發明的方法適合於向哺乳動物的皮膚、尤其是人類的皮膚提供增強且持久的美化有益效果。而且，在本發明的另一個方面中，公開了使用新型且非顯而易見的本發明化合物的組合來治療癌症的方法。將變得顯而易見的是，一些本發明化合物當以單獨形式使用時，其顯示具有抗癌活性，當以組合的形式施用時，則提供增強的抗癌協合作用。實際上，在傳統抗癌化合物(如蓓薩羅丁[bexarotene])中，已令人驚奇的發現眾多新型協合作用，並通過本公開內容作為證明文件。本發明還包括需要使用本文公開化合物刺激來治療含RXR的哺乳動物組織的方法。
對於本領域普通技術人員來說，通過閱讀下列詳述和所附的權利要求書，本發明的這些和其它目的、特徵和優點將變得顯而易見。除非另外指明，本文中所述的所有百分數、比率和比例均按重量計。除非另有說明，所有溫度的單位都是攝氏度(℃)。所有引用的文獻的相關部分均引入本文以供參考。此外，儘管已用具體實施方案來描述了本主題發明，但對於本領域的技術人員顯而易見的是，在不背離本發明的精神和保護範圍的情況下，可對本文公開的組合物作出各種變化和修改。
發明詳述術語的定義和用法本文所用術語「β-紫羅蘭醇類似物」意指包含至少一個環己烯基環、至少一個偕二甲基基團和一個包含至少一個其它非環上碳原子的側鏈的化合物。此外，「β-紫羅蘭醇類似物」旨在包括含有第二個或第三個環的化合物，而無論該環稠合與否，且無論是否為芳環。而且，本文所用術語「β-紫羅蘭醇類似物」旨在包括具有大於一對偕二甲基基團的化合物，如以具有兩對偕二甲基基團為特徵的化合物，如蓓薩羅丁。
本文所用術語「低級烷基」意指碳原子的無環鏈，包含0至約6個單元，每個單元原子可任選地用0至約3個取代基所取代，每個取代基可任選地選自下列一組羥基、甲氧基、乙醯氧基、乙氧基、氯代、氟代、溴代、硫醇基、芳基、取代的芳基、呋喃基、取代的呋喃基和噻吩基、取代的呋喃基、羧基、氨基、羰基部分、鏈烯基部分、炔基部分、取代的鏈烯基或烷基部分，前提條件是，該分子必須符合所有原子的價鍵法則。
本文所用術語「取代的」是指將單元原子的一個或多個需用於確保化合價的氫原子移去，並用取代基來置換，每個取代基可任選地選自羥基、甲氧基、乙醯氧基、乙氧基、氯代、氟代、溴代、硫醇基、芳基、芳基、呋喃基、呋喃基和噻吩基、呋喃基、羧基、氨基、羰基部分、鏈烯基部分、炔基部分、取代的鏈烯基或烷基部分，前提條件是，該分子必須符合所有原子的價鍵法則。取代基自身可被進一步取代，只要該分子的總分子量保持在1000以下。
本文所用術語「久洛尼定類似物」意指包含2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶並[3，2，1-ij]喹啉部分且包含至少其它非環上碳原子的化合物。此外，「久洛尼定類似物」旨在包括還含有其它環的化合物，而無論該環稠合與否，且無論是否為芳環。
本文所用術語「脂肪酸類似物」旨在包括沿中心碳主鏈具有為約10至約24個碳原子的化合物。本文所公開的脂肪酸類似物包括不超過約兩個官能團，不超過約兩個支鏈或附加環，以及總共不超過約25個碳原子。本文所公開的脂肪酸類似物化合物可以是飽和或不飽和的(如單重或多重不飽和)。本文所公開的脂肪酸類似物化合物可存在於除酸氧化態之外的氧化態中，如醇或醛的氧化態中，或可作為酯、醯胺和/或醚的一部分來使用。
本文所用術語「美化」旨在包括哺乳動物皮膚的細紋、皺紋、萎縮、紋理異常、色素沉著過度和松垂的減少，以及整體的青春和活力外觀。
本文所用術語「癌症」旨在包括以未分化細胞無控制增生為特徵的所有疾病。具體所想到的是癌症，如t-細胞淋巴瘤和其它白血病，以及皮膚癌如黑素瘤。
本文所用術語「皮膚病「旨在包括隨年齡或光損傷而造成的皮膚功能的喪失，以及以機能紊亂性皮膚或功能失調性皮膚為特徵的具體狀態。具體所設想的是溼疹性皮炎、過敏性或接觸性皮炎、光毒性皮炎、植物光毒性皮膚炎、放射性皮炎、鬱滯性皮炎、潰瘍和糜爛、燒傷、割傷、外傷所形成的傷口、水泡性魚鱗癬樣紅皮症、感染、局部缺血、魚鱗癬、銀屑病和皮膚萎縮、甾體化合物誘導的或未知的病因。
本文所用術語「RXR配體」和「核激素受體配體」意指β-紫羅蘭醇類化合物、1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-8，8-二甲基-2-萘甲醛類化合物和久洛尼定類化合物，它們可在體外以小於或等於10000微摩爾的量抑制HL-60或B16-F10細胞系的無控制增生，或者在以獨立或與亞麻酸或二高亞麻酸組合的形式局部應用後，導致在Skh-1老鼠體中產生皮質類固醇誘導萎縮的逆轉；或它們的前藥。「RXR配體」不旨在意指與一類核激素受體的可測結合，該核激素受體種類包括這些化合物的RXR、RAR、PPAR、VDR、TR、ER、AR、FXR和LXR受體，雖然這是這些試劑作用機理的假設。
本文所用術語「前藥」旨在包括配體的所有氧化態，如醇是酮或醛的前藥，以及通常所有可用的可生物水解的基團，包括但不限於酯、醯胺、縮酮和醛縮醇。前藥可具有多於一個的前藥部位，並且其自身可以是前藥，如棕櫚酸視黃酯可首先分解為其醇，然後該醇被生物氧化為醛和酸。
第一方面物質組成依照本發明的第一個方面，公開了用於持久美化和改善哺乳動物皮膚外觀和/或狀態的新型且非顯而易見的化合物。實際上，本發明化合物適合於在體外改變細胞在未分化增生狀態和分化狀態之間的分配，並因此向人類皮膚遞送眾多的美化有益效果，同時防止皮膚病的發作。不受理論的束縛，據信本發明化合物促進皮膚分化並防止皮膚增生的能力可達到使有效生產性細胞數目最大化、同時使較少需要的未分化細胞數目最小化的基本目的。而本發明化合物使分化型細胞數目最大化的能力又可用於增加施用了本發明化合物的哺乳動物的皮膚厚度。隨著增生(即未分化)皮膚細胞比例的最小化，施用了本發明化合物的哺乳動物皮膚可更緊密地圍繞哺乳動物的肉體貼合，並且作為時間的函數來減輕鬆垂和褶皺。有效分化皮膚細胞的最大化可進一步改善皮膚的保護功能，並從而改善其抵抗磨損、切口、傷處和其它與不良皮膚狀態有關的生理失調的能力。無論是單獨使用還是以組合的形式使用，本發明化合物在美化和改善哺乳動物皮膚方面顯示具有增強的性能和協合作用。
β-紫羅蘭醇類似物化合物本發明的基本目的是確定和使用某類β-紫羅蘭醇類似物化合物，該化合物適合於向其所施用的哺乳動物皮膚遞送實質的美化和改善有益效果。本文所公開的β-紫羅蘭醇類似物化合物構成了本發明尤其新穎的方面，因為它們適合於實際改善哺乳動物的皮膚，而不是簡單地遮蓋皮膚缺陷。本發明化合物和通過其應用所獲得的大量有益效果，通過使分化細胞數目最大化和改善皮膚的保護功能，可進一步達到防止施用了本發明化合物的哺乳動物皮膚生理失調和過敏發作的基本目的。從而，依照本發明的第一個方面，公開了如下圖示說明的β-紫羅蘭醇類似物化合物的通用結構 其中「X」是連接單鍵或雙鍵的部分，包含0至約12個取代或未取代的碳原子和0至約2個雜原子，所述雜原子選自取代和未取代的環烷基或芳族部分的NH、S、O，以及它們的組合。「Z」是連接單鍵、雙鍵或三鍵的部分，在一個鏈上包含0至約12個碳原子，可任選地包括環烷基或芳環，這兩個基團均可進一步被取代。「Y」是(CH2)n，其中「n」是變量，其值為0至約3。如果存在兩個或多個環的話，「R」是可取代在任何環上的基團，並選自多達三種可獨立選擇的取代和未取代的烷基、環烷基或芳族部分，包括CH3、CH2CH3、NR1R2、SR、OR，以及它們的組合。在本發明的另一個方面中，上述結構式的光學異構體、非對映體和對映體，以及其可藥用的鹽、可生物水解的醯胺、酯和醯亞胺，均可作為適宜的皮膚護理劑包括於本文中。施用於哺乳動物皮膚後，所述化合物還顯示具有增強的美化和改善有益效果，同時可防止生理失調和過敏的發作。
在本發明的另一個方面中，公開了上述通式所包括的且以具有增強的抑制腫瘤細胞系、且尤其是HL-60細胞增生能力為特徵的β-紫羅蘭醇類似物化合物。不受理論的束縛，所述化合物抑制腫瘤細胞系增生的能力可達到防止未分化細胞過度增生的基本目的。所述過度增生加劇了通常作為衰老的哺乳動物皮膚、且尤其是老年人皮膚特徵的褶皺和松垂。此外，所述過度增生可加劇癌細胞增生的發作，並可降低慢性癌症的所述增生的速率。
代表性β-紫羅蘭醇類似物化合物實際上，存在大量可用於本發明的化合物，該化合物被包括於涉及本發明β-紫羅蘭醇類似物化合物的上述通式中。應當注意和強調的是，上述β-紫羅蘭醇類似物的通式旨在包括優選分化誘導的本發明化合物顯而易見的改變。下列化合物旨在充當尤其期望用於本發明化合物的代表性結構。其它描述於上面所列通式的化合物和/或構成了其顯而易見改變的化合物也可適用於本發明。
下列非限制性實施例圖示說明了本發明的化合物、組合物和效用。對於該公開內容的目的而言，本文所述的適宜β-紫羅蘭醇類似物化合物的實施例已被分成下列子集單環核心化合物、雙環核心化合物和三環核心化合物。上述子集不旨在限制本發明的範疇。相反，提供本子集僅用於闡明上述通用結構的範疇。
表I新型β-紫羅蘭醇類似物的第一子集-單環核心化合物


表II新型β-紫羅蘭醇類似物的第二子集-雙環核心化合物


表III新型β-紫羅蘭醇類似物的第三子集-三環核心化合物

已知的β-紫羅蘭醇化合物存在若干其它已知的化合物，其可用作β-紫羅蘭醇類似物化合物，用於本發明中。所述化合物可與其它β-紫羅蘭醇類似物化合物或脂肪酸類似物化合物相組合，以向哺乳動物皮膚遞送增強的美化有益效果。上述已知的β-紫羅蘭醇化合物的若干實施例列於下表IV中表IV按CAS號排列的已知的β-紫羅蘭醇類似物化合物
表IV(未完待續)按CAS號排列的已知化合物
脂肪酸類似物化合物在本發明的另一個方面中，公開了可用於持久美化哺乳動物皮膚的脂肪酸類似物化合物。可單獨使用所述化合物，或與其它β-紫羅蘭醇和脂肪酸類似物組合使用，以向哺乳動物皮膚提供眾多的美化有益效果，同時防止皮膚病的發作。重申，本文所公開的脂肪酸類似物化合物，如它們的β-紫羅蘭醇類似物相似物，可達到促進皮膚分化且同時防止過度皮膚增生的基本目的。不受理論的束縛，本文所公開的脂肪酸類似物化合物通過進入細胞內並參與與一種或多種核激素受體或其輔助蛋白質的複合交互作用，而發生作用 這種複合交互作用致使生產相對速率的改變，並因此改變了細胞內mRNA的比率。上述改變最終導致形成更多「生產性」細胞，並因此增加了每平方釐米皮膚的皮膚基質-從而向所處理的皮膚提供年輕和健康的外觀。
可用下列通用結構來圖示說明本發明的脂肪酸類似物化合物
其中
其中「A」選自氫、甲基、乙基，以及它們的混合物；此外其中「n」、「o」、「p」和「m」是變量，其值為約0至約8；此外其中亞甲基為飽和或不飽和的，取代或未取代的，和/或包括雜環在內的環狀結構的組分。
在本發明的另一個方面中，公開了並要求保護上述結構式的光學異構體、非對映體和對映體，以及其可藥用的鹽、可生物水解的醯胺、酯和醯亞胺。在施用於哺乳動物皮膚、且尤其是人類皮膚後，所述化合物還顯示具有增強的美化和改善有益效果。在本發明的另一個方面中，尤其期望用於本文的脂肪酸類似物化合物是以飽和度減少為特徵的那些。不受理論的束縛，所述化合物限制其旋轉的能力可達到增加活性構象中的分子比例基本目的，從而降低目標分子熵，並因此使該分子能夠更有效地抵抗可使哺乳動物皮膚衰老的催化劑。
適宜脂肪酸類似物化合物的代表性實施例實際上，存在過多的可由上述通式所描述的適宜脂肪酸類似物化合物。下述化合物僅旨在充當可用於本發明的優選脂肪酸類似物化合物的代表性結構。本發明旨在包括其它從上述通式或下列代表性化合物構成顯而易見變化而來的化合物。
在本發明的一個方面中，二高亞麻酸、α-亞麻酸及其類似化合物代表了可用於本發明的尤其優選的脂肪酸類似物化合物。在本發明的另一個方面中，γ-亞麻酸、共軛亞麻酸、花生四烯酸、共軛亞油酸、二高-γ-亞麻基乙醇醯胺、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳三烯酸、反亞油酸(linolaidic acid)、硬脂四烯酸(stereodonic acid)及其顯而易見的變化構成了本發明適宜的脂肪酸類似物化合物。在本發明的另一個方面中，還可使用二十二烯酸、油酸、硬脂酸、反油酸、肉豆蔻酸、植烷酸及其顯而易見的變化，以作為可用於本文的適宜脂肪酸類似物化合物。重申，本發明力求包括其它從本文所論述那些構成顯而易見變化而來的化合物，來作為本發明適宜的脂肪酸類似物化合物。
β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物的組合在本發明的另一個方面中，還可以組合的形式使用本文所公開的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物，以美化和改善其所施用的哺乳動物的皮膚狀態。實際上，恰當的類似物化合物和它們的組合用量將取決於那些設法運用本發明的人員的具體需要和/或能力。然而，已令人驚奇地發現，脂肪酸類與β-紫羅蘭醇類的用摩爾表示的物質量比率應對應於它們獨立誘導增生的能力，並且在任何情況下，對最佳活性而言，按摩爾計，其物質量比率不應小於約1∶100，也不應大於約100∶1。通過組合使用本發明的β-紫羅蘭醇和脂肪酸類似物化合物所獲得的協合作用，不僅可被用於美化和改善哺乳動物的皮膚，而且可進一步遞送抗癌有益效果。
應當注意和強調的是，本發明的基本目的是公開本發明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物的各種組合。在本發明的一個方面中，可以組合的方式使用來自本文所公開的β-紫羅蘭醇類似物類的兩種或多種化合物，以使哺乳動物皮膚獲得各種美化和抗癌有益效果。在本發明的另一個方面中，可以組合的方式使用來自本文所公開的脂肪酸類似物類的兩種或多種化合物，以美化哺乳動物的皮膚，並防止皮膚病的發作。實際上，在哺乳動物皮膚的處理中，少許上述組合已令人驚奇地顯示具有極好的協合作用。下列組合僅旨在充當本發明的代表性方面。可預見，本發明化合物的其它組合也將在美化哺乳動物皮膚以及抗癌治療方面顯示具有協合作用。
表VIβ-紫羅蘭醇和脂肪酸類似物化合物的代表性組合
第二方面-含有本發明化合物的產品和製劑本發明進一步涉及包含本發明β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物的產品和製劑，以及上述產品和製劑的組合。實際上，包含本發明化合物的產品和製劑的組合和系統使用可用於美化和改善其所施用的哺乳動物皮膚、尤其是人類皮膚的狀態。依照本發明的這一方面，所述產品和製劑可採用各種形狀和形態，這取決於本發明專業人員的具體需要和/或能力以及其應用所追求的目的。在任一情況下，使用化合物和含有依照本發明化合物的產品可導致細紋和皺紋的顯著減少，以及哺乳動物皮膚、尤其是人類皮膚總體外觀的改善。
而且，摻入到本發明產品和製劑中的β-紫羅蘭醇和/或脂肪酸類似物的量將取決於目標產品和/或製劑的所需使用目的。然而，在本發明的一個方面中，本文所公開的產品和製劑將包括約0.0001％至約10％、優選0.05％至約10％、更優選約0.1％至約5％、最優選約0.5％至約3％的β-紫羅蘭醇類似物化合物。在本發明的另一個方面中，本文所公開的產品和製劑將包括為約0.5％至約20％、優選約1％至約10％、更優選約3％至約5％的脂肪酸類似物化合物。在本發明的另一個方面中，本文所公開的產品和製劑還將包括脂肪酸類似物化合物和β-紫羅蘭醇類似物化合物的組合。在上述情況中，本發明的產品和製劑包括約0.05％至20％、優選約0.1％至約3％的脂肪酸類似物化合物，和約0.01％至約5％、優選約0.05％至約1％的β-紫羅蘭醇類似物化合物。
個人護理產品從而，依照本發明的第一個方面，公開了包含本發明β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物的個人護理產品。適宜但非限制性的產品形式包括乳液、凝膠、露劑、霜膏、油膏劑、摩絲、噴劑、合劑、棒狀物、粉末，以及它們的組合。包含本發明化合物的適宜的個人護理產品包括但肯定不限於洗手皂、消毒殺菌洗手劑、沐浴液、漱口水、牙膏、沐浴凝膠、洗髮劑、護髮劑、潤手乳液和/或爽身水、護顏乳液、面霜、粉底、唇膏、胭脂、除臭劑，以及它們的組合。在本發明的另一個方面中，本文所公開的個人護理產品還可採用擦拭物產品形式，尤其適用於塗搽或乾燥哺乳動物的部分皮膚。在上述情況中，優選將本發明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物放入或浸漬到所述擦拭物產品中。在本發明的另一個方面中，本文所公開的個人護理產品還可採用薄紙或手巾形式，同樣適用於塗搽或乾燥哺乳動物的部分皮膚。在本發明的另一個方面中，個人護理產品可採用急救殺菌劑形式，以用於受刺激、受傷或感染痤瘡的皮膚和/或術前或術後的使用。在本發明的另一個方面中，個人護理產品可採用繃帶、襯墊、面膜或貼劑(吸留性、半吸留性或不吸留性)形式。在本發明的另一個方面中，個人護理產品還可採用尿布形式。尤其優選的用於和本發明化合物相結合的尿布是由位於俄亥俄州Cincinnati市的Procter and Gamble Company所銷售的那些。
家庭護理產品在本發明的另一個方面中，可將本發明化合物摻入到一種或多種家庭護理產品中。實際上，適用於本發明目的的家庭護理產品包括，但不限於硬質表面清潔劑、脫臭劑、織物護理組合物、織物清潔組合物、手用盤碟洗滌劑、自動盤碟洗滌劑、地板護理組合物、廚房清潔劑或消毒劑、浴室清潔劑或消毒劑，以及它們的組合。在本發明的另一個方面中，家庭護理產品可採用擦拭物或手巾形式，適用於家庭清潔和/或護理。在本發明的另一個方面中，本文所公開的家庭護理產品還包括某些輔助成分。所述輔助劑包括，但一定不限於去汙酶、助洗劑、漂白劑、漂白活化劑、過渡金屬漂白催化劑、氧轉移劑和前體、去汙劑、粘土汙垢去除劑和/或抗再沉澱劑、聚合分散劑、增白劑、聚合染料轉移抑制劑、螯合劑、消泡劑、烷氧基化聚羧酸酯、織物軟化劑、香料、載體、水溶助長劑、加工助劑、染料或顏料、液體製劑的溶劑、固體填充劑、去汙表面活性劑，以及它們的組合。
護膚產品在本發明尤其優選的一個方面中，可單獨或以組合的形式(如上所述)，將本發明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物摻入到護膚產品中。在本發明的一個方面中，護膚產品包含皮膚病學可接受的載體，以便於將本發明化合物安全遞送到所需的哺乳動物皮膚區域上。在本發明的另一個方面中，本發明的護膚產品包括某些輔助成分。所述輔助劑包括，但一定不限於抗微生物和抗真菌活性物質、表面活性劑、脫屑活性物質、抗痤瘡活性物質、抗皺紋活性物質、抗萎縮活性物質、抗氧化劑、自由基清除劑、螯合劑、類黃酮、抗炎劑、抗蜂窩炎劑、局部麻醉劑、曬黑活性物質、防曬活性物質、調理劑、增稠劑、防粘劑、氣味控制劑、皮膚增感劑、止汗劑，以及它們的混合物。實際上，每種上述輔助成分的完整描述和實施例闡述於轉讓給位於俄亥俄州Cincinnati市的Procterand Gamble Company的美國專利6,294,186中，並且該文獻引入本文以供參考。
實際上，在本發明的另一個方面中，可將本文所公開的化合物摻入到護膚產品的紡織或無紡擦拭物形式中，尤其是由位於俄亥俄州Cincinnati市的Procter and Gamble Company所銷售的上述產品。在本發明的另一個方面中，還可將本文所公開的化合物摻入到局部用護膚產品中，包括但不限於，露劑、霜膏、凝膠和油膏劑，尤其是由位於俄亥俄州Cincinnati市的Procter and Gamble Company所銷售的那些產品。實際上，用於和本發明分化誘導化合物相組合的適宜護膚產品的確切形式將取決於所述產品配製人員的需要和能力。
重申，在本發明的一個方面中，包含本文所公開的化合物的局部用組合物還包含皮膚病學可接受的載體。本文所用短語「皮膚病學可接受的載體」意指該載體適合局部應用於角質組織，具有良好的美學性質，與本發明的活性物質以及任何其它組分相容，並且不引起任何不適當的安全或毒性問題。載體的安全有效量佔所述組合物重量的約50％至約99.99％、優選約80％至約99.9％、更優選約90％至約98％、且甚至更優選約90％至約95％。載體可呈多種形式。例如，乳液載體可用於本發明，所述乳液載體包括，但不限於，水包油、油包水、水包油包水和矽氧烷包水包油乳液。依照本發明的乳液一般含有如上所述的溶液和脂質或油。脂質和油可得自動物、植物、或石油，並且可以是天然或合成的(即人工製得的)。優選的乳液還包含溼潤劑，例如甘油。以所述載體的重量計，乳液優選還含有約0.01％至約10％、更優選約0.1％至約5％的乳化劑。乳化劑可以是非離子性、陰離子性或陽離子性的。適宜的乳化劑公開於，例如1973年8月28日公布的Dickert等人的美國專利3,755,560；1983年12月20日公布的Dixon等人的美國專利4,421,769；和McCutcheon的「Detergents and Emulsifiers」，North American Edition，第317-324頁(1986)。乳液還可以包含消泡劑以在施用到角質組織上時將泡沫減至最少。消泡劑包括高分子量的矽氧烷和本領域熟知的用於上述使用的其它物質。
護膚活性物質本發明組合物可任選地包含一種或多種附加護膚活性物質或護膚活性物質的組合。護膚活性物質可作為基本純的物質，或作為通過適宜物理和/或化學方法從天然源(例如植物)中分離獲得的提取物，被包括於本發明組合物中。在一個優選的實施方案中，當組合物將與人的角質組織接觸時，附加護膚活性物質應當適用於角質組織，即，當將附加護膚活性物質摻入到組合物中時，它們應當適用於與人的角質組織接觸，並且不會產生在合理的醫學判斷範圍內的不適當的毒性、不相容性、不穩定性、變應性反應等。「CTFA Cosmetic Ingredient Handbook」，第二版(1992)，描述了各種通常用於護膚工業中的化妝品和醫藥成分，它們適合用於本發明的組合物中。這類成分的實施例包括研磨劑、吸收劑、美容組分例如香料、色素、染料/著色劑、精油、皮膚增感劑、收斂劑等(例如丁香油、薄荷醇、樟腦、桉樹油、丁子香酚、乳酸薄荷酯、金縷梅餾出液)、抗痤瘡劑、抗結塊劑、止泡劑、抗微生物劑(例如丁基氨基甲酸碘丙酯)、抗氧化劑、粘合劑、生物添加劑、緩衝劑、增量劑、螯合劑、化學添加劑、著色劑、化妝收斂劑、化妝殺蟲劑、變性劑、藥物收斂劑、外用鎮痛劑、成膜劑或物質例如有助於組合物成膜性和直接性染色的聚合物(例如二十碳烯與乙烯基吡咯烷酮的共聚物)、不透明劑、pH調節劑、推進劑、還原劑、多價螯合劑、皮膚漂白和增亮劑(例如氫醌、曲酸、抗壞血酸、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸葡糖胺)、皮膚調理劑(例如保溼劑，包括各種性質的和吸留性的)、皮膚撫慰劑和/或癒合劑(例如泛醇和衍生物(例如乙基泛醇)、蘆薈、泛酸及其衍生物、尿囊素、紅沒藥醇和甘草酸二鉀)、皮膚治療劑、增稠劑和維生素及其衍生物。
抗皺紋活性物質/抗萎縮活性物質本發明的組合物可包含安全有效量的一種或多種抗皺紋活性物質或抗萎縮活性物質。適用於本發明組合物的示例性抗皺紋活性物質/抗萎縮活性物質包括含硫的D-和L-胺基酸及其衍生物和鹽，尤其是N-醯基衍生物，其中優選實施例為N-乙醯基-L-半胱氨酸；硫醇，如乙硫醇；羥酸(例如α-羥酸如乳酸和乙醇酸，或β-羥酸如水楊酸和水楊酸衍生物，如辛醯基衍生物)、植酸、硫辛酸；溶血磷脂酸和皮膚剝落劑(如苯酚等)，它們能增強本發明角質組織外觀的有益效果，特別是在調節角質組織狀況方面，如皮膚調理方面。
氧化劑/自由基清除劑本發明的組合物可包括安全有效量的抗氧化劑/自由基清除劑，其含量優選佔組合物的約0.1％至約10％、更優選約1％至約5％。抗氧化劑/自由基清除劑尤其可用於提供抗紫外線輻射的保護作用(紫外線輻射可引起脫皮加重或角質層中結構發生改變)和抗可引起皮膚損傷的其它環境劑的保護作用。可使用抗氧化劑/自由基清除劑如抗壞血酸(維生素C)及其鹽、脂肪酸的抗壞血酸酯、抗壞血酸衍生物(例如，抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸磷酸鈉、山梨酸抗壞血酸酯)、生育酚(維生素E)、生育酚乙酸酯、生育酚其它酯、丁基化羥基苯甲酸及其鹽、6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯並二氫吡喃-2-羧酸(市售商品名Trolox)、沒食子酸及其烷基酯，尤其是沒食子酸丙酯、尿酸及其鹽和烷基酯、山梨酸及其鹽、硫辛酸、胺(例如N，N-二乙基羥基胺、氨基-胍)、巰基化合物(例如穀胱甘肽)、二羥基富馬酸及其鹽、氧哺氨酸甜菜礆、精氨酸氧哺氨酸、去甲二氫愈創木酸、生物類黃酮、薑黃色素、賴氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、過氧化物岐化酶、西利馬林、綠茶提取物、葡萄皮/種子提取物、黑色素和迷迭香提取物。優選的抗氧化劑/自由基清除劑選自生育酚乙酸酯、生育酚的其它酯及其混合物。生育酚乙酸酯是特別優選的。
螯合劑本發明的組合物可包含安全有效量的螯合劑或螯合試劑。本文所用的「螯合劑」或「螯合試劑」是指能通過形成絡合物從體系中移除金屬離子的活化劑，這樣金屬離子不能容易地參加或催化化學反應。可將安全有效量的螯合劑加到本主題發明的組合物中，其含量優選為佔組合物的約0.1％至約10％，更優選約1％至約5％。可用於本發明的示例螯合劑公開在1996年1月30日授予Bissett等人的美國專利5,487,884中；公布於1995年10月31日Bush等人的國際出版物91/16035；和公布於1995年10月31日Bush等人的國際出版物91/16034。可用於本主題發明組合物中的優選的螯合劑是糠偶醯二肟、糠偶醯一肟，及其衍生物。
類黃酮本發明的組合物可包含安全有效量的類黃酮化合物。美國專利5,686,082和5,686,367中充分地公開了類黃酮，這兩篇文獻均引入本發明以供參考。適用於本發明的類黃酮選自未取代的黃烷酮、單取代的黃烷酮及其混合物的黃烷酮；選自未取代的查耳酮、單取代的查耳酮、二取代的查耳酮、三取代的查耳酮及其混合物的查耳酮；選自未取代的黃酮、單取代的黃酮、二取代的黃酮及其混合物的黃酮；一種或多種的異黃酮；選自未取代的香豆素、單取代的香豆素、二取代的香豆素及其混合物的香豆素；選自未取代的色酮、單取代的色酮、二取代的色酮及其混合物的色酮；一種或多種的雙香豆素；一種或多種的苯並二氫吡喃-4-酮；一種或多種的苯並二氫吡喃醇；其異構體(例如，順式/反式異構體)；及其混合物。本文所用術語「取代的」是指這樣的類黃酮，其中類黃酮上的一個或多個氫原子已獨立地被下列基團所取代羥基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、O-葡萄糖苷等，或這些取代基的混合物。
抗炎劑可將安全有效量的抗炎劑加到本發明組合物中，其含量優選佔組合物重量的約0.1％至約10％、更優選約0.5％至約5％。可使用甾類抗炎劑，包括但不限於皮質類固醇，例如氫化可的松、羥基氟羥潑尼松龍、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去氧米松、乙酸脫氧皮質、地塞米松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龍、氟氫縮松、氟氯奈德、氟氫可的松、新戊酸氟米松、氟輕鬆、氟輕鬆醋酸酯、氟可丁丁基酯、氟可龍、氟潑尼定(氟強的松)乙酸酯、氟羥可舒松、哈西奈德、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲潑尼龍、曲安奈德、可的松、去氧可的松、flucetonide、氟氫可的松、二乙酸二氟松、氟氫縮松、氟氫可的松、diflurosone二乙酸酯、丙酮縮氟氫羥龍、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松及其餘量的酯、氯潑尼松、乙酸氯潑尼松、氯可託龍、地西龍、二氯松、醋丁二氟龍、氟氯奈德、氟尼縮松、氟米龍、氟培龍、氟潑尼龍、戊酸氫化可的松、環戊基丙酸氫化可的松、氫可他酯、甲潑尼松、帕拉米松、潑尼松龍、潑尼松、二丙酸倍氯米松、去炎松和它們的混合物。
可用於本組合物中的第二類抗炎劑包括非甾類抗炎劑。屬於非甾類抗炎劑的多種化合物是本領域技術人員眾所周知的。非甾族抗炎劑的化學結構、合成、副反應等的詳細公開內容可參見標準書籍，包括「Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs」，K.D.Rainsford，第I-III卷，CRC Press，Boca Raton，(1985)和「Anti-inflammatoryAgents，Chemistry and Pharmacology」，1，R.A.Scherrer等人，Academic Press，New York(1974)。還可以使用這些非甾類抗炎劑的混合物，以及這些試劑的皮膚病學可接受鹽和酯。
最後，所謂的「天然」抗炎劑也可用於本發明方法中。此類試劑適於從合適的天然資源(如植物、真菌、微生物副產物)通過物理和/或化學分離作為萃取物獲得，或可以合成製備。可用於本發明的其它抗炎劑包括甘草(光果甘草屬/種植物)類化合物，包括甘草次酸、甘草酸和它們的衍生物(例如鹽和酯)。上述化合物的合適的鹽包括金屬鹽和銨鹽。合適的酯包括C2-C24、優選C12-C24、更優選C16-C24酸的飽和或不飽和酯。
抗蜂窩炎劑本發明的組合物可包含安全有效量的抗蜂窩炎劑。合適的抗蜂窩炎劑包括但不限於黃嘌呤化合物(例如咖啡因、茶鹼、可可鹼和氨茶鹼)。
局部麻醉劑本發明的組合物可包含安全有效量的局部麻醉劑。局部麻醉劑藥物的實施例包括苯佐卡因、利多卡因、布比卡因、氯普魯卡因、二丁卡因、依替卡因、甲哌卡因、丁卡因、達克羅寧、己卡因、普魯卡因、古柯鹼、氯胺酮、普莫卡因、苯酚和它們的可藥用鹽。
曬黑活性物質本發明的組合物可包含安全有效量的曬黑活性物質，優選作為人工曬黑活性物質的二羥基丙酮的含量為約0.1％至約20％。
亮膚劑本發明的組合物可包含亮膚劑。當使用亮膚劑時，組合物優選包含以所述組合物重量計約0.1％至約10％、更優選約0.2％至約5％、還優選約0.5％至約2％的亮膚劑。合適的亮膚劑包括本領域中已知的那些物質，包括曲酸、熊果苷、抗壞血酸及其衍生物(例如抗壞血酸磷酸鎂或抗壞血酸磷酸鈉)和提取物(例如桑樹提取物、胎盤提取物)。可用於本發明的亮膚劑還包括描述在PCT出版物95/34280中的那些，以Hillebrand的名義，對應PCT申請US95/07432，提交於1995年6月12日；和共同未決的美國申請08/390,152，以Kvalnes，Mitchell A.DeLong，Barton J.Bradbury，Curtis B.Motley和John D.Carter的名義提交，對應PCT出版物95/23780，公開於1995年9月8日。
皮膚撫慰和皮膚癒合活性物質安全有效量的皮膚撫慰或皮膚癒合活性物質可以加入到本組合物中，按形成的組合物的重量計，其含量優選為約0.1％至約30％、更優選約0.5％至約20％、還更優選約0.5％至約10％。適用於本文的皮膚撫慰或皮膚癒合活性物質包括泛酸衍生物(包括泛醇、右旋泛醇、乙基泛醇)、蘆薈、尿囊素、紅沒藥醇和甘草酸二鉀鹽。
抗微生物和抗真菌活性物質本發明的組合物可包含抗微生物或抗真菌活性物質。可將安全有效量的抗微生物或抗真菌活性物質加入到本發明組合物中，其含量優選為約0.001％至約10％、更優選約0.01％至約5％、且還更優選約0.05％至約2％。抗微生物和抗真菌活性物質的實施例包括β-內醯胺藥物、喹諾酮藥物、環丙沙星、諾氟沙星、四環素、紅黴素、阿米卡星、2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯基醚、3，4，4′-三氯二苯基脲、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基異丙醇、強力黴素、捲曲黴素、洗必太、氯四環素、氧四環素、克林黴素、乙胺丁醇、去氧苯比妥羥乙基磺酸鹽、甲硝唑、噴他脒、慶大黴素、卡那黴素、林那黴素、甲烯土黴素、烏洛託品、米諾環素、新黴素、奈替米星、巴龍黴素、鏈黴素、妥布黴素、咪康唑、四環鹽酸鹽、紅黴素、鋅紅黴素、依託紅黴素、紅黴素硬脂酸酯、阿米卡星硫酸鹽、強力黴素鹽酸鹽、捲曲黴素硫酸鹽、洗必太葡糖酸鹽、洗必太鹽酸鹽、氯四環素鹽酸鹽、氧四環素鹽酸鹽、克林黴素鹽酸鹽、乙胺丁醇鹽酸鹽、甲硝唑鹽酸鹽、噴他脒鹽酸鹽、慶大黴素硫酸鹽、卡那黴素硫酸鹽、林那黴素鹽酸鹽、甲烯土黴素鹽酸鹽、烏洛託品馬尿酸鹽、烏洛託品扁桃酸鹽、米諾環素鹽酸鹽、新黴素硫酸鹽、奈替米星硫酸鹽、巴龍黴素硫酸鹽、鏈黴素硫酸鹽、妥布黴素硫酸鹽、咪康唑鹽酸鹽、酮康唑、金剛烷胺鹽酸鹽、金剛烷胺硫酸鹽、羥甲辛吡酮、對氯間二甲苯酚、制黴菌素、託萘酯、1-氧-2-巰基吡啶鋅和克黴唑。
防曬活性物質紫外線的照射可導致過度脫皮和角質層發生結構改變。所以，本主題發明的組合物可包含安全有效量的防曬活性物質。本發明所用的「防曬活性物質」包括防曬劑和物理防曬。合適的防曬活性物質可以是有機物或無機物。可用於本發明的無機防曬劑包括如下金屬氧化物；平均主要粒徑為約15nm至約100nm的二氧化鈦、平均主要粒徑為約15nm至約150nm的氧化鋅、平均主要粒徑為約15nm至約150nm的氧化鋯、平均主要粒徑為約15nm至約500nm的氧化鐵，及其混合物。當在本發明中使用無機防曬劑時，其含量以所述組合物的重量計為約0.1％至約20％、優選約0.5％至約10％、更優選約1％至約5％。各種各樣的常規有機防曬活性物質都適用於本文。Sagarin等人在「Cosmetics Science and Technology」(1972)的第VIII章，從189頁開始至以後的部分中公開了多種合適的活性物質。具體合適的防曬活性物質包括例如對氨基苯甲酸及其鹽和衍生物(乙基、異丁基、甘油基酯；對二甲基氨基苯甲酸)；鄰氨基苯甲酸酯(例如鄰氨基苯甲酸鹽；甲基、薄荷基、苯基、苯乙基、裡哪基、萜品基和環己烯基酯)；水楊酸酯(戊基、苯基、辛基、卞基、薄荷基、甘油基和二-丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷基和卞基酯、a-苯基肉桂腈；丁基肉桂醯丙酮酸酯)；二羥基肉桂酸衍生物(傘形酮、甲基傘形酮、甲基乙醯基傘形酮)；三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭、甲基七葉亭、二羥香豆素和葡糖苷、七葉靈和瑞香苷)；烴(二苯基丁二烯、二苯乙烯)；二亞苄基丙酮和亞苄基乙醯苯；萘酚磺酸鹽(2-萘酚-3，6-二磺酸鈉鹽和2-萘酚-6，8-二磺酸鈉鹽)；二-羥基萘酸及其鹽；間和對羥基二苯基二磺酸鹽；香豆素衍生物(7-羥基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙醯基-3-溴吲唑、苯基苯並噁唑、甲基萘並噁唑、各種芳基苯並噻吩)；奎寧鹽(硫酸氫鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、油酸鹽和丹寧酸鹽；喹啉衍生物(8-羥基喹啉鹽、2-苯基喹啉鹽)；羥基-或甲氧基取代的苯甲酮；尿酸和紫尿酸；丹寧酸及其衍生物(例如，六乙基醚)；(丁基卡比醇)(6-丙基胡椒基)醚；對苯二酚；二苯甲酮(羥苯、磺異苯酮、二羥苯宗、苯並間苯二酚、2，2′，4，4′-四羥基二苯甲酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮、奧他苯酮)；4-異丙基二苯甲醯甲烷；丁基甲氧基二苯甲醯甲烷；氰基二苯基丙烯酸乙酯；氰雙苯丙烯酸辛酯；[3-(4′-甲基亞卞基莰基-2-酮)、對苯二亞甲基二樟腦磺酸和4-異丙基-二-苯甲醯基甲烷。
還特別適用於本發明組合物的是例如在下述文獻中公開的防曬活性劑在1990年6月26日公布的授予Sabatelli的美國專利4,937,370和在1991年3月12日公布的授予Sabatelli Spirnak的美國專利4,999,186。在這些文獻中公開的防曬劑在一個分子中具有兩個不同的發色團部分，所述發色團部分表現出不同的紫外線吸收光譜。其中一個發色團部分主要在UVB輻射範圍內有吸收，而另一個發色團部分在UVA輻射範圍內有強烈吸收。使用安全有效量的有機防曬活性物質，其含量以所述組合物的重量計典型地為約1％至約20％，更典型約2％至約10％。精確含量取決於所選擇的防曬劑和所需的防曬因子(SPF)。
顆粒物質本發明的組合物可包含安全有效量的顆粒物質，優選金屬氧化物。這些顆粒可以是包衣的或未包衣的，帶電的或不帶電的。帶電顆粒物質公開在授予Ha等人的美國專利5,997,887中，該文獻引入本文以供參考。本發明使用的顆粒物質包括氯氧化鉍、氧化鐵、雲母、經硫酸鋇和TiO2處理的雲母、二氧化矽、尼龍、聚乙烯、滑石、苯乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯酸共聚物、二氧化鈦、氧化鐵、氯氧化鉍、絹雲母、氧化鋁、矽氧烷樹脂、硫酸鋇、碳酸鈣、乙酸纖維素、聚甲基甲丙烯酸酯及其混合物。
調理劑本發明的組合物可包含安全有效量的調理劑，其選自溼潤劑、潤溼劑或皮膚調理劑。多種這類物質可以應用，每種物質可以按所述組合物重量計為約0.01％至約20％、更優選約0.1％至約10％、且還更優選約0.5％至約7％的含量存在。這些物質包括但不限於胍；脲；乙醇酸和甘醇酸鹽(例如銨和四烷基銨)；水楊酸；乳酸和乳酸鹽(例如銨和四烷基銨)；任何形式的蘆薈(例如蘆薈凝膠)；多羥基醇如山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚醇、甘油、己三醇、丁三醇、丙二醇、丁二醇、己二醇等；聚乙二醇；糖(例如蜜二糖)和澱粉；糖和澱粉衍生物(例如烷氧基化葡萄糖、巖藻糖)；透明質酸；乳醯胺一乙醇胺；乙醯胺一乙醇胺；泛醇；尿囊素；及其混合物。還可用於本發明的丙氧基化甘油描述於1990年12月11日公布的授予Orr等人的美國專利4,976,953。還有用的是各種糖類和相關物質的C1-C30單酯和多酯。
增稠劑(包括增稠劑和膠凝劑)本發明的組合物可包含安全有效量的一種或多種增稠劑，其含量以所述組合物重量計優選為約0.1％至約5％、更優選約0.1％至約4％、且還更優選約0.25％至約3％。適用於本發明的增稠劑類包括，但一定不限於下列物質羧酸聚合物、交聯聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯醯胺聚合物、多糖、樹膠，以及它們的組合。
包含本發明化合物的局部用製劑在本發明的另一個高度優選的方面，還可將本文所公開的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物配製到可局部施用在哺乳動物皮膚、尤其是人類皮膚上的組合物中。在本發明的另一個方面，本文所公開的局部用製劑包括安全有效量的分化誘導劑和其它適合於增強其所施用的哺乳動物皮膚外觀的成分。
「安全有效量」意指化合物或組合物的摻入量足夠高，以致可顯著改善皮膚外觀，但又足夠低，以致可阻止可實際降低皮膚外觀和美感的副作用。實際上，用於本發明化合物和/或組合物中的試劑的安全有效量將根據下列一種或多種因素變化要求治療的皮膚特性、要求治療的皮膚年齡和物理狀態、任何存在的皮膚狀態的嚴重程度、意欲治療的持續時間、任何協同治療的存在和特性、打算使用的具體試劑、所用的具體賦形劑、以及本發明化合物和組合物的配製人員的需要和/或能力。然而，通過用動物模型進行的常規實驗，可確定將摻入到本發明組合物中的該試劑的適宜量，其中該試劑優選為本文所公開的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物。實際上，上述的一種模型包括，但一定不限於，無損傷且年老的鼠類哺乳動物的皮膚模型，尤其是人類的皮膚模型。
可系統施用本發明促進分化的化合物，如口服和/或非腸道使用，包括皮下或靜脈注射，和/或鼻內使用，但尤其是透皮使用。在本發明的一個方面中，可將本文所公開的促進分化的化合物以單位劑型直接施用到需要治療的哺乳動物皮膚上。如在本發明公開內容的「製劑」部分所論述的，摻入到單位劑型中的本發明化合物的確切量將取決於上文所公開的一種或多種因素，且尤其是本發明組合物配製人員的需要和/或能力，以及需要治療的哺乳動物皮膚特性。
在本發明的另一個方面中，供本發明化合物和組合物使用的劑型還包括鼻內使用、透皮使用、直腸使用、舌下使用、口服，以及它們的組合。在本發明的另一個方面中，可使用適用於本發明中的一種或多種載體，以實現本發明化合物和組合物的遞送，且尤其是用於注射或外科植入。所述載體包括，但一定不限於水凝膠、可控或持續釋放的裝置、聚乳酸、膠原基體，以及它們的組合。在本發明的另一個方面中，可用本文所公開的促進分化的化合物和/或製劑來塗敷植入裝置。在本發明的另一個方面中，將本文所公開的促進分化的化合物和/或製劑溶於緩衝劑中，並和膠原混合，用於塗敷在植入裝置的多孔末端上。
實際上，在本發明的另一個方面中，可口服施用本文所公開的化合物。在該方面中，適於施用本發明化合物和製劑的口服形式包括，但一定不限於脂質體、類脂乳液、蛋白質殼、其它賦形劑，以及它們的組合。本文所用術語「賦形劑」旨在包括任何本領域普通技術人員已知的生理惰性、藥理無活性的物質。適用於本發明的賦形劑可與要使用的促進分化的具體成分的物理和化學特性以及需要施用的哺乳動物皮膚基質相容。在本發明的一個方面中，適用於本發明的賦形劑包括，但不限於，聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、共溶劑、緩衝劑體系、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、藥品級染料、顏料，以及它們的組合。
當需要在本發明組合物中使用調味劑賦形劑時，適宜的上述試劑可選自描述於Remington的「Pharmaceutical Sciences」第18版，MackPublishing Company，1990，第1288至1300頁中的那些，該文獻引入本文以供參考。適用於本發明的染料或顏料包括，但不限於，描述於theAmerican Pharmaceutical Association the Pharmaceutical Press出版的「Handbook of Pharmaceutical Excipients」第二版第126至134頁，1994中的那些，將該文獻引入本文以供參考。
適用於本發明的溶劑和共溶劑包括，但不限於，水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，以及它們的組合。適用作本發明賦形劑的緩衝劑體系包括，但不限於，乙酸鉀、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸、穀氨酸，以及它們的組合。在本發明的一個方面中，適用於本發明的緩衝劑體系是磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸鉀。
適用作本發明賦形劑的表面活性劑包括，但不限於，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯和羊毛脂酯、羊毛脂醚，以及它們的混合物。此外，適用作本發明賦形劑的防腐劑包括，但不限於，苯酚、對羥基苯甲酸烷基酯、苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯代丁醇、苄醇、水楊乙汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、烷基苄基二甲基氯化銨、氯化十六烷基吡啶、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。尤其優選苯甲酸鹽、氯化十六烷基吡啶、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，以及它們的組合。
供本文所公開的分化誘導化合物使用的適宜甜味劑包括，但不限於，蔗糖、葡萄糖、糖精、天冬甜素，以及它們的組合。在本發明的另一個方面中，蔗糖、糖精以及它們的組合是供本發明化合物使用的尤其優選的甜味劑。適宜與本發明化合物結合使用的粘合劑包括，但不限於，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、聚維酮、金合歡、瓜耳膠、黃原膠、黃蓍膠，以及它們的組合。在本發明的另一個方面中，可用於本文的尤其優選的粘合劑包括，但不限於，甲基纖維素、卡波姆、黃原膠、瓜耳膠、聚維酮、羧甲基纖維素鈉，以及它們的組合。
供本文所公開的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物使用的適宜填充劑包括，但不限於，乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、甘露糖醇、澱粉、微晶纖維素，以及它們的組合。供本發明化合物使用的適宜增塑劑包括，但不限於，聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、以及蓖麻油、乙醯化單酸甘油酯、三放體海綿，以及它們的組合。在本發明的另一個方面中，適用於本文的潤滑劑包括，但不限於，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石，以及它們的組合。實際上，供本發明化合物使用的適宜崩解劑包括，但不限於，聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、藻酸、粘土、離子交換樹脂，以及它們的組合。適用作本發明賦形劑的聚合物包括，但不限於，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素、丙烯酸類樹脂如由Rohm Pharma GmbHWeiderstadt，West Germany製備的EudragitRL30D、甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮、市售的膜包衣製劑如由Crompton Knowles Corp.，Mahwah，NJ製備的Dri-Klear或由Colorcon，WestPoint，PA製備的Opadry，以及它們的組合。應當重申和強調，供本發明化合物使用的確切成分和適宜賦形劑將取決於若干因素，且尤其是配製人員的需要和/或能力，以及需用本發明化合物治療的皮膚特性。然而，上述論述僅旨在用作對本領域普通技術人員的指導。當然，類似或相似於上面所列那些的化合物也將適用於本發明化合物。
製品和套盒此外，包含本發明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物和/或一種或多種上述產品的製品將用於個人護理、護膚和家庭護理應用。本發明的製品包括一種或多種如上文所述的產品，該製品可被裝入帶有一套消費者使用說明的容器或分配器中。本發明的製品典型地包括(a)容器或分配器，(b)產品，和(c)一套使用說明，以將所述產品施用到適宜基質上，來向哺乳動物皮膚遞送真實而持久的美化和改善有益效果。適用於本發明製品的容器和/或分配器包括，但不限於PET瓶和盆、流動包裝袋、泡沫分配器、噴霧分配器，以及它們的組合。重申，本發明的製品還包括一套與容器連在一起的使用說明。「與...相關」是指可直接將該使用說明本身印刷在容器或分配器上，或者該使用說明可以不同的形式呈現，包括，但不限於小冊子、印刷廣告、電子廣告和/或語言通信，以致可使該製品的消費者知道這套使用說明。
這套使用說明典型地包括與將本發明的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物施用在需要治療的適宜基質上有關的產品使用的說明。這套使用說明可進一步包括將本發明化合物保留在所處理的基質上而不會將該化合物從所處理的基質上漂洗掉或用別的方法去除的說明。然而，與本發明製品包括在一起的準確的使用說明將取決於需包括使用說明的具體化合物和產品，以及該產品所意欲施用的基質。在本發明的另一個方面中，包括於本發明製品中的使用說明與在本發明公開內容「本發明化合物和產品的使用方法」部分中所闡述的方法相一致。
第三個方面-本發明化合物和產品的使用方法在本發明的另一個優選的方面中，還公開了本文所述的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物的使用方法。本發明的化合物可用於向哺乳動物的皮膚、尤其是人類的皮膚提供真實而持久的美化和改善有益效果。實際上，當依照本發明操作時，本文所公開的分化誘導化合物和組合物可用於增加其所施用的哺乳動物皮膚的吸引力，同時保持其年輕的外觀。更進一步且令人注目的是，本發明的化合物和產品可阻止由現有皮膚狀態所引起的生理失調的發生，並可防止施用了本發明化合物後對哺乳動物皮膚的剌激。在本發明的一個必要方面中，本文所公開的化合物、組合物和產品可有效地用於化妝品、霜膏和油劑以及可治療各種皮膚功能失調和癌症的組合物方面。
在本發明的一個方面中，可將本文所公開的化合物和/或產品直接施用到需要治療的哺乳動物皮膚上。在本發明的另一個方面中，可將本文所公開的化合物和/或產品透皮施用到需要治療的哺乳動物皮膚上。分化誘導化合物的確切量和/或產品的特性將取決於配製人員和本發明方法操作人員的需要和能力。在本發明的一個方面中，可每天至少一次地將本發明的化合物遞送到需要治療的哺乳動物皮膚上。施用後，將該組合物在所治療的表面上摩擦一段時間以確保覆蓋。在本發明的另一個方面中，基於藥動學和配方學領域技術人員已知的技術，可設計透皮劑量並打算獲得最低的血清或血漿含量。下列非限制性實施例可用於進一步闡明本發明試劑的用途。
本發明的抗微生物組合物和產品適用於各種用途。實際上，本發明組合物的適宜用途包括，但一定不限於，美化哺乳動物的皮膚、減少哺乳動物皮膚的細紋和皺紋以及治療癌症。在本發明的一個方面中，本文所公開的方法包括將組合物或包含該組合物的產品局部施用到需治療的哺乳動物皮膚、尤其是人類皮膚上的步驟。需要治療的本發明化合物和組合物可有效作用的區域和/或表面的實施例包括，但不限於面部，頸部，一隻手或多隻手，鼻子，鼻管或鼻孔，衣物，硬質表面，受刺激、感染痤瘡或受損的皮膚，手術前或手術後的區域，以及它們的組合。
製備性實施例新型β-紫羅蘭醇類似物化合物的製備適當地使用質子核磁共振光譜和碳核磁共振光譜、元素分析、質譜分析、高分辨質譜分析和/或紅外光譜分析來分析化合物。通過重結晶或加壓色譜法來達到純化。在玻璃矽膠板上使用薄層色譜法，並用紫外(UV)光和/或5％的磷鉬酸乙醇溶液來觀測。
實施例1製備4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫萘-2-羰基)-苯甲酸甲酯(1I)實施例1製備圖表
製備2-(4-溴苄氧基)-四氫吡喃(1B)向1A的二氯甲烷溶液中加入1.2當量二氫吡喃和催化量的含有1MHCl的乙醚溶液。室溫攪拌該物質，並用TLC監測反應。一小時後，加入固體碳酸氫鈉，然後加入一部分鹽水。分層，並濃縮有機層，用硫酸鎂乾燥，並用快速色譜法純化，以得到無色的油，2-(4-溴苄氧基)-四氫吡喃，1B。
鋰化並加入以生成1E在零下78℃下，向1B的無水THF溶液中滴加2當量1.6M的t-BuLi溶液。攪拌一小時，就地生成化合物1C，不用將其分離，而是立即用於下一步中。向該溶液中，小心地加入市售1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-8，8-二甲基-2-萘甲醛1D(International Flavors and Fragrances)，並使該溶液在一小時內達到室溫。然後將1當量含有1M HCl的飽和NH4Cl水溶液與一部分含有1％己烷的乙酸乙酯一起，加入到上述溶液中。分層，並用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，並濃縮。用快速色譜法純化粗物質，以得到無色的油，1E。
製備(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-基)-(4-羥甲基苯基)-甲醇，1F室溫下，將1E的1∶1 HOAc和MeOH溶液攪拌過夜。在反應的第二天，加入一部分乙酸乙酯和足量的1N NaOH，以中和該酸。分層，並用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，並濃縮。用快速色譜法純化粗物質，以得到無色的油，1F。
製備4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-羰基)-苯甲醛，1G向攪拌著的1F的二氯甲烷溶液中加入2.4當量的吡啶氯鉻酸鹽(PCC，Aldrich Chemical Company)和一部分硅藻土。攪拌該混合物，並用TLC監測反應進程。兩小時後且當該反應通過TLC分析宣告結束時，將該溶液通過Fluorosil柱真空過濾，並濃縮，得到白色固體。用快速色譜法進一步純化粗固體，以得到白色固體，1G。
製備4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-羰基)-苯甲酸，1H將叔丁醇、水、2-甲基-2-丁烯和磷酸二氫鈉配成溶液，並攪拌。向該溶液中加入固體NaClO2和醛1G。室溫攪拌該溶液一段時間，並隨後通過TLC分析指示該醛消失。當該反應宣告結束時，加入乙酸乙酯，並用鹽水洗滌該反應混合物三次。分層，並用硫酸鎂乾燥該有機層，並濃縮。用快速色譜法純化粗物質(將1％的甲酸加入到常規色譜溶劑中)，以得到白色固體4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-羰基)-苯甲酸，1H。
製備4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-羰基)-苯甲酸甲酯，1I向1H的甲醇溶液中加入過量的TMS-重氮甲烷溶液(AldrichChemical Company)。將該混合物攪拌至少兩小時，並觀察到有氮氣放出。當TLC分析指示該反應結束時，除去溶劑，並用快速色譜法純化粗物質，以得到1H。
實施例2製備單環和雙環β-紫羅蘭醇類似物核心化合物使用與實施例1中所述那些基本相同的步驟，替代以適宜的原料，製備本發明的新型單環核心和雙環核心β-紫羅蘭醇類似物化合物。技術人員可以適當地調節溫度、壓力、周圍的氣體、溶劑或反應步驟順序。此外，技術人員可以適當地利用保護基團來阻止副反應或提高收率。技術人員可以使用各種已知的技術來主要分離一對對映體，或使一個對映體的光學純度大於另一個。所有上述改變均是有機合成領域中的技術人員能夠輕易實現的，並從而將這些改變包括在本發明的範圍內。通過本文詳述的製備步驟生成的新型單環和雙環β-紫羅蘭醇類似物核心化合物的代表性列表存在於本發明公開內容的表I和表II中。
實施例3製備E-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-環己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3B)和Z-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-環己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3C)β-紫羅蘭醇類似物化合物實施例3製備圖表 通過將實施例1的化合物與鹽酸加熱，可直接合成實施例3的化合物生成了β-紫羅蘭醇類似物E-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-環己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3B)和Z-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-環己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3C)。


圖1久洛尼定合成 實施例4製備圖表 除非另外說明，所有反應均在氮氣氛下在火焰乾燥過的燒瓶中進行。溶劑均是無水的，且可得自於Aldrich。
實施例4A製備2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶並[3，2，1-ij]喹啉在一個配備有溫度計、高架攪拌器和恆壓漏鬥的三頸燒瓶中填充4A°分子篩，並配備冷凝器，加入苯胺(1當量)、1-溴-3-氯丙烷(15當量)和無水碳酸鈉(4當量)，加熱至150℃，反應4小時。將反應混合物倒入到水中，並用1N HCl中和，並用CH2Cl2萃取3次，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，並真空濃縮。通過二氧化矽色譜法來達到純化。
實施例4B2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶並[3，2，1-ij]喹啉-9-甲醛用冷水浴將POCl3(1.1當量)溶於DMF(1M)中，並攪拌15分鐘。滴加4A的DMF(1M)溶液，並攪拌30分鐘。將溫度升至100℃，反應1小時，然後冷至室溫。將反應混合物倒入到水中，用飽和Na2CO3調節至pH＝7.0，並用CH2Cl2萃取4次，用鹽水洗滌2次，用H2O洗滌5次以除去DMF，用MgSO4乾燥，並真空濃縮。通過二氧化矽色譜法來達到純化。
實施例4C(4-氟苯基)-(2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶並[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-甲醇在一個配有回流冷凝器的燒瓶中，向4B(1.1當量)的THF溶液(1M)中滴加久洛尼定-9-甲醛(1當量)。將該反應在室溫攪拌1小時。將該反應混合物倒入到50mL飽和NH4Cl中，加入一定量的1N HCl，以足以使該溶液達到pH＝7.0。將該溶液用EtOAc(含5％己烷)萃取3次，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，並真空濃縮。通過二氧化矽色譜法來達到純化。
實施例4D(4-氟苯基)-(2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶並[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-甲酮向久洛尼定-9-(4-氟苯基)-9-羥基(1當量)和硅藻土(PCC的質量當量)的CH2Cl2(0.2M)溶液中加入吡啶氯鉻酸鹽(PCC 1.1當量)。將混合物攪拌4小時。將該反應混合物通過Fluorosil過濾，用CH2Cl2洗滌。將該溶液用EtOAc(含5％己烷)萃取3次，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，並真空濃縮。通過二氧化矽色譜法來達到純化。
實施例4E1-(4-氟苯基)-1-(2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶並[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-乙醇在一個配有回流冷凝器的燒瓶中，向含有甲基鋰(1.1當量的1.4M的醚溶液(Aldrich Chemical))的THF(1M)溶液中滴加久洛尼定-9-(4-氟苯基)-9-酮(1當量)。將該反應在室溫攪拌1小時。將該反應混合物倒入到50mL飽和NH4Cl中，加入一定量的1N HCl，以足以使該溶液達到pH＝7.0。將該溶液用EtOAc(含5％己烷)萃取3次，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，並真空濃縮。通過二氧化矽色譜法來達到純化。
實施例5製備圖表
實施例5中的所有化合物均可用類似於實施例4中所用的那些方法來合成。
實施例6局部施用β-紫羅蘭醇類似物化合物將β-紫羅蘭醇類似物1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-8，8-二甲基-2-萘甲醇直接局部施用到需要美化的一塊人類皮膚上。每日治療，兩周後，所治療的皮膚區域顯示具有增強的健康和活力。
實施例7製備包含β-紫羅蘭醇類似物化合物的片劑可用常規方法，如混合和直接壓片，製備片劑形式的製劑(組合物)，配製如下實施例7製備表
當一天一次口服使用上述片劑時，其可充分增加其所施用的哺乳動物皮膚的美感。
實施例8配製包含本發明化合物的液體組合物可用常規方法，製備液體形式的組合物，配製如下實施例8製備表
當一天一次使用1.0mL上述組合物時，其可充分增加其所施用的哺乳動物皮膚的美感和健康。
實施例9製備包含本發明化合物的護膚局部用產品通過將實施例3的液體組合物配製到上述產品中可製備護膚局部用產品。實際上，上述產品的優選實施例是來自玉蘭油局部護膚系列中的一種，由Cincinnati，Ohio的The Procter and Gamble Company擁有和銷售。
實施例10製備包含本發明化合物的護膚擦拭物產品通過將實施例3的液體組合物浸滲到上述擦拭物中可製備護膚擦拭物產品。通過本領域的技術人員已知且易於實現的技術，來浸滲上述擦拭物。實際上，擦拭物產品的優選實施例是玉蘭油麵部擦拭物，由位於俄亥俄州Cincinnati市的The Procter and Gamble Company擁有和銷售。
權利要求
1.一種β-紫羅蘭醇類似物化合物，所述化合物的特徵在於包含下式 其中「X」是連接單鍵或雙鍵的部分，其包含0至12個取代或未取代的碳原子、0至2個雜原子，所述雜原子選自取代、未取代的環烷基和芳族部分的NH、S、O，以及它們的組合；「Z」是連接單鍵、雙鍵或三鍵的部分，在鏈上包含0至12個碳原子，可任選地包括環烷基或芳環，這兩個基團均可進一步被取代；「Y」是(CH2)n，其中「n」是變量，其值為0至3；如果存在兩個或多個環的話，「R」是可取代在任何環上的基團，並選自不大於三種可獨立選擇的取代、未取代的烷基、環烷基或芳族部分，包括CH3、CH2CH3、NR1R2、SR、OR，以及它們的組合。
2.一種脂肪酸類似物化合物，所述化合物的特徵在於包含下式 其中 其中「A」選自氫、甲基、乙基，以及它們的混合物；此外其中「n」、「o」、「p」和「m」是變量，其值為0至8；此外其中亞甲基可為飽和、不飽和、取代、未取代的環狀結構的組分，以及它們的組合。
3.一種化合物的混合物，所述混合物的特徵在於包含(a)0.001％至99.99％的β紫羅蘭醇類似物化合物，所述化合物具有下式 其中「X」是連接單鍵或雙鍵的部分，其包含0至約12個取代或未取代的碳原子、0至2個雜原子，所述雜原子選自取代、未取代的環烷基和芳族部分的NH、S、O，以及它們的組合；「Z」是連接單鍵、雙鍵或三鍵的部分，在鏈上包含0至12個碳原子，可任選地包括環烷基或芳環，這兩個基團均可進一步被取代；「Y」是(CH2)n，其中「n」是變量，其值為0至3；如果存在兩個或多個環的話，「R」是可取代在任何環上的基團，並選自不大於三種可獨立選擇的取代、未取代的烷基、環烷基或芳族部分，包括CH3、CH2CH3、NR1R2、SR、OR，以及它們的組合；(b)99.99％至0.001％的脂肪酸類似物化合物，所述化合物具有下式 其中 其中「A」選自氫、甲基、乙基，以及它們的混合物；此外其中「n」、「o」、「p」和「m」是變量，其值為約0至8；此外其中亞甲基可為飽和、不飽和、取代、未取代的環狀結構的組分，以及它們的組合；和(c)優選可藥用的載體。
4.一種用於美化哺乳動物皮膚的β-紫羅蘭醇類似物化合物，所述化合物的特徵在於選自 以及它們的混合物。
5.一種用於美化哺乳動物皮膚的脂肪酸類似物化合物，所述化合物的特徵在於選自二高亞麻酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、共軛亞麻酸、花生四烯酸、共軛亞油酸、二高-γ-亞麻基乙醇醯胺、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳三烯酸、反亞油酸、硬脂四烯酸、二十二烯酸、油酸、硬脂酸、反油酸、肉豆蔻酸、植烷酸，以及它們的組合。
6.一種用於美化哺乳動物皮膚的β-紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物的混合物，所述混合物的特徵在於包含至少一種如權利要求4所述的化合物和至少一種如權利要求5所述的化合物。
7.一種用於治療所述皮膚癌症和皮膚疾病的新型化合物，其中所述化合物的特徵在於包含下列結構 其中「X」是雜原子，其選自取代和未取代的O、N和S；其中O、N和S可以單鍵或雙鍵連接在所述分子上，需注意，當所述雜原子為雙鍵相連時，則沒有R2；此外其中R1、R2和R3以及R4獨立地選自H、含有0至6個單元原子的低級烷基鏈、單環、雙環和芳環，其中R1、R2和R3以及R4是取代或未取代的；需注意，當「X」是羥基部分時，R1或R2都不得為甲基或氫，並且需注意，當「X」是烯丙基且R2是低級烷基、苯基或炔基時，R1不得為H；優選地其中所述化合物的特徵在於選自 以及它們的組合。
8.一種用於治療所述哺乳動物皮膚癌症和皮膚病的新型化合物，其中所述化合物的特徵在於包含下式結構 其中「X」是H或雜原子，所述雜原子選自N、O、P、S，以及它們的混合物其中N、O、P和S是取代或未取代的，且可以單鍵或雙鍵連接在所述分子上，需注意，當雜原子為雙鍵相連時，則沒有R2；此外其中R1和R2獨立地選自H、含有0至6個單元原子的低級烷基鏈、單環、雙環和芳環，其中所述單元原子可以是取代或未取代的；需注意，當「X」是OH時，R1和R2不得同時為H或甲基，並且當「X」是O且不存在R2時，R1是H；此外其中R3、R4、R5和R6獨立地選自H、含有0至6個單元原子的低級烷基鏈、單環、雙環和芳環，其中所述單元原子可以是取代或未取代的；需注意，R3不是甲基，並且R4和R5不同時為甲基；優選地其中所述化合物的特徵在於選自 以及它們的組合。
9.一種用於治療所述皮膚癌症和皮膚病的新型化合物，所述化合物的特徵在於包含下式結構 其中「X」是CH2或雜原子，所述雜原子選自N、O、S，其可以是取代或未取代的，且可以單鍵或雙鍵連接在所述分子上，需注意，當所述雜原子為雙鍵相連時，則沒有R2；此外，當「X」是酮部分且R3和R4同時為H時，則R1不得為H、Me、乙基、CH2CH2Cl、CH2BrMe、OH、CH2NH2、CH2CHPh、(CO)Me或(CO)Ph；當「X」是OH且R2、R3和R4同時為H時，則R1不得為乙基或(CO)OEt；此外其中R1和R2獨立地選自H、含有0至6個單元原子的低級烷基鏈、單環、雙環和芳環，其中所述單元原子可以是取代或未取代的；需注意，R1和R2不得由取代或未取代的苯胺部分組成；需注意，R1和R2不得均為芳環；需注意，R1和R2不得是、包含、被取代或被包含在含氮的環中，且不得在環上通過酯鍵與「X」連接；還需注意，R1和R2不得包含酸酐部分；此外其中R3和R4獨立地選自H、含有0至6個單元原子的低級烷基鏈、單環和芳環，其中所述單元原子不得被取代；需注意，當「X」為雙鍵相連的O，R1、R3以及R7-R14為H，而R5、R6、R15、R16為Me時，則R4不得為H、OH、OMe或OCH2Ome；需注意，當「X」為雙鍵相連的O，R1、R3以及R5-R16為H時，則R4不得為H、OH、OMe、OEt、OPh或OAc；且在上述情況下，若R1是Me且R3是OH，則R4不得為Me、CF3、Ph、CH2CH2Ph；此外其中R5-R16獨立地選自H、含有0至3個單元原子的低級烷基鏈；需注意，R5-R16不得代表可生成不穩定化合物的部分；需注意，當R5-R10以及R13-R16為H時，則R11和R12不得合併形成酮；此外其中R5-R16的任何偕基不得合併形成環丙基部分或環外亞甲基；優選地其中所述化合物的特徵在於選自 以及它們的組合。
10.一種產品，所述產品的特徵在於包含如前述任一項權利要求所述的化合物或混合物。
11.如權利要求10所述的產品，所述產品的特徵還在於包括護膚活性物質，其中所述護膚活性物質的特徵在於選自研磨劑、吸收劑、芳香劑、顏料、染色劑/著色劑、精油、皮膚增感劑、收斂劑、抗痤瘡劑、抗結塊劑、消泡劑、抗微生物劑、抗氧化劑、粘合劑、生物添加劑、緩衝劑、增量劑、螯合劑、化學添加劑、著色劑、化妝品收斂劑、化妝品殺蟲劑、變性劑、藥用收斂劑、外用止痛劑、成膜劑、遮光劑、pH調節劑、推進劑、還原劑、多價螯合劑、皮膚漂白劑和增亮劑、皮膚調理劑、皮膚撫慰劑和/或康復劑、皮膚護理劑、增稠劑、維生素，以及它們的衍生物和它們的組合。
12.一種美化哺乳動物皮膚的方法，所述方法的特徵在於包括局部施用如前述任一項權利要求所述的化合物的步驟。
13.一種延緩哺乳動物皮膚變質的方法，所述方法的特徵在於包括向需要治療的區域局部施用如前述任一項權利要求所述的化合物的步驟。
14.一種降低哺乳動物皮膚功能喪失的方法，所述方法的特徵在於包括向需要治療的區域局部施用如前述任一項權利要求所述的化合物的步驟。
15.一種治療癌症的方法，所述方法的特徵在於包括向需要治療的區域施用如前述任一項權利要求所述的化合物或混合物的步驟。
16.一種治療接觸性皮炎或過敏性皮炎的方法，所述方法的特徵在於包括向需要治療的區域遞送如前述任一項權利要求所述的化合物或混合物的步驟。
17.一種誘導需要刺激的含RXR的哺乳動物組織分化和/或增生的方法，所述方法的特徵在於包括向需要刺激的含RXR的哺乳動物組織區域遞送如前述任一項權利要求所述的化合物或混合物的步驟。
18.一種美化哺乳動物皮膚的方法，所述方法的特徵在於包括向需要美化的哺乳動物皮膚區域遞送如前述任一項權利要求所述的化合物或混合物的步驟；優選地其中美化所指的行為的特徵在於選自除去細紋、除去皺紋、修復光損傷皮膚、修復老化皮膚、改善皮膚表面紋理、減少皮膚色素沉著過度、改善皮膚松垂、修復由疾病造成的損傷，以及它們的組合；優選地其中所述疾病的特徵在於選自過敏性皮炎、接觸性皮炎、淋巴瘤、糖尿病、腸胃疾病，以及它們的組合。
全文摘要
本發明公開了新型且非顯而易見的化合物，該化合物可單獨和/或以組合的形式作為核激素受體，以用於刺激和/或改善鼠科哺乳動物的皮膚。具體地講，據信，β－紫羅蘭醇類似物和脂肪酸類似物化合物可用作RXR、RAR和/或PPAR受體配體來促進皮膚分化，並防止過度的皮膚增生。本發明進一步涉及一種或多種產品、消費品等等，其包括公開於本文中的新型核激素受體配體。本發明還力圖包括本發明化合物及含有本發明化合物的產品的使用方法。
文檔編號C07C49/557GK1705468SQ200380101584
公開日2005年12月7日 申請日期2003年10月23日 優先權日2002年10月24日
發明者M·A·德龍, K·A·比德曼, D·L·畢西特, A·S·博耶, S·L·科恩, C·E·斯奈德 申請人:寶潔公司