作為金屬蛋白酶抑制劑的哌啶和哌嗪取代的n－羥基甲醯胺的製作方法

2023-12-05 20:19:51 2

專利名稱：作為金屬蛋白酶抑制劑的哌啶和哌嗪取代的n－羥基甲醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於抑制金屬蛋白酶的化合物並且尤其涉及包含這些化合物的藥物組合物及其應用。
本發明化合物是一種或多種金屬蛋白酶的抑制劑。金屬蛋白酶是蛋白酶(酶)的總科，其數目近年來戲劇性地增加。基於結構和功能的考慮，這些酶已分類為科和亞科，如N.M.Hooper(1994)FEBS Letters3541-6中所述。金屬蛋白酶的實例包括基質金屬蛋白酶(MMP)如膠原酶(MMP1、MMP8、MMP13)，明膠酶(MMP2、MMP9)，基質溶素(MMP3、MMP10、MMP11)，metrilysin(MMP7)，金屬彈性蛋白酶(MMP12)，enamelysin(MMP19)，MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；reprolysin或adamalysin或MDC科，後者包括分泌酶和sheddase如TNF轉換酶(ADAM10和TACE)；蝦紅素科，包括酶如前膠原加工蛋白酶(PCP)；和其他金屬蛋白酶如聚集蛋白聚糖酶，內皮轉換酶科和血管緊張素轉換酶科。
金屬蛋白酶被認為在生理性病變導致的多血症中是重要的，所述生理性病變涉及組織改造如胚胎發育、骨形成和月經期間的子宮改變。這基於金屬蛋白酶具有將大量基質底物如膠原、蛋白聚糖和粘連蛋白分開的能力。金屬蛋白酶也被認為在生物學重要的細胞介質，如腫瘤壞死因子(TNF)的加工或分泌中是重要的；在生物學重要的膜蛋白，如低親和力IgE受體CD23的翻譯後蛋白水解加工或脫落中是重要的(詳見N.M.hooper等人，(1997)Biochem J.321265-279)。
金屬蛋白酶與很多疾病狀態有關。抑制一種或多種金屬蛋白酶的活性在這些疾病狀態中可能是非常有益的，這些疾病狀態的實例包括各種炎性和變應性疾病如關節炎症(特別是類風溼性關節炎、骨關節炎和痛風)，胃腸道炎症(特別是炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎和胃炎)，皮膚炎症(特別是牛皮癬、溼疹、皮炎)；腫瘤轉移或侵入；與細胞外基質降解失控有關的疾病如骨關節炎；骨再吸收疾病(如骨質疏鬆症和佩吉特氏病)；與血管生成異常有關的疾病；與糖尿病、牙周病(如齒齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術後狀況(如結腸吻合術)和皮膚創傷修復有關的膠原改變增強；中樞和外周神經系統脫髓鞘性疾病(如多發性硬化)；早老性痴呆；在心血管疾病如再狹窄和動脈粥樣硬化中觀察到的細胞外基質改變；和慢性阻塞性肺病，COPD(例如，MMPs如MMP12的作用在Anderson Shinagawa，1999，Current Opinion inAnti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs，1(1)29-38中討論)。
許多金屬蛋白酶抑制劑是已知的；對抑制各種金屬蛋白酶而言，不同種類的化合物可能具有不同程度的效力和選擇性。我們已發現了一類新的化合物，它們是金屬蛋白酶抑制劑並且是在抑制MMP-13以及MMP-9中是特別有效的。本發明化合物具有有益的效力和/或藥動學特性。
MMP13或膠原酶3最初是由得自乳房腫瘤的cDNA庫克隆的[J.M.P.Freije等人(1994)Journal of Biological Chemistry269(24)16766-16773]。來自大量組織的RNAs的PCR-RNA分析表明，MMP13的表達限制在乳房癌，因為，在乳房纖維腺瘤、正常的或休止的乳腺、胎盤、肝臟、卵巢、子宮、前列腺或腮腺或在乳房癌細胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中未發現它。隨後，在轉化的表皮角質化細胞[N.Johansson等人，(1997)Cell Growth Differ.8(2)243-250]鱗狀細胞癌[N.Johansson等人，(1997)Am.J.Pathol.151(2)499-508]和表皮腫瘤[K.Airola等人，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)225-231]中檢測到MMP13。這些結果提示，MMP13是由轉換的上皮細胞分泌的並且可以在與轉移有關的細胞外基質降解和細胞基質相互作用中涉及，特別是可在侵襲性乳房癌病損和在皮膚癌發生時的惡性上皮生長中觀察到。
新近公開的資料提示，MMP3在其他結締組織的更新中發揮作用。例如，與降解II型膠原的MMP13的底物特異性和優先性一致[P.G.Mitchell等人，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；V.Knauper等人，(1996)The Biochemical Journal 2711544-1550]，假設MMP13在初級骨化和骨架改型期間[M.Stahle-Backdahl等人，(1997)Lab.Invest.76(5)717-728；N.Johansson等人，(1997)Dev.Dyn.208(3)387-397]，在破壞性關節疾病如類風溼性關節炎和骨關節炎中[D.Wernicke等人，(1996)J.Rheumatol.23590-595；P.G.Mitchell等人，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；O.Lindy等人，(1997)Arthritis Rheum 40(8)1391-1399]；和在髖部復位無菌鬆動期間[S.Imai等人，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)701-710]發揮作用。因為局限在黏膜長期發炎的人齦組織上皮，所以MMP13也包含在成人慢性牙周炎中[V.J.Uitto等人，(1988)Am.J.Pathol 152(6)1489-1499]和在慢性創傷膠原基質的改型中[M.Vaalamo等人，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)96-101]。
MMP9(明膠酶B；92kDa IV型膠原酶；92kDa膠原酶)是分泌蛋白，它在1989年首次提純，然後被克隆並測序(S.M.Wilhelm等人(1989)J.Biol Chem.264(29)17213-17221.Published erratum in J.Biol Chem.(1990)265(36)22570.)。對MMP9的近期評論提供了關於蛋白酶詳細資料和參考的最佳原始資料T.H.Vu Z.Werb(1998)(InMatrix Metalloproteinases 1998.Edited by W.C.Park R.P.Mecham.Pp115-148.Academic Press.ISBN 0-12-545090-7)。根據T.H.Vu Z.Werb(1998)的評論來描述下列要點。
MMP9的表達在正常情況下限定在幾種細胞，包括滋養層、破骨細胞、嗜中性白細胞和巨噬細胞。然而，其表達可在這些相同的細胞和在其他類型的細胞中由幾種介質誘導，包括將細胞暴露到生長因子或細胞因子中。這些是在引發炎性反應中經常涉及的相同的介質。與其他分泌的MMPs一樣，MMP9以非活性的酶原形式釋放，然後斷裂形成具有酶活性的酶。體內激活所需要的蛋白酶是未知的。體內活性MMP9和非活性酶之間的平衡進一步通過與天然存在的蛋白質TIMP-1(組織金屬蛋白酶抑制劑-1)之間的相互作用調節。TIMP-1與MMP9的C-端結合，導致抑制MMP9的催化區。所誘導的前MMP9表達平衡、前MMP9斷裂成活性MMP9和有TIMP-1存在，聯合決定局部存在的具有催化活性的MMP9的量。具有水解蛋白質活性的MMP9攻擊底物，所述底物包括明膠、彈性蛋白和天然的IV型和V型膠原；MMP9對天然的I型膠原、蛋白聚糖或層粘連蛋白無活性。
表明MMP9在各種生理學和病理學過程中起作用的資料一直在不斷增加。生理學作用包括胚胎的滋養層在胚胎植入早期通過子宮上皮侵入；在骨生長和發育中的某些作用；和炎性細胞從脈管系統遷移到組織。已觀察到，在某些病理狀態下MMP表達增加，因此推斷，MMP9存在於疾病進程中，所述疾病如關節炎、腫瘤轉移、早老性痴呆、多發性硬化和動脈粥樣硬化中的蝕斑破裂，它導致急性冠心病如心肌梗塞。
WO-99/38843中提出下列通式化合物B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-W-COY該化合物可用來生產用於治療或預防與基質金屬蛋白酶有關疾病的藥物。具體地說，所公開的是化合物N{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺醯甲基]-2-甲基丙基}-N-羥基甲醯胺。
我們現已發現了一些化合物，它們是有效的MMP13抑制劑並且具有所需要的活性特徵。
在本發明第一方面，我們提供式I化合物 其中B表示在3-或4-位由滷素或三氟甲基一取代的，或3-或4-位由滷素(可以相同或不同)二取代的苯基；或者B表示在4-、5-或6-位由滷素、三氟甲基、氰基或C1-4烷基一取代的2-吡啶基或2-吡啶氧基；或者B表示在6-位由滷素或C1-4烷基任選取代的4-嘧啶基；X表示碳或氮原子；R1表示三甲基-1-乙內醯脲C2-4烷基或三甲基-3-乙內醯脲C2-4烷基；在3-或4-位由滷素、三氟甲基、硫或C1-3烷基或C1-3烷氧基一取代的苯基或C2-4烷基苯基；苯基-SO2NHC2-4烷基；2-吡啶基或2-吡啶基C2-4烷基；3-吡啶基或3-吡啶基C2-4烷基；2-嘧啶-SCH2CH2；由一個滷素、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、由滷素任選取代的2-哌嗪基，由滷素任選取代的2-哌嗪基C2-4烷基之一任選一取代的2-或4-嘧啶基C2-4烷基；上述任何烷基都可以是直鏈或支鏈的。
優選的本發明化合物是那些化合物，其中任何一項或多項下列內容適用B表示4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基或4-三氟苯基；在4-或5-位一取代的2-吡啶基或2-吡啶氧基如5-氯-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基；特別是4-氟苯基、5-氯-2-吡啶基或5-三氟甲基-2-吡啶基；X表示氮原子；R1表示3-氯苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、2-吡啶基丙基、2-或4-嘧啶基乙基(未取代的或由氟一取代的)、2-或4-嘧啶基丙基、2-(2-嘧啶基)丙基(未取代的或由氟一取代的)；特別是2-嘧啶基丙基、2-(2-嘧啶基)丙基(未取代的或由氟一取代的)或5-氟-2-嘧啶基乙基。
在式I化合物中，特定小組由化合物表示，在所述化合物中，B為在3-或4-位由滷素或三氟甲基一取代，或在3-或4-位由滷素(可以相同或不同)二取代的苯基；或者B為5-或6-位由滷素、三氟甲基或氰基一取代的2-吡啶基或2-吡啶氧基；或者B為未取代的或在6-位由滷素或C1-4烷基取代的4-嘧啶基；X為碳或氮原子；R1為三甲基-1-乙內醯脲C2-4烷基或三甲基-3-乙內醯脲C2-4烷基；或者R1為在3-或4-位由滷素、三氟甲基、硫或C1-3烷基或C1-3烷氧基一取代的苯基或C2-4烷基苯基；或者R1為苯基-SO2NHC2-4烷基；或者R1為2-吡啶基或2-吡啶基C2-4烷基；或者R1為3-吡啶基或3-吡啶基C2-4烷基；或者R1為2-嘧啶-SCH2CH2；或者R1為未取代的或由滷素、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、2-哌嗪基或2-哌嗪基C2-4烷基一取代的2-或4-嘧啶基C2-4烷基；並且任何烷基都可以是直鏈的或支鏈的。
可以理解，為了避免在空間上不需要的結合，應選擇B和/或R1上特定的取代基和取代基的數目。
各範例化合物代表本發明特定的和獨立的方面。
對於存在光學活性中心的式I化合物，我們討論了所有獨立的光學活性形式和作為本發明特定實例的這些化合物的組合物及其相應的外消旋體。外消旋體可以用已知的方法(參見Advanced OrganicChemistry3rdEditionauthor J March，p104-107)拆分成獨立的光學活性形式，所述方法包括，例如形成具有輔助種的非對映異構體衍生物，其中所述輔助種具有適宜的光學活性，分離，然後將輔助種斷裂。
可以理解，本發明化合物可包含一種或多種不對稱取代的碳原子。在式I化合物中存在一個或多個這些不對稱中心(手性中心)可產生立體異構體，可以理解，在各情況下，本發明包含所有立體異構體，包括對映體和非對映體及其混合物包括其外消旋混合物。
在實施例中，我們討論了某些對映異構體的分離和特性。可通過將外消旋物與手性輔助物反應，用色譜層析法分離所形成的非對映異構體，然後將所述手性輔助物斷開來製備對映異構體。將非對映異構體從第二個柱子上洗脫下來(利用本文所描述的方法)並隨後斷開，得到測試時活性更大的對映異構體。在各情況下，我們相信活性對映異構體具有S立體化學，但不希望受到該最初測定的限制。活性對映異構體的特徵由第二個從分離柱上洗脫下來的衍生物確定。利用不同的式I化合物，其他柱子和/或不同的溶劑可以影響最大活性對映異構體的洗脫順序。
在實施例中，我們討論了某些非對映異構體的分離和特性。色譜分離和隨後的測試顯示，更大活性的非對映異構體第一個從分離柱上洗脫下來(即活性更大的非對映異構體的特性是由第一個從分離柱上洗脫下來的衍生物確定的)。利用不同的式I化合物，其他柱子和/或不同的溶劑可以影響最大活性對映異構體的洗脫順序對於具有兩個手性中心的式I化合物來說，我們相信，活性對映異構體具有S，S立體化學，但不希望受到該最初測定的限制。
對於存在互變異構體的式I化合物，我們討論了所有獨立的互變異體形式和作為本發明特定實例的這些化合物的組合物。
如上所述，本發明化合物是金屬蛋白酶抑制劑，特別地，它們是MMP13抑制劑。上述關於式I化合物的各適應症代表本發明獨立的和特定的實例。儘管我們不希望受理論原因的束縛，但認為，相對於任何MMP1抑制劑活性而言，本發明化合物選擇性抑制上述任何適應症，通過非限制性實施例，它們顯示，其選擇性為任何MMP1抑制活性的100-1000倍。
本發明某些化合物特別用作聚集蛋白聚糖酶抑制劑，即聚集蛋白聚糖降解抑制劑。本發明某些化合物特別用作MMP9和/或MMP12抑制劑。
本發明化合物可以以可藥用鹽的形式提供。這些包括酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、枸櫞酸鹽和馬來酸鹽以及與磷酸和硫酸形成的鹽。另一方面，適宜的鹽是鹼鹽如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，或有機胺鹽，例如三乙胺鹽。
它們也可以以體內可水解酯的形式提供。這些是在人體水解產生母化合物的可藥用酯。例如，所述酯可通過靜脈內給予試驗動物試驗化合物並隨後測定試驗動物的體液來識別。羧基適宜的體內可水解酯包括甲氧基甲基酯並且羥基適宜的可水解酯包括甲酸酯和乙酸酯，特別是乙酸酯。
為了利用式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯來治療(包括預防性治療)哺乳動物包括人，通常將其按照標準製藥習慣配製成藥物組合物。
因此，另一方面，本發明提供包含式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯和可藥用載體的藥物組合物。
對於需要治療的疾病狀態，本發明藥物組合物可用標準方法給藥，例如，通過口服、局部、非腸道、口腔、鼻、陰道或直腸給藥或通過吸入給藥。為此，本發明化合物可通過本領域已知的方法配製成下列形式，例如片劑、膠囊劑、水或油溶液、懸浮液、乳劑、霜劑、軟膏劑、凝膠、鼻噴霧劑、栓劑、細碎的粉劑或吸入氣霧劑，和非腸道用(包括靜脈內、肌肉內或輸注)滅菌水或油溶液或懸浮液或滅菌乳劑。
除了本發明化合物外，本發明藥物組合物也可以包含一種或多種治療一種或多種上述疾病狀態有價值的藥物，或者與其聯合給予(同時或相繼給予)。
例如，本發明藥物組合物通常這樣給予人，使得所服用的每日劑量為0.5-75mg/kg體重(並且優選0.5-30mg/kg體重)。如果需要，所述每日劑量可以分劑量給予，所服用化合物的精確量和給藥途逕取決於所治療病人的體重、年齡和性別以及按照本領域已知的原則治療的特定疾病狀態。
典型地，單位劑量形式將包含大約1mg-500mg本發明化合物。
因此，另一方面，本發明提供在人或動物體治療方法中使用的本發明式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯。尤其，我們公開了在由MMP13和/或聚集蛋白聚糖酶和/或MMP9和/或MMP12介導的疾病或狀態的治療中的應用。
另一方面，本發明提供治療金屬蛋白酶介導的疾病狀態的方法，它包括給予溫血動物治療有效量式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯。金屬蛋白酶介導的疾病狀態包括關節炎(如骨關節炎)、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)。
另一方面，本發明提供製備式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯的方法，它包括將式II化合物與適宜的式R1CHO化合物反應得到式III鏈烯烴，然後將其轉化為式IV化合物，它是化合物I的前體，然後可有可無地形成式I化合物的可藥用鹽或其體內可水解酯，如下所述 通過將式V化合物與式VI化合物反應很方便地製備式II化合物，其中B』為B的前體並且X』代表X或者X』為X的前體或者適用於與B』反應的X的激活形式。II也可以如下所述由式VII化合物製備
可以知道，很多有關的起始物是通過商業渠道獲得的。此外，下表顯示了醛中間使及其在化學文摘相應登記號的詳細情況。
沒有化學文摘登記號的醛3-(2-嘧啶基)-丙醛向2-溴嘧啶(7.95g，0.05M)的乙腈(150ml)溶液中加入炔丙醇(4.2g，0.075M)，雙-(三苯膦)-鈀(II)氯化物(750mg，1mM)，碘化銅(100mg，0.5mM)和三乙胺(25ml，0.25M)，將混合物攪拌並在70℃下加熱2小時。然後，將補充量的炔丙醇(2.1g，0.038M)，雙-(三苯膦)-鈀(II)氯化物(375mg，0.5mil)和碘化銅(50mg，0.25mil)加到反應混合物中，將其攪拌並在70C下再加熱1小時。
將反應混合物蒸發至幹並將預先吸附到矽膠上的殘渣進行色譜層析。用乙酸乙酯洗脫得到3-(2-嘧啶基)-丙-2-炔-3-醇的黃色固體4.45g(66％)。NMR(CDCl3)2.9(1H，t)，4.5(2H，d)，7.3(1H，d)，8.8(2H，t)，MS發現MH+135。
將3-(2-嘧啶基)-丙-2-炔-1-醇的黃色固體(4.45g，0.033M)溶解在乙酸乙酯(140ml)，加入10％Pd/C(890mg)並將混合物在氫環境下攪拌6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾並將濾液蒸發得到3-(2-嘧啶基)-丙-1-醇的黃色油狀物4.15g(91％)。NMR(CDCl3)2.1(2H，m)，3.2(2H，t)，3.8(2H，t)，7.2(1H，t)，8.7(2H，d)，MS發現MH+139。
利用下列Swern條件將3-(2-嘧啶基)-丙-1-醇氧化得到3-(2-嘧啶基)-丙炔。向溶解在二氯甲烷(700ml)中的草醯氯(14.3ml)中加入DMSO(21.3ml)，保持溫度低於-60℃。16分鐘後，緩慢地加入溶解在二氯甲烷(20ml)中的醇(20.8g)，30分鐘後加三乙胺(125ml)。15分鐘後，當加入水(100ml)時，使反應混合物升至室溫，分層溶劑，用(3×150ml)洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發得到油狀物，通過閃式柱色譜層析，用乙酸乙酯/甲醇(5％)洗脫進行純化得到油狀物產品(8.71g，43％)。NMR CDCl33.0(2H，t)，3.4(2H，t)，7.1(1H，t)，8.7(2H，d)，9.9(1H，s)。
利用上述方法製備下列醛4-(2-嘧啶基)-丁醛用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇。NMR CDCl39.8(1H，s)，8.6(2H，m)，7.15(1H，m)，3.0(2H，m)，2.5(2H，m)，2.2(2H，m)。3-(2-哌嗪基)-丙醛用2-溴哌嗪代替2-溴嘧啶。NMR(d6-DMSO)9.77(s，1H)，8.61(d，1H)，8.54(dd，1H)，8.46(d，1H)，3.10(t，2H)，2.292(t，2H)。4-(2-哌嗪基)-丁醛用2-溴哌嗪代替2-溴嘧啶並且用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇。NMR(d6-DMSO)9.68(s，1H)，8.56(m，2H)，8.49(m，1H)，2.80(t，2H)，2.5(m，2H)，1.96(m，2H)。
4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-丁醛用2-氯-4-三氟嘧啶[CAS登記號為33034-67-2]代替2-溴嘧啶並且用3-丁炔-1-醇代替丙醇。1HNMR(CDCl3)9.80(s，1H)，8.92(d，1H，J＝5.0Hz)，7.47(d，1H，J＝5.0Hz)，3.11(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，2.60(dd，2H，J＝6.1，6.1Hz)，2.21(m，3H)。4-(5-氟嘧啶-2-基)-丁醛用2-氯-5-氟嘧啶[CAS登記號62802-42-0]代替2-溴嘧啶並且用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇。1H NMR(CDCl3)9.90(s，1H)，8.52(s，2H，J＝5.0Hz)，7.47，3.47(m，2H)，3.33(dd，2H，J＝6.8，6.8Hz)，3.02(m，2H)。4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-丁醛用2-氯-4-甲氧基-嘧啶[CAS登記號22536-63-6]代替2-溴嘧啶並且用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇。1H NMR(CDCl3)9.80(s，1H)，8.34(d，1H，J＝5.0Hz)，6.55(d，1H，J＝5.0Hz)，3.97(s，3H)，2.91(dd，2H，J＝6.8，6.8Hz)，2.58(m，2H)，2.20(m，2H)。4-(5-乙基嘧啶-2-基)-丁醛用2-氯-5-乙基-嘧啶[CAS登記號111196-81-7]代替2-溴嘧啶並且用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇。1H NMR(CDCl3)9.79(s，1H)，8.51(s，2H)，2.99(dd，2H，J＝7.4，7.4Hz)，2.54(m，4H)，2.17(p，1H，J＝7.4Hz)，1.04(t，2H，J＝7.2Hz)。5-(2-嘧啶基)-戊醛用2-溴嘧啶和4-戊炔-1-醇代替炔丙醇。NMR(CDCl3)9.8(1H，s)，8.65(2H，m)，7.1(1H，m)，3.0(2H，m)，2.5(2H，m)，1.9(2H，m)，1.7(2H，m)。3-(5-溴嘧啶-2-基)-丙醛用2-碘-5-溴嘧啶代替2-溴嘧啶。1H NMR(CDCl3)9.90(s，1H)，8.70(s，2H)，3.30(dd，2H)，3.0(dd，2H)。4-(4-嘧啶基)-丁-1-醛將2，4-二氯嘧啶(4.47g，0.03M)在氬環境下溶解在三乙胺(250ml)溶液中。加入(Ph3P)2PdCl2(420mg，0.006M)，CuI(28mg，0.00015M)和3-丁炔-1-醇(2.36ml，0.03M)並將混合物攪拌並在室溫下攪拌18小時。蒸發至幹，加入水(250ml)並用二氯甲烷提取。將合併的有機相干燥並蒸發至幹。將殘餘油的狀物進行色譜層析，用異己烷/乙酸乙酯1∶1洗脫，得到4-(2-氯-4-嘧啶基)-3-丁炔-1-醇油狀物(3.3g)。NMR(CDCl3)d 8.5，(d 1H)；7.3，(d 1H)；3.9，(t 2H)；2.8，(m H)；1.6(s 1H)。質譜發現MH+183。該物質如上所述，但在1當量三乙胺存在下氫化得到所需要標準醇，將起用先前所描述的Swern氧化方法氧化得到所需要4-(4-嘧啶基)-丁-1-醛。NMR CDCl3d 9.8，(s 1H)；9.1，(s 1H)；8.5，(d 1H)；7.1(d 1H)；2.8，(t 2H)；2.5，(t，2H)；2.1，(m 2H)。質譜發現MH-149。3-(5-氟嘧啶基-2-基)-丙醛在室溫氬環境下，向(E)-1-乙氧基-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙-2-烯乙醚和(Z)-1-乙氧基-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙-2-烯乙醚(9.7g，43mmol)的無水乙醇(100ml)溶液中加入10％披活性炭(1.0g)。然後，將反應瓶抽真空並通入氫氣。然後，將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應物通過硅藻土濾板過濾並減壓蒸發，得到黃色油狀物(8.7g，89％)。在室溫下，向該油狀物(15g，66mmol)的THF(200ml)溶液中加入鹽酸水溶液(36ml，2M溶液，72mmol)並將反應物在室溫下攪拌3小時。然後，將反應物用乙酸乙酯(100ml)稀釋並通過加入碳酸氫鈉水溶液(飽和水溶液，100ml)將混合物pH調至pH＝9。然後，分離兩層並將水相用乙酸乙酯(3×100ml)提取。然後，將合併的提取液乾燥(NaSO4)，過濾並減壓蒸發，得到不必進一步純化即可使用的3-(5-氟嘧啶-2-基)-丙醛(16g)。1H NMR(CDCl3)9.90(s，1H)，8.50(s，2H)，3.33(dd，2H，J＝6.9，6.9Hz)，3.00(dd，2H，J＝6.9，6.9Hz)。
通過下列方法獲得其始物在氬環境下，向2-氯-5-氟-嘧啶[CAS登記號62802-42-0](9.0g，68mmol)和1-三丁基甲錫烷基-3，3-二乙氧基丙-1-烯(42.8g，102mmol，5∶1的E∶Z異構體混合物)的無水DMF(140ml)溶液中相繼加入固體碳酸鉀(9.4g，68mmol)，氯化四乙銨(11.2g，68mmol)和雙(三苯膦)鈀(II)氯化物(2.4g，3.4mmol)。然後，將所得到的混合物加熱至120℃ 3小時。然後，將反應物冷卻至室溫並用水(100ml)和乙醚(150ml)稀釋。然後，將該混合物通過硅藻土濾板過濾。分層，水相用乙醚(3×100ml)提取。然後，將合併的有機提取液乾燥(MgSO4)，過濾並減壓蒸發。閃式色譜層析(矽膠，10％乙酸乙酯/己烷)得到產品的淡黃色油狀物和3∶1的E∶Z異構體混合物(9.7g，63％)。
E-異構體1H NMR(CDCl3)8.53(s，2H)，6.99(dd，1H，J＝15.4，4.1Hz)6.86(d，1H，J＝15.4Hz)，5.14(d，1H，J＝4.1Hz)，3.56(m，4H)，1.24(t，6H，J＝7.1Hz)。
Z-異構體1H NMR(CDCl3)8.57(s，2H)，6.65(d，1H，J＝12.1Hz)6.49(d，1H，J＝7.5Hz)，6.09(dd，1H，J＝12.1，7.5Hz)，3.70(m，4H)，1.21(t，6H，J＝7.1Hz)。
用類似的方法和適當取代的2-氯-嘧啶來製備下列醛3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-丙醛1H NMR(CDCl3)9.82(s，1H)，8.34(d，1H，J＝8.4Hz)，6.55(d，1H，J＝7.4Hz)，3.91(s，3H)，3.28(dd，2H，J＝7.4，7.4Hz)，2.99(dd，2H，J＝7.4，7.4Hz)。3-(4-三氟甲氧基嘧啶-2-基)-丙醛1H NMR(CDCl3)9.92(s，1H)，8.90(d，1H，J＝5.0Hz)，7.47(d，1H，J＝5.0Hz)，3.43(dd，2H，J＝6.8，6.8Hz)，3.07(dd，2H，J＝6.8，6.8Hz)。3-(5-乙基嘧啶-2-基)-丙醛1H NMR(CDCl3)9.91(s，1H)，8.49(s，2H)，3.31(dd，2H，J＝6.9，6.9Hz)，2.98(dd，2H，J＝6.9，6.9Hz)，2.61(q，2H，J＝7.6Hz)，1.26(t，3H，J＝7.6Hz)。3，5，5-三甲基-1-丙醛乙內醯脲 將3，5，5-三甲基乙內醯脲[CAS(6345-19-3)](3.5g，0.025mol)，2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊環(4.8ml，0.041mol)，K2CO3(8.5g，0.062mol)，氯化苄基三甲基銨(2.23g，0.012mol)的MeCN(100ml)溶液一起回流24小時。讓反應物冷卻至室溫並過濾，濾液真空蒸發。殘渣溶解在DCM中，用水(×3)洗滌，然後真空蒸發。殘渣與甲苯(×3)共沸得到黃色油狀物(5.4g)。在室溫下，將油狀物與濃HCl(4ml)一起在THF(30ml)中攪拌20小時。用NaHCO3水溶液中和並用DCM(×8)提取。將合併的有機物用Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到黃色油狀物(4.3g)。
1H NMR(CDCl3)9.82(s，1H)，3.62(t，2H)，3.04(s，3H)，2.09(m，2H)，1.37(s，6H)。1，5，5-三甲基-3-丙醛乙內醯脲 將1，5，5-三甲基乙內醯脲[CAS(6851-81-6)](5.0g，35.0mol)加到NaOEt(0.02g，0.298mmol，催化劑)和EtOH(8ml)的混合物中並在氬氣下攪拌。將該混合物溫熱至30℃，然後緩慢地加入丙烯醛(2.35ml)，反應物放熱至45℃。讓反應物冷卻至室溫並再攪拌2小時。將AcOH(0.136ml，2.4mmol)和矽膠(3.5g)加到該混合物中，然後真空蒸發。將矽膠上的產品在矽膠柱上急性色譜層析(洗脫劑5％丙酮/DCM)，得到澄清的油狀物(6.2g)。在氧化鋁(丙酮DCM)上將殘餘物進一步純化，得到澄清的油狀物(2.7g)。1H NMR(CDCl3)9.78(s，1H)，3.88(t，2H)，2.86(s，3H)，2.82(m，2H)，1.37(s，6H)。
用類似的方法製備1，5，5-三甲基-3-丁醛乙內醯脲[M+H 213]。3(3-氯苯基)丁醛將3-氯碘苯(2.38g)，乙酸鈀(20mg)，碳酸氫鈉(1.01g)和巴豆醇(1.28ml)的N-甲基吡咯烷酮(4ml)混合物攪拌並在130℃下加熱2小時。讓反應混合物冷卻，加入水(50ml)並將混合物用乙醚(2×50ml)提取。將合併的有機提取液乾燥，除去溶劑所得到的殘渣通過在矽膠上色譜層析，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(1∶20)洗脫，得到標題化合物的油狀物，收率519mg，M-H＝181。3-(2-吡啶基)丁醛通過將相應的醇進行Swern氧化(CAS 90642-86-7)。3-(5-氟嘧啶-2-基)丁醛
在室溫下，將濃鹽酸(1ml)加到攪拌下的2-[2-(1，3-二氧戊烷-2-基)-1-甲基乙基]-5-氟嘧啶(1.1g)的四氫呋喃(10ml)溶液中，攪拌3小時，加入固體碳酸氫鈉酯中性pH。將該混合物傾入Chemelutecarrtridge上並用乙酸乙酯洗滌(3×20ml)，將合併的有機相用NaSO4乾燥並真空蒸發，得到不必進一步純化即可使用的3-(5-氟嘧啶-2-基)丁醛(300mg，35％)。
如下製備起始物2-[2-(1，3-二氧戊烷-2-基)-1-甲基乙基]-5-氟嘧啶 在攪拌下，向活化「Rieke」鋅的四氫呋喃(21ml，1.53M)懸浮液中加入2-(2-溴丙基)-1，3-二氧戊烷(6.6g)的四氫呋喃(50ml)溶液，觀察到溫度從21℃升至40℃，在40℃下加熱1小時，然後冷卻至室溫，加入2-氯-5-氟嘧啶(3g)和[1，2-雙(二苯基膦)-丙烷]二氯鎳(II)氯化物(368mg)。將該混合物在室溫下攪拌4小時，然後通過硅藻土濾板過濾並將濾液減壓蒸發。閃式色譜層析(矽膠，己烷-25％乙酸乙酯/己烷)，得到產品的淡黃色油狀物(1.1g)；1H NMR(d6-DMSO)8.81(s，2H)，4.73(dd，1H)，3.66-3.87(m，4H)，3.21-3.30(m，1H)，2.19(ddd，1H)，1.83(ddd，1H)，1.27(d，3H)；m/z 213(M+1)。2-(2-溴丙基)-1，3-二氧戊烷 在0℃攪拌下，將巴豆醛(9.18g，108mmol)滴加到溴代三甲基矽烷(24g，156mmol)，在0℃下攪拌1小時，然後溫熱至室溫並再攪拌1小時。加入乙二醇(9.5g，156mmol)和對甲苯磺酸(100mg)，將溶液加熱回流，通過使用Dean Stark裝置除去水。反應結束後，將混合物冷卻至室溫並用碳酸氫鈉水溶液(飽和的，2×50ml)洗滌。殘渣通過真空蒸餾純化，得到2-(2-溴丙基)-1，3-二氧戊烷(18.8g，40-42℃@ 1mmHg，89％)。
1H NMR(CDCl3)5.05(dd，1H)，4.18-4.33(m，1H)，3.84-4.0(m，4H)，2.25(ddd，1H)，2.03(ddd，1H)，1.75(d，3H)。
用類似的方法和適當取代的2-氯-嘧啶和1，3-二氧戊烷來製備下列醛3-(5-氯嘧啶-2-基)丙醛 1H NMR(CDCl3)9.90(s，1H)，8.60(s，2H)，3.32(dd，2H)，3.04(dd，2H)。3-(5-氯嘧啶-2-基)丁醛 1H NMR(CDCl3)9.85(s，1H)，8.60(s，2H)，3.65(m，1H)，3.14(dd，1H)，2.75(dd，1H)，1.39(d，3H)。3-[2-(6-氯哌嗪基)丙醛 在室溫下，將3-[2-(6-氯哌嗪基)丙醛二乙基縮醛(200mg，0.82mmol)用2N鹽酸(450μl)的四氫呋喃(2.5ml)溶液處理18小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH＝8後，將反應物用乙酸乙酯提取(×3)並將有機相干燥(無水硫酸鈉)，過濾並真空濃縮，得到標題化合物的暗棕色油狀物(137mg，98％)。該未知不必進一步純化即可使用。
1H NMR(CDCl3)δ9.85(1H，s)；8.4(2H，2×s)；3.5(2H，t)；3.0(2H，t)。
通過下列方法得到起始物3-[2-(6-氯哌嗪基)]丙醛二乙基縮醛 將3-[2-(6-氯哌嗪基)丙炔醛二乙基縮醛(5.5g，22.9mmol)的乙醇(55ml)溶液用氬氣脫氣並加入氧化鈀(IV)(52mg，0.2 3mmol)。將反應容器升溫並引入氫氣。2天後，將反應混合物真空濃縮並通過閃式色譜層析純化，用0-50％乙酸乙酯/異己烷梯度洗脫，得到3-[2-(6-氯哌嗪基)丙醛二乙基縮醛的淡黃色油狀物(1.17g，21％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.4(1H，s)；8.35(1H，s)；4.5(1H，t)；3.75-3.55(2H，m)；3.55-3.4(2H，m)；2.9(2H，dd)；2.1(2H，dd)；1.2(6H，t)。3-[2-(6-氯哌嗪基)丙炔醛二乙基縮醛 在室溫氬氣環境下，向2，6-二氯哌嗪(1g，6.7mmol)和丙醛二乙基縮醛(1.1ml，7.4mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(94mg，0.13mmol)和碘化銅(I)(51mg，0.27mmol)，然後加入三乙胺(4.7ml，33.6mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑並將殘渣通過閃式色譜層析純化，用10-20％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到3-[2-(6-氯哌嗪基)丙炔醛二乙基縮醛的黃色油狀物(660mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.6(1H，s)；8.55(1H，s)；5.5(1H，s)；3.9-3.75(2H，m)；3.7-3.4(2H，m)；1.25(6H，t)。m/s(EI+)241/243(MH+)。
製備式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯的另一方法包括將式II化合物與式R1COOR化合物反應得到式VIII化合物，將其轉化為式IX化合物，將式IX化合物轉化為式III鏈烯烴，然後將其轉化為式IV化合物，它是化合物I的前體，然後可有可無地形成式I化合物的可藥用鹽或其體內可水解酯，如下所述。
適宜的式R1COOR的酯可以通過商業渠道或其他渠道獲得的或者，例如，可以利用實施例10所描述的類似的方法製備。應該理解，使用任何式R1COOR的酯(其中R1如上定義)都是可能的-R可以是任何基團包括，例如烷基、芳烷基、雜芳基等。
例如，可通過下列方法評價本發明化合物分離酶的分析基質金屬蛋白酶類包括例如MMP13可以如Knauper等人[V.Knauper等人，(1996)The BiochemicalJournal 2711544-1550(1996)]所述方法表達和提純重組人前MMP13。所提純的酶可如下用於監測抑制劑的活性在21℃下，將提純的前MMP13用1mM氨基苯汞酸(APMA)活化20小時；將活化的MMP13(每次分析11.25ng)在35℃下，在抑制劑存在或不存在下，使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基乙醯基.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯)-L-2，3-二氨基丙醯基.Ala.Arg.NH2，在分析緩衝液(0.1MTris-HCl，pH＝7.5，包含0.1M NaCl，20mM CaCl2，0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35)中溫育4-5小時。通過在λex 328nm和λem 393nm下測定螢光性來測定活性。如下計算抑制百分數％抑制等於[螢光加抑制劑-螢光背景]/[螢光減抑制劑-螢光背景]。
例如，如C.Graham Knight等人，(1992)FEBS Lett.296(3)263-266所述，可通過使用最適於特定MMP的底物和條件，用類似的方法來表達和提純其他前MMPs。Adamalysin類包括例如TNF轉換酶化合物抑制前TNFα轉換酶的能力可利用部分提純的分離酶的分析來評定，所述酶由THP-1膜獲得，如K.M.Mohler等人，(1994)Nature370218-220所述。通過在26℃下，將部分提純的酶在試驗化合物存在或不存在下，使用底物4』，5』-二甲氧基-螢光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀醯亞胺-1-基)-螢光素)-NH2，在分析緩衝液(50mM Tris HCl，pH＝7.4，包含0.1％(w/v)Triton X-100和2mM CaCl2)中溫育18小時來測定提純的酶的活性和抑制作用。除了使用λex 490nm和λem530nm外，如MMP13測定抑制量。底物如下合成。通過標準方法，包括用Foc-胺基酸和O-苯並三唑-1-基-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)作為偶聯劑和至少4-或5-倍過量的Fmoc-胺基酸和HBTU，將底物的肽部分通過手工或自動的肽合成器裝配到Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯樹脂上。Ser1和Pro2雙倍偶聯。使用下列側鏈保護策略；Ser1(But)，Gln5(三苯甲基)，Arg8，12(Pmc或Pbf)，Ser9，10，11(三苯甲基)，Cys13(三苯甲基)。裝配後，通過在DMF中處理Fmoc-肽基-樹脂除去N-端Fmoc保護基。所得到的氨基-肽基-樹脂通過在70℃下，用1.5-2當量預先經二異丙基碳化二亞胺和1-羥基苯並三唑的DMF液活化的4』，5』-二甲氧基-螢光素-4(5)-羧酸[Khanna Ullman，(1980)Anal Biochem.108156-161]處理1.5-2小時進行乙醯化。然後，通過用含5％水和5％三乙基矽烷的三氟乙酸處理，將二甲氧基螢光素-肽同時脫保護並從樹脂上裂解下來。通過蒸發，用乙醚研磨和過濾分離二甲氧基螢光素-肽。將所分離的肽與4-(N-馬來醯亞胺基)-螢光素在含二異丙基乙胺的DMF中反應，產物通過RP-HPLC純化並最後通過冷凍乾燥從乙酸水溶液中分離。通過MALDI-TOFMS和胺基酸分析來確定產物的特性。中性底物例如，可使用以公開E.C.Arner等人，(1998)Osteoarthritisand Cartilage 6214-228；(1999).Journal of BiologicalChemistry，274(10)，6594-6601為基礎的方法和其中所描述的抗體來分析本發明化合物作為聚集蛋白聚糖降解抑制劑的活性。可如T.Cawston and A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99340-345所述來測定化合物作為膠原酶抑制劑的效力。在基於細胞/組織活性試驗中作為抑制膜脫落酶(sheddase)(如TNF轉換酶)藥物的金屬蛋白酶活性的抑制作用基本上如K.M.Mohler等人，(1994)Nature 370218-220所述，可通過使用ELISA檢測所釋放的TNF，在THP-1細胞中評定本發明化合物抑制細胞處理TNFα產生的能力。用類似的方式，通過使用適宜的細胞系並用適宜的抗體檢測脫落蛋白來測試其他膜分子如N.M.Hooper等人(1997)Biochem.J.321265-279中所描述的那些膜分子的加工和脫落。作為抑制基於細胞侵襲性藥物的試驗如A.Albini等人，(1987)Cancer Research 473239-3245所述，可在侵襲分析中測定本發明化合物抑制細胞遷移的能力。作為抑制全血TNF脫落酶活性藥的試驗在用LPS刺激TNFα釋放的人全血分析中評定本發明化合物抑制TNFα產生的能力。將從志願者獲得的肝素化(10單位/ml)人血用培養基(RPMI 1640+碳酸氫鹽，青黴素，鏈黴素和葡糖胺)稀釋1∶5並在加入20μl LPS(E.Coli.0111B4；最終濃度為10μg/ml)前，在37℃潮溼的(5％CO2/95％空氣)細菌培養器中，將該稀釋血(160μl)與20μl試驗化合物(一式三份)在DMSO或適宜的載體中培養30分鐘。每次分析包括單獨與培養基一起培養的稀釋血對照(6孔/平板)或已知的作為標準樣品的TNFα抑制劑。然後，將培平板在37℃下培養6小時(潮溼的細菌培養器)，離心(2000rpm，10分鐘；4℃)，收穫血漿(50-100μl)並在隨後通過ELISA分析TNFα濃度前，在-70℃下貯存在96孔平板中。作為體外抑制軟骨降解藥的試驗可基本上如K.M.Bottomley等人，(1997)Biochem J.323483-488所述評定本發明化合物抑制軟骨中聚集蛋白聚糖或膠原組分降解的能力。藥效學試驗採用體外藥效學試驗來評價本發明化合物的清除特性和生物利用度，該試驗利用了上述合成底物分析或HPLC或質譜分析。這是可用於在一系列物種中評價化合物清除率的一般試驗。靜脈內或口服給予動物(例如大鼠、狨)化合物的可溶性製劑(如20％ w/vDMSO，60％w/vPEG400)並且在接下來的時間點(例如5，15，30，60，120，240，480，720，1220分鐘)，將血樣從適宜的容器中取出加到10U肝素中。通過離心得到血漿並用乙腈(80％ w/v最終濃度)沉澱血漿蛋白。在-20℃下放置30分鐘後，通過離心沉積血漿蛋白並用Savant speed vac將上清液部分蒸發至幹。將沉積物在分析緩衝液中重新構成並隨後利用合成底物分析來分析化合物的含量。簡單地說，作進行評價化合物的濃度-反應曲線。評定重新構成血漿的系列稀釋液的活性並且通過使用濃度-反應曲線和考慮總血漿稀釋因素來計算原血漿樣品中存在的化合物的活性和量。體內評定作為抗TNF藥的試驗用大鼠評定本發明化合物作為體外TNFα抑制劑的能力。簡單地說，通過適宜的途徑，例如口服(p.o.)、腹膜內(i.p.)、皮下(s.c.)給予雄性Wistar Alderley Park(AP)鼠(180-210g)化合物(6隻鼠)或藥物載體(10隻鼠)。90分鐘後，用高濃度CO2將大鼠處死並通過後腔靜脈放血得到5單位肝素鈉/ml血的血樣。將血樣立即放到冰上並在4℃以2000rpm的速度離心10分鐘，將所收穫的血漿在-20℃下冷凍以供分析它們對LPS-刺激的人血產生TNFα的作用。將大鼠血漿樣品解凍並將175μl各樣品加到96U孔平板的固定樣式的孔中。然後，將50μl肝素化的人血加到各孔中，混合併將平板在37℃(潮溼的細菌培養器)下培養30分鐘。將LPS(25μl；最終濃度10μg/ml)加到所述孔中並再繼續培養5.5小時。對照孔單獨與25μl培養基一起培養。然後，將平板在2000rpm下離心10分鐘，將200μl上清液轉移到96孔平板中並在-20℃下冷凍以供隨後通過ELISA分析TNF濃度使用。
通過專用軟體分析數據來計算各化合物/劑量 作為抗關節炎藥的試驗如D.E.Trentham等人，(1977)J.Exp.Med.146，857所述，在膠原誘導的關節炎(CIA)中測試化合物作為抗關節炎藥的活性。在該模型中，當在Freunds不完全配料中給予時，酸可溶性天然II型膠原引起大鼠多關節炎。可使用類似的條件誘導老鼠和靈長目動物關節炎。作為抗癌藥的試驗基本上如I.J.Fidler(1978)Methods in Cancer Research15399-439所述，例如，使用B16細胞系(如B.Hibner等人，Abstract283 p75 10thNCI-EORTC Symposium，Amsterdam June 16-19 1998)來評定化合物作為抗癌藥的活性。
下面將通過下列實施例說明但不限制本發明。實施例1N-[1-([4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺醯基甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]-N-羥基甲醯胺
在攪拌下，向冷卻至0℃的N-[1-([4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺醯基甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]羥胺(497mg，1.0mmol)的THF(5.0ml)和甲酸(2.5ml)溶液中加入預先形成的乙酸酐(566μl，6.0mmol)和甲酸(2.0ml)混合物。將該混合物在0℃下攪拌1小時並放置至室溫。通過旋轉蒸發除去溶劑並將殘渣通過色譜層析(50g Silica Bond Elute，洗脫劑0→15％甲醇/二氯甲烷)純化，將純化的餾分蒸發，並從熱的乙酸乙酯中結晶，得到N-[1-([4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺醯基甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]-N-羥基甲醯胺的白色結晶粉末(262mg，51％)。NMR(300MHz DMSO-d6)δ/ppm9.87(s，1H*)，9.55(s，1H*)，8.70(m，2H)，8.29(s，1H*)，7.98(s，1H*)，7.33(m，3H)，6.92(dd，2H)，4.68(m，1H*)，4.13(m，1H*)，3.55-3.31(m，5H，部分隱藏的)，3.25-3.09(m，7H，部分隱藏的)，1.80-1.50(m，4H).
*旋轉異構體標誌MSES+，(M+H)+＝512，514(Br同位素型)如下製備起始物i)、向1-(4-溴苯基)哌嗪鹽酸鹽(5.09g，18.3mmol)和三乙胺(7.67ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加甲磺醯氯(2.83ml，36.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然後加入二氯甲烷(100ml)。有機相用水(2×)、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空蒸發得到黃色固體，將其從乙醇中結晶並用乙醚洗滌得到1-(4-溴苯基)-4-(甲磺醯基)哌嗪(4.74g，81％收率)的白色蓬鬆粉末。1H NMR(300MHz CDCl3)δ/ppm7.38(d，2H)，6.91(d，2H)，3.21(m，8H)，2.89(s，3H)MSES+，(M+H)+＝318，320(Br同位素型)ii)、在氮環境下，向懸浮在無水THF(15ml)中的冷卻至-20--30℃的1-(4-溴苯基)-4-(甲磺醯基)哌嗪(902mg，2.0mmol)中相繼加入雙(三甲矽烷基)醯胺鋰(1.0M的THF液，4.0ml)、氯代三甲基矽烷(217mg，2.0mmol，253μl)和4-嘧啶-2-基丁醛(300mg，2.0mmol)。將該混合物在-20℃下攪拌1小時，用飽和氯化銨溶液淬滅並在室溫下放置過夜。真空除去溶劑並將殘渣在二氯甲烷(15ml)和水(5ml)之間分配，分離有機相併進行色譜層析(50g Silica Bond Elute，用0→100％甲醇/己烷梯度洗脫)純化)得到2-(5-[4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺醯基戊-4-烯基)嘧啶的白色結晶物(759mg，84％收率)。
MSES+，(M+H)+＝451，453(Br同位素型)iii)、在攪拌下，向2-((E)-5-[4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺醯基戊-4-烯基)嘧啶(451mg，1.0mmol)的THF(10ml)溶液中加入羥胺(50％水溶液，500μl)並將混合物攪拌過夜。真空除去溶劑，與甲苯(3×)共沸得到N-[1-([4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺醯基)-4-嘧啶-2-基丁基]羥胺(497mg，定量的)。
MSES+，(M+H)+＝484，486(Br同位素型)實施例2N-[1-([4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺 將乙酸酐(0.51ml)直接加到已冷卻至0℃的甲酸(2.0ml)中，然後加入2-[4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基-3-(羥基氨基)丁基]-5-氟嘧啶(0.485g)的四氫呋喃(11ml)溶液。將該溶液在室溫下攪拌3小時，然後真空蒸發，所得到的殘渣與甲苯共沸，然後將其溶解在甲醇中並加熱至40℃ 30分鐘。將溶液蒸發至幹，然後加入乙醚並在室溫下攪拌10分鐘，將固體過濾，真空乾燥得到N-[1-([4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺(0.218g)，mp 154-155℃。NMR(d6-DMSO 373°K)2.20(m，2H)，2.95(m，2H)，3.23(dd，1H)，3.30(m，4H)，3.49(dd，1H)，3.60(m，4H)，4.42(vbs，1H)，6.88(d，1H)，7.59(dd，1H)，8.05(vbs，1H)，8.12(dd，1H)，8.71(s，2H)，9.40(vbs，1H)；m/z 473(M+1).
如下製備起始物(i)、在氬氣環境下，在加入雙(三甲矽烷基)醯胺鋰(4.8ml 1.0M的四氫呋喃溶液)前，將1-(5-氯吡啶-2-基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪(0.600g)在無水四氫呋喃(22ml)中攪拌，然後冷卻至-10℃。將該混合物在-10℃下攪拌30分鐘並加入氯磷酸二乙酯(0.345ml)。將該混合物在-10℃下攪拌15分鐘，然後加入3-(5-氟嘧啶-2-基)丙醛(0.334g)，在-10℃下再攪拌30分鐘。將該混合物放置至室溫，然後用氯化銨洗滌並用乙酸乙酯提取。有機層用Na2SO4乾燥。
將在矽膠上，用70％乙酸乙酯30％己烷洗脫進行純化得到2-((E)-4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基丁-3-烯基)-5-氟嘧啶和2-((Z)-4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基丁-3-烯基)-5-氟嘧啶的6∶4混合物(0.44g)。1H NMR(CDCl3)8.55(d，1H)，8.48，(s，1H)，7.46，(dd，1H)，6.85，(m，1H)，6.60，(d，1H)，*6.45，(m，1H)，6.15，(d，1H)，*6.03，(d，1H)，3.61，(m，4H)，3.28，(m，2H)，3.15，(m，4H)，*2.81，(m，2H)；MS(ES+)412.3(MH+).
*代表次要的異構體(ii)、向2-((E)-4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基丁-3-烯基)-5-氟嘧啶和2-((Z)-4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基丁-3-烯基)-5-氟嘧啶(0.44g)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入羥胺(1.0ml，50％水溶液)。將該混合物攪拌18小時，然後用EtOAc(10ml)稀釋，並用飽和氯化銨溶液(10ml)洗滌。有機層用NaSO4乾燥並真空蒸發，得到2-[4-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基-3-(羥基氨基)丁基)-5-氟嘧啶(0.483g)。1H NMR(CDCl3)8.45(s，2H)，8.08(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.55(d，1H)，5.76(bs，2H)，3.59(m，4H)，3.46(m，1H)，3.42(m，2H)，3.33(m，4H)，3.10(m，4H)，2.82(m，1H)，2.15(m，1H)，2.01(m，1H)；MS(ES+)445.3(MH+).實施例3製備下列化合物 B XR1 mpt M+H 用下列實施例中的方法製備5-Cl-2-N1，5，5-三甲基-3-乙 517.32吡啶基 內醯脲CH2CH2(5-Cl-2- C4-Cl-苯基 474.31吡啶基)氧基5-Cl-2-N3，5，5-三甲基-1-乙 517.31吡啶基 內醯脲CH2CH2(5-Cl-2- C2-嘧啶基CH2CH2470.31吡啶基)氧基5-Cl-2-N2-嘧啶-SCH2CH2487 1吡啶基(5-Br-2- C2-嘧啶基CH2CH2CH2 528.21吡啶基)氧基5-Cl-2-N3-(OCH2Ph)-Ph 531 1吡啶基3，4-二氯 N2-嘧啶基CH2CH2CH2 502 1-苯基4-Cl-苯N2-嘧啶基CH2CH2CH2 468 1基5-Cl-2-N3-CF3-Ph 493 1吡啶基4-Cl-苯N3-吡啶基 397.42基5-Cl-2-N4-CF3-Ph 493 1吡啶基5-Cl-2-N3-硫苯基 4311吡啶基5-Cl-2-N2-哌嗪基CH2CH2CH24692吡啶基5-Cl-2-N2-哌嗪基CH2CH2 455.4 2吡啶基3-Cl-苯N2-嘧啶基CH2CH2CH2468.4 2基6-Me-4-N2-嘧啶基CH2CH2CH2450.5 2嘧啶基5-氰基-N2-哌嗪基CH2CH2CH2460.5 22-吡啶基5-氰基-N2-哌嗪基CH2CH2 446.5 22-吡啶基4-F-Ph N2-嘧啶基CH2CH2 43815-CF3-2- N2-嘧啶基CH2CH2 4891吡啶基5-氰基-N2-嘧啶基CH2CH2 44612-吡啶基5-CF3-2- N2-嘧啶基CH2CH2CH25031吡啶基5-Cl-2-N4-嘧啶基CH2CH2CH24691吡啶基4-F-Ph C2-嘧啶基CH2CH2CH245124-F-Ph C2-嘧啶基CH2CH2 43725-Cl-2-N2-(4-MeO-嘧啶4852吡啶基 基)CH2CH25-Cl-2-C2-嘧啶基CH2CH2CH24682吡啶基5-Cl-2-C2-嘧啶基CH2CH2 4542吡啶基5-Cl-2-N2-(4-CF3-嘧啶 5232吡啶基 基)CH2CH25-Cl-2-N2-(5-乙基-嘧啶4832吡啶基 基)CH2CH25-Cl-2-N2-(4-Me-嘧啶 4992吡啶基 基)CH2CH2CH25-氰基-N2-(4-Me-嘧啶 49022-吡啶基基)CH2CH2CH25-Cl-2-N2-(5-F-嘧啶 4872吡啶基 基)CH2CH2CH25-Br-2-N2-(4-CF3-嘧啶 5832吡啶基 基)CH2CH2CH25-Cl-2-N2-(4-CF3-嘧啶 5372吡啶基 基)CH2CH2CH25-氰基-N2-(4-CF3-嘧啶 52822-吡啶基基)CH2CH2CH25-Cl-2-N2-(5-乙基-嘧啶4972吡啶基 基)CH2CH2CH25-Br-2-N2-(5-乙基-嘧啶541/5432吡啶基 基)CH2CH2CH25-氰基-N2-(5-乙基-嘧啶48822-吡啶基基)CH2CH2CH24-F-Ph NPhSO2NHCH2CH2 51515-Cl-2-CPhCH(Me)CH2 64-65 2吡啶基4-F-Ph N1，5，5-三甲基-3-乙 85 1內醯脲CH(Me)CH24-F-Ph N4-MeO-PhCH(Me)CH2 48014-F-Ph N3-MeO-PhCH(Me)CH2 48014-F-Ph C1，5，5-三甲基-3-乙 77-79 1內醯脲CH(Me)CH24-Cl-PhN3-Cl-PhCH(Me)CH2 500，502 16-Cl-2-N2-哌嗪基CH(Me)CH2 79-81 470 1嘧啶基5-Cl-2-N2-吡啶基CH(Me)CH2468 2吡啶基5-氰基-N2-吡啶基CH(Me)CH2459 22-吡啶基5-氰基-N2-哌嗪基CH(Me)CH2 80 460 22-吡啶基5-CN-2-N2-嘧啶基 474.51吡啶基 CH2CH2CH2CH24-Cl-苯N2-嘧啶基 482.45 1基 CH2CH2CH2CH25-Cl-2-N2-嘧啶基 483.41吡啶基 CH2CH2CH2CH25-Cl-2-N4-Cl-苯基459.31吡啶基5-F-2-吡 N2-嘧啶基CH2CH2CH2453.22啶基5-F-2-吡 N2-(5-F-嘧啶 457.12啶基基)CH2CH25-Br-2-N2-(5-F-嘧啶 517/519 2吡啶基 基)CH2CH24-Cl-苯N2-(5-F-嘧啶 472.12基 基)CH2CH25-CN-2-N2-(5-F-嘧啶 464.18 2吡啶基 基)CH2CH25-CF3-2- N2-(5-F-嘧啶 507.14 2吡啶基 基)CH2CH25-Cl-2-N2-(5-Br-嘧啶 533/535 2吡啶基 基)CH2CH25-F-2-吡 N2-(5-Br-嘧啶 517/519 2啶基基)CH2CH24-F-苯基 N2-(5-Br-嘧啶516/518 2基)CH2CH25-F-2-吡 N2-(5-Me-嘧啶453.42啶基基)CH2CH24-Cl-苯N2-(5-Me-嘧啶468.41基 基)CH2CH25-Br-2-N2-(5-Me-嘧啶513/515 2吡啶基 基)CH2CH25-CF3-2- N2-(5-Me-嘧啶503.42吡啶基 基)CH2CH25-F-2-吡 N2-(4-CF3-嘧啶 507.06 2啶基基)CH2CH24-Cl-苯N2-(4-CF3-嘧啶 521.92基 基)CH2CH25-CF3-2- N2-(4-CF3-嘧啶 556.95 2吡啶基 基)CH2CH25-Br-2-N2-(4-CF3-嘧啶 566/568 2吡啶基 基)CH2CH25-Cl-2-N2-(5-Cl-嘧啶489/491 2吡啶基 基)CH2CH25-Br-2-N2-(5-Cl-嘧啶523/534 2吡啶基 基)CH2CH25-F-2-吡 N2-(5-Cl-嘧啶473 2啶基基)CH2CH24-F-苯基 N2-(5-Cl-嘧啶472 2基)CH2CH24-Cl-苯N2-(5-Cl-嘧啶488/490 2基 基)CH2CH25-Br-2-N2-(5-Br-嘧啶576/578 2吡啶基 基)CH2CH2 /5804-Cl-苯N2-(5-Br-嘧啶531/533 2基 基)CH2CH2 /5355-CN-2- N3-(5-吡啶基)CH2CH2 479/481 2吡啶基4-CF3-苯 N2-嘧啶基CH2CH2CH2502 2基4-Br-苯 N2-(5-F-嘧啶 518.32基基)CH2CH23，4-N2-(5-F-嘧啶 506.34 2DiCl-苯 基)CH2CH2基3-Cl-苯 N2-(5-F-嘧啶 472.38 2基基)CH2CH24-CF3-苯 N2-(5-F-嘧啶 506.42基基)CH2CH24-F-Ph N2-嘧啶基CH2CH2 87-8913，4-di- N2-嘧啶基CH2CH2 489 1Cl-Ph4-Cl-Ph N2-嘧啶基CH2CH2 455 15-Me-2- N2-嘧啶基CH2CH2CH2449 1吡啶基5-Me-2- N2-嘧啶基CH2CH2 435 1吡啶基4-F-Ph N2-哌嗪基CH2CH2CH2452 14-F-Ph N(6-Cl-2-哌嗪 91-92 2基)CH2CH2CH24-F-Ph N5-F-2-嘧啶基 143-4 2CH(CH3)CH24-Cl-Ph N2-哌嗪基CH(CH3)CH2 468 14-F-Ph C5-F-2-嘧啶基 469 1CH(CH3)CH2用於合成化合物的起始哌嗪和哌啶磺胺可通過商業渠道獲得或者如下所述製備1-(4-氟苯基)-4-(甲磺醯基)哌嗪 在0℃下，向1-(4-氟苯基)-哌嗪(35g，194mmol)和哌啶(17.5ml)分無水二氯甲烷(200ml)溶液中滴加(20ml，258mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3小時。該混合物用水洗滌並用二氯甲烷(2×100ml)提取。有機層用MgSO4乾燥並真空蒸發。將殘渣研磨並用甲醇洗滌得到1-(4-氟苯基)-4-(甲磺醯基)哌嗪(39.35g)的白色結晶。1H NMR(CDCl3)7.00(m，2H)，6.90(m，2H)，3.40(m，4H)，3.20(m，4H)，2.83(s，3H).
用作起始物的芳基/雜芳基哌嗪和哌啶可通過商業渠道獲得或者描述於科學文獻中。1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-甲磺醯基哌嗪將4，6-二氯嘧啶(39.4g)、1-甲磺醯基哌嗪鹽酸鹽(55.7g)和三乙胺(116ml)在乙醇(500ml)中的混合物在回流溫度下攪拌4小時。然後將該混合物在室溫下攪拌12小時。通過過濾收集已分離的固體，結晶漿液用乙醇(2×80ml，160ml)洗滌，然後用乙醚(150ml)洗滌，並乾燥得到1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-甲磺醯基哌嗪的乳白色固體(71.9g)。mp 200-202℃。NMR(d6-DMSO)2.88(s，3H)，3.18(m，4H)，3.80(m，4H)，7.04(s，1H)，8.38(m，1H)；m/z 277.3(M+1).
用類似的方法，將1-甲磺醯基哌嗪鹽酸鹽、CAS(161357-89-7)與適宜的氯代吡啶反應得到下列化合物
2-(4-哌啶氧基)-5-氯吡啶i)、將NaH(2.88g，66mmol，55％的礦物油分散體在無水DME(200ml)和氬氣環境下攪拌。用30分鐘的時間將溶解在無水DME(200ml)中的2，5-二氯吡啶(8.87g，60mmol)和4-羥基哌啶(6.67g，66mmol)滴加到NaH的懸浮液中。加完後，將該反應加熱至82℃48小時，保持在氬氣環境下。在除去大部分THF前，反應緩慢地用水淬滅。用DCM(×3)提取水相。有機層用Na2SO4乾燥並真空蒸發，得到2-(4-哌啶氧基)-5-氯吡啶的黃色油狀物(12.7g，定量)。1H NMR(DMSO)8.17(d，1H)，7.76(dd，1H)，6.81(d，1H)，4.96(m，1H)，2.93(m，2H)，2.53(m，2H)，1.91(m，2H)，1.46(m，2H)；MS(ES+)213.3(MH+)，225.3(MNa+).
通過類似的方法製備2-(4-哌啶氧基)-5-溴吡啶。MH+ 257.3。實施例4-拆分N-[(1S)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺
向溶解在THF(76ml)中的氨基甲酸酯1(3.8g，5.66mmol)中加入甲醇(76ml)，然後加入水(38ml)，並向該溶液中加入氫氧化鋰一水合物(2.37h，56.6mmol)。在室溫下攪拌2小時後，減壓除去溶劑並將殘渣溶解在水(250ml)中，用乙酸乙酯(200ml)和乙醚(2×250ml)洗滌。加入飽和氯化銨水溶液直至水層大約為pH8並用二氯甲烷(3×250ml)提取。將合併的二氯甲烷提取液乾燥(MgSO4)並蒸發得到成為的白色粉末(2.2g，83％)。用Chiralpak AS柱進行的手性HPLC顯示所分離的產物為96％ee(確信具有S立體化學)。Mpt(從EtOH獲得)124.5-126.5℃；[a]D25＝-17.2(MeOH)；NMR CDCl3d 9.9(br s，1H)*；8.7(m，2H)；8.5(s，1H)*；8.1(brs，1H)；8.0(s，1H)*；7.5(dd，1H)；7.2(m，1H)；6.6(d，1H)；4.9(m，1H)*；4.2(m，1H)*；3.7-3.5(m，4H)；3.5(m，1H)*；3.4-3.2(m，4H)；3.3(m，1H)*；3.1-2.9(m，3H)；2.0-1.6(m，4H).MS for C19H25ClN6O4S(M+H)計算值469，實測值469。
*旋轉異構體標誌步驟A 向溶解在二氯甲烷(300ml)中並冷卻至0℃的反異羥肟酸酯2(18.76g，40mmol)中加入三乙胺(10.4ml，75mmol)，然後加入(4S)-4-苄基-2-噁唑烷酮-3-羰基氯(10.55g，44mmol)[CAS號139149-49-8]。在-3℃下攪拌3小時後，將該混合物用水(250ml)洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發得到米色泡沫物(27.1g)。用製備HPLC分離非對映異構體，用乙酸乙酯/EtOH(5％)洗脫。分離得到極性較大的非對映異構體，收率為35％。C30H34ClN7O7S的MS(M+H)計算值672，實測值672。
用實施例2的方法製備化合物2(M+H 469)，mpt 131-134℃；NMR(DMSO)9.8(1H，br)，8.7(2H，m)，8.3 and 7.9(1H，s)，8.1(2H，s)，7.6(1H，m)，6.9(1H，m)，4.1(1H，br m)，3.6(4H，m)，3.2(6H，m)，2.8(2H，m)，1.8(4H，m)實施例5用類似於實施例4的方法製備下列化合物N-[(1S)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺 NMR CDCl3d 11.9(br s，1H)*；8.5(s，1H)*；8.5-8.4(m，1H)；8.2(m，1H)；8.1(s，1H)*；7.8-7.7(m，1H)；7.6(m，1H)；7.3-7.2(m，2H)；6.6(m，1H)；5.0-4.9(m，1H)*；4.3-4.2(m，1H)*；3.7-3.6(m，4H)；3.6(m，1H)*；3.4-3.3(m，4H)；3.3(m，1H)*；3.1(dd，1H)*，2.9(m，1H)*，2.9-2.8(m，2H)；2.1-1.6(m，4H).MS for C20H26BrN5O4S(M+H)計算值514，實測值514.
*旋轉異構體標誌[a]D25＝-14(c＝2.3，MeOH)用實施例2的方法製備外消旋起始物。M+H＝512/514。
N-[(1S)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺 1H NMR(DMSO，373K)9.44(br s，1H)，8.70(s，2H)，8.10(d，1H，J＝2.6Hz)，8.05(brs，1H)，7.57(dd，1H，J＝9.1，2.6Hz)，6.86(d，1H，J＝9.1Hz)，4.40(br s，1H)，3.59(dd，4H，J＝5.3，5.0Hz)，3.47(dd，1H，J＝14.6，7.4Hz)，3.28(dd，4H，J＝5.3，5.0Hz)，3.24(dd，1H，J＝14.6，4.3Hz)，2.93(m，2H)，2.16(m，2H).MS(ESI)473(MH+)ad＝-11.03(MeOH，c＝1.242).
在實施例2中製備外消旋起始物。
N-[(1S)-1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺 M+H 452.44；NMR CDCl3d9.9(br s，1H)*；8.7(m，2H)；8.5(s，1H)*；8.05(s，1H)*；7.2(m，1H)；7.0-6.9(m，4H)；4.9(m，1H)*；4.2(m，1H)*；3.5-3.4(m，4H)；3.5(m，1H)*；3.2-3.1(m，4H)；3.3(m，1H)*；3.1-2.9(m，3H)；2.0-1.6(m，4H).
*旋轉異構體標誌用實施例3的方法製備外消旋起始物。
NMR(DMSO)10.0(1H，br s)，8.6(2H，m)，8.2(1H，d)，7.2(1H，m)，6.9(4H，m)，4.9 and 4,2(1H，br)，3.4(6H，m)，3.0(6H，m)，1.9(4H，m).實施例6-色譜分離N-[(1S)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺和N-[(1R)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺 通過在充滿Chiralpak AD No.AD00CJ-HK002的柱子上色譜分離並用乙醇洗脫，將所製備的外消旋形式的N-[1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺分離成單一的對映異構體形式。生物活性存在於第二個從柱子上洗脫下來的化合物-經確定具有S立體化學。
第一個洗脫下來的對映異構體MH+455。
第二個洗脫下來的對映異構體MH+455。
用實施例2的方法製備外消旋起始物。MH+＝455.NMR(DMSO)9.9，9.6(1H br s)，8.6(2H，m)，8.3 and 7.9(1H，s)，8.1(1H，dd)，7.3(1H，m)，6.9(1H，d)，4.7 and 4.2(1H，broad m)，3.6(4H，m)，3.4-3.2(6H，m)，2.8(2H，m)，2.1(2H，m).實施例7-色譜分離的其他實施例用實施例6的條件分離下列化合物N-[(1S)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺和N-[(1R)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺 第一個洗脫下來的對映異構體M+H 489.5。
第二個洗脫下來的對映異構體M+H 489.5。
在實施例3中製備外消旋起始物。
N-[(1S)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺和N-[(1R)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺 第一個洗脫下來的對映異構體M+H 513/515。
第二個洗脫下來的對映異構體M+H 513/515。
用實施例2所描述的方法製備外消旋起始物M+H 513/515。實施例8製備下列化合物 B XR1 mpt M+H用下列實施例中的方法製備5-Cl-2- C2-嘧啶基 484 4(吡啶基) CH2CH2CH2氧基 (S對映異構體)5-CF3-2-N2-嘧啶基141-142 503 4吡啶基 CH2CH2CH2(S對映異構體)4-F-苯基N2-(5-F-嘧啶 456.24 6**基)CH2CH2(S對映異構體)4-F-苯基 N2-(5-F-嘧啶456.2 2基)CH2CH24-Br-Ph N2-哌嗪基 5121CH(CH3)CH2混合非對映異構體3∶1(A∶B)4-Cl-Ph C 2-哌嗪基 4671CH(CH3)CH2非對映異構體A4-Cl-Ph C 2-哌嗪基 4671CH(CH3)CH2混合非對映異構體1∶2(A∶B)4-Br-Ph C 2-哌嗪基 5111CH(CH3)CH2混合非對映異構體3∶1(A∶B)5-Cl-2-N 5-F-2-嘧啶基 4871吡啶基CH(CH3)CH2混合非對映異構體1∶2(A∶B)4-Cl-PhN 5-F-2-嘧啶基157-9 1CH(CH3)CH2非對映異構體A4-Cl-PhN 5-F-2-嘧啶基164-7 1CH(CH3)CH2非對映異構體B4-Br-PhN 5-F-2-嘧啶基167-9 1CH(CH3)CH2非對映異構體A4-Br-PhN 5-F-2-嘧啶基 183-5 1CH(CH3)CH2非對映異構體B4-Cl-PhC 5-F-2-嘧啶基 195-8 1CH(CH3)CH2非對映異構體A4-Cl-PhC 5-F-2-嘧啶基 155-8 1CH(CH3)CH2非對映異構體B3，4-di- N 5-F-2-嘧啶基 172-3 1Cl-Ph CH(CH3)CH2非對映異構體A3，4-di- N 5-F-2-嘧啶基 172-3 1Cl-Ph CH(CH3)CH2非對映異構體B5-CN-2-N 5-F-2-嘧啶基 478 1吡啶基CH(CH3)CH2非對映異構體A4-F-Ph N (S)5-F-2-嘧啶基 470 7CH(CH3)CH2(S對映異構體)4-F-Ph N (R，S)5-哌嗪基 452 4CH(CH3)CH2(S對映異構體)在上表中**代表按照實施例6中的方法，使用柱子Chiralpak AD(250mm×4.6mm)No.AdooCE-JJ122和洗脫劑MeOH/MeCN 15/85製備的化合物(S對映異構體)；非對映異構體A和B是指用3-5％乙醇/二氯甲烷洗脫，從矽膠的洗脫順序(非對映異構體A是第一個洗脫下來的餾分，非對映異構體B是第二個)。實施例9我們提供實施例8中所列出的下列化合物的數據N-[(1S)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]]-N-羥基甲醯胺 NMR CDCl3δ10.1(br s，1H)*；8.7(m，2H)；8.5(s，1H)*；8.4(br s，1H)；8.1(s，1H)*；7.7(dd，1H)；7.2(m，1H)；6.7(d，1H)；4.9(m，1H)*；4.2(m，1H)*；3.9-3.7(m，4H)；3.6(m，1H)*；3.4-3.2(m，4H)；3.3(m，1H)*；3.1-2.9(m，3H)；2.0-1.6(m，4H).*旋轉異構體標誌.N-({[4-氟苯基哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺 1H NMR(DMSO，373K)9.46(br s，1H)，8.73(s，2H)，7.08-6.96(m，4H)，4.42(br s，1H)，3.50(dd，J＝14.8，7.5Hz，1H)，3.35(m，4H)，3.28(dd，J＝14.8，4.4Hz，1H)，3.18(m，4H)，2.97(m，2H)，2.21(m，2H).N-[(1R或1S)-({[4-氯哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺(單一的非對映異構體A) 1H NMR(CDCl3)(大約等比例的2個旋轉異構體)8.72(s，0.5H)，8.57(d，2H)，8.25(s，0.5H)，7.89(s，0.5H)，7.23(dd，2H)，6.83(dd，2H)，4.94(sext，0.5H)，4.30(m，0.5H)，3.57(dd，0.5H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2.5H)，3.16(m，5.5H)，3.02(dd，0.5H)，2.52(ddd，0.5H)，2.35(ddd，0.5H)，2.02(dt，0.5H)，1.89(ddd，0.5H)，1.40(dd，3H)；N-[(1R或1S)-({[4-溴苯基哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺(單一的非對映異構體A) 1H NMR(CDCl3)(大約等比例的2個旋轉異構體)8.72(s，0.5H)，8.57(d，2H)，8.25(s，0.5H)，7.89(s，0.5H)，7.38(dd，2H)，6.80(dd，2H)，4.94(sext，0.5H)，4.30(m，0.5H)，3.57(dd，0.5H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2.5H)，3.16(m，5.5H)，3.02(dd，0.5H)，2.52(ddd，0.5H)，2.35(ddd，0.5H)，2.02(dt，0.5H)，1.89(dt，0.5H)，1.40(dd，3H)；N-[(1R或1S)-({[4-氯苯基哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺(單一的非對映異構體A) 1H NMR(CDCl3)(大約等比例的2個旋轉異構體)8.69(s，0.5H)，8.57(d，2H)，8.25(s，0.5H)，7.89(s，0.5H)，7.27(obscured)，7.13(dd，2H)，4.91(sext，0.5H)，4.30(m，0.5H)，3.87(m，2H)，3.57(dd，0.5H)，3.35(dd，0.5H)，3.18(m，1.5H)，3.00(dd，0.5H)，2.85(m，2H)，2.55(m，1.5H)，2.35(ddd，0.5H)，2.06(dt，0.5H)，1.88(m，2.5H)，1.7(obscured)，1.40(dd，3H)；N-[(1R或1S)-({[3，4-二氯苯基哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺(單一的非對映異構體A) 1H NMR(CDCl3)(大約等比例的2個旋轉異構體)8.62(s，0.5H)，8.55(d，2H)，8.22(s，0.5H)，7.86(s，0.5H)，7.28(m，1H)，6.95(m，1H)，6.73(m，1H)，4.92(sext，0.5H)，4.30(m，0.5H)，3.57(dd，0.5H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2.5H)，3.16(m，5.5H)，3.02(dd，0.5H)，2.52(ddd，0.5H)，2.37(ddd，0.5H)，2.04(dt，0.5H)，1.89(dt，0.5H)，1.40(dd，3H)；N-[(1R或1S)-({[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺(單一的非對映異構體A) 1H NMR(CDCl3)(大約等比例的2個旋轉異構體)8.72(s，0.5H)，8.55(s，2H)，8.41(s，1H)，8.22(s，0.5H)，7.86(s，0.5H)，7.65(m，1H)，6.61(dd，1H)，4.92(m，0.5H)，4.30(m，0.5H)，3.78(m，4H)，3.57(dd，0.5H)，3.38(m，2H)，3.30(m，2.5H)，3.16(m，1.5H)，3.02(dd，0.5H)，2.52(m，0.5H)，2.37(m，0.5H)，2.04(dt，0.5H)，1.84(dt，0.5H)，1.40(dd，3H)；N-[(1S)-({[4-(4-氟苯基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺 1H NMR(DMSO-d6)9.9，9.53(2s，1H)，8.78(s，2H)，7.98(d，1H)，7.12-6.91(m，4H)，4.8，4.17(2s，1H)，3.13(m，4H)，3.0(m，1H)，1.86(m，1H)，1.22(m，3H).實施例101-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}甲基)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙基(羥基)甲醯胺 在0℃下，向甲酸(400μl，10.8mmol)中加入乙酸酐(102μl，1.1mmol)並將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，將該混合物再冷卻至0℃並通過注射器滴加1-(4-氯苯基)-4-{[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(羥基氨基)丁基]磺醯基}哌嗪(100mg，0.22mmol)的THF溶液。在室溫下攪拌1.5小時後，真空除去揮發物並將殘渣與甲苯(2ml)共沸。然後，將溶劑蒸發並將殘渣溶解在甲醇(5ml)中並在40℃攪拌1小時。室溫冷卻後，蒸發該溶劑，該殘餘物溶解在甲醇(0.5ml)中。加入乙醚(5ml)並將混濁的懸浮液在室溫下攪拌1小時。過濾所沉澱的固體，用乙醚洗滌並真空乾燥得到標題化合物的灰白色固體(48mg，0.099mmol)。
1H NMR(DMSO，373K)9.55(br s，1H)，8.43(d，1H)，8.41(d，1H)，8.17(br s，1H)，7.76(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.96(m，2H)，4.35(br s，1H)，3.49(dd，1H)，3.34(m，4H)，3.25(m，5H)，2.67(m，2H)，2.02(m，2H).
MS(ESI)487.06，489.04，490.08(MH+2xCl)如下製備起始物(i)、3-(5-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯
在0℃氬氣環境下，向攪拌下的(2E)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙-2-烯酸乙酯(338mg，1.6mmol)[CAS號163083-45-2]的無水乙醇(10ml)溶液中加入固體硼氫化鈉(67mg，1.75mmol)。將反應混合物放置至室溫並攪拌4小時，然後再加入硼氫化鈉(67mg，1.75mmol)。再攪拌18小時後，加入飽和氯化銨水溶液(5ml)。真空除去揮發物，並將殘渣在水(10ml)和乙酸乙酯(3×10ml)之間分配。分離兩層並將水相用乙酸乙酯(3×10ml)提取。然後，將合併的有機提取液乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。閃式色譜層析(矽膠，20％-100％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(132mg，0.62mmol)和飽和醇(70mg)。
1H NMR(CDCl3)8.43(m，1H)，8.34(m，1H)，7.55(m，1H)，4.16(q，2H)，2.96(dd，2H)，2.63(dd，2H).
(ii)、1-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-2-酮 在-10℃氬氣環境下，用4分鐘的時間向攪拌下的1-(4-氯苯基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪(235mg，0.85mmol)的無水THF(7.5ml)溶液中滴加LiHMDS(1.71ml，1.0M的THF溶液，1.71mmol)。將溶液在該溫度下攪拌40分鐘。然後用5分鐘的時間通過套管滴加3-(5-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(201mg，0.94mmol)的THF(1ml)溶液。在用飽和氯化銨水溶液(5ml)淬滅前，將該反應在-10℃下再攪拌30分鐘。真空除去揮發物，殘渣用CH2Cl2(3×5ml)提取。合併的有機提取液用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。閃式色譜層析(矽膠，50％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(228mg，0.52mmol)並回收到3-(5-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(74mg，0.35mmol)。
1H NMR(CDCl3)8.46(m，1H)，8.38(m，1H)，7.58(m，1H)，7.21(m，2H)，6.83(m，2H)，3.96(s，2H)，3.37(m，4H)，3.17(m，6H)，2.95(dd，2H)，MS(ESI)442.07，444.06，445.1(MH+2xCl).
(iii)、1-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-2-醇 在室溫下，向攪拌下的1-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-2-酮(228mg，0.51mmol)在CH2Cl2/MeOH(1∶1，5ml)混合溶劑系統的溶液中一次加入固體硼氫化鈉。在用飽和鹽酸水溶液(1M，2ml)淬滅前，將該反應再攪拌40分鐘。然後分離兩層並用CH2Cl2(3×5ml)提取水相。將合併的有機提取液乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。粗品通過矽膠塞子過濾，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(111mg，0.25mmol)。
1H NMR(CDCl3)8.47(m，1H)，8.40(m，1H)，7.59(m，1H)，7.21(m，2H)，6.86(m，2H)，4.21(m，1H)，3.45(m，4H)，3.24(m，4H)，3.11(m，2H)，2.88(m，2H)，1.89(m，2H).
(iv)、1-(4-氯苯基)-4-{[(1E)-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-1-烯基]磺醯基}-哌嗪 在室溫氬氣環境下，向攪拌下的1-{[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]磺醯基}-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-2-醇(111mg，0.25mmol)的無水CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入三甲胺鹽酸鹽(2mg，0.02mmol)，三乙胺(52μl，0.25mmol)和甲磺醯氯(21μl，0.25mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘，然後通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅。分離兩層，水相用乙酸乙酯(3×6ml)提取。然後將合併的有機提取液乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。殘渣溶解在CH2Cl2(2.5ml)中並用三乙胺(100μl，1.36mmol)處理。30分鐘後，反應通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅。分離兩層，水相用乙酸乙酯(3×6ml)提取。然後將合併的有機提取液乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。粗品在下一步中使用。MS(ESI)446.06，428.06，430.07(MH+2xCl)(v)、1-(4-氯苯基)-4-{[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(羥基氨基)丁基]磺醯基}-哌嗪 在室溫下，向攪拌下的1-(4-氯苯基)-4-{[(1E)-4-(5-氯吡啶-3-基)丁-1-烯基]磺醯基}哌嗪(上一步的粗品)的THF(10ml)溶液中加入羥胺(2ml，50％水溶液)。將反應在室溫下攪拌3小時，然後通過加入飽和氯化銨水溶液(5ml)淬滅。分離兩層，水相用乙酸乙酯(3×10ml)提取。然後將合併的有機提取液乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。殘渣通過閃式色譜層析(二氧化矽，100％乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(100mg，0.22mmol)。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯 其中B為在3-或4-位由滷素或三氟甲基一取代的，或在3-或4-位由滷素(可以相同或不同)二取代的苯基；或者B為在4-、5-或6-位由滷素、三氟甲基、氰基或C1-4烷基一取代的2-吡啶基或2-吡啶氧基；或者B為在6-位由滷素或C1-4烷基任選取代的4-嘧啶基；X為碳或氮原子；R1為三甲基-1-乙內醯脲C2-4烷基或三甲基-3-乙內醯脲C2-4烷基；或者R1為在3-或4-位由滷素、三氟甲基、硫或C1-3烷基或C1-3烷氧基一取代的苯基或C2-4烷基苯基；或者R1為苯基-SO2NHC2-4烷基；或者R1為2-吡啶基或2-吡啶基C2-4烷基；或者R1為3-吡啶基或3-吡啶基C2-4烷基；或者R1為2-嘧啶-SCH2CH2；或者R1為由滷素、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、由滷素取代的2-哌嗪基或由滷素取代的2-哌嗪基C2-4烷基之一任選一取代的2-或4-嘧啶基C2-4烷基。
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯，其中B為在3-或4-位由滷素或三氟甲基一取代的，或在3-或4-位由滷素(可以相同或不同)二取代的苯基；或者B為在5-或6-位由滷素、三氟甲基或氰基一取代的2-吡啶基或2-吡啶氧基；或者B為在6-位由滷素或C1-4烷基任選取代的4-嘧啶基；X為碳或氮原子；R1為三甲基-1-乙內醯脲C2-4烷基或三甲基-3-乙內醯脲C2-4烷基；或者R1為在3-或4-位由滷素、三氟甲基、硫或C1-3烷基或C1-3烷氧基一取代的苯基或C2-4烷基苯基；或者R1為苯基-SO2NHC2-4烷基；或者R1為2-吡啶基或2-吡啶基C2-4烷基；或者R1為3-吡啶基或3-吡啶基C2-4烷基；或者R1為2-嘧啶-SCH2CH2；或者R1為由滷素、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、2-哌嗪基或2-哌嗪基C2-4烷基之一任選一取代的2-或4-嘧啶基C2-4烷基。
3.權利要求1的化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯，其中B選自4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-三氟苯基、5-氯-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基。
4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯，其中B為4-氟苯基、5-氯-2-吡啶基或5-三氟甲基-2-吡啶基。
5.上述任一權利要求的化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯，其中X為氮原子。
6.上述任一權利要求的化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯，其中R1選自3-氯苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、2-吡啶基丙基、2-或4-嘧啶基乙基(未取代的或由氟一取代的)、2-或4-嘧啶基丙基、2-(2-嘧啶基)丙基(未取代的或由氟一取代的)。
7.權利要求6的化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯，其中R1選自2-嘧啶基丙基、2-(2-嘧啶基)丙基(未取代的或由氟一取代的)或5-氟-2-嘧啶基乙基。
8.權利要求1的化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯，其中以式I化合物作為本文的範例。
9.權利要求8的化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯，其中所述化合物選自N-[1-([4-(4-溴苯基)哌嗪基]磺醯基甲基)-4-嘧啶-2-基丁基]-N-羥基甲醯胺，N-[1-([4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1S)-1-({[4-(4-氟苯基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1R)-1-({[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1R)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-(嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1R)-1-({[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1S)-1-({[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-4-(嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，N-({[4-三氟苯基哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(5-氟嘧啶-2-基)丙基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1R或1S)-({[4-氯苯基哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1R或1S)-({[4-溴苯基哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1R或1S)-({[4-溴苯基哌啶基]磺醯基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1R或1S)-({[3，4-二氯苯基哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1R或1S)-({[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(3R或3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，N-[(1S)-({[4-(4-氟苯基哌嗪基]磺醯基}甲基)-3-[(3S)-(5-氟嘧啶-2-基)丁基]-N-羥基甲醯胺，1-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}甲基)-3-(5-氯嘧啶-3-基)丙基(羥基)甲醯胺。
10.上述任一權利要求的化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯，其中式I化合物是活性最大的對映異構體。
11.上述任一權利要求的化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯，其中式I化合物是S對映異構體或S，S對映異構體。
12.一種藥物組合物，它包含權利要求1的式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯和可藥用載體。
13.在人或動物體的治療方法中使用的權利要求1的式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯。
14.用作治療劑的權利要求1的式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯。
15.治療金屬蛋白酶介導的疾病狀態的方法，它包括給予溫血動物治療有效量式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯。
16.權利要求5的治療金屬蛋白酶介導的疾病狀態的方法，它包括治療由一種或多種下列酶MMP13，聚集蛋白聚糖酶，MMP9，MMP12介導的疾病狀態。
17.式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解前體在製備治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病的藥物中的應用。
18.式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解前體在製備治療關節炎的藥物中的應用。
19.式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解前體在製備治療動脈粥樣硬化的藥物中的應用。
20.式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解前體在製備治療慢性阻塞性肺病的藥物中的應用。
21.製備式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯的方法，它包括將式II化合物與式R1CHO化合物反應得到式III鏈烯烴，將式III鏈烯烴轉化為式IV化合物，然後將式IV化合物轉化為式I化合物，並可有可無地形成式I化合物的可藥用鹽或其體內可水解酯，如下所述
22.製備式I化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯的方法，它包括它包括將式II化合物與適宜的式R1COOR化合物反應得到式VIII化合物，然後將式VIII化合物轉化為式IX化合物，將式IX化合物轉化為式III鏈烯烴，將式III鏈烯烴轉化為式IV化合物，然後將式IV化合物轉化為式I化合物，並可有可無地形成式I化合物的可藥用鹽或其體內可水解酯，如下所述
全文摘要
本發明涉及用作金屬蛋白酶，特別是用作MMP13抑制劑的式(I)化合物。
文檔編號C07D233/74GK1418197SQ0180539
公開日2003年5月14日 申請日期2001年2月15日 優先權日2000年2月21日
發明者B·C·巴拉姆, R·I·多維爾, M·R·V·芬利, N·J·紐科姆, H·塔克, D·瓦特森 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司