用作抗病毒劑的含陰離子化合物的三嗪的製作方法

2023-07-23 09:03:26

專利名稱：：用作抗病毒劑的含陰離子化合物的三嗪的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含陰離子化合物的新三嗪環，所述三嗪環用於治療病毒感染，特別是人呼吸道融合病毒〔HRSV〕。本發明還涉及治療病毒感染的方法及其藥物組合物。人呼吸道融合病毒〔HRSV〕首先發現於1965年並於全世界廣泛分布。這是在嬰兒和少年兒童中導致上下呼吸道疾病的重要原因，在美國每年引起大約100,000人住院並有5,000人死亡(Chanock，R.M.，Kim，H.K.，Brandt，C.D.，andParrott，R.H.1982.Respiratorysyncytialvirus，pp471-489，inViralInfectionsofHumans，SecondEdition，A.S.Evans，editor(PlenumPress，NY).Glezen，W.P.，Taber，L.H.，Frank，A.L.，andKasel，J.A.，1986.Riskofprimaryinfectionandreinfectionwithrespiratorysyncytialvirus.Am.J.Dis.Chil.140；543-546.MacDonald，N.E.，Hall，C.B.，Suffin，S.C.，Alexson，C.，Harris，P.J.，andManningJ.A.1982.Respiratorysyncytialvirusinfectionininfantswithcongentialheartdisease.NewEnglandJournalofMedicine307；397-400)。在急性呼吸道疾病住院少年兒童中，大約由30％的人具有呼吸道融合病毒感染。在年齡大的兒童和成年人中，疾病程度輕一些。在上了年紀的人中，HRSV似乎也是發病和死亡的主要原因(相當於流感)(Fleming，D.M.andCross，K.W.1993.Respiratorysyncytialvirusorinfluenza？Lancet342；1507-1510.)。具有呼吸道融合病毒的感染是指呼吸道的所有部分，且通常與發燒、咳嗽、流涕和疲勞有關，臨床診斷為支氣管炎、細支氣管炎、肺炎、格魯布或病毒感染。在年齡大的兒童和成年人中，病毒一般僅限於在上呼吸道中複製，而當病毒延伸至肺時，嬰兒的發病可能會更嚴重，而且對肺的損傷可能是永久的。呼吸道融合病毒的主要感染是發生在生命的早期，通常是在4歲之前。在兒童中，由這種病毒引起的疾病至少一年發作一次，而在相當嚴重時可幾個月發作一次。流行性是非常局限的，通常為3至5個月。在家庭研究中，低年級的兒童經常將病毒帶入家裡，對家庭中年輕成員的影響要比其他成員更嚴重。在第一次感染的臨床結果最嚴重，然而，對於具有免疫經歷的年齡大的個體來說，其臨床結果會變得輕一些。呼吸道融合病毒的影響結果可從不明顯感染到嚴重的肺炎和死亡。呼吸道炎症是最常見的症狀。在多數情況下的完全康復發生在1至3周後，產生了似乎在生命中永久存在的抗體。在美國，大約30％的1歲嬰兒和95％的5歲兒童具有呼吸道融合病毒循環抗體。具有抗體的年齡大的嬰兒、兒童和成年人的再感染多數是感冒形式的輕微上呼吸道疾病。在嬰兒和少年兒童中利用廣譜抗病毒劑ribavirin進行治療，但是使用這種化合物受到了毒性約束。因此非常需要一種新的處理HRSV感染的治療劑。美國專利5,359,131指明了一種磺酸均二苯乙烯，它通過皰疹複合病毒(HSV)、人免疫缺陷病毒(HIV)和巨細胞病毒(CMV)阻滯細胞的感染。本發明涉及一種新的含陰離子化合物的三嗪環，該三嗪環顯示出抗病毒活性，特別是抗人呼吸道融合病毒的活性。本發明涉及選自通式I的新化合物及其可藥用鹽和酯式I其中A為選自下列基團的部分andC』為選自-SO3H、-OSO3H、-OH或-COOH；B』為-NH、-NR1或O；R1為選自H、(C1-C6)直鏈或支鏈低級烷基，其中碳原子可由Cl、Br、F、OH或CN任意地取代；X為Cl、F或下式部分U』為選自-SO2、-CO、-NC(O)或-NC(S)；W』選自下述基團Y為-(CH2)n-；n為0至6；m為0至2；Z為選自H、CH3、CF3、滷素為Cl、Br、F或I的-CH2-(滷素)、-COOH、-CH2OH、-COO(C1-C6)直鏈或支鏈低級烷基、-CONR2R2、CN或；以及在各種情況下，R2為獨立地選自H或(C1-C6)低級烷基。可以理解，當m為0時，W』應當指5-元環。本發明化合物的可藥用鹽是那些其中的陽離子在達到所需效果的給藥劑量時基本無毒且本身不具有明顯藥物活性的可藥用鹽。例如，這些鹽可包括鹼金屬鹽如Na或K鹽，鹼土金屬鹽如Ca或Mg鹽，包含Al的IIIa族的輕金屬鹽以及有機伯、仲和叔胺或銨。鈉鹽為優選。在由式I定義的化合物中，有些類型的化合物是優選的。在優選的化合物或其可藥用鹽中，A為在特別優選的化合物中，C』＝-SO3H，B』＝-NH，Y＝-CH2-，Z＝-CH2OH在最優選的化合物中，C』＝-SO3H，B』＝-NH，Y＝-CH2CH2-，Z＝-CONH2在更優選的化合物中，A為且C』＝-SO3H，B』＝-NH，Y＝-CH2CH2-，Z＝-CONH2。本發明的新化合物可根據下述流程製備。對於流程I，在大約0℃且pH為大約6.5-大約7.2下，綜合其中A和B』如上文定義的2與其中X為Cl、F或Br的結構3的三嗪，可得到中間體4。在溫度為大約45℃至大約55℃且pH為6.5-7.2下，式4化合物與其中U』、B』和W』如上文定義的式5化合物進一步反應，接著在100℃-120℃、pH為6.5-7.2下加熱得到所需的上述式I產物，該產物在流程圖中以1表示。流程IP3-P4流程圖I在如流程II所示的式I化合物另一合成路線中，在大約-5℃至大約5℃且pH為6.5-7.2下，其中X為Cl、Br或F的三嗪3與其中B』和W』如上文定義的化合物5反應，得到縮合產物6。在大約45℃至大約55℃且pH為大約6.5-大約7.2下，其中B』和W』如上文定義且X為Cl、Br或F的6與A和B』如上文定義的2反應，接著在大約100℃至大約120℃且pH為6.5-7.2下加熱得到1。流程II如流程I所示的起始化合物2以及如流程II所示的5與其中X為Cl、Br或F的三嗪3的分步縮合反應是類似地在適當鹼如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鹽、磷酸鹽或碳酸氫鹽存在下，在含水介質或有機溶劑-水介質中進行的。pH為7的磷酸鹽緩衝液為優選。第一縮合步驟是在pH範圍為大約4至大約8，優選大約6.5至大約7.2，溫度為大約-10℃至大約30℃，優選大約-5℃至5℃下進行的。三嗪衍生物的第二滷原子的交換是在相同pH範圍和大約10℃至大約70℃，優選大約45℃至大約55℃下進行的。三嗪衍生物的第三滷原子的交換是在相同pH範圍和大約80℃至大約150℃，優選大約100℃至大約120℃下進行的。式6(流程II)的三嗪衍生物的第二或第三滷原子的交換也是在有機鹼如包括三乙胺、二異丙基乙胺或N-(低級)烷基哌啶的三烷基胺存在下，在有機介質中進行的。用於流程I和II所示的一般合成步驟的起始原料可從商業途徑得到或根據下述文獻合成H.Adkins，E.F.Steinbring，E.Pickering.J.Amer.Chem.Soc.，v.46，p.1917(1924)，英國專利1,194,388(1970年6月10日)和美國專利5,359,131(1994年10月25日)。其中B』為氧的式2起始化合物可通過流程III所示的取代式2(B』＝-NH2)化合物製得。流程III將其中A如上文定義的伯芳族胺7與亞硝酸或其它化學試劑(如亞硝酸的有機酯)進行伯胺重氮化反應，得到重氮鹽8，水解得到含苯酚基團的式9化合物。對於流程IV，通過催化還原條件(氫-Pd/C)或現有技術中公知的將取代均二苯乙烯化合物轉變成二苄基化合物的相關還原條件[Huang-Minlon，J.Amer.Chem.Soc.(1948)70，2802]，可將均二苯乙烯系列化合物(10)轉變成二苄基系列化合物(11)。Z＝-COOH的式1化合物(12和13)可在pH範圍為7.5-10.0，優選8.0-8.5和80至150℃，優選100至120℃下，通過鹼性水解得到化合物(14)(流程V)流程V其中U』為-SO2或-CO、Y和Z如上文定義的間-氨基苯甲醯胺17可根據流程VI合成。流程VI利用醯胺化反應或甲苯磺醯化方法的適當變型(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，JohnWileySons，NewYork1991，pp.349-379)，將亞胺15轉變成間-硝基磺酸鹽。然後通過催化氫化(氫-Pd/C)，將硝基化合物16還原成氨基化合物17。根據流程VII，由3，5-哌啶二羧酸18合成其中Z為-COOH或-CONH2的哌嗪衍生物21和22。還原芳環和哌啶衍生物19的間-甲苯磺醯化可得到化合物20，該化合物可通過酯化和氨解還原成含羧基的化合物21或轉變成含氨基甲醯基的化合物22。流程VII本發明還包括治療患有病毒感染的哺乳動物特別是人的方法，該方法包括對受折磨的哺乳動物給予一種或多種本發明化合物和/或一種或多種化合物的可藥用鹽。利用本發明化合物和方法可治療的病毒感染包括由人呼吸道融合病毒、皰疹複合病毒、巨細胞病毒和流感病毒特別是異常流感病毒3引起的感染。本發明化合物可以任何指定的方式對所需的哺乳動物給藥，包括鼻內給藥、口服、局部給藥、通過皮膚給藥、非腸道給藥和腹膜內給藥。應當給予理解根據給定個體的不同條件包括年齡、性別、體重、一般健康狀況和疾病程度，治療哺乳動物，優選人，需要不同劑量的活性化合物及不同的治療方案，所述劑量和方案是由合適的醫師確定的。一般地，給用的本發明化合物的抗病毒有效劑量範圍為每天每千克動物體重大約0.5mg至大約500mg，每天分一次或多次給用，優選每天按2至4次均分劑量給用，或以緩釋形式給用。對於多數哺乳動物而言，總日劑量為大約1至100mg，優選大約2至80mg。適合於內部使用的劑量形式包括與固體或液體可藥用載體密切混合的大約0.5至500mg活性化合物。可調節劑量範圍至能提供最佳治療效果。例如，每天可施用幾次均分劑量，或者可根據所表現的治療狀況的緊急性按比例降低給藥劑量。本發明化合物可與其它抗病毒劑或不與其它抗病毒劑一起給藥。本發明還包括用於這些治療方法的藥物組合物。所述藥物組合物可包含一種或多種本發明化合物或其可藥用鹽以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑、賦形劑、填料、粘合劑、調味劑等等。對於口服，含本發明化合物的組合物包括固體或液體製劑，如膠囊劑、錠劑、糖錠、丸劑、片劑、粉劑、熔融劑(melts)、溶液、懸浮液和乳液。固體劑型可被裝入硬或軟明膠膠囊，含有通常使用的可藥用賦形劑、填料、佐劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、懸浮劑或穩定劑以及粘合劑，它們包括但不局限於硬脂酸鎂、月桂基磺酸鈉、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、檸檬酸鈉、複合矽酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、無水澱粉(如玉米澱粉、土豆澱粉或木薯澱粉)和粉狀糖。製劑可含有抗氧化劑如維他命E、抗壞血酸、BHT和BHA。這類藥物製劑可含有如與載體結合的大約0.05％至高達大約90％的活性成分，更一般地，大約為5％至60％重量。用於液體口服製劑的合適的賦形劑包括稀釋劑，例如水和醇如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，該製劑含有或不含有表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。分散劑可在於油中的乙二醇、液態聚乙二醇及其混合物中製備。在一般儲藏和使用條件下，這些製劑含有防止微生物生長的保存劑。本發明化合物也可以溶於生理可接受稀釋劑中的可注射的劑型非腸道給藥，所述稀釋劑包括無菌液體或其與水的混合物如水、鹽水、葡萄糖水溶液及其它可藥用糖溶液，醇如乙醇、異丙醇或十六烷醇，二元醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油酮縮醇如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，可藥用油，脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或乙醯化脂肪酸甘油酯；在所述稀釋劑中可加入或不加入可藥用表面活性劑如肥皂或洗滌劑，懸浮劑如果膠、carbomer、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，乳化劑或藥物輔劑。在所有情況下，劑型必須是無菌且必須能容易過注射器流動。在製造和儲藏條件下，該製劑必須是穩定的，而且必須在不含微生物如細菌和真菌生長條件下保存。用於本發明劑型的可藥用油包括石油、來源於動物、植物或合成的油，如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、橄欖油、葵花籽油、礦脂和礦物油。可使用的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸，可使用的脂肪酸酯包括油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。適用的的肥皂包括脂肪酸的鹼金屬、銨和三乙醇胺鹽。可接受的洗滌劑包括陽離子洗滌劑如二甲基二烷基銨的滷化物、烷基吡啶鎓滷化物和烷基胺乙酸鹽，以及陰離子洗滌劑如烷基、芳基和烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚和磺酸單甘油酯和磺基琥珀酸酯。有用的非離子洗滌劑包括脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物。兩性洗滌劑包括烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季鹽及其混合物。本發明非腸道製劑優選地在溶液中含有大約0.5％至大約25％重量的本發明化合物。無菌注射溶液或懸浮液形式的非腸道製劑在等滲介質中優選地含有大約0.05％至大約5％的懸浮劑。可加入緩衝液和保存劑，也可加入適當的表面活性劑。這些表面活性劑可包括聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇單油酸酯和與疏水鹼的環氧乙烷高分子量加合物，加合物是通過縮合氧化丙烯和丙二醇形成的。本發明藥物組合物還可通過局部和皮膚給藥。這些製劑可包括與或不與其它賦形劑混合，於公知可增強皮膚吸收的溶劑體系中皮膚施用本發明化合物，所述溶劑用於增強皮膚的吸收能力，包括乙醇或二甲基亞碸。優選地，這裡的局部和經皮施用的製劑包括將本發明化合物加入到貯主和多孔膜型的膏藥中，或加入到固體基質型膏藥中。這些類型的皮膚膏藥描述在美國專利3,742,951、3,797,494、3,996,934、4,031,894、4,573,996和4,956,171中。本發明的鼻內製劑和給藥方法可以鼻內滴劑或鼻內噴霧劑如吸入劑的方式給藥。該製劑可包括用於鼻內給藥的可藥用成分的任意組合，包括無菌水、鹽水、穩定劑，例如具有分子量大約200至大約7500的聚乙二醇或其混合物。本發明化合物可用於治療病毒感染，不論是預防還是治療均可。對於預防用途，為了預防病毒特別是RVS感染，可將化合物作為噴霧劑或合劑或滴劑每天鼻內給藥。需要進行的治療時間長短將反映被特殊病毒劑感染的可能性且可受到流行情況以及給定患者表現出的危險因素的影響。通過這種路徑給藥的化合物濃度為0.1至30mg/ml，給藥的體積為每個鼻孔0.1至1ml。另外，化合物可通過口服或靜脈給藥。對於治療用途，化合物可作為氣溶膠透皮至肺或可通過口服或靜脈給藥。這種給藥所必須進行一段時間至能夠控制病毒的感染。本發明化合物及其製備可通過下述非限定性實施例得到進一步的理解。通過使用丙-2-醇-乙酸乙酯-4％氨水(8∶1∶1，v/v)為溶劑的矽膠薄層色譜法和反相高效液相色譜法(RP-HPLC)[柱VydacC18(4.6mm×25cm)，5mm；流動相A-乙腈，B-0.1M的乙酸銨水溶液(pH5.5)，C-甲醇；梯度10分鐘內由混合物A-B-C(20∶65∶15，v/v)至混合物A-B-C(20∶55∶25，v/v)]分析反應中間體、產物和潛在的副產物。製備RP-HPLC是在使用VydacC18肽/蛋白質製備柱(10mm，22mm×25cm)的Rainin梯度HPLC系統中進行的；流動相A-甲醇-0.1M乙酸銨水溶液(pH5.5)(1∶4，v/v)，B-甲醇-乙腈(1∶4，v/v)；梯度10分鐘內18-32％B。實施例14，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽在-3-0℃、攪拌條件下，將氰尿醯氯(3.87g，21mmol)的二噁烷(25ml)溶液加入到磷酸鹽緩衝液(100ml，0.3M，pH7)中，然後在20分鐘內再加入4，4』-二氨基均二苯乙烯-2，2』-二磺酸(3.70g，10mmol)的1NNaOH(20ml)溶液，通過加入1NNaOH維持pH為6.5-7.2。在相同溫度和pH值下再繼續攪拌1小時，同時通過HPLC監測反應的完成(產率95％)。在20分鐘內，加入3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞胺(13.20g，42mmol)(英國專利1,194,388；1970年6月10日)的二甲基亞碸(DMSO)(100ml)溶液並將溫度升至50℃。在此溫度下繼續攪拌2.5小時，然後在100-110℃溫度下攪拌40小時，通過加入1NNaOH維持pH為6.6-7.2。經分析HPLC(或TLC)一旦確定反應完成後，將混合物冷卻至20℃並用5.6N鹽酸酸化至pH2。加入氯化鈉(60ml，4M)，過濾沉澱產物，再溶解在最小體積的水中，通過加入1NNaOH調節至pH至7，通過加入氯化鈉使反應混合物再沉澱。過濾沉澱物，用冷水(20ml)、丙-2-醇(40ml)和丙酮(60ml)洗滌，50℃下真空乾燥。產量13.0g(72％)，m.p.＞250℃分解；UV(水)273nm(logε5.11)，350nm(logε4.89)；MS(ES)(m/z)M-2887.9；MW1821.2。實施例24，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽在密封的厚壁玻璃試管中，將4，4』-二氨基均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽(1.21g，2.92mmol)和2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪(實施例6)(4.47g，6.44mmol)的四氫噻吩碸(70ml)和二異丙基乙胺(1.5ml)的懸浮液溫熱至115℃，再繼續溫熱40小時。經分析HPLC(或TLC)一旦確定反應完成後，將混合物冷卻至30℃，加入1NNaOH(6.6ml)，通過加入丙-2-醇(200ml)使產物沉澱。過濾沉澱，用丙酮(30ml)洗滌，溶解在最小體積的水中，通過加入乙醇再沉澱。用乙醚(30ml)洗滌過濾後的沉澱物，在50℃下真空乾燥。產量4.84g(91％)。實施例34，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽使用實施例1的一般條件製備標題化合物，其中2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(304mg，2.25mmol)與4，4』-二氨基均二苯乙烯-2，2』-二磺酸(455mg，1.10mmol)反應1小時，然後與3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞胺(1.45g，4.62mmol)反應(英國專利1,194,388；1970年6月10日)，接著純化得到所需的化合物(1.21g，61％)。根據HPLC、UV和質譜分析，由實施例1至3的步驟合成的化合物是相同的。實施例44，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據實施例2的步驟，使用溶於60mlDMSO-四氫噻吩碸(1∶3，v/v)和二異丙基乙胺(1.2ml)中的4，4』-二氨基聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽(1.02g，2.62mmol)和2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪(實施例6)(4.26g，5.76mmol)製備標題化合物，得到無色固體產物(3.90g，83％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)272nm(logε4.86)；MS(ES)(m/z)M-2874.1；MW1794.2。實施例54，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-羥基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據用於製備實施例2的步驟，在110℃下使溶於四氫噻吩碸(20ml)和二異丙基乙胺(35ml)中的4，4』-二氨基均二苯乙烯-2，2』-二磺酸(28g，0.075mmol)和95mg(0.15mmol)2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(3-羥基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪(實施例6)反應18小時製備標題化合物。將冷卻的反應混合物與去離子水(40ml)混合，通過製備RP-HPLC純化粗產物溶液。合併含所需產物的餾分，在30℃下真空(10mmHg)蒸發有機溶劑，濃縮產物，通過十八烷基(C18)柱體(octadecylcartridge)(900mg，由BurdickJackson得到)脫鹽並分離。用水(30ml)洗滌該柱體，用甲醇(50ml)重新萃取產物，蒸發甲醇得到12mg(11％)所需產物；m.p.＞250℃分解；UV(水)273nm(logε4.97)，350nm(logε4.81)；MS(ES)(m/z)M-2779.0；MW1604.0。實施例62-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪在-2-0℃、攪拌條件下，將氰尿醯氯(4.2g，22.7mmol)的二噁烷(55ml)溶液滴加到磷酸鹽緩衝液(120ml，0.3M，pH7)和碎冰(10g)中。在30分鐘內向所得的精細懸浮液中滴入3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞胺(15.0g，47.8mmol)(英國專利1,194,388；1970年6月10日)的N，N-二甲基甲醯胺(125ml)溶液中，通過加入1NNaOH使pH維持在6.6-7.2之間。再繼續繼續攪拌1小時(0℃，pH7.0)，溫度升至55℃。在此溫度下繼續攪拌2.5小時，通過分析HPLC(或TLC)監測反應的完成。經分析HPLC(或TLC)一旦確定反應完成後，將混合物冷卻至0℃，加入水(160ml)，過濾產物沉澱，用冷水(50ml)和丙酮(50ml)洗滌，40℃下真空乾燥。產量14.5g(86％)，m.p.＞250℃分解；UV(DMSO)282nm(logε4.77)；MS(CI)(m/z)MH740.1。實施例74-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4』-[4-氯-6-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽在-3-0℃、攪拌條件下，將氰尿醯氯(205mg，1.12mmol)的二噁烷(1.5ml)溶液加入到磷酸鹽緩衝液(10ml，0.3M，pH7)中，然後加入4，4』-二氨基均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽(225mg，0.54mmol)的磷酸鹽緩衝液(3ml)溶液，通過加入1NNaOH維持pH為6.5-7.2。在相同溫度和pH值下再繼續攪拌1小時，同時通過分析HPLC監測反應的完成(產率97％)。在10分鐘內，加入3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞胺(700mg，2.23mmol)的二甲基甲醯胺(10ml)溶液並將溫度升至60℃。在此溫度下繼續攪拌3小時，然後在100-110℃溫度下20小時，通過加入1NNaOH維持pH為6.6-7.2。經分析HPLC一旦確定反應完成後，將混合物冷卻至20℃並用5.6N鹽酸酸化至pH2。加入氯化鈉(5ml，4M)，過濾沉澱產物，用冷水(2ml)洗滌，40℃真空乾燥。通過製備RP-HPLC分別純化於兩部分粗產物(大約1g)的去離子水(250ml)溶液。合併含所需產物的餾分，在30℃下真空(10mmHg)蒸發有機溶劑，濃縮產物，通過十八烷基(C18)柱體(octadecylcartridge)(900mg，由BurdickJackson得到)脫鹽並分離。用水(30ml)洗滌該柱體，用甲醇(50ml)重新萃取產物，蒸發甲醇得到268mg(32％)所需產物；m.p.＞250℃分解；UV(水)273nm(logε4.83)，350nm(logε4.44)；Ms(ES)(m/z)M-2749.15；MW1544.3。實施例84，4』-二[4-氯-6-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽在-3-0℃、攪拌條件下，將氰尿醯氯(0.91g，4.95mmol)的二噁烷(8ml)溶液加入到磷酸鹽緩衝液(30ml，0.3M，pH7)中，加入4，4』-二氨基均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽(1.00g，2.41mmol)的去離子水(9ml)溶液，通過加入1NNaOH維持pH為6.5-7.2。在相同溫度和pH值下再繼續攪拌1小時，同時通過分析HPLC監測反應的完成(產率98％)。在10分鐘內，加入3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞胺(1.57g，5.0mmol)的二甲基甲醯胺(25ml)溶液並將溫度升至50℃。在此溫度下繼續攪拌6小時，通過加入1NNaOH維持pH為6.6-7.2。經分析HPLC(或TLC)一旦確定反應完成後，將混合物冷卻至0℃並用5.6N鹽酸酸化至pH2。加入氯化鈉(5ml，4M)，過濾沉澱產物，用冷水(8ml)、丙酮(20ml)和乙醚(20ml)洗滌，40℃下真空乾燥。產量2.37g(80％)，m.p.＞300℃分解；UV(水)273nm(logε4.57)，350nm(logε4.42)；MS(ES)(m/z)M-2610.1；MW1266.2。實施例94-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4』-[4-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-6-[3-氨基苯基-N-(2-氨基甲醯基乙基)-N』-(3-丙酸)]-1，3，5-三嗪2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽和實施例104-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4』-[4-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-6-[3-氨基苯基-N，N-二(3-丙酸)]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽向實施例1(200mg，0.11mmol)的去離子水(20ml)溶液中加入1NNaOH(300ml)並將混合物加熱至沸。反應混合物維持溫熱3小時，冷卻至0℃，用5.6N鹽酸酸化至pH2。加入氯化鈉(10ml，4M)，過濾產物沉澱，用冷水(2ml)洗滌，在40℃下真空乾燥。通過製備RP-HPLC純化粗產物(大約180mg)的蒸餾水(125ml)溶液。合併含所需產物(實施例9)的餾分，在30℃下真空(10mmHg)蒸發有機溶劑，濃縮產物，通過十八烷基(C18)柱體(octadecylcartridge)(900mg，由BurdickJackson得到)脫鹽並分離。用水(30ml)洗滌該柱體，用甲醇(50ml)重新萃取產物，蒸發甲醇得到24mg(12％)所需產物；m.p.＞250℃分解；UV(水)273nm(logε5.02)，350nm(logε4.76)；MS(ES)(m/z)M-2888.3；MW1822.6。通過RP-HPLC-分離法從含所需產物(實施例10)的其它餾分中分離出第二部分產物(實施例10)，使用同樣的濃縮步驟，通過如實施例9中描述的十八烷基(C18)柱體而脫鹽和分離。產量18mg(9％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)273nm(logε4.92)，350nm(logε4.69)；MS(ES)(m/z)M-2889.2；MW1824.4。實施例114，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-聯苄-2，2』-二磺酸二鈉鹽在氫氣氣氛中，將實施例1(30mg)的30ml水-甲醇(1∶1，v/v)溶液與鈀-炭(10％Pd)攪拌5小時。過濾反應混合物並蒸發溶劑，通過製備RP-HPLC分離粗產物。合併含所需產物的餾分，在30℃下真空(10mmHg)蒸發有機溶劑，通過十八烷基(C18)柱體(octadecylcartridge)(300mg，由BurdickJackson得到)分離產物。用水(30ml)洗滌該柱體，用甲醇(50ml)重新萃取產物，蒸發甲醇得到16mg(50％)所需產物；m.p.＞250℃分解；UV(水)274nm(logε4.96)；MS(ES)(m/z)M-2889.2；MW1824.4。實施例124，4』-二[4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據用於合成實施例2的步驟，使用於二甲基甲醯胺(12ml)和二異丙基乙胺(260ml)中的4，4』-二氨基均二苯乙烯-2，2』-二磺酸(48mg，0.125mmol)和2-氯-4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(3-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪(實施例18)(230mg，0.310mol)製備標題化合物，得到無色固體產物(173mg，77％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)296nm(logε4.94)，352nm(logε4.57)；MS(ES)(m/z)M-2883.2；MW1822.4。實施例134，4』-二[4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據用於合成實施例2的步驟，使用於25mlDMSO-四氫噻吩碸(2∶3，v/v)和二異丙基乙胺(350ml)中的4，4』-二氨基聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽(113mg，0.33mmol)和2-氯-4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪(實施例18)(535mg，0.72mmol)製備標題化合物，得到無色固體產物(450mg，76％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)296nm(logε5.13)；MS(ES)(m/z)M-2874.4；MW1794.8。實施例142-氯-4，6-二(3』-氨基磺醯基苯胺基)-1，3，5-三嗪在-2-0℃、攪拌條件下，將氰尿醯氯(2.37g，12.9mmol)的丙酮(25ml)溶液滴入到磷酸鹽緩衝液(60ml，0.3M，pH7)中。在20分鐘內向所得的精細懸浮液中滴入間-氨基苯磺醯胺(4.35g，25.3mmol)的丙酮(30ml)溶液，通過加入1NNaOH使pH維持在6.5-7.2之間。再繼續攪拌30分鐘(0℃，pH7.0)，溫度升至55℃。繼續攪拌3小時，通過分析HPLC(或TLC)監測反應的完成。經分析HPLC(或TLC)一旦確定反應完成後，將混合物冷卻至0℃，加入水(100ml)，過濾產物沉澱，用冷水(50m1)洗滌，漏鬥上乾燥，通過溶解在熱丙酮(40ml)中純化，利用苯(150ml)沉澱。過濾沉澱，用丙-2-醇(20ml)和乙醚(30ml)洗滌，30℃下真空乾燥。產量3.72g(64％)，m.p.＞250℃分解；UV(MeOH)277nm(logε4.68)；MS(CI)(m/z)MH456.0。實施例154，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基氨基磺醯氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據用於製備實施例2的步驟，在115℃下使用於四氫噻吩碸(15ml)和二異丙基乙胺(250ml)中的4，4』-二氨基均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽(216mg，0.52mmol)和2-氯-4，6-二(3』-氨基磺醯基苯胺基)-1，3，5-三嗪(實施例14)(524mg，1.15mmol)反應40小時，製備標題化合物。冷卻至20℃後，反應混合物用乙醚(100ml)稀釋，加入1NNaOH(2.08ml)。離心後，殘留物與丙-2-醇(50ml)攪拌，直至完全結晶。離心固體，用甲醇(2×30ml)和乙醚(2×30ml)洗滌，在30℃下真空乾燥。產量570mg(92％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)273nm(logε4.76)，350nm(logε4.52)。實施例164，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據用於製備實施例2的步驟，在115℃下使於四氫噻吩碸(20ml)和二異丙基乙胺(850ml)中的4，4』-二氨基聯苯-2，2』-二磺酸(208mg，0.60mmol)和2-氯-4，6-二(3』-氨基磺醯基苯胺基)-1，3，5-三嗪(實施例14)(607mg，1.33mmol)40小時，製備標題化合物。冷卻至20℃後，反應混合物用乙醚(150ml)稀釋，加入1NNaOH(2.40ml)。離心後，殘留物與丙-2-醇(50ml)攪拌，直至完全結晶。離心固體，用甲醇(40ml)和乙醚(2×20ml)洗滌，在30℃下真空乾燥。產量505mg(72％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)276nm(logε4.93)。實施例174，4』-二羥基聯苯基-2，2』-二磺酸在溫熱條件下，向4，4』-二氨基聯苯基-2，2』-二磺酸(4.44g，12.9mmol)的水(20ml)懸浮液中加入碳酸鈉溶液(8.6ml，1.5M)，直至得到澄清溶液。冷卻至5℃後，向此溶液中加入亞硝酸鈉(1.78g，12.9mmol)水(3ml)溶液。在-5--2℃、攪拌下，將所得溶液滴入到濃硫酸(3.8ml)水(13ml)溶液和碎冰(10g)中。再繼續攪拌30分鐘，將反應混合物溫熱至65℃，維持此溫度直至產生氮氣。將混合物冷卻至10℃，用無水碳酸鈉中和，蒸發溶液得到殘留物。在50℃下真空乾燥殘留物，與乙醇(225ml)混合併過濾。蒸發濾液，在40℃下真空乾燥。產量3.88mg(87％)；m.p.＞250℃分解；UV(0.05NNaOH)252nm(logε4.16)，311nm(logε3.40)；MS(ES)(m/z)(M-H)-1345.0；MW346.0。實施例182-氯-4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪根據製備實施例6的步驟，使用於4-氨基苯基-N，N-二(氨基甲醯基乙基)磺醯基亞胺(3.3g，10.5mmol)(英國專利1,194,388；1970年6月10日)和氰尿醯氯(1.0g，5.4mmol)，製備標題化合物，得到無色固體產物(3.5g，88％)；m.p.＞250℃分解；UV(DMSO)303nm(logε4.84)；MS(CI)(m/z)MH740.1。實施例194，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氧基]聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽在密封的厚壁玻璃試管中，將4，4_二羥基聯苯基-2，2』-二磺酸(實施例17)(131mg，0.34mmol)和2-氯-4.6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪(實施例6)(550mg，0.74mmol)的四氫噻吩碸-N，N-二甲基甲醯胺(15ml，2∶1v/v)和NaOH(1N，1.48ml)的懸浮液溫熱至115℃，再繼續溫熱50小時。經分析HPLC(或TLC)一旦確定反應完成後，將混合物冷卻至20℃，加入丙-2-醇(70ml)使產物沉澱，在漏鬥上用冷乙醇(15ml)洗滌濾液，在40℃下真空乾燥。通過製備RP-HPLC分別純化兩部分粗產物(大約0.6g)的去離子水(200ml)溶液。合併含所需產物的餾分，在30℃下真空(10mmHg)蒸發有機溶劑，濃縮產物，通過十八烷基(C18)柱體(octadecylcartridge)(900mg，由BurdickJackson得到)脫鹽並分離。用水(30ml)洗滌該柱體，用甲醇(50ml)重新萃取產物，蒸發甲醇得到171mg(28％)所需產物；m.p.＞250℃分解；UV(水)272nm(logε4.86)；MS(ES)(m/z)M-2875.2；MW1796.4。實施例205，5』-二甲基-4，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據用於製備實施例2的步驟，在115℃下使於30mlDMSO-四氫噻吩碸(1∶1，v/v)和二異丙基乙胺(200ml)中的5，5』-二甲基-4，4』-二氨基聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽(206mg，0.49mmol)和2-氯-4，6-二[3-氨基聯苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪(實施例6)(805mg，1.08mmol)50小時，製備標題化合物。產物經HPLC純化後得到無色固體(191mg，22％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)274nm(logε5.08)；MS(ES)(m/z)M-28883.3；MW1822.6。實施例212-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(3-羥基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪在-2-0℃、攪拌條件下，將氰尿醯氯(135mg，0.73mmol)的二噁烷(55ml)溶液滴入到磷酸鹽緩衝液(120ml，0.3M，pH7)和碎冰(10g)中。在20分鐘內向所得的精細懸浮液中滴入3-氨基苯基-N，N-二(2-羥基乙基)磺醯基亞胺(365mg，1.40mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(125ml)溶液中，通過加入1NNaOH使pH維持在6.5-7.2之間。再繼續攪拌1小時(0℃，pH7.0)，溫度升至55℃。繼續攪拌2.5小時，通過分析HPLC(或TLC)監測反應的完成。經分析HPLC(或TLC)一旦確定反應完成後，將混合物冷卻至0℃，加入水(160ml)，過濾產物沉澱，用冷水(50ml)和丙酮(50ml)洗滌，40℃下真空乾燥。產量395mg(89％)，m.p.＞250℃分解；UV(DMSO)284nm。實施例224，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-羥基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據用於製備實施例2的步驟，在110℃下使於四氫噻吩碸(10ml)和二異丙基乙胺(25ml)中的4，4』-二氨基聯苯-2，2』-二磺酸(28mg，0.08mmol)和115mg(0.17mmol)2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(3-羥基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪(實施例21)反應18小時，製備標題化合物。產物經HPLC純化後得到無色固體(16mg，13％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)272nm(logε4.88)；MS(ES)(m/z)M-2776.0；MW1534.0。實施例239，9-二氧代-2，7-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-二苯並噻吩-3，6-二磺酸二鈉鹽根據用於製備實施例1的步驟，在110℃下使於二噁烷(15ml)和磷酸鹽緩衝液(20ml，0.3M，pH7)中的氰尿醯氯(59mg，0.32mmol)、9，9-二氧代-2，7-二氨基-二苯並噻吩-3，6-二磺酸(77mg，0.16mmol)和2-氯-4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪(實施例6)(300mg，0.96mmol)反應18小時，製備標題化合物。產物經HPLC純化後得到無色固體(64mg，11％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)M-2905.1；MW1858.2。實施例244，4』-二[4-氯-6-二[4-氨基-N』-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-苯甲醯胺]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據用於製備實施例2的步驟，在110℃下使用於四氫噻吩碸(20ml)和二異丙基乙胺(38ml)中的4，4』-二氨基均二苯乙烯-2，2』-二磺酸(20mg，0.054mmol)和112mg(0.12mmol)2，4-二氯-6-[4-氨基-N』-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-苯甲醯胺]-1，3，5-三嗪(實施例26)反應18小時，製備標題化合物。產物經HPLC純化後得到無色固體(20mg，23％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)295nm(logε4.54)，350nm(logε4.39)；MS(ES)(m/z)M-2727.1；MW1482.2。實施例254，4』-二[4，6-二[4-氨基-N』-[3-氨基苯基-N，N-二(2-羥基乙基)磺醯基亞氨基]-苯磺醯胺]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據用於製備實施例2的步驟，在110℃下使於四氫噻吩碸(20ml)和二異丙基乙胺(38ml)中的4，4』-二氨基均二苯乙烯-2，2』-二磺酸(20mg，0.054mmol)和203mg(0.22mmol)2-氯-4，6-二[4-氨基-N』-[3-氨基苯基-N，N-二(2-羥基乙基)磺醯基亞氨基]-苯磺醯胺]-1，3，5-三嗪(實施例27)反應18小時，製備標題化合物。產物經HPLC純化後得到無色固體(30mg，25％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)295nm(logε5.21)，350nm(logε4.69)；MS(ES)(m/z)M-21089.3；MW2226.6。實施例262，4-二氯-6-[4-氨基-N』-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-苯甲醯胺]-1，3，5-三嗪在-2℃、攪拌條件下，將氰尿醯氯(56mg，0.3mmol)的二噁烷(1ml)溶液加入到磷酸鹽緩衝液(12ml，0.3M，pH7)中。向所得懸浮液中滴入4-氨基-N』-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-苯磺醯胺(130mg，0.3mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(2ml)溶液，通過加入1NNaOH使pH維持在6.5-7.2之間。再繼續攪拌1小時(0℃，pH7.0)，然後加入水(20ml)，過濾產物沉澱，用冷水(10ml)和丙酮(5ml)洗滌，20℃下真空乾燥得到108mg(62％)所需產物，m.p.＞250℃分解；UV(DMSO)285nm。實施例272-氯-4，6-二[4-氨基-N』-[3-氨基苯基-N，N-二(2-羥基乙基)磺醯基亞氨基]-苯磺醯胺]-1，3，5-三嗪根據用於製備實施例6的步驟，使用4-氨基-N』-[(3-羥基乙基)磺醯基亞氨基]苯磺醯胺(125mg，0.31mmol)和氰尿醯氯(28mg，0.15mmol)。得到無色固體產物(105mg，74％)；m.p.＞250℃分解；UV(DMS))298nm。實施例284，4』-二硝基2，2』-鄰苯二甲酸在保持溫度低於10℃下，將2，2』-二苯酚(Aldrich，50.0g，206mmol)分批加入到500ml3∶190％HNO3/H2SO4中。在冰浴中攪拌澄清溶液1小時，然後在大約750g冰上小心地使反應停止。真空分離出白色固體，為比例2∶1的異構體。通過8∶2異丙醇/氫氧化銨漿化的1.5kg矽膠色譜純化混合物，用相同的溶劑混合物洗脫。產物首先從柱中排出，實際上是與前述溶劑一起排出的。少量異構體然後從柱中排出(見P.R.232-11)。在旋轉蒸發器上濃縮產物餾分，用HCl將濃縮液酸化至pH1，過濾得到31.9g4，4』-二硝基-2，2』-鄰苯二甲酸。300MhzNMR(DMSOd6)δ7.55(1H，d，J＝8.7)；8.45(1H，dd，J＝2.5，8.7)；8.68(1H，d，J＝2.5)。13(1Hbrs)。CHN理論值，C48.60％H2.77％N8.10％。理論計算含有0.75mol水。實測值，C48.68％H2.72％N7.42％。實施例294，4』-二氨基-2，2』-鄰苯二甲酸將4，4』-二硝基-2，2』-鄰苯二甲酸(實施例28，10.0g，30.1mmol；P.R.232-9)懸浮於90ml水中，用NaHCO3滴定至pH7(也可使用NaOH)。加入10％Pd/C(0.5g；Aldrich)，在30psiH2下還原1小時。過濾除去催化劑，濃縮濾液至～20ml。小心地向濃縮液中加入丙酮(40ml)，使作為二鈉鹽的產物沉澱。通過真空過濾收集產物，真空乾燥得到9.2g二鈉鹽形式的4，4』-二氨基-2，2』-鄰苯二甲酸。300MhzNMR(D2O)δ4.70(-NH2，s)；6.71(1H，dd，J＝2.4，8.25)；6.79(1H，d，J＝2.4)；7.00(1H，d，J＝8.25)。CHN理論值，C49.64H3.72N8.27(理論計算含有1.25mol水)。實測值，C49.55H3.72N7.90。實施例304，4』-二[4，6-二{3-[二-(2-氨基甲醯基乙基)-氨磺醯基]-苯基氨基}-1，3，5-三嗪-2-基氨基]聯苯-2，2』-二羧酸二鈉鹽在密封的厚壁玻璃試管中，將4，4』-二氨基鄰苯二甲酸二鈉鹽(實施例29，66mg，0.19mmol)和2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪(實施例6)(300mg，0.40mmol)的四氫噻吩碸(10ml)和二異丙基乙胺(0.3ml)的懸浮液溫熱至115℃，再繼續溫熱50小時。經分析HPLC(或TLC)一旦確定反應完成後，將混合物冷卻至20℃，通過加入丙-2-醇(70ml)使產物沉澱，用冷乙醇(15ml)過濾沉澱，在40℃下真空乾燥。通過製備RP-HPLC分別純化兩部分粗產物(大約0.3g)的去離子水(200ml)溶液。合併含所需產物的餾分，在30℃下真空(10mmHg)蒸發有機溶劑，濃縮產物，通過十八烷基(C18)柱體(octadecylcartridge)(900mg，由BurdickJackson得到)脫鹽並分離。用水(20ml)洗滌該柱體，用甲醇(40ml)重新萃取產物，蒸發甲醇得到112mg(34％)所需產物；m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)M-2840.2；MW1724.4。實施例313-氨基苯基-N，N-二(2-甲氧基羰基乙基)磺醯亞胺在100℃下，將3-氨基苯磺醯胺(3g，17.4mmol)溶解在硝基苯(55ml)中，然後將溫度降至90℃，加入丙烯酸甲酯(5ml，55.5mmol)和tritonB(0.4ml，40％於甲醇中)。反應器安裝有強冷凝器並允許運行20小時。TLC顯示反應的完成，將HCl溶液(30ml，1M於二乙基醚中)加入到反應混合物中，生成粘性油狀物。將其溶解在50％乙酸乙酯/己烷中，裝入矽膠柱，用己烷洗脫所需產物，蒸發溶劑得到3.9g(65％)所需產物；(m/z)MH343.2，m.p.59-60℃。實施例323-氨基苯基-N，N-二(2-甲基氨基甲醯基乙基)磺醯亞胺室溫攪拌下，向甲胺溶液(10ml，8.03M，33％於乙醇中)中加入3-氨基苯基-N，N-二(2-甲氧基羰基乙基)磺醯亞胺(實施例31，0.5g，1.45mmol)的乙醇(10ml)溶液。24小時後，TLC顯示反應的完成，將水加入到反應中，用氯仿萃取化合物，在硫酸鈉(50mg)上乾燥。產量300mg(60％)；MS(ES)(m/z)345.2(M+H)+。實施例333-[[3-(4-{3-二(2-甲基氨基甲醯基乙基)氨磺醯基]苯基氨基}-6-氯-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)苯磺醯基]-(2-甲基氨基甲醯基乙基)氨基]-N-甲基-丙醯胺在0℃下，向磷酸鹽緩衝液(15ml，pH＝7)中加入氰尿醯氯(550mg，2.98mmol)的二噁烷(4ml)溶液。向乳狀混合物中加入3-氨基苯基-N，N-二(2-甲基氨基甲醯基乙基)磺醯亞胺(實施例32，2.0g，5.84mmol)的二甲基甲醯胺(25ml)溶液。通過加入1NNaOH使pH維持在6.5-7.2之間。加完後，溫度升至55℃2小時，通過分析HPLC監測反應的完成。混合物用水(100ml)稀釋，用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。濃縮組合的萃取液得到粘性油狀物(3.5g)，將其溶解在乙腈(30ml)中，置於冷凍箱中過夜。用乙醚(20ml)攪拌膠質沉澱，直至沉澱變成細粉末，通過過濾分離粉末，得到琥珀固體(1.8g，78％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)795.7(M+H)+。實施例344，4』-二-[[4，6-二-[[3-[[二-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基]磺醯基]苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-氨基][1，1』-聯苯基]-2，2』-二磺酸二鈉鹽110℃下，在密封的厚壁玻璃試管中將3-[[3-(4-{3-二(2-甲基氨基甲醯基乙基)氨磺醯基]苯基氨基}-6-氯-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)苯磺醯基]-(2-甲基氨基甲醯基乙基)氨基]-N-甲基-丙醯胺(實施例33，200mg，0.25mmol)、4，4』-二氨基聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽(41mg，0.11mmol)和二異丙基乙胺(50ml，0.28mmol)於二甲基亞碸(4ml)中的混合物加熱25小時。按上面類似的分離步驟得到白色固體(40mg，19％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)930.5(M2-)；MW1908.1。實施例354，4』-二-(4，6-二-{3-[二-[2-甲基氨基甲醯基乙基)氨磺醯基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)-聯苯基-2，2』-二羧酸二鈉鹽向3-[[3-(4-{3-二(2-甲基氨基甲醯基乙基)氨磺醯基]苯基氨基}-6-氯-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)苯磺醯基]-(2-甲基氨基甲醯基乙基)氨基]-N-甲基-丙醯胺(實施例33，200mg，0.25mmol)、4，4』-二氨基聯苯基-2，2』-二羧酸二鈉鹽(37mg，0.12mmol)的二甲基亞碸(4ml)溶液中加入磷酸鹽緩衝液(3ml，pH＝7)溶液(37mg，0.12mmol)，混合物在110℃下加熱24小時。在製備HPLC上分離混合物，得到60mg(27％)白色固體；m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)894.5(M2)；MW1836.0。實施例364，4』-二-(4，6-二-{3-[二-[2-氨基甲醯基乙基)氨磺醯基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)-聯苯基-2，2』-二羧酸二甲基酯在110℃下將2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪(實施例6，200mg，0.27mmol)、4，4』-二氨基-2，2』-鄰苯二甲酸二甲基酯(38mg，0.13mmol)和二異丙基乙胺(55ml，0.31mmol)的混合物加熱30小時。冷卻後加入異丙醇(50ml)。過濾沉澱，用異丙醇洗滌，HPLC純化乾燥的固體(190mg)後得到白色固體(53mg，24％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)854.8(M+2H)2+；MW1707.8。實施例373-硝基苯基-N，N-二(2-羥基丙基)磺醯亞胺向攪拌著的異丙醇胺(50.0g，75mmol)的水(500ml)溶液中加入間-硝基苯磺醯氯(57.1g，35mmol)，混合物在室溫下劇烈攪拌25小時。過濾所得懸浮液，用水(2×400ml)固體，乾燥並由乙酸乙酯/己烷混合物重結晶得到所需產物，為白色晶體。產量65.8g(88％)；m.p.114-116℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.67(d，J5.1Hz，1H)，8.44(d，1H)，8.15(t，J6.0Hz，1H)，7.77(m，1H)4.78(s，2H)，4.18(m，2H)，3.10(D，J5.9Hz，4H)1.16(dd，6H)；MS(ES)(m/z)319.5(M+H)+。實施例383-氨基苯基-N，N-二(2-羥基丙基)磺醯亞胺在鈀催化劑(10％Pd/C，1g)上氫化3-硝基苯基-N，N-二(2-羥基丙基)磺醯亞胺(實施例37，10.0g，31.4mmol)的甲醇(100ml)溶液1.5小時。通過硅藻土墊過濾所得混合物，除去溶劑，通過矽膠柱色譜純化所得粘性油狀物，用乙酸乙酯/己烷4∶1混合物洗脫，得到所需產物，為淺黃色晶體，產量8，2g(90.5％)；NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28(d，1H)，7.13(m，1H)，7.09(m，1H)，6.86(d，1H)4.20(m，1H)，4.13(dd，1H)，3.37(dd，1H)3.02(d，2H)，2.80(dd，1H)；1.16(dd，6H)；MS(ES)(m/z)289.5(M+H)+。實施例392-氯-4，6-二-{3-[二-(2-羥基丙基)-氨磺醯基]-苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪根據實施例33的步驟製備標題化合物，使用氰尿醯氯(160mg，0.87mmol)、3-氨基苯基-N，N-二(2-羥基丙基)磺醯亞胺(700mg，2.0mmol)、二噁烷(3ml)磷酸鹽緩衝液(10ml，0.3M，pH7)、N，N-二甲基甲醯胺(5ml)和1NNaOH。產物通過水由冷的反應混合物中沉澱，為粘性琥珀-黃色油狀物，離心，用水洗滌，高真空乾燥得到640mg(93％)氯三嗪。m.p.＞250℃分解；MS{ES)m/z687.7，689.7(M+H)+。實施例404，4』-二-(4，6-二{3-(2-羥基丙基)氨磺醯基]-苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽將2-氯-4，6-二-{3-[二-(2-羥基丙基)-氨磺醯基]-苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪(實施例39，300mg，0.44mmol)、4，4』-二氨基聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽(77mg，0.2mmol)、2mlDMSO、2ml磷酸鹽緩衝液(1N，pH7)和1.0ml1NNaOH在110℃下微波加熱(PROLABO單元，單型方式)2小時。反應混合物冷卻後不經處理在YMCProdigyC18聚合物柱上的水/乙腈系統中進行製備HPLC，得到無色固體產物(170mg，50.2％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z822.3，(M-2H)2-；MW1691.9(MW+2Na)。實施例414，4』-二-(4，6-二-{3-[二-(2-羥基丙基)氨磺醯基]-苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)聯苯基-2，2』-二羧酸二鈉鹽在密閉試管中，將2-氯-4，6-二-{3-[二-(2-羥基丙基)-氨磺醯基]-苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪(實施例39，178mg，0.25mmol)、4，4』-二氨基-2，2』-鄰苯二甲酸二鹽酸鹽(35mg，0.11mmol)、3mlDMSO、0.5ml磷酸鹽緩衝液(1N，pH7)和0.5ml1NNaOH在爐上加熱18小時，然後不經處理進行製備HPLC，得到90mg(50.5％)所需產物；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z788.1，(M+2H)2+；MW1619.8(MW+2Na)。實施例422-氯-4，6-二-{3-[二-氨基甲醯基甲基-1-氨磺醯基]-苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪根據實施例33的步驟製備標題化合物，使用氰尿醯氯(0.42g，2.27mmol)、3-氨基苯基-N，N-二-氨基甲醯基甲基磺醯亞胺(CL55675，1.43g，5.0mmol)、二噁烷(2ml)磷酸鹽緩衝液(10m1，0.3M，pH7)、N，N-二甲基甲醯胺(4ml)和1NNaOH。在全部過程中，產物為非均勻的。離心所形成的粉紅色沉澱，用水洗滌數次，再溶解在少量DMF中，通過水再沉澱。最後分離並乾燥得到0.7g(45.1％)所需產物；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z683.7，685.7(M+H)+。實施例434』，4-二-{4，6-二-[3-(二-氨基甲醯基甲基-1-氨磺醯基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基}聯苯-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據實施例40的步驟製備標題化合物，使用2-氯-4，6-二-[3-[二-氨基甲醯基甲基-1-氨磺醯基]-苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪(實施例42，500mg，0.73mmol)、4，4』-二氨基聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽(114mg，0.29mmol)、2.5mlDMSO、2.5ml磷酸鹽緩衝液(1N，pH7)和1.0ml1NNaOH。繼續在105℃下微波加熱(PROLABO單元，單型方式)1小時，所得混合物進行製備HPLC，得到50mg(10.2％)粉紅色固體；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z818.2，(M-2H)；MW1683.70(MW+2Na)。實施例444』，4-二-{4，6-二-[3-(二-氨基甲醯基甲基-1-氨磺醯基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)聯苯基-2，2』-二羧酸二鈉鹽根據實施例40的步驟製備標題化合物，使用2-氯-4，6-二-{3-[二-氨基甲醯基甲基-1-氨磺醯基]-苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪(實施例42，500mg，0.73mmol)、4，4』-二氨基-2，2』-鄰苯二甲酸二鹽酸鹽(100mg，0.29mm0l)、2.5mlDMSO、2.5ml磷酸鹽緩衝液(1N，pH7)和1.0ml1NNaOH。繼續在105℃下微波加熱(PROLABO單元，單型方式)1小時，所得混合物進行製備HPLC，得到20mg(4.3％)粉紅色固體；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z784.0，(M+2H)2+；MW1619.8(MW+2Na)。實施例451-(3-硝基-苯磺醯基)哌啶-3，5-二羧酸在帕爾設備上，在22Psi、1g釕催化劑(5％釕的氧化鋁粉)下，將3，5-哌啶二羧酸(3.34g，20mmol)的50ml水和10ml濃氫氧化銨溶液氫化48小時。過濾催化劑並去除溶劑後，將粗的3，5-哌啶二羧酸溶解在60ml1NNaOH中，用6.6g(30mmol)間-硝基苯磺醯氯處理。在室溫下攪拌反應混合物，通過加入1NNaOH使pH維持在9.5，直至其停止下降。再攪拌反應混合物1.5小時，過濾所形成的沉澱，用濃鹽酸酸化至pH2-3。過濾形成的白色沉澱，用水洗滌，在高真空下乾燥過夜，得到5.3g(74％)所需產物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.55(d，1H)，8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，7.95(t，1H)3.14(m，4H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)；MS(ES)(m/z)359(M+H)+。實施例461-(3-硝基-苯磺醯基)哌啶-3，5-二羧酸二甲酯在0℃下，用過量的重氮甲烷處理1-(3-硝基-苯磺醯基)哌啶-3，5-二羧酸(實施例45，3.6g，10mmol)的THF(200ml)懸浮液，在此溫度下攪拌，直至懸浮液變成澄清亮黃色溶液。將反應混合物溫熱至室溫，過濾，蒸發並通過氯仿洗脫，矽膠柱色譜純化得到2.5g(64％)所需無色晶體產物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.65(s，1H)，8.49(d，1H)，8.11(d，1H)，7.81(t，1H)3.73(s，6H)，3.40(m，4H)，2.95(m，2H)，2.05(t，2H)；MS(ES)(m/z)387.2(M+H)+。實施例471-(3-硝基-苯磺醯基)哌啶-3，5-二羧酸二醯胺密封在0℃下用氨飽和過的1-(3-硝基-苯磺醯基)哌啶-3，5-二羧酸二甲酯(實施例46，2.5g，6.5mmol)的200ml甲醇溶液，密封並置於室溫中7天。將所得溶液濃縮至體積為100ml，過濾所得沉澱，用甲醇洗滌並乾燥得到1.8g(77.7％)輕乳狀晶體產物。MS(ES)(m/z)357.1(M+H)+。實施例481-(3-氨基-苯磺醯基)哌啶-3，5-二羧酸在帕爾設備上，在25Psi、0.15g鈀催化劑(10％鈀-炭)下，將1-(3-硝基-苯磺醯基)哌啶-3，5-二羧酸(實施例45，2.5g，4.2mmol)的150ml甲醇溶液氫化1小時。過濾催化劑並去除溶劑後得到1.8g(79％)所需的白色固體產物。MS(ES)m/z329.1(M+H)+。實施例491-(3-氨基-苯磺醯基)哌啶-3，5-二羧酸二醯胺在帕爾設備上，在25Psi、0.1g鈀催化劑(10％鈀-炭)下，將1-(3-硝基-苯磺醯基)哌啶-3，5-二羧酸二醯胺(實施例47，1.5g，4.2mmol)的300ml甲醇溶液氫化1.5小時。過濾催化劑並去除溶劑後得到1.26g(92％)所需的淺灰色固體產物。MS(ES)m/z327.1(M+H)+。實施例502-氯-4，6-二[3-(3，5-氨基甲醯基哌啶-1-磺醯基)苯基氨基]-[1，3，5]三嗪在0-2℃、攪拌條件下，將氰尿醯氯(280mg，1.5mmol)的二噁烷(5ml)溶液加入到磷酸鹽緩衝液(10ml，0.3M，pH7)中，然後向所得懸浮液中滴入1-(3-氨基-苯磺醯基)哌啶-3，5-二羧酸二醯胺(實施例49，1.0g，3.1mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液，通過加入1NNaOH維持pH為6.5-7.2，在相同溫度下攪拌2小時(直至HPLC顯示反應完成)，然後冷卻至室溫，用水稀釋，過濾產物沉澱，用水(10ml)和丙酮(5ml)洗滌，在20℃下真空乾燥得到845mg(74.2％)所需產物；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z765.0(M+H)，MW764.2。實施例512-氯-4，6-二-[3-(3，5-二羧基哌啶-1-磺醯基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪根據實施例50的步驟製備標題化合物，使用氰尿醯氯(280mg，1.5mmol)、1-(3-氨基苯磺醯基)哌啶-3，5-二羧酸(實施例48，1.0g，3.1mmol)、二噁烷(3ml)、磷酸鹽緩衝液(10ml，0.3M，pH7)、N，N-二甲基甲醯胺(5ml)和1NNaOH。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，由HCl酸化至pH5，過濾產物沉澱，用冷水(10ml)洗滌，在20℃下真空乾燥得到845mg(74.2％)所需產物；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z769.0，MW767.8。實施例52(E)-2，2』-(1，2-亞乙二基)二[5-[[4，6-二[[3-[[3，5-二(氨基羰基)-1-哌啶基]磺醯基]苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯磺酸]二鈉鹽在密封的厚壁玻璃試管中，將4，4』-二氨基均二苯乙烯-2，2』-二磺酸二鈉鹽(0.41g，0.1mmol)和2-氯-4，6-二[3-(3，5-二氨基甲醯基哌啶-1-磺醯基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪(實施例50)(1.62g，0.21mmol)的四氫噻吩碸(3ml)和二甲基甲醯胺(5ml)的懸浮液溫熱至115℃，再繼續溫熱40小時。經分析HPLC(或TLC)一旦確定反應完成後，將混合物冷卻至30℃，加入1NNaOH(0.5ml)，通過加入丙-2-醇(50ml)使產物沉澱。過濾沉澱，用丙酮(30ml)洗滌，溶解在最小體積的水中，通過加入乙醇再沉澱。用乙醚(30m1)洗滌過濾後的沉澱物，在50℃下真空乾燥。產量1.59g(85％)；MS(ES)m/z911.7(M-2H)2-；MW1869.9(2Na)。實施例534』，4-二-{4，6-二-[3-(3，5-二氨基甲醯基哌啶-1-磺醯基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基氨基聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽根據實施例52的步驟製備標題化合物，使用於60mlDMSO-四氫噻吩碸(1∶3，v/v)和二異丙基乙胺(0.08ml)中的4，4』-二氨基聯苯粉2，2』-二磺酸二鈉鹽(40mg，0.1mmol)和2-氯-4，6-二-[3-(3，5-二氨基甲醯基哌啶-1-磺醯基)-苯基氨基-1[1，3，5]-三嗪(實施例50，176mg，0.23mmol)。得到產物，為乳油狀固體(153mg，83％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z898.3(M-2H)2-；MW1843.9(M+2Na)。實施例541，2』，1」，1-[(2，2』-二硫代[1，1』-聯苯基]-4，4』-二基)-二[亞氨基-1，3，5-三嗪-6，2，4-三基二(亞氨基-3，1-亞苯基磺醯基)]四[3，5-哌啶二羧酸]根據實施例52的步驟製備標題化合物，使用於60mlDMSO-四氫噻吩碸(1∶1，v/v)和二異丙基乙胺(1.2ml)中的4，4』-二氨基聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽(270mg，0.68mmol)和2-氯-4，6-二-[3-(3，5-二羧酸哌啶-1-磺醯基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪(實施例51，1.1g，1.43mmol)。過濾加入丙-2-醇後沉澱的產物，用丙酮(30ml)洗滌，乾燥，再溶解在少量水中，通過酸化(HCl)至pH1-2再沉澱。得到產物，為乳油狀固體(1.0g，80％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z902.2(M-2H)2-；MW1807.8。實施例553-硝基苯基-N，N-二(2-羥基乙基)磺醯亞胺將二乙醇胺(Aldrich；25.0g，0.238mol)溶解在55ml9∶1二氯甲烷/THF中，冷卻至5℃。在10分鐘內加入於35mlTHF中的3-硝基苯磺醯氯(Aldrich；25.0g，0.113mol)溶液。除去冰浴，再攪拌反應30分鐘。然後反萃出溶劑，殘留物分配在水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)之間。用乙酸乙酯萃取水層三次，每次25ml。在硫酸鎂上乾燥合併的有機層，通過硅藻土墊過濾，真空濃縮。蒸發過程中結晶出產物，過濾得到17.4g(53.2％)白色針狀物；m.p.99-100℃；MS(ES)m/z291.2(M+H)+。實施例563-氨基苯基-N，N-二(2-羥基乙基)磺醯亞胺將硝基化合物(實施例55，17.2g，59.3mol)和1.72g10％Pd/C懸浮在170ml乙醇中，混合物在40psi氫氣中還原2小時。過濾掉催化劑，蒸發澄清無色濾液至幹，得到15.4g(98％)對應的氨基化合物。MS(ES)m/z261.0(M+H)1+。實施例574，4』-二-(4，6-二-{3-[二-(2-羥基乙基)-氨磺醯基]-苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)聯苯基-2，2』-二羧酸二鈉鹽在0℃下，將三氯三嗪(1.55g，8.4mmol)的二噁烷(20ml)溶液加入到60mlpH7的緩衝液中，向所得精細懸浮液中滴入4，4』-二氨基-2，2』-鄰苯二甲酸(P.R.232-1；1.55g，4.0mmol)的10ml水中，用1NNaOH維持pH6.5-7.1。一旦加入完成且pH穩定，反應混合物允許溫熱至室溫。加入二乙醇磺醯胺(2.6g，10mmol)的20ml二噁烷溶液和固體碳酸氫鈉(0.84g，10mmol)，所得混合物回流(92℃)加熱兩天，冷卻澄清黃色溶液並反萃取二噁烷。產物從水溶液中沉澱出來，通過真空過濾收集得到3.16g所需化合物，通過HPLC純化得到大約65％白色非晶形固體。m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)732.5(M+2H)2+；MW1507.6(M+2Na)。實施例583-氨基苯基-N，N-二(3-羥基丙基)磺醯亞胺在0℃、氮氣氣氛、攪拌下，將3-氨基丙基-N，N-二(2-甲氧基羰基乙基)磺醯亞胺(實施例31，150mg，0.4mmol)的THF(15ml)溶液加入到LiAlH4(3ml，1M於THF中)中。45分鐘後，TLC顯示反應完成，將氯化銨溶液(15ml，1M)加入到溶液中，形成白色沉澱，溶液變成黃色。潷析黃色溶液，用乙酸乙酯洗滌白色沉澱。在硫酸鈉上乾燥有機相併旋轉蒸發得到黃色油狀產物。產量為110mg(95.6％)，(m/z)MH289.2。實施例594，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基N，N-二(3-羥基丙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽使用實施例1的一般條件製備標題化合物，其中氰尿醯氯(92mg，0.50mmol)與4，4』-二氨基聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽(93mg，0.24mmol)反應1小時，然後與3-氨基苯基-N，N-二(3-羥基丙基)磺醯基亞胺(708mg，2.5mmol)反應(實施例58)。經分析HPLC(或TLC)一旦確定反應完成後，將混合物冷卻至20℃並通過加入丙-2-醇(40ml)使產物沉澱，在漏鬥上用冷的丙-2-醇(15ml)洗滌，在40℃下真空乾燥。通過製備RP-HPLC分別純化兩部分粗產物(大約0.35g)的去離子水(200ml)溶液。合併含所需產物的餾分，在30℃下真空(10mmHg)蒸發有機溶劑，濃縮產物，通過十八烷基(C18)柱體(octadecylcartridge)(900mg，由BurdickJackson得到)脫鹽並分離。用水(40ml)洗滌該柱體，用甲醇(60ml)重新萃取產物，蒸發甲醇得到162mg(40％)所需產物；m.p.＞300℃分解；MS(ES)(m/z)M-2822.4；MW1690.8。化合物在病毒產生減少試驗中的效果利用病毒產生減少試驗來測定化合物的生物活性。將在2％胎牛血清或2％腓腸血清細胞生長介質中的宿主細胞(指人包皮纖維細胞和vero細胞，常用的非洲綠猴細胞系，如表1和1a)以4×104細胞/孔的量塗復在96孔平板上(0.1ml/孔)，並培養過夜。利用兩倍(稀釋)濃度步驟，將化合物加入到各個孔中，從而得到最後濃度範圍為50至0.1μg/ml。1小時後加入病毒，對於RSV或CMV，繼續培養4天，對於HSV，繼續培養2天。在實驗結束的時候，將病毒生長量定量，計算不同化合物濃度下的病毒產生的減少，然後估算給定病毒生長減少50％的化合物濃度(IC50)。表1和1a(生物活性的概述)總結了在病毒產生減少試驗中的化合物活性。化合物在病毒蝕斑減少試驗中的效果測試化合物的抑制病毒蝕斑形成的能力。如表1、1a和2所示，將宿主細胞以106細胞/孔的量塗復在6孔平板上，培養過夜。然後進行兩種形式之一的試驗。在正常(預處理)形式中，細胞生長介質以1ml含給定濃度化合物的介質代替，1小時後加入病毒(40μl中大約100個蝕斑形成單元)。再過1小時後，介質由4ml含測試濃度化合物的介質代替，然後培養細胞充分的時間以形成病毒蝕斑。偶爾地，僅在感染開始後加入化合物(後處理)。在此情況下，生長介質以1ml含大約100個蝕斑形成單元的介質代替。1小時後再用2ml生長介質代替。在如表2指定的時間階段之後，再加入2ml含化合物的介質。在另外一種情況下，比較含一定範圍的化合物濃度的系列孔中的蝕斑數目與不含化合物的孔中的數目，通過數據繪圖確定IC50，並也就是使病毒蝕斑數目減少50％的化合物濃度。表1、1a和2總結了蝕斑試驗中的抗病毒活性。可以看出，在大約0.1-0.7ug/ml時，實施例1和4的標題化合物對所有RSV系均具有活性。對一定種類的其它病毒族也可顯示活性(在3-20ug/ml範圍內)。這些結果證實並拓展了產生減少試驗中的數據，同時表明了這些化合物是RSV的潛在和特定的抑制劑。表1本發明化合物對呼吸道融合病毒(RSV)、巨細胞病毒(CMV)和皰疹複合病毒(HSV)的體外活性表1根據說明書描述的方法確定生長抑制(產生減少)和蝕斑形成50％的抑制濃度。所使用的病毒係為RSV(A2)、CMV(Ad169)、HSV1(Patton)。所使用的宿主細胞為人包皮纖維細胞(HF)和vero細胞。表1a本發明化合物對呼吸道融合病毒(RSV)、巨細胞病毒(CMV)和皰疹複合病毒(HSV)的體外活性實施例抗病毒IC50μG/mL由@μG/mL表示化合物的對細胞的作用RSV/HFRSV/VeroCMV/HFHSV/VeroHFVero實施例521.51.5L@37實施例5327＞50N@75N@75實施例5435＞50＞50N@75實施例571.5430N@75實施例341.2＞50＞50N@75N@75實施例356＞50＞50N@75實施例430.12.56N@75N@75實施例440.61.515N@75N@75實施例400.2420N@75N@75實施例4128＞50實施例300.3540＞50N@75實施例590.5420表1a根據說明書描述的方法確定生長抑制(產生減少)和蝕斑形成50％的抑制濃度。所使用的病毒係為RSV(A2)、CMV(Ad169)和HSV1(Patton)。所使用的宿主細胞為人包皮纖維細胞(HF)和vero細胞。N-在指定的化合物濃度下對乙醇定型且結晶紫染色的細胞單層沒有影響。L-在指定的化合物濃度但不是一半濃度之下，乙醇定型且結晶紫染色的細胞單層的染色發光強度(與對照組比較)。表2實施例1和4對病毒蝕斑形成的影響病毒IC50μG/mL菌種實施例1實施例4(細胞)前後(小時)224前後(小時)2RSV(VERO)A20.30.30.40.10.28LONG0.20.213A0.50.1593200.20.182B0.10.08RSS20.20187360.06RSV(HF)A20.4＜3RSV(SKNSH)A20.4RSV(MDBK)A20.4HPTV3(VERO)WASH.20FLU(MDCK)A1/FM/1/47＞50A2/HK/8/68＞50A2/JPN/305/57＞50A/Texas/36/915A/Beij/32/92＞20B/Pana/45/90＞20HCMV(HF)Ad16915＞30HSV1(VERO)Patton35HSV2(VERO)333312＞10MS5在預處理的原始記錄中，利用不同濃度的化合物處理6孔平板中的融合細胞1小時。加入小體積的病毒(～100pfu)，培養(RSV、CMV和HPIV3(3型人的類流感病毒，Washington系)，5-8天；流感和皰疹複合病毒，2天)後計數蝕斑。對於後處理，細胞首先感染1小時且替代介質(含未吸收的病毒)。在感染後2小時或24小時加入含不同濃度化合物的介質。所使用的細胞包括vero(非洲綠猴細胞)、HF(人包皮纖維細胞)、SKNSH(人成神經細胞瘤細胞)、MDBK(Madin-Darby牛腎細胞)和MDCK(Madin-Darby犬腎細胞)。作用機理為了增強理解作用機理，要確定使用實施例1化合物對病毒生命循環周期起作用的時間，這是通過在相對於感染的不同時間加入或除去化合物並測定其對病毒蛋白合成的影響而完成的。將vero細胞在冰上感染1小時，除去未吸附的病毒，然後將感染的細胞在37℃下培養18小時(在冰上將發生病毒吸附，但是不進行融合，直至溫度升至18℃或以上)。在37℃下培養18小時以後(當所進行的蛋白合成是由病毒RNAs指導之時)加入35S-蛋氨酸2小時，溶解細胞，在SDS-PAGE膠上分析標記蛋白質。病毒N、P和M將非常明顯。如果在病毒吸附之後且在培養溫度升至37℃之前立即加入10μg/ml實施例1化合物，病毒蛋白合成將被完全預防。然而，當在37℃下培養甚至僅5分鐘之後加入實施例1化合物時，病毒蛋白合成也不會被預防。因此，抑制過程為融合過程，或者是某種後來病毒基因表達所需的非常接近的後續步驟。眾所周知，緊密接觸的RSV感染細胞將融合成融合病毒，而且此過程僅取決於病毒F、SH和G蛋白(HeminwayBR，YuY，TanakaY，PerrineKG，GustafsonE，BernsteinJM，GalinskiMS.1994.AnalysisofrespiratorysyncytialVirusF，GandSHproteinsincellfusion.Virology200；801-805)。融合形成不應涉及病毒的功能如脫殼或轉錄，它們通常是在融合形成之後並且是後來的病毒的基因表達所需的。為了確定本發明化合物是否抑制融合或進行後面的步驟，用它們來試驗在預先由RSV感染的細胞中預防融合形成的能力。在1小時內，將vero細胞重複感染3次，然後用新鮮介質替代原始介質。培養6小時後，加入化合物。在24小時和48小時後，在顯微鏡下檢測感染的細胞，從而確定融合形成的程度，將很容易地識別由於存在化合物的融合形成差異，並且根據此試驗很容易地劃分化合物效力等級。由此方法判斷的IC50與實際IC50是近似的，對於化合物16和17，其值分別為0.3和0.05μg/ml。這些化合物抑制融合形成的能力表明它們在病毒生命循環周期的融合步驟中是起作用的。實施例1和4的化合物防止體內RSV生長被RSV感染接著通過小顆粒氣溶膠(SPA)給藥後的棉鼠(cottonrat)被用於測定化合物的體內抗-RSV的效力。(GilbertBE，WydePR，WilsonSZandMeyersonLR.1993.SP-303smallparticleaerosoltreatmentofinfluenzaAVirusinfectioninmiceandrespiratorysyncytialVirusinfectionincottonrats.AntiviralResearch21；37-45.)在這樣的系統中試驗本發明化合物，從而確定其是否能夠抑制棉鼠中的RSV生長。在實驗1(見表3)中，動物通過鼻內感染RSVA2(第0天)，導致呼吸道感染。在氣溶膠室中使用於水中的60mg/mlRabavirin，在感染後第1、2和3天每天給藥兩次，每次2小時。在氣溶膠室中使用於25mMNaHCO3中的4.5mg/ml化合物16，在感染前給藥4小時並在感染後第1、2和3天給藥8小時，與化合物16相同方式使用的空白對照為水。在第4天處死動物，灌洗動物的肺，確定灌洗中的RSV效價。在實驗2中，感染的未處理的動物和曝露於25mMNaCO3氣溶膠中的動物用作對照。製備於25mMNaCO3中的5mg/ml實施例1和4的化合物。其中一組在感染前第0天利用實施例0化合物處理4小時，在第1、2和3天處理8小時(預防方式)。另一組僅在第1、2和3天用實施例1化合物處理8小時(治療方式)。最後一組在第1、2和3天另一實施例4化合物處理8小時(治療方式)。在第4天處死動物，灌洗肺，確定灌洗中的RSV效價。在實驗3中，通過鼻內每天給藥一次空白對照是水。通過在接種前及之後第1天(第0天和第1天)鼻內給藥、在接種前及第1-3天鼻內給藥以及僅在接種後1-3天鼻內給藥，試驗實施例4化合物。也通過腹膜內給藥試驗化合物。在第4天處死所有的動物，灌洗肺，確定灌洗中的RSV效價。這是通過對在vero細胞中產生細胞病變效應(CPE)的稀釋終點(end-point)的測定以及通過vero細胞中的蝕斑試驗進行的。將肺均化，通過離心出顆粒狀材料(1000×g，10分鐘)並使用蝕斑試驗的上清液的稀釋液，確定肺中的病毒效價。由此可看出實施例1和4化合物抑制了體內RSV。表3實施例1和4化合物預防棉鼠RSV的效力平均效價FOLDred實施例治療方案N樣品/測定log10/g肺SDlog101H2O氣溶膠2*2h/d5灌洗/CPE4.10.27d1，2，34灌洗/CPE3.300.8Ribavirin60mg/ml2*2h/d氣溶膠d1，2，35灌洗/CPE2.80.351.3實施例14.5mg/ml4hd0氣溶膠d1，2，33.680.482Untreated4灌洗CPEPlacebo4hd04灌洗/CPE3.430.250.25氣溶膠8hd1，2，3實施列15mg/ml4hd04灌洗/CPE1.731.151.95氣溶膠d1，2，3實施例15mg/ml4灌洗/CPE3.430.250.25氣溶膠d1，2，3實施例45mg/ml4灌洗/CPE2.050.51.63氣溶膠d1，2，33H2Oi，n.dd0，1，2，34灌洗/CPE4.180.25灌洗/蝕斑4.290.13肺/蝕斑4.550.24實施例4d015mg/k4灌洗/CPE1.660.252.52i，n.d130mg/k灌洗/蝕斑2.260.112.03肺/蝕斑2.320.232.23實施例4d015mg/k4灌洗/CPE2.050.872.13i，n.d1，2，330m/k灌洗/蝕斑2.2502.04肺/蝕斑2.2502.3實施例430mg/k4灌洗/CPE1.670.482.51i，n.d1，2，3灌洗/蝕斑3.090.651.2肺/蝕斑3.371.091.18實施例430mg/k4灌洗/CPE4.180.250i，p.d1，2，3灌洗/蝕斑4.10.220.09肺/蝕斑3.920.970.2權利要求1.下式化合物及其可藥用鹽或酯其中A選自下列基團C』為選自-SO3H、-OSO3H、-OH或-COOH；B』為-NH、-NR1或O；R1為選自H、(C1-C6)直鏈或支鏈低級烷基，其中碳原子可由Cl、Br、F、OH或CN任意地取代；X為Cl、F或下式部分其中U』為選自-SO2、-CO、-NC(O)或-NC(S)；W』選自下述基團Y為-(CH2)n-；n為0至6；m為0至2；Z為選自H、CH3、CF3、滷素為Cl、Br、F或I的-CH2-(滷素)、-COOH、-CH2OH、-COO(C1-C6)直鏈或支鏈低級烷基、-CONR2R2、CN或；以及在各種情況下的R2為獨立地選自H或(C1-C6)低級烷基。2.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽或酯，其中A為基團C』為-SO3H；B』為-NH；W』為基團Y＝-CH2-Z＝-CH2OH；以及U』、X、Y、n和m如權利要求1定義。3.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽或酯，其中A為基團C』為-SO3H；B』為-NH；W』為基團Y＝-CH2CH2-；Z＝-CONH2；以及U』、X、Y、n和m如權利要求1定義。4.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽或酯，其中A為基團C』為-SO3H；B』為-NH；W』為基團Y＝-CH2CH2-；Z＝-CONH2；以及U』、X、Y、n和m如權利要求1定義。5.根據權利要求1的化合物，其中其可藥用鹽為二鈉鹽。6.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。7.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]聯苯基-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。8.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-羥基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。9.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4』-[4-氯-6-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。10.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4-氯-6-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。11.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4』-[4-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-6-[3-氨基苯基-N-(2-氨基甲醯基乙基)-N』-(3-丙酸)]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。12.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4』-[4-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-6-[3-氨基苯基-N，N-二(3-丙酸)]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。13.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-二苄基-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。14.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。15.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]聯苯基-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。16.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基磺醯基醯胺基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。17.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基磺醯基亞醯胺基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]聯苯基-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。18.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氧基]聯苯基-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。19.根據權利要求1的化合物，所述化合物為5，5』-二甲基-4，4』-二-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]聯苯基-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。20.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-羥基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]聯苯基-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。21.根據權利要求1的化合物，所述化合物為9，9』-二氧代-2，7-二-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]二苯並噻吩-3，6-二磺酸或其可藥用鹽。22.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4-氯-6-二[4-氨基-N』-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲醯基乙基)磺醯基亞氨基]苯甲醯胺]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。23.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[4-氨基-N』-[3-氨基苯基-N，N-二(2-羥基乙基)磺醯基亞氨基]苯磺醯胺]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2』-二磺酸或其可藥用鹽。24.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二{3-[二-(氨基甲醯基乙基)氨磺醯基]苯基氨基}-1，3，5-三嗪-2-基氨基]聯苯基-2，2』-二羧酸二鈉鹽。25.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[[4，6-二-[[3-[[二-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基]磺醯基]苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基][1，1』-聯苯基]-2，2』-二磺酸二鈉鹽。26.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二(4，6-二{3-[二-(2-甲基氨基甲醯基乙基)-氨磺醯基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)聯苯-2，2』-二羧酸二鈉鹽或其可藥用鹽。27.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二(4，6-二{3-[二-(2-甲基氨基甲醯基乙基)-氨磺醯基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)聯苯基-2，2』-二羧酸二甲基酯或其可藥用鹽。28.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二(4，6-二{3-[二-(2-羥基丙基)-氨磺醯基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)聯苯-2，2』-二磺酸二鈉鹽。29.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二(4，6-二{3-[二-(2-羥基丙基)-氨磺醯基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)聯苯基-2，2』-二羧酸二鈉鹽。30.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二{4，6-二[3-(二-氨基甲醯基甲基-1-氨磺醯基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基}聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽。31.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二{4，6-二[3-(二-氨基甲醯基甲基-1-氨磺醯基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基}聯苯基-2，2』-二羧酸二鈉鹽。32.根據權利要求1的化合物，所述化合物為(E)-2，2』-(1，2-亞乙基二基)二[5-[[4，6-二[[3-[[3，5-二(氨基羰基)-1-哌啶基]磺醯基]苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯磺酸]二鈉鹽。33.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二{4，6-二[3-(3，5-二氨基甲醯基哌啶-1-磺醯基)苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基}聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽。34.根據權利要求1的化合物，所述化合物為1，2』，1」，1-[(2，2』-二硫代[1，1』-聯苯基］-4，4』-二基)-二[亞氨基-1，3，5-三嗪-6，2，4-三基二(亞氨基-3，1-亞苯基磺醯基)]四[3，5-哌啶二羧酸]或其可藥用鹽。35.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二(4，6-二{3-[二-(2-羥基乙基)-氨磺醯基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)聯苯基-2，2』-二羧酸二鈉鹽。36.根據權利要求1的化合物，所述化合物為4，4』-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(3-羥基丙基)-磺醯基亞氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]聯苯基-2，2』-二磺酸二鈉鹽。37.一種治療哺乳動物病毒感染的方法，該方法包括對患有病毒感染的哺乳動物給予有效劑量的下列結構的化合物或其可藥用鹽或酯其中A選自下列基團C』為選自-SO3H、-OSO3H、-OH或-COOH；B』為-NH、-NR1或O；R1為選自H、(C1-C6)直鏈或支鏈低級烷基，其中碳原子可由Cl、Br、F、OH或CN任意地取代；X為Cl、F或下式部分其中U』為選自-SO2、-CO、-NC(O)或-NC(S)；W』選自基團Y為-(CH2)n-；n為0至6；m為0至2；Z為選自H、CH3、CF3、滷素為Cl、Br、F或I的-CH2-(滷素)、-COOH、-CH2OH、-COO(C1-C6)直鏈或支鏈低級烷基、-CONR2R2、CN或；以及在各種情況下的R2為獨立地選自H或(C1-C6)低級烷基。38.根據權利要求37的方法，其中有效劑量為大約10mg/kg至大約500mg/kg。39.根據權利要求37的方法，其中病毒感染為呼吸道融合病毒感染。40.根據權利要求37的方法，其中病毒感染為皰疹複合病毒感染。41.根據權利要求37的方法，其中病毒感染為人免疫缺陷病毒感染。42.根據權利要求37的方法，其中病毒感染為巨細胞病毒感染。43.藥物組合物，該藥物組合物包含下列結構的化合物或其可藥用鹽或酯，以及一種或多種可藥用載體或賦形劑其中C』為選自-SO3H、-OSO3H、-OH或-COOH；B』為-NH、-NR1或O；R1為選自H、(C1-C6)直鏈或支鏈低級烷基，其中碳原子可由Cl、Br、F、OH或CN任意地取代；X為Cl、F或下式基團其中U』為選自-SO2、-CO、-NC(O)或-NC(S)；W』選自基團Y為-(CH2)n-；n為0至6；m為0至2；Z為選自H、CH3、CF3、滷素為Cl、Br、F或I的-CH2-(滷素)、-COOH、-CH2OH、-COO(C1-C6)直鏈或支鏈低級烷基、-CONR2R2、CN或；以及在各種情況下的R2為獨立地選自H或(C1-C6)低級烷基。全文摘要本發明提供了含陰離子化合物的三嗪環，含這些化合物的藥物組合物以及利用這些化合物治療病毒感染特別是呼吸道融合病毒感染的方法，所述化合物具有上式結構。文檔編號C07D251/26GK1163890SQ9710470公開日1997年11月5日申請日期1997年2月12日優先權日1996年2月13日發明者Y·格魯茲曼,J·P·拉羅克,B·M·奧哈拉,J·E·莫林,G·A·艾利斯提,B·米茨拿,丁偉東,Y·E·萊費爾德,A·A·尼基藤科申請人:美國氰胺公司