新的stat3途徑抑制劑和癌症幹細胞抑制劑的製作方法

2023-07-27 14:13:41

專利名稱：新的stat3途徑抑制劑和癌症幹細胞抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為Stat3途徑抑制劑、癌症幹細胞抑制劑以及癌症幹細胞途徑抑制 劑的一類新化合物；使用這類化合物治療癌症的方法；使用這類化合物在哺乳動物中治療 與異常的Stat3途徑活性有關的紊亂的方法；以及合成和含有這類化合物的藥物組合物。
背景技術：
Stat3塗徑介紹:Stat3是Stat家族的成員，Stat家族是響應於細胞因子/生長 因子而被激活以促進增殖、存活和其它生物學過程的潛在轉錄因子。Stat3被受生長因子受 體酪氨酸激酶、Janus激酶和/或Src家族激酶等介導的關鍵酪氨酸殘基的磷酸化所激活。 這些激酶包括但不限於EGFR、JAKs、Abl、KDR、c_Met、Src和Her2 [1]。通過酪氨酸磷酸化， Stat3形成同源二聚體並易位到核，與靶基因的啟動子中的特異性DNA-效應元件結合，並 誘導基因表達[2]。Stat3塗徑在靶向於癌症的常規方面中的重要件在正常細胞中，Stat3激活是短 暫的並且被密切調節，其持續30分鐘至數小時。但是，在多種人類癌症、包括所有的主要的 癌以及一些血液學腫瘤中發現Stat3是具有異常活性的。Stat3在癌症發展中起著多種作 用。作為有效的轉錄調節劑，它靶向於在細胞周期、細胞存活、腫瘤生成、腫瘤侵入和轉移中 有牽涉的基因，例如Bcl-xl、c-Myc、細胞周期蛋白Dl、Vegf、MMP-2和存活蛋白[3_8]。它 還是腫瘤免疫監督和免疫細胞募集的關鍵的負調節物[9-11]。通過反義siRNA(Stat3的顯性失活形式)切除Stat3信號傳導和/或阻斷酪氨酸 激酶在體外和/或體內引起了癌細胞生長停滯、細胞凋亡以及轉移頻率降低[2，4，12，13]。Stat3塗徑在其它疾病中的重要件已經在多種自身免疫和炎性疾病中證明了 Stat3被多種細胞因子如白細胞介素6(IL6)激活。近來已經揭示Stat3途徑通過其在產 生TH17T細胞響應中的基本作用促進了病理學免疫應答[14]。此外，Stat3途徑介導的炎 症是動脈粥樣硬化、外周血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、骨質疏鬆症(osteroprorosis)、 2型糖尿病和痴呆的常見起因。因此，Stat3抑制劑可用於預防和治療自身免疫疾病和炎性 疾病以及由炎症引起的上文所列的其它疾病。癌症幹細胞(CSCs)的介紹癌症幹細胞(CSCs)是具有通常與幹細胞有關的特徵 的癌細胞亞群(在腫瘤或血液學癌症內發現)。與大部分不致瘤的癌細胞相反，這些細胞是 致瘤性的(腫瘤形成性的)。在人急性髓性白血病中，這些細胞的頻率低於萬分之一 [15]。 有越來越多的證據表明在幾乎所有的腫瘤類型中都存在這類細胞。但是，由於癌細胞系選 自被特定地改變以在組織培養物中生長的癌細胞亞群，所以這些細胞系的生物學性質和功 能性質可以顯著改變。因此，不是所有的癌細胞系都含有癌症幹細胞。
CSCs具有幹細胞性質，例如自我更新和分化成多種細胞類型的能力。它們作為獨 特的群體在腫瘤中持久存在，它們產生形成腫瘤塊體積並在表型上表徵疾病的分化細胞。 已經證明CSCs根本上導致癌發生、癌轉移和癌復發。CSCs還常稱為腫瘤起始細胞、癌症幹 樣細胞、幹樣癌細胞、高致瘤性細胞或超惡性細胞。癌症幹細胞的臨床意義癌症幹細胞的存在就癌症治療和療法而言具有數個意 義。這些意義包括疾病鑑別、選擇性藥物靶標、癌轉移和復發的預防、用化學治療和/或放 射治療難以治療的癌症的治療、固有地對化學治療或放射治療有抗性的癌症的治療以及對 抗癌症的新策略的開發。在試驗初期，癌症治療的效力通常通過它們所消滅的腫瘤塊的量來測定。因為 CSCs與其分化後代相比將佔據腫瘤非常小的比例並且具有顯著不同的生物學特徵，所以測 定腫瘤塊不一定是特異性地作用於幹細胞的藥物的選擇。實際上，癌症幹細胞對放射是有 抗性的，並且用化學治療藥物和靶向藥物也是難以治療的。正常的體幹細胞天然地對化學 治療劑有抗性——它們具有多種使藥物流出的泵(例如MDR)、更高的DNA修復能力以及具 有緩慢的細胞更新速率(化學治療劑天然地靶向於快速複製的細胞)。癌症幹細胞是正常 幹細胞的突變副本，它們還可以具有使其歷經治療而存活的類似功能。換言之，常規的化學 治療殺死分化細胞或正在分化的細胞，這些細胞形成不能產生新細胞的腫瘤的大部分。產 生其的癌症幹細胞群體能夠保持不被觸及並引起疾病復發。而且，用化學治療劑進行治療 可能僅剩下對化學治療有抗性的癌症幹細胞，結果隨後產生的腫瘤將非常可能也對化學治 療有抗性。還已經證明癌症幹細胞對放射治療(XRT)有抗性[16，17]。因為存活的癌症幹細胞可以重新產生腫瘤並引起復發，所以將有可能通過選擇性 地靶向於癌症幹細胞來治療患有侵襲性的不可切除的腫瘤以及難治性或復發性癌症的患 者以及防止腫瘤轉移和復發。因此，靶向於癌症幹細胞的特異性治療的開發有望改善癌症 患者的存活和生活質量，尤其是對於轉移性疾病的患者而言。解開這種未曾利用過的潛能 的關鍵是鑑別和確認對於癌症幹細胞自我更新和存活而言有選擇地具有重要性的途徑。雖 然在過去已經闡明了在癌症中和在胚胎幹細胞或成人幹細胞中腫瘤發生的多條途徑，但是 還沒有報導癌症幹細胞自我更新和存活的途徑。CSCs的鑑別和分離已經報導了癌症幹細胞的鑑別和分離方法。這些方法主要用 於開發CSCs使藥物流出的能力，或者基於與癌症幹細胞有關的表面標記物的表達。CSCs對許多化學治療劑有抗性，因此並不出人意料的是CSCs幾乎無所不在地過 表達藥物流出泵如ABCG2(BCRP-1) [18-22]以及其它ATP結合盒(ABC)超家族成員[23， 24]。最初用於富集造血(hematopoetic)和白血病幹細胞的側群(side population, SP) 技術首先用於在C6神經膠質瘤細胞系中鑑別CSCs[25]。首先由Goodell等人描述的這種 方法利用了螢光染料Hoechst 33342的有差異的ABC轉運蛋白依賴性外流以確定了 CSCs 中富集的細胞群體[21，26]。通過用維拉帕米阻斷藥物外流而揭示了 SP，因此在加入維拉 帕米時SP丟失。還致力於發現將癌症幹細胞區別於腫瘤塊的特異性標記物。已經發現最初與正常 成人幹細胞有關的標記物還標記癌症幹細胞，與CSCs的增強的致腫瘤性共分離。癌症幹細 胞最常表達的表面標記物包括⑶44、⑶133和⑶166 [27-33]。主要基於這些表面標記物的 差異表達的分選腫瘤細胞已經佔據了迄今述及的高致瘤性CSCs的大多數。因此，這些表面標記物被充分地確認用於鑑定和從癌症細胞系和從腫瘤組織塊中分離癌症幹細胞。概述我們已經將Stat3鑑定為關鍵的癌症幹細胞存活和自我更新途徑。因此，Stat3途 徑抑制劑能夠殺死癌症幹細胞和抑制癌症幹細胞的自我更新。在一方面，本發明提供了式I化合物 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X 是 0 或 S ；R,是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R3是氫、氰基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或 被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜 環、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa或NRbR。；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取 代的雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜 環或被取代的雜環；且n 是 1-4，條件是當R3不是NRbR。時，則R7不是氫且隊和R7中至少一個是滷素、芳基或被取 代的芳基。在另一方面，本發明提供了式II化合物， 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇
X 是 0 或 S ；R,是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基或者SRa ；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代 的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、 烷基芳基或被取代的烷基芳基；任選r4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；且n 是 1-4，條件是禮和R7中至少一個是滷素；或者禮、R4、R5和R7中至少一個是芳基或被取 代的芳基。在另一方面，本發明提供了式III化合物， 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X 是 0 或 S ；隊是滷素；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代 的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、 烷基芳基或被取代的烷基芳基；任選r4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；R6是氫、烷基或被取代的烷基、0Ra、0C ( = 0) Ra或SRa ；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代的芳基；且n 是 1-4。在另一方面，本發明提供了式IV化合物，
(IV)或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X 是 0 或 S ；R,是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R8是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、 烷基芳基或被取代的烷基芳基；R9和R1(l各自獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基 或被取代的芳基、雜環或被取代的雜環、烷基芳基或被取代的烷基芳基、烷基雜芳基或被取 代的烷基雜芳基；或者&和R1(l與它們所鍵合的碳一起任選形成環烷基或被取代的環烷基、 環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；且n 是 1-4。在另一方面，本發明提供了式V化合物， 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X 是 0 或 S ；是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；
R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Rn是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代 的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、烷基雜芳基或被取代的烷基雜芳基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；且n 是 1-4。在另一方面，本發明提供了式VI化合物， 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X 是 0 或 S ；禮各自獨立地是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或 被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯 基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R3是氫、氰基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或 被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜 環、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa或NRbR。；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取 代的雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜 環或被取代的雜環；且條件是當R3是羥基、烷基或被取代的烷基時，則禮是滷素、芳基或被取代的芳基； 且進一步的條件是當R3是芳基或被取代的芳基時，則R7不是氫，和進一步的條件是排除2-乙醯基-7-氯-萘並[2，3_b]呋喃_4，9_ 二酮和2_乙醯 基-7-氟-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮。
(VI)
在另一方面，本發明提供了式VII化合物 是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R3是氫、氰基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或 被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜 環、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa或NRbR。；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取 代的雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜 環或被取代的雜環；且n 是 1-4，條件是當R3不是NRbRc時，則R7不是氫。在另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含如上文所述的式I至VII化合物或 其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用鹽以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。在另一方面，本發明提供了在哺乳動物中治療癌症的方法，該方法包括給需要其 的哺乳動物施用治療有效量的如上文所述的式I至VII化合物或其對映異構體、非對映異 構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物。在一項實施方案中，上述癌症選自乳癌、頭頸 癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、前列腺癌、黑素瘤、卡波西肉瘤、尤因 肉瘤、肝癌、胃癌、成神經管細胞瘤、腦腫瘤、白血病。在另一項實施方案中，上述癌症選自肺 癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肝癌、頭頸癌、胰腺癌、胃癌和前列腺癌。在另一方面，本發明提供了用有效量的如上文所述的式I至VII化合物或其對映 異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物來抑制或降低不想要的Stat3 途徑活性的方法。在另一方面，本發明提供了在哺乳動物中治療與Stat3途徑活性異常有關的紊亂 的方法，該方法包括給需要其的哺乳動物施用治療有效量的如上文所述的式I至VII化合 物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物。Stat3途徑活性 異常可以通過磷酸化Stat3或其代替物上遊或下遊調節劑的表達來鑑別。在一項實施方案
22中，所述的紊亂是與Stat3途徑活性異常有關的癌症，其包括但不限於乳癌、頭頸癌、肺癌、 卵巢癌、胰腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、腎細胞癌、黑素瘤、肝細胞癌、子宮頸癌、肉瘤、腦腫 瘤、胃癌、多發性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。在該方面的另一項實施方案中，所述的紊亂是與 Stat3途徑活性異常有關的自身免疫疾病或炎性疾病。在另一方面，本發明提供了式VIII化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變 異構體或可藥用的鹽或溶劑合物的用途 其中各符號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X 是 0 或 S ；禮是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R12是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代 的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、-C( = 0)民或-((011)1 41 5 ；R3是氫、氰基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或 被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜 環、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa或NRbR。；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代 的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、 烷基芳基或被取代的烷基芳基；任選r4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取 代的雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜 環或被取代的雜環；且n 是 1-4，條件是排除2-(1_羥基乙基)_萘並[2，3_b]呋喃-4，9_二酮、2-乙醯基-7-氯-萘 並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基-7-氟-萘並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基萘並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮和2-乙基-萘並[2,3-b]呋喃_4，9_ 二酮。在另一方面，本發明提供了在細胞中抑制細胞Stat3途徑活性的方法，該方法包 括給需要其的細胞施用有效量的如本文所述的式I至VIII化合物以便至少降低了細胞中 不希望的Stat3途徑活性。在一方面，本發明提供了在受治療者中治療與Stat3途徑活性異常有關的紊亂的 方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的如本文所述的式I至VIII化合物。在另一方面，本發明提供了治療患者的方法，該方法包括通過異常的Stat3途徑 活性選擇出患者；和給該患者施用治療有效量的如本文所述的式I至VIII化合物。在另一方面，本發明提供了治療被測試出患有表達異常的Stat3途徑活性的癌症 的患者的方法，該方法通過給所述患者施用治療有效量的如本文所述的式I至VIII化合物 來進行。在另一方面，本發明提供了抑制癌症幹細胞存活和/或自我更新的方法，該方法 包括給癌症幹細胞施用有效量的如本文所述的式I至VIII化合物。在另一方面，本發明提供了治療受治療者的用標準治療方案難以治療的癌症的方 法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的如本文所述的式I至VIII化合物。在另一方面，本發明提供了在受治療者中治療復發的癌症的方法，該方法包括給 受治療者施用治療有效量的如本文所述的式I至VIII化合物。在另一方面，本發明提供了在受治療者中治療或預防癌症轉移的方法，該方法包 括給受治療者施用治療有效量的如本文所述的式I至VIII化合物。在另一方面，本發明提供了在受治療者中治療癌症的方法，該方法包括給受治療 者施用治療有效量的如本文所述的式I至VIII。給出了本發明的其它方面和實施方案或者它們根據隨後的發明詳述將是容易地 看出的。附圖簡述

圖1顯示了癌症中的Stat3途徑。圖2顯示了癌症幹細胞的特異性的和常規的癌症治療。圖3A顯示Stat3在Hoechst側群細胞中是組成性激活的。圖3B顯示Stat3在CD133+細胞中是組成性激活的。圖4A顯示了癌症幹細胞中的Stat3敲減。圖4B顯示癌症幹細胞中的Stat3敲減引起了細胞凋亡。圖5顯示癌症幹細胞中的Stat3敲減抑制了癌症幹細胞球生成(spherogenesis)。圖6A顯示化合物401抑制了核提取物中的Stat3DNA_結合活性。圖6B顯示化合物416和418抑制了核提取物中的Stat3DNA_結合活性。詳述A.定義下文是本說明書中使用的術語的定義。為本文的基團或術語所提供的初始的定義 單獨地或作為其它基團的一部分應用於本說明書全篇中的基團或術語，另有指示除外。術語「烷基」和「烷」指含有1-12個碳原子、優選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷烴 (烴)基。示例性的「烷基」包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己
24基、異己基、庚基、4，4_ 二甲基戊基、辛基、2，2，4_三甲基戊基、壬基、癸基、i^一烷基、十二 烷基等。術語烷基」指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷烴(烴)基，例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和異丁基。「被取代的烷基」指被一個或多個取代基、優 選1-4個取代基在任意可利用的連接點上取代的烷基。示例性的取代基包括但不限於一種 或多種下列基團氫、滷素(例如一個滷素取代基或多個滷素取代基，形成——在後一情況 中——諸如CF3或帶有Cl3的烷基的基團)、氰基、硝基、CF3、0CF3、環烷基、鏈烯基、環烯基、 炔基、雜環、芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、S( = 0)2Re、P( = 0)2Re、S( = 0)20Re、P( = 0)20Re、 NRbRc、NRbS ( = 0) 2Re、NRbP ( = 0) 2Re、S ( = 0) 2NRbRc、P ( = 0) 2NRbRc、C ( = 0) 0Rd、C ( = 0) Ra、 C ( = 0) NRbRc、0C ( = 0) Ra、0C ( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) 0Re、NRdC ( = 0) NRbRc、NRdS ( = 0) 2NRbRc、 NRdP( = 0)2NRbR。、NRbC( = (^扎或殿^丨=0)2民，其中Ra是氫、烷基、環烷基、鏈烯基、環烯 基、炔基、雜環或芳基；Rb、R。和Rd獨立地是氫、烷基、環烷基、雜環、芳基，或者所述的Rb和R。 與它們所鍵合的N —起任選形成雜環或被取代的雜環；且民是烷基、環烷基、鏈烯基、環烯 基、炔基、雜環或芳基。在上述示例性取代基中，基團如烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、環烯基、 雜環和芳基自身可以任選被取代。術語「鏈烯基」指含有2-12個碳原子和至少一條碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。 示例性的這類基團包括乙烯基或烯丙基。「被取代的鏈烯基」指被一個或多個取代基、優選 1-4個取代基在任意可利用的連接點上取代的鏈烯基。示例性的取代基包括但不限於烷基 或被取代的烷基以及如上文作為示例性的烷基取代基所述的那些基團。示例性的取代基自 身可以任選被取代。術語「炔基」指含有2-12個碳原子和至少一條碳_碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。示 例性的這類基團包括乙炔基。「被取代的炔基」指被一個或多個取代基、優選1-4個取代基 在任意可利用的連接點上取代的炔基。示例性的取代基包括但不限於烷基或被取代的烷基 以及如上文作為示例性的烷基取代基所述的那些基團。示例性的取代基自身可以任選被取 代。術語「環烷基」指含有1-4個環且每個環含有3-8個碳的完全飽和的環狀烴基。示 例性的這類基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。「被取代的環烷基」指被一 個或多個取代基、優選1-4個取代基在任意可利用的連接點上取代的環烷基。示例性的取 代基包括但不限於硝基、氰基、烷基或被取代的烷基以及如上文作為示例性的烷基取代基 所述的那些基團。示例性的取代基自身可以任選被取代。示例性的取代基還包括螺連接或 稠合的環狀取代基，尤其是螺連接的環烷基、螺連接的環烯基、螺連接的雜環(不包括雜芳 基)、稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜 環和芳基取代基自身可以任選被取代。術語「環烯基」指含有1-4個環且每個環含有3-8個碳的部分不飽和的環狀烴基。 示例性的這類基團包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。「被取代的環烯基」指被一個或多 個取代基、優選1-4個取代基在任意可利用的連接點上取代的環烯基。示例性的取代基包 括但不限於硝基、氰基、烷基或被取代的烷基以及如上文作為示例性的烷基取代基所述的 那些基團。示例性的取代基自身可以任選被取代。示例性的取代基還包括螺連接或稠合的 環狀取代基、尤其是螺連接的環烷基、螺連接的環烯基、螺連接的雜環(不包括雜芳基)、稠 合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基自身可以任選被取代。術語「芳基」指具有1-5個芳族環的環狀芳族烴基，尤其是單環或雙環基團，例如 苯基、聯苯基或萘基。如果含有兩個或多個芳族環(雙環等)，則芳基的芳族環可以在單一 點上連接(例如聯苯基)或者是稠合的(例如萘基、菲基等)。「被取代的芳基」指被一個或 多個取代基、優選1-3個取代基在任意連接點上被取代的芳基。示例性的取代基包括但不 限於硝基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、氰基、烷基或被取代的烷 基以及如上文作為示例性的烷基取代基所述的那些基團。示例性的取代基自身可以任選被 取代。示例性的取代基還包括稠合的環狀基團，尤其是稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合 的雜環或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基自身可以任選被取代。術語「雜環」和「雜環狀」指在至少一個含碳原子的環中具有至少一個雜原子的完 全飽和或者部分不飽和或完全不飽和的、包括芳族(即「雜芳基」)的環狀基團(例如4-7 元單環、7-11元雙環或8-16元三環環系)。含有雜原子的雜環基的每個環可以具有1、2、 3或4個選自氮原子、氧原子和/或硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子可以任選被氧化和 氮雜原子可以任選被季銨化。(術語「雜芳基鐺」指帶有季氮原子並由此帶有正電荷的雜芳 基)。雜環基可以在環或環系的任意雜原子或碳原子上與分子的其餘部分連接。示例性的單 環雜環基包括氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑 啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異 噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪 基、2_氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜革基、氮雜革基、六氫二氮雜革基、4-哌 啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、四唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫 嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、1，3-二氧戊環和四氫-1，1-二氧代噻吩基等。示例 性的雙環雜環基包括吲哚基、異吲哚基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻吩 基、苯並[d][l，3] 二氧雜環戊烯基、2，3-二氫苯並[b][l，4] 二噁烯基、奎寧環基、喹啉基、 四氫異喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、吲嗪基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、色酮 基、香豆素基、苯並吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、噴唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基(例如 呋喃並[2，3-c]吡啶基、呋喃並[3，2-b]吡啶基)或呋喃並[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚
二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、三嗪基氮雜革基、四氫喹啉基等。示 例性的三環雜環基包括咔唑基、苯並吲哚基(benzidolyl)，菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、咕噸 基等。噻唑？「被取代的雜環」(例如「被取代的雜芳基」)指被一個或多個取代基、優選1-4個 取代基在任意可利用的連接點上取代的雜環或雜環基團。示例性的取代基包括但不限於環 烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、硝基、氧代(即=0)、氰基、烷基或被取 代的烷基以及如上文作為示例性的烷基取代基所述的那些基團。示例性的取代基自身可以 任選被取代。示例性的取代基還包括在任意可利用連接點上的螺連接或稠合的環狀取代 基，尤其是螺連接的環烷基、螺連接的環烯基、螺連接的雜環(不包括雜芳基)、稠合的環烷 基、稠合的環烯基、稠合的雜環或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基 自身可以任選被取代。術語「滷素」或「滷代」指氯、溴、氟或碘。術語「碳環」指芳族或非芳族3-7元單環和7-11元雙環，其中所有環原子是碳原
26子。「被取代的碳環」指被一個或多個取代基、優選1-4個取代基在任意可利用的連接點上 取代的碳環基。示例性的取代基包括但不限於硝基、氰基、0Ra(其中Ra如上文所定義)以 及如上文作為示例性的環烷基取代基所述的那些基團。示例性的取代基自身可以任選被取 代。本文所用的術語"可藥用賦形劑、載體或稀釋劑"指在將主題藥物活性劑從身 體的一個器官或部分攜帶或轉運至身體的另一器官或部分的可藥用的物質、組合物或媒 介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料。各載體必須是"可接受 的"，這意味著與製劑的其它成分相配伍和對患者無害。可用作可藥用載體的材料的一些 實例包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍 生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石粉； 賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；油，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和 大豆油；二元醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，例如油 酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲 鹽水；Ringer』 s溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；和其它用於藥物製劑的相配伍的無毒物質。 組合物中還可以存在潤溼劑、乳化劑和潤滑劑(例如十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂和聚氧乙 烯-聚氧丙烯共聚物)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香味劑、防腐劑和抗 氧化劑。推定任意具有不足化合價的雜原子具有足以滿足化合價的氫原子，另有指示除 外。本發明的化合物可以形成鹽，這些鹽也屬於本發明的範圍。在本文中對本發明化 合物的稱謂理解為包括其鹽，另有指示除外。本文所用的術語「鹽」表示與無機和/或有機 酸和鹼形成的酸鹽和/或鹼鹽。此外，當本發明的化合物含有鹼性部分(例如但不限於吡 啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限於羧酸)兩者時，可以形成兩性離子(「內鹽」)，並且 兩性離子包括在本文所用的術語「鹽」範圍內。雖然其它鹽也是有用的，例如可用於在製備 過程中可以使用的分離或純化步驟中，但是優選可藥用(即無毒的生理學上可接受的)鹽。 本發明化合物的鹽可以例如如下形成使化合物I、II或III與一定量、例如等量的酸或鹼 在介質如鹽在其中沉澱的介質或在水介質中反應，然後冷凍乾燥。含有鹼性部分例如但不限於胺或吡啶或咪唑環的本發明化合物可以與各種有機 和無機酸形成鹽。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽(例如與乙酸或三滷代乙酸如三氟乙酸 形成的那些鹽)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸 氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二 烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽(例如2-羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲 磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯丙 酸鹽(例如3-苯丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸 鹽(例如與硫酸形成的那些鹽)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(例如甲苯磺酸 鹽)、十一酸鹽等。含有酸性部分(例如但不限於羧酸)的本發明化合物可以與各種有機和無機鹼形 成鹽。示例性的鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽、鹼土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、與有機鹼(例如有機胺)如苄星青黴素(benzathines)、二環己基胺、哈胺(hydrabamine)(與 N，N-雙(脫氫揪酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-咪唑雙醯胺、叔丁胺 的鹽和與胺基酸如精氨酸、賴氨酸的鹽等。可以使用試劑使鹼性含氮基團被季銨化，所述試 劑例如有低級烷基滷(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷 基酯(例如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)、長鏈滷化物(例如癸基、月桂 基、肉豆蔻基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基滷(例如苄基溴和苯乙基溴)寸。本文還關注本發明化合物的溶劑合物。本發明化合物的溶劑合物包括例如水合 物。本發明的化合物及其鹽可以以其互變異構形式(例如作為醯胺或亞氨基醚)存 在。所有這類互變異構形式在本文中作為本發明的一部分被關注。在本發明的範圍內還關注本發明化合物的所有立體異構體(例如由於各種取代 基上的不對稱碳而存在的那些立體異構體)，包括對映異構形式和非對映異構形式。本發明 化合物的各立體異構體可以例如基本上不含其它異構體(例如作為純的或基本上純的具 有指定活性的旋光異構體)或者可以混合為例如外消旋物或與所有其它立體異構體或其 它所選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations 定義的S或R構型。外消旋形式可以通過物理方法拆分，例如通過分級結晶、非對映異構衍 生物的分離或結晶或者通過手性柱色譜法分離。各旋光異構體可以通過任意適宜的方法 由外消旋物獲得，所述方法包括但不限於常規方法，例如與具有旋光活性的酸成鹽、然後結 本發明的化合物在其製備後優選被分離和純化，以獲得含有以重量計等於或多於 99%的量的組合物(「基本上純」的化合物I)，然後如本文所述使用或配製。關注本發明化合物的所有構型異構體，包括混合物或者純的或基本上純的形式。 本發明化合物的定義包括順式(Z)和反式(E)烯烴異構體以及環烴或雜環的順式和反式異 構體。在本說明書通篇，可以選擇基團及其取代基以提供穩定的部分和化合物。B.化合物在一方面，本發明提供了式I化合物，或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X 是 0 或 S;禮是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；
R3是氫、氰基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或 被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜 環、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa或NRbR。；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取 代的雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜 環或被取代的雜環；且n 是 1-4，條件是當R3不是NRbR。時，則R7不是氫且禮和R7中至少一個是滷素、芳基或被取 代的芳基。
在某些實施方案中，本發明提供了選自如下的化合物

在某些其它實施方案中，本發明提供了選自如下的化合物
在另一方面，本發明提供了式II化合物，

(II)或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X是 或 S;禮是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基或者SRa ；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代 的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、 烷基芳基或被取代的烷基芳基；任選R4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；且n 是 1-4，條件是禮和R7中至少一個是滷素；或者禮、R4、R5和R7中至少一個是芳基或被取 代的芳基。在某些實施方案中，式II化合物選自
在另一方面，本發明提供了式III化合物，
(HI)
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X 是 0 或 S;隊是滷素；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代 的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、 烷基芳基或被取代的烷基芳基；任選r4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；R6是氫、烷基或被取代的烷基、0Ra、0C( = 0)Ra或SRa ；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；且n 是 1-4。在某些實施方案中，式III化合物是 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是 或 S;是氫、商素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R8是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R9和R1(l各自獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基 或被取代的芳基、雜環或被取代的雜環、烷基芳基或被取代的烷基芳基、烷基雜芳基或被取 代的烷基雜芳基；或者R9和R1(l與它們所鍵合的碳一起任選形成環烷基或被取代的環烷基、 環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；且n 是 1-4。在某些實施方案中，式IV化合物選自 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X 是 0 或 S;禮是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Rn是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代 的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、烷基雜芳基或被取代的烷基雜芳基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；且n 是 1-4。在另一方面，本發明提供了式VI化合物， 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X 是 或 S ；禮各自獨立地是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或 被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯 基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R3是氫、氰基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或 被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜 環、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa或NRbR。；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取 代的雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜 環或被取代的雜環；且條件是當R3是羥基、烷基或被取代的烷基時，則禮是滷素、芳基或被取代的芳基；進一步的條件是當R3是芳基或被取代的芳基時，則R7不是氫，和進一步的條件是排除2-乙醯基-7-氯-萘並[2，3_b]呋喃_4，9_ 二酮和2_乙醯 基-7-氟-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮。在某些實施方案中，本發明提供了選自如下的化合物 在另一方面，本發明提供了式VII化合物
R,是氫、商素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R3是氫、氰基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或 被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜 環、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa或NRbR。；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取 代的雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜 環或被取代的雜環；且n 是 1-4，條件是當R3不是NRbRc時，則R7不是氫。在另一方面，本發明提供了式VIII化合物 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符 號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X 是 0 或 S ；是氫、商素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯 基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被 取代的雜環、芳基或被取代的芳基、0Ra或SRa ；R12是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、條環或被取代的雜環、芳基或被取代 的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、_C( = 0)民或_((011)1 41 5 ；R3是氫、氰基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或 被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜 環、芳基或被取代的芳基、0Ra、SRa或NRbR。；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代 的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、 烷基芳基或被取代的烷基芳基；任選r4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、 環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被 取代的芳基； Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取 代的雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜 環或被取代的雜環；且n 是 1-4 ；條件是排除2-(1_羥基乙基)_萘並[2，3_b]呋喃-4，9_二酮、2-乙醯基-7-氯-萘 並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基-7-氟-萘並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基 萘並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮和2-乙基-萘並[2,3-b]呋喃_4，9_ 二酮。在某些實施方案中，式VIII化合物選自 C.用塗Stat3途徑可以響應於細胞因子如IL-6而被激活或者被一系列酪氨酸激酶 如EGFR、JAKs、Abl、KDR、c_Met、Src和Her2所激活。Stat3的下遊效應物包括但不限 於Bcl-xl、c-Myc、細胞周期蛋白Dl、Vegf、MMP-2和存活蛋白。在很多種人類疾病中發 現Stat3途徑是具有異常活性的，如表1所示。所檢查的現有臨床樣品顯示在一半以上 的乳癌和肺癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤和95%以上的頭頸癌中出現持續活性的Stat3途 徑。阻斷Stat3途徑在體外和/或體內引起了癌細胞生長停滯、細胞凋亡以及轉移頻率降 低。還已經在許多自身免疫和炎性疾病中證明了激活的Stat3。而且，由於白細胞介素_6 介導的炎症是動脈粥樣硬化[34]、外周血管疾病[35，36]、冠狀動脈疾病[35，36]、高血壓 [37]、骨質疏鬆症(Osteroprorosis) [38]、2型糖尿病[35]和痴呆[39]的常見致病源並且 gpl30-JakS-StatS是IL-6所激活的主要途徑，所以抑制Stat3途徑同樣可以治療或預防這 些疾病。因此，Stat3抑制劑被高度地探索作為治療劑。表1.人類疾病中STAT3途徑的激活 本發明的一部分提供了 Stat3抑制劑，包含本發明的式I至VIII化合物或其對映 異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物。本發明還提供了在哺乳動物中治療與Stat3途徑活性異常有關的紊亂的方法。治 療該紊亂的方法包括給需要其的哺乳動物施用式I至VIII化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物的量。Stat3途徑活性異常可以通過磷酸化 Stat3或其代替物上遊或下遊調節劑的表達來鑑別。在一項實施方案中，病症是與Stat3途 徑活性異常有關的癌症。在另一項實施方案中，病症是與Stat3途徑活性異常有關的自身 免疫或炎性疾病。所述的自身免疫或炎性疾病選自炎性腸病、關節炎、節段性迴腸炎、潰瘍 性結腸炎、類風溼性關節炎、哮喘、變態反應和系統性紅斑狼瘡。在另一項實施方案中，病症 是與Stat3途徑活性異常有關的CNS疾病。所述的CNS疾病選自自身免疫性脫髓鞘紊亂、 阿爾茨海默病、中風、缺血再灌注損傷和多發性硬化症。在另一項實施方案中，病症是由炎 症引起的並且與Stat3途徑活性異常有關的疾病。這些疾病包括動脈粥樣硬化、外周血管 疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、骨質疏鬆症(osteroprorosis)、2型糖尿病或痴呆。近來的研究已經揭示了癌症幹細胞的存在，癌症幹細胞具有使腫瘤再生的特殊能 力。這些癌症幹細胞在功能上與繼續的惡性生長、癌轉移、復發和對癌症藥物的耐藥性相 關。癌症幹細胞及其分化後代顯示具有顯著不同的生物學特徵。它們在腫瘤中作為獨特 的、但是稀少的群體持續存在。常規的癌症藥物篩選依賴於測定腫瘤塊的量，因此不可能 鑑別出特異性地作用於幹細胞的藥物。事實上，已經證明癌症幹細胞對標準的化學治療有 抗性並且在標準的化學治療後富集，這導致癌症難以治療和復發。還已經證明癌症幹細胞 對放射治療有抗性[17]。已報導的其中已經分離出癌症幹細胞的癌症類型包括乳癌、頭頸 癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、黑素瘤、多發性骨髓瘤、卡波西肉瘤、尤因 肉瘤、肝癌、成神經管細胞瘤、腦腫瘤和白血病。越來越多的證據將癌症幹細胞與腫瘤發生 相聯繫，這為靶向於癌症幹細胞提供了巨大的治療機會。解開這種未曾利用過的潛能的關 鍵是鑑別和確認對於癌症幹細胞自我更新和存活而言有選擇地具有重要性的途徑。雖然在 過去已經闡明了在癌症中和在胚胎幹細胞或成人幹細胞中腫瘤發生的多條途徑，但是還沒 有報導癌症幹細胞自我更新和存活的途徑，這主要是由於缺少好的系統來這樣做。我們已 經鑑別出Stat3是關鍵的癌症幹細胞存活和自我更新因子。因此，Stat3抑制劑能夠殺死 癌症幹細胞和抑制癌症幹細胞自我更新。根據本發明的一項或多項實施方案，「癌症幹細胞」(「CSC」或「CSCs」)指具有自 我更新能力和致癌性的癌細胞的微小群體。它們也稱作「癌症起始細胞」、「腫瘤起始細胞」、 「癌症幹樣細胞(Cancer Stem-Like Cells) 」、「幹樣癌細胞(Stem-Like Cancer Cells) 」和 「超惡性細胞」等。分離這些細胞的方法包括但不限於根據流出Hoechst 33342能力的鑑別、 根據這些細胞表達的表面標記物如CD133、CD44、CD166等的鑑別以及根據其致癌性質的富 集。本發明的一部分提供了用有效量的式I至VIII化合物或其對映異構體、非對映異 構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物來抑制/降低/減少癌症幹細胞存活和/或自 我更新的方法。可以通過表面標記物如⑶44、⑶133和⑶166來鑑別這些癌症幹細胞。由於癌症幹細胞對常規化學治療有抗性，所以本發明的一部分提供了在哺乳動物 中治療用常規化學治療難以治療的癌症的方法，該方法包括給需要其的哺乳動物施用包含 式I至VIII化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物的藥物組合物。由於癌症幹細胞是癌症的根源並且從根本上可引起癌症復發，所以本發明的一部 分提供了在手術、化療或XRT失敗的哺乳動物中治療復發癌症的方法，該方法包括給需要 其的哺乳動物施用包含式I至VIII化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物的藥物組合物。
類似地，由於癌症幹細胞是癌症的原由並且從根本上可引起癌轉移，所以本發明 的一部分提供了在哺乳動物中治療或預防癌轉移的方法，該方法包括給需要其的哺乳動物 施用包含式I至VIII化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物的藥物組合物。本發明的一部分還提供了在哺乳動物中治療癌症的方法，該方法包括給哺乳動物 施用治療有效量的本發明的式I至VIII化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構 體或可藥用的鹽或溶劑合物。在一項實施方案中，上述癌症選自肺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸 癌、肝癌、胰腺癌、頭頸癌、胃癌和前列腺癌。本發明的一部分還提供了包含式I至VII化合物或其對映異構體、非對映異構體、 互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物以及包含可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的藥物組合 物。本發明的製劑包括適於口服、經鼻、局部(包括口含和舌下)、直腸、陰道和/或胃 腸外施用的那些製劑。製劑可以方便地以單位劑量形式呈現，並且可以通過藥學領域眾所 周知的任意方法製備。可以與載體物質合併以生產單一劑量形式的活性成分的量將根據所 治療的哺乳動物和具體施用方式的不同而改變。可以與載體物質合併以生產單一劑量形 式的活性成分的量通常將是產生治療效果的化合物量。通常，在100%中，該量將例如為約
至約99%、約5%至約70%、約10%至約30%的活性成分。適於口服施用的本發明的治療性組合物或製劑可以是膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、 錠劑(採用矯味基質、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)、散劑、顆粒或作為在水性或非 水性液體中的溶液或混懸液或者作為水包油型或油包水型液體乳劑或者作為酏劑或糖漿 劑或者作為軟錠劑(採用惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為口腔洗劑 等，它們各自含有預定量的本發明化合物作為活性成分。本發明的化合物還可以作為大丸 劑、藥糖劑或糊劑進行施用。在用於口服施用的本發明的固體劑量形式(膠囊、片劑、丸劑、錠劑、散劑、顆粒 等)中，本發明的醇或抑制劑與一種或多種可藥用載體混合，所述載體例如有檸檬酸鈉或 磷酸二鈣和/或任意如下成分填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和 /或矽酸；粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯 膠；保溼劑，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、一些矽 酸鹽、碳酸鈉和澱粉羥乙酸鈉；溶解阻滯劑，例如石蠟；吸收促進劑，例如季銨化合物；潤溼 劑，例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；吸收劑，例如高嶺土和膨 潤粘土；潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混 合物；和著色劑。就膠囊、片劑和丸劑而言，藥物組合物還可以包含緩衝劑。相似類型的固 體組合物還可以用作採用諸如乳糖或奶糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑 的軟和硬明膠膠囊中的填充劑。用於口服施用本發明化合物的液體劑量形式包括可藥用的乳劑、微乳劑、溶液、混 懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分外，液體劑量形式還可以含有本領域常用的惰性稀釋劑， 例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸 苄酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、油(特別是棉子油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝 麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨坦脂肪酸酯及其混合物。另外，環糊精如羥丙 基-0 -環糊精可以用於增溶化合物。
除了惰性稀釋劑，口服組合物還可以包括諸如潤溼劑、乳化劑和助懸劑、甜味 劑、矯味劑、著色劑、香味劑和防腐劑的佐劑。除了本發明的醇或抑制劑，混懸液還可以 含有助懸劑如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁 (aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠及其混合物。用於直腸或陰道施用的本發明的藥物組合物的製劑可以作為栓劑呈現，栓劑可以 通過將一種或多種本發明的醇或抑制劑與一種或多種適宜的無刺激性賦形劑或載體(包 括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合來製備，栓劑在室溫下是固體，但是在 體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔內將熔化並釋放本發明的藥物活性劑。適於陰道施用 的本發明的製劑還包括陰道栓、衛生栓、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧製劑，其含有本 領域已知適當的載體。用於局部或透皮施用本發明的醇或其它抑制劑的劑量形式包括粉末、噴霧劑、軟 膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑。可以將活性化合物在無菌條件下與可藥 用載體和與可能需要的任意防腐劑、緩衝劑或拋射劑混合。除了本發明的醇或其它抑制劑，軟膏劑、糊劑、霜劑和凝膠還可以含有賦形劑如動 物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、 滑石粉和氧化鋅或其混合物。除了本發明的化合物，粉末和噴霧劑還可以含有賦形劑如乳糖、滑石粉、矽酸、氫 氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末或這些物質的混合物。噴霧劑可以另外含有常用拋射劑如氯 氟烴類和揮發性的未取代烴類如丁烷和丙烷。 眼科製劑、眼用軟膏、粉末、溶液等也落入本發明的範圍內。適於胃腸外施用的本發明的藥物組合物包含一種或多種本發明的醇或抑制劑與 一種或多種可藥用的無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳劑或無菌粉末(可 以在臨用前重構成無菌的可注射溶液或分散液)的聯合，其可以含有抗氧化劑、緩衝劑、制 菌劑、使製劑與指定接受者的血液等滲的溶質或者助懸劑或增稠劑。在一些情況中，為了延長本發明的醇或抑制劑的效果，延緩醇或抑制劑從皮下或 肌內注射的吸收是所期望的。這可以通過使用具有差的水溶性的晶體或非晶形物質的液體 混懸液來實現。藥物的吸收速率隨即取決於其溶出速率，由此可依賴於晶體大小和晶型。或 者，通過將醇或抑制劑溶於或混懸於油媒介物中來實現胃腸外施用的組合物的延緩吸收。 用於貯庫注射劑的一種策略包括使用聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，其中該媒介物在室溫下 是流體，而在體溫下固化。本發明的藥物化合物可以單獨地或與其它藥物活性劑或與如上文所述的其它抗 癌治療聯合地以及與如上文所述的可藥用賦形劑、載體或稀釋劑聯合地施用。D.化學合成可以使用下述方法連同有機合成領域的技術人員已知的合成方法或其變通形式 來製備本發明的化合物。反應在適於所用試劑和材料的溶劑中進行，並且是適於所進行的 轉化的。本文所包括的實施例中的原料是可以自商業途徑獲得的，或者可以容易地通過標 準方法由已知材料製得。例如，下述反應非限制性地解釋了本文所用的一些原料和實施例 的製備。流程1所示的方法可用於由原料1-1製備其中R7是氫且X是氧的式II、III和IV
41化合物，所述的原料1-1當禮是氫時可以自商業途徑獲得或者禮是滷素時可以容易地由 本領域技術人員製得。2-羥基-1，4-萘醌1-1與適當的醛反應，得到2-羥基-3-(l-鏈烯 基)-1，4-萘醌1-2。用乙酸汞處理化合物1-2，然後用鹽酸處理，得到2-烷基-萘並[2， 3-b]呋喃-4，9-二酮1-3。用n-溴代琥珀醯亞胺和四乙酸鉛使1-3氧化，得到2-(1_乙醯 氧基-烷基)-4H，9H-萘並[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮1_4。將化合物1_4用鹽酸處理，得到 2-(羥基-烷基或芳基甲基)-4禮911-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮1_5和2-乙烯基-4H， 9H-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮 1-6。流程1 流程2所示的方法可用於由與流程1中所示相同的原料1-1製備其中&不是氫且 X是氧的式II、III和IV化合物。使2-羥基-1，4-萘醌1-1與適當的烯丙基溴反應，得到 2-烯丙氧基-1，4-萘醌2-2。2-2在乙醇中重排，得到2-羥基-3-烯丙基-1，4-萘醌2_3， 2-3通過用硫酸處理可以環化形成原萘醌(0rth0naphth0quin0ne)2-4。用n_溴代琥珀醯 亞胺和四乙酸鉛使2-4氧化，得到3-乙醯氧基-原萘醌2-5。將化合物2-5用鹽酸處理，得 到2-烷基(或芳基)_3_烷基(或芳基)-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮2-6。流程2HCI/乙醇流程3所示的方法可用於通過使用1-3 (或2-6)作為原料來製備其中X為0的式 I化合物。用三氧化鉻使2-烷基(或苄基)-7-烷基(或芳基、氫)_萘並[2，3-b]呋喃-4， 9_ 二酮1-3 (或2-6)氧化，得到式3-2化合物。流程3
流程4所示的方法可用於製備式I、VI和VII化合物. 流程4
43 DBU 1，8- 二氮雜二環[5. 4. 0] 4^一碳 _7_ 烯；THF:四氫呋喃；RT:室溫。下述非限制性的實施例進一步解釋了本文所用的一些原料和實例的製備。實施例12-羥基-7-氯-1，4_萘醌1-1 (R, = C1)的鈉鹽的製備歷經30分鐘向在冰浴中冷卻的10克(0. 06mol) 5_氯茚滿酮在200ml乙醚中 的溶液中緩慢滴入22ml(0.066mol)在乙醚中的3M溴化甲基鎂。於室溫將反應混合物攪拌 過夜，然後蒸發至幹。將150ml在50%乙醇中的2N鹽酸緩慢滴入殘餘物中，然後回流1小 時。將混合物用二氯甲烷萃取，然後將有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。將中間產物3-甲 基-6-氯-茚通過矽膠色譜儀純化。在1小時內於55°C向劇烈攪拌的18克重鉻酸鈉水合物、1克苯磺酸鈉和50ml硫 酸在250ml水中的溶液中逐滴加入7. 5克(0.046mol)3-甲基_6_氯-茚。然後於55°C將 該混合物另外攪拌20分鐘。於0°C冷卻過夜後，將混合物過濾，將所得固體連續用冷水和苯 洗滌，在真空下乾燥。將粗中間產物(5-氯-2-乙醯基)苯乙酸溶解在100ml無水乙醇和10ml硫酸的 混合物中。然後於室溫將所得混合物攪拌48小時。用200ml水稀釋後，將混合物用二氯甲 烷萃取，然後將有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。將中間產物(5-氯-2-乙醯基)苯乙酸乙 酯通過矽膠色譜儀純化。在劇烈攪拌下將1. 15克(0. 050mol)鈉金屬混懸在150ml無水乙醇中。鈉金屬消失後，加入6克(0. 025mol) (5-氯-2-乙醯基)苯乙酸乙酯，於室溫在開口燒瓶中將所得混 合物攪拌24小時。將混合物冷卻至0°C，過濾，將所得磚紅色固體用冷乙醇洗滌，在真空下 乾燥。得到3. 8克2-羥基-7-氯-1，4-萘醌1-1 (隊=(1)的鈉鹽總產率27.5%。質量 (M-H)是 207。實施例22-羥基-7-氟-1,4-萘醌1-1 (R, = F)的鈉鹽的製備通過使用實施例1中描述的方法，由10克(0. 067mol)5-氟-1-茚滿酮得到2_羥 基-7-氟-1，4-萘醌1-1(R1 = F)的鈉鹽，產生磚紅色固體30%產率。質量(M-H)是191。實施例32-羥某-3-(l- if 丁烯某)-1,4-萘醌 1-2 (R. = H, R, = CHJ 的制各於75 °C向20克(0. 11摩爾)2-羥基-1，4-萘醌在150ml DMS0和20ml濃鹽酸 (37% )溶液中的溶液中加入20ml正丁醛(0. 23mol)。於72_78°C的溫度將該混合物劇烈 攪拌4小時，然後加入300ml冰水使之冷卻，將所得混合物用300ml 二氯甲烷萃取2次。將 合併的有機相連續用500ml水和500ml 5%亞硫酸氫鈉和500ml 4%碳酸氫鈉洗滌，最後用 400ml 5%碳酸鈉萃取2次。加入濃鹽酸將合併的碳酸鈉萃取液中和至pH7. 2-7.6。冷卻 至0°C後，將混合物過濾，將所得磚紅色固體用冷水洗滌，在真空下乾燥。得到9. 6克產物 38. 6% 產率。NMR(在 CDC13 中)S 1. 12(t, J = 8，3H)，2. 31 (m，2H)，6. 60-6. 65 (m，1H)， 7. 07-7. 15 (m, 1H)，7. 66-7. 77 (m, 3H)，8. 06-8. 15 (m, 2H).實施例42-乙基-4H，9H-萘並「2，3~bl 呋喃 _4，9~ 二酮 1-3 = H, R, = CHJ 的製備於室溫將9. 6 克(0.04mol)2-羥基-3-(l-正丁烯基)-1，4_ 萘醌 1-2(隊=H，R4 =CH3)和18. 8克(0. 094mol)乙酸汞在300ml乙酸中的混合物攪拌3小時。將反應混合 物過濾，然後將濾液蒸發至幹。將殘餘物混懸在200ml濃鹽酸(37%)/乙醇(1 2)中， 回流1小時。緩慢冷卻至0°C後，將反應混合物過濾，將所得的固體產物用冷卻的70%乙醇 洗滌，在70%乙醇中重結晶，得到5. 1克黃色結晶53. 產率。2-乙基-4H，9H-萘並[2， 3-b]呋喃-4,9- 二酮 1-3 (R: = H, R4 = CH3), NMR(在 CDC13 中)S 1. 36(t，J = 8，3H)， 2. 85 (q，J = 7，2H)，6. 62 (s, 1H)，7. 72-7. 76 (m, 2H)，8. 15-8. 22 (m, 2H).實施例52-甲基-4H，9H-萘並「2，3~bl 呋喃 _4，9~ 二酮 1-3 = H, R, = H)的製備按照實施例3中描述的方法，通過使用2-羥基-1，4_萘醌1-1 (R: = H)和正丙醛 作為原料製得中間產物2-羥基-3- (1-正丙烯基)-1，4-萘醌1-2 (R: = H，R4 = H)。通過使 用實施例4中描述的方法，由10克(0. 047mol) 1-2 (R: = H，R4 = H)得到2-甲基_4H，9H_萘 並[2，3-b]呋喃_4，9-二酮1-3(隊=H，R4 = H)，得到黃色結晶；50%產率。2-甲基-4H， 9H-萘並[2，3-b]呋喃-4,9- 二酮 1-3 (Rl = H，R4 = H)，屯 NMR(在 CDC13 中)S 2. 52 (s, 3H)，6. 61 (s，1H)，7. 70-7. 77 (m, 2H)，8. 14-8. 22 (m, 2H)；實施例62-苄基-4H，9H-萘並「2，3~bl 呋喃 _4，9~ 二酮 1-3 = H, R, = CJi)的製備按照實施例3中描述的方法，通過使用2-羥基-1，4_萘醌1-1 (R: = H)和氫化肉 桂醛作為原料製得中間產物2-羥基-3-(3-苯基-1-正丙烯基)-1，4_萘醌1-2諷=H，R4CN 101854937 A
=C6H5)。通過使用實施例4中描述的方法，由10克(0. 035mol) 1-2 = H，& = C6H5)得到 2-苄基-4H，9H-萘並[2,3-b]呋喃_4，9_ 二酮1_3 (隊=H，R4 = C6H5)，得到黃色結晶；50% 產率。2-苄基-4H，9H-萘並[2，3-13]呋喃-4，9-二酮1-3 0 1 = 11，& = (6115)，111 匪R(在 CDC13 中)8 4. 14(s, 2H)，6. 56 (s, 1H)，7. 27-7. 38 (m, 5H)，7. 70-7. 77 (m, 2H)，8. 14-8. 22 (m, 2H)；實施例72-乙基-7-氯-4H, 9H-萘並「2, 3_b1 呋喃-4,9- 二酮 1-3 (R, = CI, R, = CH,)的 製備按照實施例3中描述的方法，通過使用2-羥基-7-氯-1，4-萘醌1_1 (R: = C1)的 鈉鹽和正丁醛作為原料製得中間產物2-羥基-3-(l-正丁烯基)-7-氯-1，4-萘醌
=CLR4 = CH3)。通過使用實施例4中描述的方法，由2克(0. 0077mol) 1-2 (R, = CLR4 = CH3)得到 2-乙基-7-氯-4H，9H-萘並[2，3_b]呋喃-4，9- 二酮 1-3 (R丄=Cl，= CH3)， 得到黃色結晶；30%產率。2-乙基-7-氯-4H，9H-萘並[2，3_b]呋喃_4，9_ 二酮1-3(R1 = CI, R4 = CH3) NMR(在 CDC13 中)S 1. 36(t，J = 8，3H)，2. 85 (q, J = 7，2H)，6. 63 (s, 1H)， 7. 67 (d, J = 8，1H)，8. 11 (d, J = 8，1H)，8. 17 (s, 1H).實施例82-乙基-7-氟-4H,9H_ 萘並「2,3_b1 呋喃-4,9-二酮 1-3 (R, = F,R, = CH,)的制 備按照實施例3中描述的方法，通過使用2-羥基-7-氟-1，4_萘醌1_1 (R, = F)的 鈉鹽和正丁醛作為原料製得中間產物2-羥基-3-(l-正丁烯基)-7-氟-1，4-萘醌
=F, R4 = CH3)。通過使用實施例4中描述的方法，由2克(0. 0082mol) 1-2 (R, = F，& = CH3)得到 2-乙基-7-氟-4H，9H-萘並[2，3_b]呋喃-4，9- 二酮 1-3 (R^ = F, R4 = CH3)，得 到黃色結晶；30%產率。2-乙基-7-氟-4H，9H-萘並[2，3_b]呋喃-4，9-二酮1_3 = F, R4 = CH3) NMR(在 CDC13 中)S 1. 36(t，J = 8，3H)，2. 86 (q, J = 7，2H)，6. 63 (s, 1H)， 7. 35-7. 40 (m, 1H)，7. 85-7. 88 (m, 1H)，8. 18-8. 22 (m, 1H).實施例92-(l-乙醯氧基乙基)-4H，9H-萘並「2，3_b1 呋喃 _4，9_ 二酮 1-4 0^=!!，R,= CHJ的製備向 4. 53 克(0. 02mol)2-乙基-4H，9H-萘並[2,3-b]呋喃 _4，9-二酮 1-3 = H， R4 = CH3)在200ml苯中的溶液中加入7g(0. 04mol)N-溴代琥珀醯亞胺和7g(0. 016mol)乙 酸鉛(IV)。將混合物回流24小時，然後倒入2體積的5%碳酸氫鈉溶液中。過濾後，分離 有機相，將其用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，最後蒸發至幹。將殘餘物通過矽膠柱色譜儀純化，得 到淡黃色粉末60%產率。2-(1-乙醯氧基-乙基)-4禮911-萘並[2，3-b]呋喃_4，9-二酮
1-4(Ri = H, R4 = CH3) 匪R (在 CDC13 中)S 2. 12(d，J = 7，3H)，2. 96(s，3H)，5. 25 (q, J = 7，1H)，6. 86 (s, 1H)，7. 72-7. 79 (m, 2H)，8. 17-8. 24 (m, 2H).實施例102-(1-羥基乙基)_4!!，9!1-萘並「2，3_b1 呋喃 _4，9_ 二酮 1-5 (R = H，見=CHj 和
2-乙烯基-4H，9H-萘並「2，3-bl呋喃-4，9- 二酮 1-6 (R, = H, R = H)的製備將2. 84 克(0.01mol)2-(l-乙醯氧基乙基)-4H，9H_ 萘並[2,3-b]呋喃 _4，9_ 二
46酮1-4 = H，R4=CH3)和200ml在70%乙醇中的2N HC1的混合物回流1小時。加入1體 積冰水後，將混合物用二氯甲烷萃取2次。將合併的有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後 蒸發至幹。將殘餘物通過矽膠柱色譜儀純化，得到2種淡黃色級分。晚期被洗脫的級分 35%產率，2-(1-羥基乙基)-4H，9H-萘並[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮 1_5 (R^ = H，= CH3) NMR(在 CDC13 中)S 1. 66 (d，J = 7，3H)，2. 26 (寬峰 s，1H)，5. 05 (q，J = 7，1H)，6. 92 (s, 1H)， 7. 72-7. 78(m，2H)，8. 16-8. 23 (m，2H)；早期被洗脫的級分:43%產率，2-乙烯基 _4H，9H_ 萘 並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮 1-6 (& = !!，& = H)iH NMR(在 CDC13 中)8 3. 57 (q，J = 7，2H)， 4. 62 (q，J = 7，1H)，6. 85 (s, 1H)，7. 72-7. 78 (m, 2H)，8. 17-8. 24 (m, 2H).實施例112-(l_ 羥基乙基)-7_ 氟-4H,9H_ 萘並「2,3_b1 呋喃-4,9-二酮 1_5(億=F,RA = CH31 和 2-乙烯基-7-氟-4H, 9H-萘並「2, 3_b1 呋喃-4,9- 二酮 1-6 (R, = F, R。= H)的制 備按照實施例9中描述的方法，通過使用2-乙基-7-氟-4H，9H_萘並[2，3_b]呋 喃-4，9-二酮= F' Ri = CH3)製得 2-(l-乙醯氧基乙基)-4H，9H-萘並[2，3_b] 呋喃-4，9-二酮= F' Ri = CH3)，產率為55%。按照實施例10中描述的方法制 得 2-(1_ 羥基乙基)-7_ 氟-4H，9H-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮 1-5 = F，= CH3) 和 2-乙烯基-7-氟-4H，9H-萘並[2，3-b]呋喃 _4，9_ 二酮 1-6 = F，Ra = H)，1-5(1^ =F, R4 = CH3)的產率為 35%/H 匪 R(在 CDC13 中)S 1. 66 (d, J = 7，3H)，2. 20(寬峰 s, 1H)，5. 05 (寬峰，1H)，6. 86 (s, 1H)，7. 37-7. 43 (m, 1H)，7. 85-7. 89 (m, 1H)，8. 19-8. 24 (m, 1H)； 1-6 (Ri = F, Ra = H)的產率為 40%/H NMR(在 CDC13 中)S 3. 58(q，J = 7，2H)，4. 61 (q，J =7，1H)，6. 86 (s, 1H)，7. 37-7. 42 (m, 1H)，7. 88 (q，J = 6，1H)，8. 22 (q, J = 4，1H)。實施例122-甲基-3-苯基-4H，9H~ 萘並「2，3~bl 呋喃 _4，9~ 二酮 2-6 = H, R, = H, R,= C.H.)的製備向20克(0. 11摩爾)2-羥基-1，4-萘醌在200ml DMS0中的溶液中加入16. 5克 (0. 11摩爾)碘化鈉、15.3ml (0. 11摩爾)三乙胺和23. 8克(0. 12摩爾)肉桂醯溴。於50°C 將混合物劇烈攪拌過夜，然後加入400ml冰水使之冷卻，將所得混合物用300ml甲苯萃取2 次。將合併的有機相連續用500ml水、400ml 2N氫氧化鈉(2次)和500ml水洗滌。將有機 相用硫酸鈉乾燥，蒸發至幹。將粗產物2-2 (R, = H,R, = H，Rz = C6H5)殘餘物溶解在200ml 無水乙醇中，回流3小時。蒸發後，將殘餘物溶解在200ml甲苯中，用200ml 2N氫氧化鈉萃 取2次。加入濃鹽酸將合併的萃取液中和至pH3-5，用300ml 二氯甲烷萃取。將二氯甲烷溶 液用等體積水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發，得到粗黃鐘花醌類似物2-3 (民=H, R, = H， Rz = C6H5)。向2克粗2-3 (Ri = H,R4 = H，Rz = C6H5)中加入20ml硫酸，於室溫將所得混合 物放置1小時。將硫酸混合物倒入200ml水中，用200ml 二氯甲烷萃取2次，得到粗董尼酮 (dunione)類似物= H, R, = H，Rz = C6H5)，然後將其用矽膠色譜儀純化。按照實施 例9中描述的方法，將= H,R, = H，RZ = C6H5)用N_溴代琥珀醯亞胺和乙酸鉛(IV) 進行處理，得到粗 2-5 (Ri = H, R4 = H，Rz = C6H5)。將粗 2-5 = H，= H，Rz = C6H5)未 經矽膠色譜儀直接溶解在200ml乙醇/濃HC1 (1 1)中，回流1小時，得到粗2-6 (R, = H， R, = H，Rz = C6H5)，將其用矽膠色譜儀純化。總產率為10%。2-甲基-3-苯基-4H，9H-萘並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮 2-6 (R-, = H, R4 = H，RZ = C6H5) NMR(在 CDC13 中)S 2. 51 (s, 3H)，7. 42-7. 50 (m, 5H)，7. 71-7. 74 (m, 2H)，8. 10-8. 13 (m, 1H)，8. 21-8. 23 (m, 1H).實施例132-乙醯基-4H, 9H-萘並「2, 3_b1 呋喃-4,9- 二酮 3-2 (R, = H, R, = CH,, Rz = H) 的製備向 5. 52 克(0. 02mol)2-乙基-4H，9H-萘並[2,3-b]呋喃 _4，9-二酮 1-3 = H， R, = CH3)在100ml乙酸和醋酸酐(3 1)中的溶液中分4批以30分鐘的間隔加入氧化鉻 (VI) (6g，0. 06mol)，同時劇烈攪拌。於室溫另外48小時後，向該混合物中加入1體積水，然 後在冰浴中冷卻至0°C，過濾。將所得固體用冷水洗滌，在真空下乾燥，在乙酸乙酯中重結 晶，得到淺黃綠色結晶56%產率，2-乙醯基-4H，9H-萘並[2，3_b]呋喃_4，9_ 二酮3-2
=H, % = CH3, Rz = H」H NMR (在 CDC13 中)S 2. 67 (s，3H)，7. 61 (s，1H-3)，7. 79-7. 84 (m， 2H)，8. 22-8. 28 (m, 2H).實施例142-苯甲醯基-4H, 9H-萘並「2, 3_b1 呋喃-4,9- 二酮 3-2 (R, = H, R, = C.H., R,= H)的製備向 5. 76 克(0. 02mol)2-苄基-4H，9H-萘並[2,3-b]呋喃 _4，9-二酮 1-3 = H， R, = C6H5)在100ml乙酸和醋酸酐(3 1)中的溶液中分4批以30分鐘的間隔加入氧化 鉻(VI) (6g，0. 06mol)，同時劇烈攪拌。於室溫另外48小時後，向該混合物中加入2體積水， 用二氯甲烷萃取。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發後，將殘餘物進行矽膠柱色譜儀 純化。得到淺黃綠色粉末，45%產率，2-苯甲醯基-4H，9H-萘並[2，3_b]呋喃_4，9_ 二酮 3-2 (R-, = H, R4 = C6H5，Rz = H) NMR (在 CDC13 中)S 7. 56-7. 60 (m, 2H)，7. 66-7. 70 (m, 1H)， 7. 71 (s, 1H-3)，7. 80-7. 84 (m, 2H)，8. 10-8. 13 (m, 2H)，8. 24-8. 30 (m, 2H).實施例152-苯甲醯基-7-溴-4H，9H~ 萘並「2，3~bl 呋喃 _4，9~ 二酮 3-2 = Br, R, = C H Rz = H)的製備按照實施例1中描述的方法，通過使用5-溴-1-茚滿酮作為原料製得中間體
1-1(Ri = Br)。按照實施例3中描述的方法，通過使用1-1 (Ri = Br)和氫化肉桂醛作為原料製得 中間體 1-2 (Ri = Br, R4 = C6H5)。按照實施例6中描述的方法，通過使用1-2 (R, = Br, R, = C6H5)作為原料製得中 間體 1-3 (Ri = Br, R4 = C6H5)。按照實施例14中描述的方法，通過使用= Br, R, = C6H5)作為原料得到
2-苯甲醯基-7-溴-4H，9H-萘並[2，3_b]呋喃-4，9-二酮 3-2 (R^ = Br, R3 = C6H5，Rz = H)， 產率為 25%, NMR(在 CDC13 中)S 7. 58(t，J = 8，2H)，7. 67-7. 72 (m，2H)，7. 93-7. 96 (m, 1H)，8. 09-8. 12 (m, 3H)，8. 4 (d，J = 2，1H).實施例162-乙醯基-7-氯-4H，9H~ 萘並「2，3~bl 呋喃 _4，9~ 二酮 3-2 = C1,R, = CH,RZ =H)的製備按照實施例13中描述的方法，通過使用2-乙基-7-氯-4H，9H_萘並[2，3_b]呋喃-4，9- 二酮= Cl，R, = CH3)作為原料得到2-乙醯基-7-氯_4H，9H_萘並[2， 3-b]呋喃-4,9- 二酮 3-2 (R-, = Cl, R3 = CH3, Rz = H)，產率為 30%。1HNMR(在 CDC13 中) 8 2. 67 (s, 3H)，7. 61 (s，1H)，7. 74-7. 78 (m, 1H)，8. 17-8. 23 (m, 2H).實施例172-乙醯基-7-氟-4H, 9H~ 萘並「2, 3_b1 呋喃-4,9- 二酮 3-2 (R, = F,R, = CH,, Rz =H)的製備按照實施例13中描述的方法，通過使用2-乙基-7-氟-4H，9H_萘並[2，3_b]呋 喃-4，9- 二酮1-3 (R, = F,R4 = CH3)作為原料得到2-乙醯基-7-氟-4H，9H-萘並[2，3-b] 呋喃-4，9- 二酮 3-2 (R-, = F,^ = CH3, Rz = H),產率為 30%，'HNMR(在 CDC13 中)6 2. 67 (s, 3H)，7. 44-7. 49 (m, 1H)，7. 61 (s，1H)，7. 90-7. 93 (m, 1H)，8. 25-8. 30 (m, 1H).實施例182-乙醯基-3-溴甲基-4H, 9H-萘並「2, 3~bl 呋喃-4,9-二酮 4-6 (R, =H,R, = ~CH,, 目.R, = ~CH.Br)的製備在30分鐘內，在劇烈攪拌下向5克(0. 0594摩爾)3_戊烯_2_酮在100ml戊烷 中的溶液(在冰浴中)中緩慢加入在20ml戊烷中的9. 5克(0. 0594摩爾)溴。在冰浴中 另外攪拌5分鐘後，將混合物蒸發以除去大部分戊烷。將來自步驟1的小體積的3，4_ 二 溴-2-戊酮殘餘物溶解在200ml THF中，然後在冰浴中冷卻。在30分鐘內，在劇烈攪拌下 向在冰浴中的溶液中緩慢加入9.0克(0.0594摩爾)DBU。有大量沉澱物鹽產生。混合物 直接用於下一步反應。向3-溴-3-戊烯-2-酮的反應混合物中加入10. 4克(0. 0594摩 爾)2_羥基-1，4-萘醌。將所得混合物在室溫水浴中劇烈攪拌。然後在30分鐘內將9.9 克(0.0650摩爾)DBU緩慢加入到該混合物中。反應混合物的溫度由於反應產生的熱而升 高，通過將冰加入到水浴中將其控制在35°C以下。在空氣下於室溫另外劇烈攪拌3小時後， 將混合物蒸發至小體積，然後將500ml水加入到殘餘物中。將所得混合物用二氯甲烷萃取。 將有機相分別用水、5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥。通過矽膠純化，得到 200mg 2-乙醯基-3-甲基-4H，9H-萘並[2，3_b] 二氫呋喃_4，9-二酮。2-乙醯基-3-甲 基-4H，9H-萘並[2，3-b] 二氫呋喃-4，9- 二酮 4-5 (Ri = H, R3 = Rz = CH3) 匪R (在 CDC13 中)S 1. 55d, J = 7，3H)，2. 35 (s，3H)，3. 58 (m, 1H)，4. 75 (d，J = 7，1H)，7. 69-7. 77 (m, 2H)， 8.06-8. 12 (m，2H)。將純化的二氫呋喃中間體溶解在二氯甲烷中。向該溶液中加入300mg 溴，於室溫將所得混合物攪拌過夜。將混合物蒸發至小體積，裝到矽膠柱上。得到所需的純 2-乙醯基-3-溴甲基-4H，9H-萘並[2，3-b]呋喃-4,9- 二酮 4-6 (R: = H, R3 = CH3，R7 = BrCH2)。屮 NMR (在 CDC13 中)8 2. 78(s,3H),4. 51 (s, 2H)，7. 80-7. 83 (m, 2H)，8. 21-8. 27 (m, 2H).實施例19生物學測定可以按照上述方案測試本發明的化合物。表2顯示了方案中所述的化合物名單。表 2
CA)中維持。螢光素酶報導基因測定使用Lipofectamine 2000、按照製造商(英傑公司)所 述的方法將HeLa細胞用Stat3_螢光素酶(Stat3-Luc)報導基因載體(Panomics，弗裡蒙 特，CA)和花蟲螢光素酶(普洛麥格(Promega)公司，麥迪遜，WI)共轉染。轉染後，將細胞 在含有0. 5% FBS的培養基中維持24小時。然後將細胞用指定化合物處理30分鐘，然後將 25ng/ml制瘤素M(OSM) (R&D Systems，明尼阿波利斯，MN)加入到培養基中。加入0SM後6 小時，收集細胞，採用Dual-Glo螢光素酶測定系統、按照製造商(普洛麥格公司)所述的方 法測定螢火蟲和花蟲螢光素酶的水平。STAT3DNA 結合測定按照製造商(Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE)所述進 行了電泳遷移位移實驗(EMSA)。簡言之，使用NucBuster蛋白質提取試劑盒、按照製造 商(EMD Biosciences，聖地牙哥，CA)所述從HeLa細胞製得核提取物。將5iig核提取 物與指示劑量的指示化合物一起預孵育30分鐘，然後與IR700標記的共有區Stat3寡核 苷酸一起孵育15分鐘。然後將樣品在聚丙烯醯胺凝膠上進行電泳，採用Odyssey紅外 顯像系統(Li-CorBiosciences)直接掃描。對於酶聯免疫吸附測定(ELISA)，將5 y g核 提取物與指定濃度的指定化合物一起預孵育30分鐘，然後加入生物素化的寡(5』 -生物 素-GATCCTTCTGGGAATTCCTAGATC-3』 )。然後在鏈黴抗生物素包被的96孔板(Pierce，羅克 福德，IL)上捕獲Stat3-DNA複合物。然後將結合的複合物與Stat3多克隆抗體(聖達克魯 茲生物技術公司(Santa CruzBiotechnology)，聖達克魯茲，CA) —起孵育，然後與抗兔HRP 結合的二級抗體(GE Healthcare，匹茲堡，PA) 一起孵育。然後加入TMB底物(Pierce)使 結合的抗體可以被觀察到，在450nm處測定吸光度。細胞存活測定對於3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鐺(MTT)(西 格瑪-奧爾德裡奇(Sigma-Aldrich)公司，聖路易斯，M0)分析，將細胞以10，000個細胞/ 孔鋪在96孔板中。鋪板後24小時，將化合物以指定劑量加入細胞中。加入化合物後22小 時，向每孔加入MTT(0. 5mg/ml，終濃度)，將板於37°C另外孵育2小時。然後吸出培養基，將 甲月替產物溶解在100 yl異丙醇中。於570nm處使用微量培養板讀數器測定每個孔的吸光 度。Hoechst側群為了鑑別和分離側群(SP)和非SP部分，從具有胰蛋白酶和乙二胺 四乙酸(「EDTA」)的培養皿中取出SW480細胞，通過離心沉澱，用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗 滌，於37°C重新混懸於含有2% FBS和ImMHEPES的Dulbecco氏改進的Eagle培養基(DMEM) 中。然後將細胞用5 yg/mL濃度的Hoechst 33342 (英傑公司)標記。將標記了的細胞於 37°C單獨或與50PM維拉帕米(西格瑪-奧爾德裡奇公司，聖路易斯)一起孵育120分鐘。 染色後，將細胞混懸於含有2% FBS和ImM HEPES的Hanks，平衡鹽水溶液(HBSS ；英傑公 司)中，通過40 pm篩網過濾器過濾，在4°C下維持直至進行流式細胞分析。Hoechst染料 在350nm激發，採用450DF10 (450/20nm帶通濾波器)和675LP (675nm長通流線式濾器)濾 光器在兩個波長處測定其螢光。對向前和向側散射的門控並不嚴格，僅排除了碎片[26]。使用表面標記物分離CSC 主要基於表面標記物如⑶44或⑶133的差異表達的 分選腫瘤細胞已經佔據了迄今為止述及的高致癌性CSCs中的大部分。⑶133分離基於 Ricci-Vitiani等人[31]的方法，但進行了小的改變。通過螢光激活細胞分選(FACS)或基 於磁性納米粒的分離進行了 CD133+細胞的分離。簡言之，對於基於FACS的細胞分選，將107個細胞/mL用⑶133/1(AC133)-PE標記；或者對於基於磁場的分離，採用Easy Sep 生物素選擇試劑盒(Miltenyi Biotec)按照製造商的建議用CD133/1 (AC133)-生物素(Miltenyi Biotec，奧本，CA)進行標記。使用提供的FcR阻斷試劑將非特異性標記阻斷，在冰上在含 有2% FBS和ImM EDTA的PBS中進行抗體孵育(1 11)達15分鐘。對於Easy Sep 分 離進行5次洗滌，而細胞以400 X g沉澱5分鐘並以2 X 107個/mL重新混懸，然後通過FACS 進行分選。二通過FACS、按照Ponti等人[82]所述的方法並進行微小的改變分離了⑶44 細 胞。簡言之，將細胞進行胰蛋白酶消化並於37°C在生長培養基中恢復30分鐘後，將細胞以 400 X g沉澱，以1 X 106個細胞/mL重新混懸在含有2 % FBS和ImM EDTA的PBS中。然後將 細胞在冰上與CD44-FITC(BDBiosicences，聖地牙哥，CA)的1 100稀釋物一起孵育15分 鍾。或者，將CD24-PE(BD Bioscences，聖地牙哥，CA) (1 100)用於陰性選擇。洗滌3次 後，將細胞以2 X 106個/mL重新混懸，通過40 y M篩，然後分選。球測定一種測定細胞群體的自我更新能力的可靠方法是在沒有血清或附著 的存在下被培養為球的能力。在超低附著培養板中在癌症幹細胞培養基(DMEM/F12， B27Neurobasal 補充物，20ng/ml EGF，10ng/ml FGF，4 ii g/ml 胰島素和 0. 4% BSA)中培養 ⑶44sFaDu或Hoechst側群癌症幹細胞以允許球形成。通常，10-14天後通過顯微鏡評價 培養物中的球形成，對具有> 50個細胞的球進行評分。實施例20在體外對於寬範圍癌細胞而言是細胞凋亡性的化合物的鑑別將鋪在96孔板中 並用指定化合物處理的細胞在化合物處理後24小時時進行MTT分析，以測定細胞存活。下 表3和表4概括了跨越多種細胞系而計算的IC5(I值。數據表明，這些化合物具有對抗寬範 圍癌細胞的有效活性。表3 表 4
化合物編號IC50 (\xM) DU145IC50 (MM) H1299IC50 (\iM) HelaIC50 似M) FaDu4010.1160.2340.4280.394020.5541.0392.0134036.541013.73-1011.73010.8350.7943.3584051.4054072.1054.1133.7794080.5543.6174.4714090.4421.0331.8804100.2391.8762.5154110.61614.05214.7484120.3270.5241.6894130.7211.8974.37510211.41841414.09211.31513.0314159.86.510.5103>108.916.73024.97.27.84160.2110.3370.7111056.58.4133032.8814170.7682011.7564180.1640.3170.4884191.8221064.8410830.84820.7132022.6454.5583041.8411.673051.1041.7074203.5實施例21作為抗癌症幹細胞靶標的Stat3的鑑別
53
CSCs中的Stat3敲減引起了細胞凋亡。為了確定癌症幹細胞是否表達Stat3以及 確定Stat3是否是組成性活性的，我們進行了免疫螢光顯微鏡檢查，免疫螢光顯微鏡檢查 不僅可以分析稀少的細胞群體，而且還可以提供有關蛋白質定位和將染色與表型(即細胞 凋亡)相聯繫的能力的另外信息。在對通過FACS從SW480結腸癌細胞中分離的NSP和SP 細胞中的p_Stat3和Stat3進行了免疫螢光檢測後，我們確定Stat3確實存在於SP細胞中 並且它在核中適度富集(圖3A)。此外，我們還觀察到p_Stat3染色在SP細胞中比在NSP 細胞中增加，表明SP細胞的存活可以更依賴於Stat3。還在從FaDu人頭頸癌細胞和LN18人成膠質細胞瘤細胞中分離的⑶133+細胞中 評價了 Stat3的狀態。如圖3B所示，在這些細胞中Stat3也是組成性活性的。這些數據共 同表明Stat3是對於癌症幹細胞而言特別重要的靶標。接下來我們採用TPFV 測試了 CSCs中Stat3敲減的作用。免疫螢光分析顯示在 新鮮分離的CSCs (SP)中在感染24小時內能夠實現Stat3的顯著耗竭(圖4A)，並且發現大 多數用Stat3IPIV 處理的細胞在感染24小時內經歷了細胞凋亡，而對照TPIV 沒有引 起在未感染的對照細胞水平之上的細胞凋亡(圖4B)。這些數據表明，癌症幹細胞的存活依 賴於Stat3。CSCs中的Stat3敲減抑制了 CSC球生成通過FACS分離了 CD44高/CD24ffiFaDu 或Hoeschst側群癌症幹細胞，將它們在超低附著板中、在癌症幹細胞培養基(DMEM/F12， B27Neurobasal 補充物，20ng/mL EGF, 10ng/mL FGF,4u g/mL 胰和 0.4% BSA)中培養以 允許球形成。收集主要的球，將其用胰蛋白酶解聚，分布到96孔超低附著板中，然後進行 TPIV 處理。以1000的M0I施用細菌達2小時，然後加入抗生素合劑(penstr印、慶大黴 素、氧氟沙星)。10-14天後評價培養基中的球形成。在加入臺盼藍之前(圖5，左側上圖) 和加入臺盼藍(以鑑定死細胞)之後(圖5，左側下圖)捕獲代表性的球成像。圖5右側圖 中顯示了相對球生成。數據清楚地表明癌症幹細胞中的Stat3敲減抑制了球生成，這證明 Stat3是癌症幹細胞的關鍵的自我更新因素。實施例22抑制Stat3途徑活性的化合物的鑑別Stat3轉錄活性的抑制採用Stat3_螢光素酶(Stat3-luc)報導基因構建體測試 了化合物抑制細胞中Stat3轉錄激活活性的能力。將用Stat3-luC轉染的細胞在血清減少 的培養基中培養，然後加入指示化合物30分鐘。然後將細胞用25ng/ml制瘤素M(OSM)刺 激6小時，然後檢測Stat3-luC報導基因活性。表5概括了在Stat3螢光素酶報導基因測 定中測試的化合物和結果。表 5 Stat3DNA-結合活性的抑制使用來自HeLa細胞的核提取物進行了 Stat3EMSAs 以監測Stat3DNA結合活性，這些核提取物含有組成性激活的Stat3，其通過在酪氨酸705殘 基處的磷酸化而檢測。將核提取物與指定化合物一起孵育，然後與IR700標記的Stat3共有 區寡核苷酸一起孵育。通過凝膠電泳和採用LiCor Odyssey紅外掃描器檢測監測了 Stat3 與寡核苷酸的結合。通過抗Stat3抗體的超變動(圖6A，左側圖)以及Stat3肽的劑量依 賴性抑制(圖6A，中間圖)鑑別和證實了 Stat3延遲帶。將標記探針與化合物401孵育後 觀察到了 Stat3DNA結合的劑量依賴性抑制(圖6A，右側圖)。在EMSA測定中測試了另外的化合物，結果顯示在圖6B和表6中。為了計算抑 制％，將未經處理的Stat3延遲帶(對照)的密度設定為100，抑制％是對照與藥物處理的 樣品的相對DNA結合活性的差值。這些數據表明，本發明的化合物能夠抑制Stat3的DNA 結合活性。表 6 實施例23靶向於癌症幹細胞的化合物的鑑別為了測試化合物的抗CSC活性，將新鮮分離的CSCs (SW480HoechstSP細胞或CD44 sFaDu細胞)與一定劑量範圍(30-0. 117 iiM)的化合物接觸48小時，然後通過MTT測定法 檢查細胞存活。通過繪製存活細胞的百分率估計了 IC5(I。如表7和表8所示，本發明的化 合物能夠靶向於癌症幹細胞。表7 表8 參考文獻1. Yu,H. Stat3 :Linking oncogenesis with tumor immune evasion. AACR2008年 年會 2008. San Diego, CA.2. Pedranzini, L. , A. Leitch 禾口 J. Bromberg, Stat3 is required for thedevelopment of skin cancer. J Clin Invest, 2004. 114(5)第 619-22 頁.3. Catlett-Falcone, R.等 人』 Constitutive activation of Stat3 signalingconfers resistance to apoptosis in human U266 myeloma cells. Immunity, 1999. 10(1)第 105-15 頁 4. Bromberg, J. F.等人，Stat3 as an oncogene. Cell, 1999. 98(3)第 295-303 頁.5. Kanda, N.等 人，STAT3 is constitutively activated and supports cellsurvival in association with Survivin expression in gastric cancer cells. Oncogene，2004. 23 (28)第 4921-9 頁 6. Schlette，E. J.等人，Survivin expression predicts poorer prognosis inanaplastic large-cell lymphoma. J Clin Oncol, 2004. 22 (9)第 1682-8 頁.7. Niu, G.等 人，Constitutive Stat3 activity up-regulates VEGF expressionand tumor angiogenesis. Oncogene，2002. 21 (13)第 2000-8 頁.8. Xie, T. X.等 人，Stat3 activation regulates the expression of matrixmetalloproteinase-2 and tumor invasion and metastasis. Oncogene，
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6權利要求
式I化合物，或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X是O或S；R1是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa；R3是氫、氰基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa、SRa或NRbRc；R7是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代的芳基；Rb和Rc獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或被取代的雜環；且n是1-4，條件是當R3不是NRbRc時，則R7不是氫且R1和R7中至少一個是滷素、芳基或被取代的芳基。FPA00001134774100011.tif
2.權利要求1的化合物，選自
3.式II化合物， 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是O或S ；R1是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基或者SRa ；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、烷基 芳基或被取代的烷基芳基；任選R4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；且 η 是 1-4，條件是R1和R7中至少一個是滷素；或者禮、R4、R5和R7中至少一個是芳基或被取代的方基。
4.權利要求3的化合物，選自O和 O
5.式III化合物，ο(III)或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具 有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是0或S ； R1是滷素；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、烷基 芳基或被取代的烷基芳基；任選R4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；R6是氫、烷基或被取代的烷基、ORa, 0C( = 0)Ra或SRa ；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；且 η 是 1-4。
6.權利要求5的化合物，具有結構d和0。
7.式IV化合物，O R(--COcfA2 Re (IV)或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具 有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是ο或s ；R1是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R8是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、烷基 芳基或被取代的烷基芳基；R9和Rltl各自獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被 取代的芳基、雜環或被取代的雜環、烷基芳基或被取代的烷基芳基、烷基雜芳基或被取代的 烷基雜芳基；或者R9和Rltl與它們所鍵合的碳一起任選形成環烷基或被取代的環烷基、環烯 基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；且 η 是 1-4。
8.權利要求7的化合物，選自
9.式V化合物， (V)或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具 有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是O或S ；R1是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R11是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、烷基雜芳基或被取代的烷基雜芳基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；且 η 是 1-4。
10.式VI化合物， (VI)或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具 有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是0或S ；R1各自獨立地是氫、滷素、氰基、硝基、CF3、0CF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代 的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜 環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R3是氫、氰基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取 代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa, SRa或NRbR。； R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取代的 雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜環或 被取代的雜環；且條件是當R3是羥基、烷基或被取代的烷基時，則R1是滷素、芳基或被取代的芳基；且進一步的條件是當R3是芳基或被取代的芳基時，則R7不是氫，和進一步的條件是排除2-乙醯基-7-氯-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮和2-乙醯 基-7-氟-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮。
11.權利要求10的化合物，其中X是0，且至少一個R1是滷素。
12.權利要求10的化合物，其中X是0，一個R1是滷素且其餘R1是氫。
13.化合物，選自
14.式VII化合物 R1是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R3是氫、氰基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取 代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳 基或被取代的芳基、ORa, SRa或NRbR。；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取代的 雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜環或 被取代的雜環；且η 是 1-4，條件是當R3不是NRbR。時，則R7不是氫。
15.藥物組合物，包含如權利要求1-14任一項所要求的化合物或其可藥用鹽或其可藥 用的鹽或溶劑合物以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
16.在受治療者中治療癌症的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的式I至 VII化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物。
17.權利要求16的方法，其中癌症選自乳癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、多發性骨 髓瘤、結腸直腸癌、前列腺癌、黑素瘤、卡波西肉瘤、尤因肉瘤、肝癌、胃癌、成神經管細胞瘤、 腦腫瘤和白血病。
18.權利要求16的方法，其中癌症選自乳癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、結腸直腸 癌、前列腺癌、腎細胞癌、黑素瘤、肝細胞癌、子宮頸癌、肉瘤、腦腫瘤、胃癌、多發性骨髓瘤、 白血病、淋巴瘤。
19.權利要求16的方法，其中癌症選自肺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、肝癌、頭頸 癌、胰腺癌、胃癌和前列腺癌。
20.在細胞中抑制細胞Stat3途徑活性的方法，該方法包括給需要其的細胞施用有效 量的式VIII化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物 以便至少降低了細胞中不希望的stat3途徑活性 (VIII)其中各符號具有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇X是0或S ；R1是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R12是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、-C ( = 0) R3或-C (OH) R4R5 ；R3是氫、氰基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取 代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳 基或被取代的芳基、ORa, SRa或NRbR。；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、烷基 芳基或被取代的烷基芳基；任選R4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基； Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取代的 雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜環或 被取代的雜環；且 η 是 1-4 ；條件是排除2-(1_羥基乙基)-萘並[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮、2-乙醯基-7-氯-萘 並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基-7-氟-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基 萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮和2-乙基-萘並[2，3-b]呋喃_4，9_ 二酮。
21.權利要求20的方法，其中細胞是癌症幹細胞。
22.權利要求20的方法，其中細胞是癌症細胞。
23.在受治療者中治療與Stat3途徑活性異常有關的紊亂的方法，該方法包括給受治 療者施用治療有效量的式VIII化合物 (VIII)或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具 有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是0或S ；R1是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R12是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、-c ( = 0) R3或-C (OH) R4R5 ；R3是氫、氰基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取 代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳 基或被取代的芳基、ORa, SRa或NRbR。；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、烷基 芳基或被取代的烷基芳基；任選R4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取代的 雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜環或 被取代的雜環；且 η 是 1-4 ；條件是排除2-(1_羥基乙基)-萘並[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮、2-乙醯基-7-氯-萘 並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基-7-氟-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基 萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮和2-乙基-萘並[2，3-b]呋喃_4，9_ 二酮。
24.權利要求23的方法，其中Stat3途徑活性異常可以通過磷酸化Stat3或其代替物 Stat3磷酸化的上遊或下遊調節劑的表達來鑑別。
25.權利要求23的方法，其中紊亂是癌症。
26.權利要求25的方法，其中癌症選自乳癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、結腸直腸 癌、前列腺癌、腎細胞癌、黑素瘤、肝細胞癌、子宮頸癌、肉瘤、腦腫瘤、胃癌、多發性骨髓瘤、 白血病、淋巴瘤。
27.權利要求23的方法，其中紊亂選自類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、炎性腸病、 炎性關節炎、節段性迴腸炎、慢性炎性病症、哮喘、變態反應、感染、銀屑病、瘢痕瘤、疣、骨髓 發育不良症候群、真性紅細胞增多症、自身免疫性脫髓鞘紊亂、阿爾茨海默病、中風、冠狀動 脈疾病、缺血再灌注損傷和多發性硬化症(表中所列的疾病)。
28.治療患者的方法，該方法包括如下步驟 通過異常的Stat3途徑活性選擇出患者；和給該患者施用治療有效量的Stat3途徑抑制劑式VIII化合物及其可藥用的鹽或溶劑 合物。
29.治療被測試出患有表達異常的Stat3途徑活性的癌症的患者的方法，該方法通過 給所述患者施用治療有效量的Stat3途徑抑制劑式VIII化合物及其可藥用的鹽或溶劑合 物來進行。
30.權利要求28或29的方法，其中異常的Stat3途徑活性測定包括測試磷酸化Stat3 或其代替物Stat3磷酸化的上遊或下遊調節劑的表達。
31.抑制癌症幹細胞存活和/或自我更新的方法，該方法包括給癌症幹細胞施用有效量的式VIII化合物 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具 有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是O或S ；R1是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R12是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、-C ( = 0) R3或-C (OH) R4R5 ；R3是氫、氰基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取 代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳 基或被取代的芳基、ORa, SRa或NRbR。；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、烷基 芳基或被取代的烷基芳基；任選R4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取代的 雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜環或 被取代的雜環；且 η 是 1-4，條件是排除2-(1_羥基乙基)-萘並[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮、2-乙醯基-7-氯-萘 並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基-7-氟-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基 萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮和2-乙基-萘並[2，3-b]呋喃_4，9_ 二酮。
32.權利要求31的方法，其中該方法在體外進行。
33.權利要求31的方法，其中該方法在體內進行以在受治療者中治療癌症。
34.權利要求33的方法，其中癌症選自乳癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、多發性骨 髓瘤、結腸直腸癌、前列腺癌、黑素瘤、卡波西肉瘤、尤因肉瘤、肝癌、胃癌、成神經管細胞瘤、腦腫瘤、白血病。
35.權利要求33的方法，其中癌症是轉移性的。
36.權利要求33的方法，其中癌症是用化學治療或放射治療難以治療的。
37.權利要求33的方法，其中癌症固有地對化學治療有抗性。
38.權利要求33的方法，其中癌症在以前的治療後在受治療者中已經復發。
39.治療受治療者的用標準治療方案難以治療的癌症的方法，該方法包括給受治療者 施用治療有效量的式VIII化合物 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具 有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是O或S ；R1是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R12是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、-C ( = 0) R3或-C (OH) R4R5 ；R3是氫、氰基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取 代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳 基或被取代的芳基、ORa, SRa或NRbR。；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、烷基 芳基或被取代的烷基芳基；任選R4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取代的 雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜環或 被取代的雜環；且 η 是 1-4 ；條件是排除2-(1_羥基乙基)-萘並[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮、2-乙醯基-7-氯-萘並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基-7-氟-萘並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基 萘並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮和2-乙基-萘並[2,3-b]呋喃_4，9_ 二酮。
40.權利要求39的方法，其中標準治療方案包括化學治療和/或放射治療的常規標準方案。
41.權利要求39的方法，其中標準治療方案包括手術。
42.權利要求39的方法，其中癌症固有地對化學治療有抗性。
43.在受治療者中治療復發的癌症的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的 式VIII化合物 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具 有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是O或S ；R1是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R12是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、-C ( = 0) R3或-C (OH) R4R5 ；R3是氫、氰基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取 代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳 基或被取代的芳基、ORa, SRa或NRbR。；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、烷基 芳基或被取代的烷基芳基；任選R4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取代的 雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜環或 被取代的雜環；且 η 是 1-4 ；條件是排除2-(l-羥基乙基)-萘並[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮、2-乙醯基-7-氯-萘 並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基-7-氟-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基 萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮和2-乙基-萘並[2，3-b]呋喃_4，9_ 二酮。
44.權利要求43的方法，其中該方法用作手術後的輔助治療。
45.在受治療者中治療或預防癌症轉移的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效 量的式VIII化合物 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具 有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是O或S ；R1是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R12是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、-C ( = 0) R3或-C (OH) R4R5 ；R3是氫、氰基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取 代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳 基或被取代的芳基、ORa, SRa或NRbR。；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、烷基 芳基或被取代的烷基芳基；任選R4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取代的 雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜環或 被取代的雜環；且 η 是 1-4 ；條件是排除2-(1_羥基乙基)-萘並[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮、2-乙醯基-7-氯-萘 並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基-7-氟-萘並[2，3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基萘並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮和2-乙基-萘並[2,3-b]呋喃_4，9_ 二酮。
46.權利要求45的方法，其中該方法用作手術後的輔助治療。
47.在受治療者中治療癌症的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的式VIII 化合物 (VIII)或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或可藥用的鹽或溶劑合物，其中各符號具 有如下含義並且在每次出現時被獨立地選擇 X是O或S ；R1是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R7是氫、商素、氰基、硝基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、 炔基或被取代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代 的雜環、芳基或被取代的芳基、ORa或SRa ；R12是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基、-C ( = 0) R3或-C (OH) R4R5 ；R3是氫、氰基、CF3, OCF3、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取 代的炔基、環烷基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳 基或被取代的芳基、ORa, SRa或NRbR。；R4是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環、芳基或被取代的芳 基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；R5是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、芳基或被取代的芳基、烷基 芳基或被取代的烷基芳基；任選R4和R5可以組合形成鏈烯基或被取代的鏈烯基；Ra是氫、烷基或被取代的烷基、鏈烯基或被取代的鏈烯基、炔基或被取代的炔基、環烷 基或被取代的環烷基、環烯基或被取代的環烯基、雜環或被取代的雜環或者芳基或被取代 的芳基；Rb和R。獨立地是氫、烷基或被取代的烷基、環烷基或被取代的環烷基、雜環或被取代的 雜環或者芳基或被取代的芳基，或者所述的Rb和R。與它們所鍵合的N —起任選形成雜環或 被取代的雜環；且 η 是 1-4 ；條件是排除2-(1_羥基乙基)-萘並[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮、2-乙醯基-7-氯-萘 並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基-7-氟-萘並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮、2-乙醯基 萘並[2,3-b]呋喃-4，9-二酮和2-乙基-萘並[2,3-b]呋喃_4，9_ 二酮。
48.權利要求47的方法，其中癌症選自肝癌、頭頸癌、胰腺癌、胃癌、腎癌、肉瘤、多發性骨髓瘤、轉移性乳癌、白血病、淋巴瘤、食管癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、甲 狀腺癌、膽管癌、骨癌、眼癌(視網膜母細胞瘤)、膽囊癌、垂體癌、直腸癌、唾液腺癌和鼻咽癌。
49.權利要求47的方法，其中癌症選自肺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、肝癌、頭頸 癌、胰腺癌、胃癌和前列腺癌。
50.權利要求47的方法，其中癌症選自肝癌、頭頸癌、胰腺癌、胃癌和轉移性乳癌。
全文摘要
本發明涉及作為Stat3途徑抑制劑和癌症幹細胞抑制劑的新的萘並類化合物；使用這類化合物來治療癌症的方法；使用這類化合物在哺乳動物中治療與Stat3途徑活性異常有關的紊亂的方法；以及含有這類化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K38/17GK101854937SQ200880115247
公開日2010年10月6日 申請日期2008年9月10日 優先權日2007年9月10日
發明者C·J·李, D·萊格特, W·李, Z·江 申請人:波士頓生物醫藥公司