作為5－羥色胺－6配位體的n－磺醯基雜環吡咯基烷基胺化合物的製作方法

2023-08-13 04:14:31 3

專利名稱：作為5－羥色胺－6配位體的n－磺醯基雜環吡咯基烷基胺化合物的製作方法
技術領域：
無
背景技術：
血清素(5-羥色胺)(5-HT)受體在人類及動物的許多生理及行為功能中起關鍵性作用。這些功能通過遍布體內的許多5-HT受體來介導。迄今存在已克隆出的大約15種不同人類5-HT受體的亞型，其中許多已充分定義出其在人類中的作用。一個最近鑑別出的5-HT受體亞型是5-HT6受體，其首先是在1993年從大鼠組織中克隆得到(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology1993，43，320-327)，且隨後從人類組織中克隆得到(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal of Neurochemistry 1996，66，47-56)。所述受體為與腺苷酸環化酶正偶聯的G-蛋白偶聯受體(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical Biophysical Research Communications1993，193，268-276)。發現所述受體在大鼠與人類的中樞神經系統(CNS)中幾乎是專有的。使用mRNA在大鼠腦部所做的5-HT6受體的原位雜交研究揭示5-HT投射區域的主要定位包括紋狀體、伏核(nucleus accumben)、嗅結節及海馬結構(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64.1105-1111)。
基於直接效應和可利用的科學研究所揭示的內容，存在許多人類5-HT6配位體的潛在治療用途。這些研究包括受體定位、具有已知活體內活性的配位體的親和力和迄今為止已進行的各種動物研究。
5-HT6受體的調節物的一潛在治療用途在於增強諸如阿爾茨海默氏症(Alzheimer′s)的人類疾病的認知和記憶。
在前腦的重要結構(包括尾狀核/殼核、海馬體、伏核和皮層)內發現的高水平受體提出所述受體在記憶和認知中所起的作用，因為已知這些區域在記憶中起至關重要的作用(Gerard，C；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；El Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知受體配位體增強膽鹼激素傳遞的能力也支持所述潛在認知用途(Bentley，J.C；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究已經發現已知的5-HT6選擇性拮抗劑顯著增加前皮層內的穀氨酸鹽和天冬氨酸鹽水平，而不提高去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT水平。已知包含於記憶和認知內的神經化學物質的選擇性提高有力地提示5-HT6配位體在認知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。使用已知選擇性5-HT6拮抗劑的動物記憶和學習研究發現一些積極效應(Rogers，D.C；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，摘要2000，26，680和Foley，A.G.等人，Neuropsychopharmacology，2004，29(1)，93-100)。
5-HT6配位體的一個相關潛在治療用途是兒童和成人注意力不足症(ADD，也稱為注意力不足過動障礙症或ADHD)的治療。因為5-HT6拮抗劑顯示出增強黑質紋狀體多巴胺路徑的活性且因為ADHA已與尾狀核內的異常有關(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，所以5-HT6拮抗劑可能減弱注意力不足症。
檢查具有已知治療效用或強結構類似處的各種CNS配位體與已知藥物親和力的早期研究提出5-HT6配位體在治療精神分裂症和抑鬱症中的作用。舉例而言，氯氮平(一種有效的臨床安定藥)具有與5-HT6受體亞型的高親和性。同時，若干臨床抗抑鬱劑藥也具有與受體的高親和性並在此位點處充當拮抗劑(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000，40，319-334)。
此外，近期的大鼠活體內研究表明5-HT6調節物可適用於治療包括癲癇症的運動病症(Stean，T.；Routledge，C；Upton，N.British Journal of Pharmacology 1999，127Proc.增刊，第131頁和Routledge，C；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal ofPharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
綜上所述，上述研究有力地提出為5-HT6受體配位體的化合物可適用於以下治療適應症，包括治療與記憶、認知和學習不足相關的疾病，例如阿爾茨海默氏症和注意力不足症；治療人格障礙，例如精神分裂症；治療行為障礙，例如焦慮症、抑鬱症和強迫症；治療運動或運動神經病症，例如帕金森氏症(Parkinson′s disease)和癲癇症；治療與神經退化相關的疾病，例如中風和頭部外傷；或戒除藥癮，包括對尼古丁、酒精及其它所濫用物質的癮。
因此，本發明的一目的在於提供適用於作為治療與5-HT6受體相關或受5-HT6受體影響的多種中樞神經系統病症的治療劑的化合物。
本發明的另一目的在於提供適用於治療與5-HT6受體相關或受5-HT6受體影響的中樞神經系統病症的治療方法和醫藥組合物。
本發明的一特徵在於所提供的組合物也可用於進一步的研究並闡釋5-HT6受體。
通過下文的詳細描述，本發明的這些及其它目的和特徵將變得更加顯而易見。

發明內容
本發明提供一種式I的N-磺醯基雜環吡咯基烷基胺衍生物 其中X為CR7、SOm、O或NR8；Y為CR9、SOm、O或NR8；Z為CR10、SOm、O或NR8，限制條件為X、Y及Z中的兩者必須為CR7、CR9或CR10；R1和R2各自獨立為H、OH或視情況經取代的C1-C6烷基；R3和R4各自獨立為H或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，或者R3和R4可與其所連接的原子一起形成視情況經取代的5-到8-元環，所述環視情況含有選自O、NR11或SOx的額外雜原子；R5為H、滷素或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烷氧基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基；R6為視情況經取代的C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基，或者為視情況經取代的8-到13-元雙環或三環環系統，所述環系統具有在橋頭的N原子並視情況含有1、2或3個選自N、O或S的額外雜原子；n為整數2、3、4或5；R7、R9和R10各自獨立為H、滷素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、SOPR16、NR17R18、OR20、COR20或者各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；R8、R11、R12、R13、R16、R19和R20各自獨立為H或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；R14和R15各自獨立為H或視情況經取代的C1-C6烷基或者R14和R15可與其所連接的原子一起形成5-到7-元環，所述環視情況含有選自O、NR21或S的另一雜原子；R17和R18各自獨立為H或視情況經取代的C1-C4烷基，或者R17和R18可與其所連接的原子一起形成5-到7-元環，所述環視情況含有選自O、NR22或SOq的另一雜原子；R21和R22各自獨立為H或視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；及m、p、q和x各自獨立為0或者整數1或2；及 代表單鍵或雙鍵；或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽。
本發明也提供適用於治療處理與5-HT6受體相關或受5-HT6受體影響的中樞神經系統病症的方法和組合物。


無
具體實施例方式
5-羥色胺-6(5-HT6)受體結合到精神病治療中所用的，與在腦中其令人感興趣分布偶聯的廣泛範圍治療化合物的能力已激起對新化合物的顯著興趣，所述化合物能夠與所述受體相互作用或影響所述受體。正在進行重要的努力以探究5-HT6受體在精神病治療、認知功能紊亂、運動神經功能及控制、記憶、情緒及其類似物中的可能作用。因此，正在認真地尋找顯示出與5-HT6受體結合親和力的化合物，所述化合物既可作為對5-HT6受體研究的輔助，又可作為治療中樞神經系統病症的潛在治療劑，例如，參看C.Reavill和D.C.Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma Pharma Press Ltd。
驚人地是，如今已發現式I的N-磺醯基雜環吡咯基烷基胺衍生物顯示5-HT6親和力。所述烷基胺衍生物可有利地用作治療與5-HT6受體相關或受其影響的中樞神經系統(CNS)病症的有效治療劑。因此，本發明提供一種式I的N-磺醯基雜環吡咯基烷基胺衍生物
其中X為CR7、SOm、O或NR8；Y為CR9、SOm、O或NR8；Z為CR10、SOm、O或NR8，其限制條件為X、Y和Z中的兩者必須為CR7、CR9或CR10；R1和R2各自獨立為H、OH或視情況經取代的C1-C6烷基；R3和R4各自獨立為H或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，或者R3和R4可與其所連接的原子一起形成視情況經取代的5-到8-元環，所述環視情況含有選自O、NR11或SOx的額外雜原子；R5為H、滷素或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烷氧基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基；R6為視情況經取代的C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基，或者為視情況經取代的8-到13-元雙環或三環環系統，所述環系統具有在橋頭的N原子並視情況含有1、2或3個選自N、O或S的額外雜原子；n為整數2、3、4或5；R7、R9和R10各自獨立為H、滷素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、SOpR16、NR17R18、OR19、COR20，或者各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；R8、R11、R12、R13、R16、R19和R20各自獨立為H或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；R14和R15各自獨立為H或視情況經取代的C1-C6烷基基團，或者R14和R15與其所連接的原子一起形成5-到7-元環，所述環視情況含有選自O、NR21或S的另一雜原子；R17和R18各自獨立為H或視情況經取代的C1-C4烷基，或者R17和R18與其所連接的原子一起形成5-到7-元環，所述環視情況含有選自O、NR22或SOq的另一雜原子；
R21和R22各自獨立為H或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；及m、p、q和x各自獨立為0或者整數1或2；及 代表單鍵或雙鍵；或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽。
在說明書和權利要求中，基團 代表 或 如說明書和權利要求中所用的術語滷素表示F、Cl、Br或I，且術語環雜烷基表示含有1或2個雜原子的5-到7-元環烷基環系統，所述雜原子可為相同或不同，其選自N、O或S並視情況含有一個雙鍵。包括於本文所表示的術語中的例示性環雜烷基環系統為以下環，其中X1為NR、O或S；且R為H或視情況如下文所描述的取代基 類似地，如說明書和權利要求中所用的術語雜芳基表示含有1、2或3個雜原子的5-到10-元芳族環系統，所述雜原子可為相同或不同並選自N、O或S。所述雜芳基環系統包括吡咯基、唑基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異惡唑基或其類似物。術語芳基表示(例如)具有6到14個碳原子的碳環芳族環系統，例如，苯基、萘基、蒽基或其類似物。本文使用的術語滷烷基表示具有1到2n+1個相同或不同滷素原子的CnH2n+1基團，且本文使用的術語滷烷氧基表示具有1到2n+1個相同或不同滷素原子的OCnH2n+1基團。
包括於本文所表示術語中的具有在橋頭的N原子並視情況含有1、2或3個選自N、O或S的額外雜原子的例示性8-到13-元雙環或三環環系統為以下環系統，其中W為NR、O或S；且R為H或如下文所描述的可選取代基 在說明書和權利要求中，當如所表示的術語C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基視情況被取代時，視情況存在的取代基可為一個或一個以上那些通常用於開發醫藥化合物的基團或對所述化合物的修改物以影響其結構/活性、持久性、吸附性、穩定性或其它有益特性。所述取代基的特定實例包括滷素原子、硝基、氰基、羥基、烷基、滷烷基、烷氧基、滷烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲醯基、烷氧羰基、羧基、烷醯基、烷基硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氨甲醯基、烷基醯氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、雜環基(例如雜芳基或環雜烷基)或環烷基，優選的為滷素原子或低碳數(例如C1-C6)烷基。一般可存在0-3個可為相同或不同的取代基。當任何前述取代基表示或含有烷基取代基時，其可為直鏈或支鏈，且可含有多達12個碳原子，優選地多達6個，更優選地多達4個碳原子。
醫藥上可接受的鹽可為任何酸加成鹽，其通過式I化合物及醫藥上可接受的酸，例如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸或其類似酸來形成。
本發明的化合物包括醯胺、酯、氨基甲酸酯或其它常規前藥形式，通常來說其為本發明化合物的官能衍生物，且在活體內可易於轉化成本發明的活性部分。因此，本發明的方法涵蓋以式I化合物或非特定揭示但投藥後可在活體內轉化成式I化合物的化合物來治療上文所描述的各種病症。也包括本發明化合物的代謝物，其被定義為在將這些化合物引入生物系統後產生的活性物質。
本發明的化合物可作為一個或一個以上立體異構體存在。各種立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、位阻異構體和幾何異構體。所屬領域技術人員將了解一異構體當相對於其它立體異構體富集時或當其從其它立體異構體分離時，可為更有活性的或可展示有益的效應。此外，所屬領域技術實驗人員知道如何分離、富集或選擇性地製備所述立體異構體。因此，本發明包含式I的化合物，其立體異構體及其醫藥上可接受的鹽。本發明的化合物可作為立體異構體的混合物、單獨立體異構體或視情況作為活性或光學上純的形式存在。
本發明的優選化合物為式I化合物，其中X或Z為SOm。其中n為2的式I化合物也是優選的。另一組優選的式I化合物為其中R6為視情況經取代的芳基或雜芳基或視情況經取代的8-到13-元雙環或三環環系統的化合物，所述環系統具有在橋頭的N原子並視情況含有1、2或3個選自N、O或S的額外雜原子。
更優選的本發明的式I化合物為其中Z為SOm及m為0的式I化合物。另一組更優選的式I化合物為其中n為2及R3和R4各自獨立為H或CH3的式I化合物。進一步更優選的式I化合物為其中Z為S；n為2；R6為視情況經取代的苯基、萘基、噻吩基或咪唑噻唑基；R1、R2和R5為H；及R3和R4各自獨立為H或C1-C3烷基的式I化合物。
在特定實施例中，R6選自視情況經取代的苯基，視情況經取代的萘基，視情況經取代的噻吩基，視情況經取代的咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑基，視情況經取代的苯並噻吩基，視情況經取代的咪唑並[1，2-a]吡啶基，視情況經取代的咪唑基和視情況經取代的喹啉基。所述取代基為以上所描述的那些基團，但優選的取代基選自氯、氟、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基。
在特定實施例中，R6選自苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯苯基、5-氯噻吩-2-基、6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、2-萘基、3-甲氧基苯基、5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基、2-氟苯基、2-氯苯基、咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、2-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基、2，6-二氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3-溴苯基、5-溴噻吩-2-基、噻吩-2-基、4，5-二氯噻吩-2-基、1-萘基、3-甲基苯基、1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基、喹啉-8-基、2-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、4-氨基苯基、3-氟苯基。
本發明的優選化合物的實例包括2-[6-(苯基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；2-{[6-(3-三氟甲基)苯基磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(3-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(5-氯噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-[6-(2-萘基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；2-{[6-(3-甲氧基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-{[6-(2-氟苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(3-氟苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(2-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(2-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-{[6-(2，6-二氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-{[6-(4-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(2，3-二氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(3-溴苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(5-溴噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-[6-(噻吩-2-基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基-乙胺；2-{[6-(4，5-二氯噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-[6-(1-萘基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；2-{[6-(3-甲基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(喹啉-8-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-{[6-(2-三氟甲基)苯基]磺醯基}-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-{[6-(4-甲氧基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(4-氨基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-[(6-苯基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{{[6-(3-三氟甲基)苯基]磺醯基}-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(5-氯噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基}-胺；N，N-二甲基-2-{[6-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-[6-(2-萘基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-甲氧基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基}-胺；N，N-二甲基-2-{[6-(5-氯-3-甲基苯並[b][-2]噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(2-氟苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-氟苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(2-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(2-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(2，6-二氯咪唑並[2，1-b]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(4-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(2，3-二氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-溴苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(5-溴噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙基}-胺；N，N-二甲基-2-{(6-噻吩-2-基磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(4，5-二氯噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基]-胺；N，N-二甲基-2-{[6-(1-萘基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-甲基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(8-喹啉基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{{[6-(2-三氟甲基)苯基]磺醯基}-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(4-甲氧基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-{[4-(3-氯苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[3，2-b]吡咯-6-基)乙胺；2-{[4-(2-萘基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；2-{[4-(3-甲氧基苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[3，2-b]吡咯-6-基}乙胺；2-{[4-(5-氯-3-甲基-苯並[b]噻吩-2-基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；2-{[4-(2-氯苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[3，2-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-[4-(苯基磺醯基)-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基]乙基]胺；N，N-二甲基-2-{[4-(3-三氟甲基苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(3-氯苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(5-氯噻吩-2-基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(4-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]-吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(2-萘基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(3-甲氧基苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(5-氯-3-甲基-苯並[b]噻吩-2-基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(2-氟苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(3-氟苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(2-氯苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-[(4-苯基磺醯基)-4H-呋喃並[3，2-b]吡咯-6-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-4H-呋喃並[3，2-b]-吡咯-6-基}乙胺；2-[1-(苯基磺醯基)-4-甲基-1，4-二氫-吡咯並[3，2-b]吡咯-3-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b]噻唑-5-基)磺醯基]-4-甲基-1，4-二氫-吡咯並[3，2-b]吡咯-3-基}乙胺；2-[(1-苯基磺醯基)-1H-噻吩並[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b]噻唑-5-基)磺醯基]-1H-噻吩並[3，4-b]吡咯-3-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-[(1-苯基磺醯基)-1H-噻吩並[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b]噻唑-5-基)磺醯基]-1H-噻吩並[3，4-b]吡咯-3-基}乙胺；N，N-二甲基-2-[(1-苯基磺醯基)-1H-呋喃並[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-1H-呋喃並[3，4-b]-吡咯-3-基}乙胺；2-[(1-苯基磺醯基)-5-甲基-1，5-二氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-5-甲基-1，5-二氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-3-基}乙胺；N，N-二甲基-2-[(6-苯基磺醯基)-6H-呋喃並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；2-{[6-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-呋喃並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-[(1-苯基磺醯基)-6-甲基-1，6-二氫-吡咯並[2，3-b]吡咯-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6-甲基-1，6-二氫-吡咯並[2，3-b]吡咯-3-基}乙胺；其立體異構體；及其醫藥上可接受的鹽。
本發明有利地提供一種用於製備式I化合物的方法，其包含將式II化合物與磺醯氯(ClSO2R6)在鹼存在下視情況在溶劑存在下反應。本發明的方法在流程圖I中顯示。
流程圖I 適用於本發明方法的鹼包括強鹼，例如NaH、KOt-Bu、NaOH或能從鹼性氮原子中移除質子的任何常規鹼。
適用於本發明方法的溶劑包括極性溶劑，例如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、低碳烷基醇、乙腈、四氫呋喃或其類似物。
使用常規合成方法且若需要可使用標準分離或隔離技術來製備式II的化合物。舉例而言，其中Z為S、O或NR8；n為2；及R1、R2和R5為H(IIa)的式II化合物可以類似於Blair，J.B.等人，Journal Medicinal Chemistry(1999)，42，1106-1111中所描述的方式來製備，意即通過將式III的3-碘-2-羧酸與二苯氧基磷醯基疊氮化物及三乙胺於叔丁醇中的溶液反應以得到相應的式IV的3-碘-2-(N-叔丁氧羰基)胺化合物；在鹼(例如碳酸銫)存在下將所述式IV胺與4-溴巴豆酸乙酯反應；在高溫下以乙酸鈀[Pd(OAc)2]和三苯基磷[P(Ph)3]來環化式V化合物以得到經保護的式VI的雜環吡咯並酯；去保護式VI化合物並將去保護的酯與式VII甲基氯鋁醯胺反應以得到式VIII的雜環吡咯並醯胺；及用氫化鋰鋁還原所述式VIII醯胺以得到所需式IIa的化合物。所述反應在流程圖II中顯示，其中Boc代表叔丁氧羰基流程圖II 相似地，其中X為S、O或NR8；n為2；及R1、R2和R5為H(IIb)的式II化合物可以通過以下操作來製備將式IX的3-羧酸與二苯基磷醯疊氮化物及三乙胺於叔丁醇中的溶液反應以得到相應式X的3-(保護)胺；將所述式X化合物與N-碘代丁二醯亞胺於CCl4中的溶液反應以得到式XI的2-碘-3-(保護)胺；及如流程圖II所示來處理式XI化合物，意即以4-溴巴豆酸乙酯烷基化、環化、去保護、與式VII的甲基氯鋁醯胺反應及以LiAlH4還原以得到所需式IIb的化合物。所述反應在流程圖III中顯示。
流程圖III 其中Y為S、O或NR6；n為2；及R1、R2和R5為H(IIc)的式II化合物可以通過使用以上流程圖I中所描述的本質上相同的過程及採用式XII的4-碘-3-羧酸化合物作為起始材料來製備。所述反應在流程圖IV中顯示。
流程圖IV 式XII的化合物可以通過標準過程來製備，例如將3，4-二碘噻吩、-呋喃或-吡咯與鋰反應，接著通過羰基化作用；或通過噻吩-、呋喃-或吡咯-3-羧酸的鋰化作用，接著碘化，例如參看Ayres，B.E.等人，Tetrahedron(1975)，31，1755-1760。
其中X、Y或Z為SO或SO2的式II化合物可以通過以一個或一個以上氧化劑之等效物(例如，間氯過苯甲酸)氧化式IIa、IIb或IIc化合物來製備。
本發明的式I化合物有利地適用於治療與5-HT6受體相關或由其影響的CNS病症，所述病症包括運動神經、情緒、人格、行為、精神病、認知、神經退化或其類似病症，例如阿爾茨海默氏症、帕金森氏症、注意力不足症、焦慮症、癲癇症、抑鬱症、強迫症、睡眠障礙、神經退化病症(例如頭部外傷或中風)、飲食失調症(例如厭食症或貪食症)、精神分裂症、失憶症、戒除藥癮或尼古丁濫用的相關性病症，或其類似病症或特定胃腸病症，例如腸易激綜合症。因此，本發明提供治療需要該治療的患者5-HT6受體相關或由其影響的中樞神經系統病症的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的上文所描述的式I化合物。所述化合物可通過口服或非經腸投藥或以已知向需要該治療的患者有效投予治療劑的任何一般已知方式來提供。
相關於本發明所涵蓋的化合物或物質的本文所用術語「提供」表示直接投予所述化合物或物質，或投予在體內形成同等量的化合物或物質的前藥、衍生物或類似物。
根據所治療的特定病況、患者的尺寸、年齡及反應類型、病症嚴重程度、主治醫師的判斷及其類似因素，治療特定CNS病症所提供的治療有效量可不同。一般來說，每日口服投予的有效量可為約0.01到1,000mg/kg，優選地約0.5到500mg/kg，且非經腸投予的有效量可為約0.1到100mg/kg，優選地約0.5到50mg/kg。
在實際實踐中，本發明的化合物通過投予以純藥物或與一個或一個以上常規醫藥載劑或賦形劑組合的呈固體或液體形式的化合物或其前驅體來提供。因此，本發明提供包含醫藥上可接受的載劑或如上文所描述的有效量的式I化合物的醫藥組合物。
適用於本發明組合物中的固體載劑包括一個或一個以上物質，所述物質也可以充當調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、黏合劑、片劑崩解劑或封入膠囊的材料。粉劑中的載劑可為經精細分開的固體，其與經精細分開的式I化合物混合。片劑中的式I化合物可與具有必需壓縮特性的載劑以合適的比例混合併以所需形狀及尺寸來壓縮。所述粉劑和片劑可含有多達99重量％的式I化合物。適用於本發明組合物中的固體載劑包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、澱粉、凝膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟及離子交換樹脂。
適用於製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑的任何醫藥上可接受的液體載劑可用於本發明的組合物中。式I化合物可溶解或懸浮於醫藥上可接受的液體載劑諸如水、有機溶劑或醫藥上可接受的油或脂肪或其混合物中。所述液體組合物可含有其它合適的醫藥添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩衝液、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增厚劑、著色劑、粘度調控劑、穩定劑、滲透調控劑或其類似物。適於經口或非經腸道投用的液體載劑的實例包括水(尤其是含有如上添加劑，例如纖維素衍生物，優選地羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單羥基醇和多羥基醇，例如甘油)或其衍生物，或油(例如，分餾的椰子油和落花生油)。用於非經腸道投用的載劑也可為油性酯，例如油酸乙酯或肉豆寇酸異丙酯。
為無菌溶液或懸浮液的本發明的組合物適於肌肉內、腹膜內或皮下注射。無菌溶液也可經靜脈內投予。適於經口投予的本發明組合物可為液體組合物形式或固體組合物形式。
為了更清楚地理解並為了更清楚地說明本發明，下文提出其特定實例。以下實例僅為說明性的，且不應理解為是以任何方式限制本發明的範疇及根本原理。
術語HPLC表示高效液相色譜。術語EtOAc和DMF分別表示乙酸乙酯和二甲基甲醯胺。術語DMSO和THF分別表示二甲基亞碸和四氫呋喃。所有色譜均使用SiO2作為載體來進行。
實例1製備2-(3-碘噻吩-2-基)羧酸 在-78℃下，以正丁基鋰(88mL於THF中的2.5M溶液，2.2當量)溶液逐滴處理2-噻吩羧酸(12.8g，0.1mol)於THF中的溶液，攪拌0.5h，以碘(28g)於THF(1.1當量)中的溶液逐滴處理，使其在攪拌的同時加熱到室溫，且在真空下濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用10％水性Na2CO3萃取。將水性萃取物組合、以濃HCl酸化且以EtOAc來萃取。將EtOAc萃取物組合，經MgSO4乾燥，且在真空下濃縮以供給23.5g(95％產率)呈黃橙色固體的標題產物，通過HPLC和質譜分析來鑑定所述產物。
實例2製備3-碘-2-[(N-叔丁氧羰基)氨基]噻吩
將2-(3-碘噻吩-2-基)羧酸(23.5g，0.10mol)、三乙胺(15ml，1.1當量)與在叔丁醇中的二苯氧基磷醯疊氮化物[(PhO)2PON3](30g，1.1當量)的混合物在回流溫度下加熱16h，冷卻到室溫，用飽和Na2CO3洗滌並用EtOAc萃取。將萃取物組合，經MgS04乾燥並在真空下濃縮。將所得殘餘物經層析以供給10.5g(35％產率)呈褐色固體的標題產物，通過HPLC和質譜分析來鑑定所述產物。
實例3製備1-[6-(叔丁氧羰基)-4-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙酸乙酯 將3-碘-2-[(N-叔丁氧羰基)氨基]噻吩(10g，32mmol)、K2CO3(9g，2當量)及在DMF中的4-溴巴豆酸乙酯(9g，1.5當量)的混合物在室溫下攪拌16h，用三苯基膦(838mg，0.1當量)和乙酸鈀(358mg，0.05當量)處理，70℃下加熱8h，冷卻到室溫，用水稀釋並用EtOAc萃取。將萃取物組合，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。將所得殘餘物經層析以供給8.6g(90％產率)呈清澈油狀的標題產物，通過HPLC和質譜分析鑑定所述產物。
實例4製備1-(噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙酸乙酯
將1-[6-(叔丁氧羰基)-4-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙酸乙酯(8.6g，27mmol)於CH2Cl2中的溶液吸附於矽膠上，在真空下濃縮以去除溶劑，並在真空中60℃下加熱48h。將所得乾燥矽膠混合物置於矽膠管柱頂部，並用20％EtOAc於己烷中的溶液洗提以供給2.48g(42％產率)呈清澈油狀的標題產物，通過液相色譜和質譜分析鑑定所述產物。
實例5製備1-(噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙醯胺 在5℃下用三甲基鋁(9mL於甲苯中的2M溶液，3當量)處理經攪拌的氯化銨(963mg，3當量)於甲苯中的懸浮液，室溫下攪拌2h，以1-(噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙酸乙酯(1.25g，6mmol，1當量)於甲苯中的溶液來處理，50℃下加熱16h，冷卻到室溫，用水中止並用EtOAc萃取。將萃取物組合，經MgSO4乾燥，並在真空下濃縮以供給1.1g(定量產率)呈茶色油狀的標題產物，通過液相色譜和質譜分析鑑定所述產物。
實例6製備2-(6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙胺 用LiAlH4於THF(18mL，3當量)中的1M溶液逐滴處理經攪拌的1-(噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙醯胺(1.08g，6mmol)於THF中的溶液，在40℃下攪拌2h，冷卻到室溫，用水性NaOH中止，並用EtOAc萃取。將萃取物組合，經MgSO4乾燥，並在真空下濃縮以供給1.0g(定量產率)呈茶色油狀的標題產物，通過HPLC和質譜分析鑑定所述產物。
實例7製備N-(叔丁氧羰基-2-(6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙胺 用K2CO3(2.48g，3當量)和二碳酸二叔丁酯(1.44g，1.1當量)處理經攪拌的2-(6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙胺(1g，6mmol)的1∶1丙酮/水溶液，室溫下攪拌8h，濃縮以去除丙酮，並用EtOAc萃取。結合萃取物，MgSO4乾燥，並在真空下濃縮EtOAc以供給0.93g(58％產率)呈褐色油狀的標題產物，通過HPLC和質譜分析鑑定所述產物。
實例8製備N-(叔丁氧羰基-2-[6-(苯基磺醯基)噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺 將N-(叔丁氧羰基)-2-(6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙胺(54mg，0.2mmol)、苯基磺醯氯(70mg，0.22mmol)與在THF中的KOt-Bu(0.22mL在THF中的1M溶液，0.22mmol)的混合物在周圍溫度下搖晃歷時8h，並在真空下濃縮。將所得殘餘物溶解於THF中，用4N HCl在二氧雜環乙烷(2mL)中的溶液處理，室溫下搖晃16h，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解於DMSO、甲醇與水的混合物中，並通過製備HPLC1純化以供給標題產物，[M+H]307，滯留時間(RT)1.53min。
1Gilson製備HPLC條件Gilson製備HPLC系統；YMC Pro C18，20mm×50mmID，5μM管柱；2mL注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度時間095％A；2min95％A；14min10％A。15min10％A。16min95％A；流動速率22.5mL/min；檢測254nm DAD。
實例9-35製備2-[6-(芳基磺醯基)6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺衍生物 使用上文實例8中所描述的基本上相同的過程，並採用合適的芳基磺醯氯，獲得表I所示的化合物並通過HPLC2和質譜分析來鑑定。
2HPLC條件HP 1100HPLC系統；Waters Xterra MS C18，2mm(i.d.)×50mm(長度)，3.5μm管柱，設定為50℃；流動速率1.0mL/min；溶劑A0.02％甲酸水溶液；溶劑B 0.02％甲酸ACN溶液；梯度時間010％B；2.5min 90％B；3min 90％B；樣品濃度-2.0mM；注射體積5μL；檢測220nm，254nm DAD。
表I


實例36製備N，N-二甲基-2-(6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙醯胺
用三甲基鋁(6mL的2M甲苯溶液，2當量)處理5℃下經攪拌的氯化二甲基銨(978mg，2當量)的甲苯懸浮液，室溫下攪拌2h，再用1-(噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙酸乙酯(1.25g，6mmol，1當量)處理，在80℃下加熱2h，冷卻到室溫，用水驟冷並用EtOAc萃取。將萃取物組合，經MgSO4乾燥，並再真空下濃縮以供給標題產物，通過液相色譜和質譜分析鑑定所述產物。
實例37製備N，N-二甲基-2-(6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙胺 室溫下用LiAlH4(18mL於THF中的1M溶液，3當量)處理經攪拌的N，N-二甲基-2-(6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙醯胺(1.16g，6mmol)於THF中的溶液，在40℃下攪拌2h，冷卻到室溫，用水性NaOH中止，並用EtOAc萃取。將萃取物組合，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮以供給0.81g(89％產率)呈茶色油狀的標題產物，通過HPLC和質譜分析鑑定所述產物。
實例38製備N，N-二甲基-2-[6-(苯基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
將N，N-二甲基-2-(6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基)乙胺(0.2mmol)、苯磺醯氯(0.22mmol)與於THF中的KOt-Bu(0.22mmol)的混合物在周圍溫度下搖晃8h並在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於DMSO、甲醇與水的混合物中，並通過製備HPLC1純化以供給標題產物，[M+H]335，滯留時間(RT)1.42min。
1Gilson製備HPLC條件Gilson製備HPLC系統；YMC Pro C18，20mm×50mmID，5μM管柱；2mL注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度時間095％A；2min95％A；14min10％A，15min10％A，16min95％A；流動速率22.5mL/min；檢測254nm DAD。
實例39-64製備N，N-二甲基-2-[6-(芳基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺； 使用上文實例38中所描述的基本上相同的過程，並採用合適的芳基磺醯氯，獲得表II所示的化合物並通過HPLC2和質譜分析鑑定所述化合物。
2HPLC條件HP 1100HPLC系統；Waters Xterra MS C18，2mm(i.d.)×50mm(長度)，3.5μm管柱，設定為50℃；流動速率1.0mL/min；溶劑A0.02％甲酸水溶液；溶劑B 0.02％甲酸ACN溶液；梯度時間010％B；2.5min 90％B；3min 90％B；樣品濃度-2.0mM；注射體積5μL；檢測220nm，254nm DAD。
表II


實例65-81製備2-(4H-噻吩並[3，2-b]吡咯-6-基)乙胺衍生物
使用與上文實例2-8和36-38中所描述的基本上相同的過程，並採用2-碘-3-[(N-叔丁氧羰基)氨基]噻吩作為起始材料，及合適的氯化銨與芳基磺醯氯，獲得表III所示化合物並通過HPLC2和質譜分析鑑定所述化合物。
2HPLC條件HP 1100HPLC系統；Waters Xterra MS C18，2mm(i.d.)×50mm(長度)，3.5μm管柱，設定為50℃；流動速率1.0mL/min；溶劑A0.02％甲酸水溶液；溶劑B 0.02％甲酸ACN溶液；梯度時間O10％B；2.5min 90％B；3min 90％B；樣品濃度-2.0mM；注射體積5μL；檢測220nm，254nm DAD。
表III


實例82測試化合物的5-HT6結合親和力的比較評價以如下方式評價測試化合物與血清素5-HT6受體的親和力。採集所培養的表達人類克隆的5-HT6受體的Hela細胞，並以低速(1,000×g)離心歷時10.0min以去除培養基。所採集的細胞懸浮於一半體積的新鮮磷酸鹽緩衝生理鹽水溶液中並以相同的速度再次離心。重複此操作。然後將所收集的細胞在10體積的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mMEDTA中勻質化。以40,000×g離心勻漿歷時30.0min並收集沉澱物。將所獲得的離心塊再次懸浮於10體積的Tris.HCl緩衝液中，並以相同的速度再次離心。將最終的離心塊懸浮於小體積的Tris.HCl緩衝液中，且以10-25μl體積的等分試樣測定組織蛋白含量。根據Lowry等人，J.Biol.Chem.，193265(1951)中所描述的方法，使用牛血清白蛋白作為蛋白測定中的標準。調節所懸浮細胞膜的體積以獲得組織蛋白濃度為1.0mg/ml的懸浮液。將所製備的膜懸浮液(10倍濃縮)等分為1.0ml體積，並儲存在-70℃下以待隨後的結合實驗使用。
在96孔微滴定板格式中在200μl的總體積中進行結合實驗。向每孔內添加以下混合物在含有10.0mM MgCl2及0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl(pH 7.4)緩衝液及20μl 3.0nM的[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，購自Amersham Life Science)中製成的80.0μl培養緩衝液。如通過與增加濃度的[3H]LSD的飽和結合所確定，人類血清素5-HT6受體的[3H]LSD解離常數KD為2.9。通過最終添加100.0μl組織懸浮液來起始反應。在10.0μM賽西平(methiothepin)存在下測量非特異性結合。將測試化合物添加到20.0μl體積內。
使反應在室溫下暗處繼續進行120min，此時將結合的配位體-受體複合物在配有Packard Filtermate196採集器(Harvester)的96孔單過濾器(unifilter)上濾出。在向每個淺孔中添加40.0μl Microscint-20閃爍劑之後，使粘附於過濾盤上的結合複合物風乾，且用配備有6個光電倍增管檢測器的Packard TopCount來測量放射性。熱密封單過濾器盤並用具有31.0％氚效率的PackardTopCount來計數。
將與5-HT6受體的特異性結合定義為總放射性結合減去在10.0μM未標記賽西平存在下的結合量。將在不同濃度測試化合物存在下的結合表達為在不存在測試化合物下特異性結合的百分比。將結果作圖為結合％對數對測試化合物濃度對數。用計算機輔助程序Prism對數據點進行非線性回歸分析，產生具有95％置信界限的測試化合物的IC50和Ki值。作出數據點的線性回歸線圖，根據此圖確定IC50值，並基於以下等式確定Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L是所使用的放射性配位體的濃度，且KD是受體配位體的解離常數，兩者均以nM來表達。
使用此檢定確定以下Ki值，並將Ki值與由已知顯示與5-HT6受體結合的代表性化合物所獲得的值進行比較。數據顯示在下表IV中。
表IV

表IV(待續)


表IV(待續)

如以上列舉的結果可見，顯示本發明化合物與5-HT6受體的顯著親和力。
權利要求
1.一種式I的化合物 其中X為CR7、SOm、O或NR8；Y為CR9、SOm、O或NR8；Z為CR10、SOm、O或NR8，其限制條件為X、Y及Z中的兩者必須為CR7、CR9或CR10；R1和R2各自獨立為H、OH或視情況經取代的C1-C6烷基；R3和R4各自獨立為H或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，或者R3和R4可與其所連接的原子一起形成視情況經取代的5-到8-元環，所述環視情況含有選自O、NR11或SOx的額外雜原子；R5為H、滷素或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烷氧基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基；R6為視情況經取代的C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基或者為視情況經取代的8-到13-元雙環或三環環系統，所述環系統具有在橋頭的N原子並視情況含有1、2或3個選自N、O或S的額外雜原子；n為2、3、4或5的整數；R7、R9和R10各自獨立為H、滷素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、SOpR16、NR17R18、OR19、COR20或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；R8、R11、R12、R13、R16、R19和R20各自獨立為H或者各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；R14和R15各自獨立為H或視情況經取代的C1-C6烷基基團，或者R14和R15可與其所連接的原子一起形成5-到7-元環，所述環視情況含有選自O、NR21或S的另一雜原子；R17和R18各自獨立為H或視情況經取代的C1-C4烷基，或者R17和R18可與其所連接的原子一起形成5-到7-元環，所述環視情況含有選自O、NR22或SOq的另一雜原子；R21和R22各自獨立為H或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；及m、p、q和x各自獨立為0或整數1或2；及 代表單鍵或雙鍵；或其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中X或Z為SOm。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中m為0。
4.根據權利要求1到3中任一項所述的化合物，其中n為2。
5.根據權利要求1到4中任一項所述的化合物，其中R6為視情況經取代的芳基或雜芳基，或者視情況經取代的8-到13-元雙環或三環環系統，所述環系統具有在橋頭的N原子並視情況含有1、2或3個選自N、O或S的額外雜原子。
6.根據權利要求1到5中任一項所述的化合物，其中R3和R4各自獨立為H或CH3。
7.根據權利要求5所述的化合物，其中R6為視情況經取代的苯基、萘基、噻吩基或咪唑噻唑基。
8.根據權利要求1所述的化合物，其選自由以下各物組成的群組2-[6-(苯基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；2-{[6-(3-三氟甲基)苯基磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(3-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(5-氯噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-[6-(2-萘基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；2-{[6-(3-甲氧基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-{[6-(2-氟苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(3-氟苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(2-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(2-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-{[6-(2，6-二氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-{[6-(4-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(2，3-二氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(3-溴苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(5-溴噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-[6-(噻吩-2-基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基-乙胺；2-{[6-(4，5-二氯噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-[6-(1-萘基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；2-{[6-(3-甲基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(喹啉-8-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-{{[6-(2-三氟甲基)苯基]磺醯基}-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(4-甲氧基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；2-{[6-(4-氨基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-[(6-苯基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{{[6-(3-三氟甲基)苯基]磺醯基}-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(5-氯噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基}-胺；N，N-二甲基-2-{[6-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{6-(2-萘基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-甲氧基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基}-胺；N，N-二甲基-2-{[6-(5-氯-3-甲基苯並[b]噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(2-氟苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-氟苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(2-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(2-氯咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(2，6-二氯咪唑並[2，1-b]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(4-氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(2，3-二氯苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-溴苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(5-溴噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙基}-胺；N，N-二甲基-2-{(6-噻吩-2-基磺醯基)-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]-乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(4，5-二氯噻吩-2-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基]-胺；N，N-二甲基-2-{[6-(1-萘基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-甲基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(8-喹啉基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{{[6-(2-三氟甲基)苯基]磺醯基}-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(4-甲氧基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[6-(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-{[4-(3-氯苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[3，2-b]吡咯-6-基}乙胺；2-{[4-(2-萘基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；2-{[4-(3-甲氧基苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[3，2-b]吡咯-6-基}乙胺；2-{[4-(5-氯-3-甲基-苯並[b]噻吩-2-基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；2-{[4-(2-氯苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[3，2-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-[4-(苯基磺醯基)-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基]乙基]胺；N，N-二甲基-2-{[4-(3-三氟甲基苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(3-氯苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(5-氯噻吩-2-基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(4-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]-吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(2-萘基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(3-甲氧基苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(5-氯-3-甲基-苯並[b]噻吩-2-基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(2-氟苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(3-氟苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(2-氯苯基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-4H-噻吩並[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；N，N-二甲基-2-[(4-苯基磺醯基)-4H-呋喃並[3，2-b]吡咯-6-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{[4-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-4H-呋喃並[3，2-b]-吡咯-6-基}乙胺；2-[1-(苯基磺醯基)-4-甲基-1，4-二氫-吡咯並[3，2-b]吡咯-3-基}乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b]噻唑-5-基)磺醯基]-4-甲基-1，4-二氫-吡咯並[3，2-b]吡咯-3-基}乙胺；2-[(1-苯基磺醯基)-1H-噻吩並[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b]噻唑-5-基)磺醯基]-1H-噻吩並[3，4-b]吡咯-3-基}-乙胺；N，N-二甲基-2-[(1-苯基磺醯基)-1H-噻吩並[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b]噻唑-5-基)磺醯基]-1H-噻吩並[3，4-b]-吡咯-3-基}乙胺；N，N-二甲基-2-[(1-苯基磺醯基)-1H-呋喃並[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-1H-呋喃並[3，4-b]-吡咯-3-基}乙胺；2-[(1-苯基磺醯基)-5-甲基-1，5-二氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-5-甲基-1，5-二氫-吡咯並[3，4-b]吡咯-3-基}乙胺；N，N-二甲基-2-[(6-苯基磺醯基)-6H-呋喃並[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；2-{[6-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6H-呋喃並[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；2-[(1-苯基磺醯基)-6-甲基-1，6-二氫-吡咯並[2，3-b]吡咯-3-基]乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺醯基]-6-甲基-1，6-二氫-吡咯並[2，3-b]吡咯-3-基}乙胺；其立體異構體；及其醫藥上可接受的鹽。
9.一種用於治療需要所述治療的患者與5-HT6受體相關或由5-HT6受體影響的中樞神經系統病症的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的根據權利要求1到8中任一項所述的式I化合物。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述病症為焦慮症、認知症或神經變性症。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述病症為阿爾茨海默氏症(Alzheimer′s)或帕金森氏症(Parkinson′s)。
12.根據權利要求10所述的方法，其中所述病症為注意力不足症或強迫症。
13.根據權利要求11所述的方法，其中所述病症為中風或頭部外傷。
14.一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受的載劑和有效量的根據權利要求1到8中任一項所定義的式I化合物。
15.一種用於製備式I的化合物的方法 其中X為CR7、SOm、O或NR8；Y為CR9、SOm、O或NR8；Z為CR10、SOm、O或NR8，其限制條件為X、Y及Z中的兩者必須為CR7、CR9或CR10；R1和R2各自獨立為H、OH或視情況經取代的C1-C6烷基；R3和R4各自獨立為H或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，或者R3和R4可與其所連接的原子一起形成視情況經取代的5-到8-元環，所述環視情況含有選自O、NR11或SOx的額外雜原子；R5為H、滷素或各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烷氧基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基；R6為視情況經取代的C1-C6烷基、C3-C7環烷基、芳基或雜芳基，或者為視情況經取代的8-到13-元雙環或三環環系統，所述環系統具有在橋頭的N原子並視情況含有1、2或3個選自N、O或S的額外雜原子；n為整數2、3、4或5；R7、R9和R10各自獨立為H、滷素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、SOpR16、NR17R18、OR19、COR20，或者各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；R8、R11、R12、R13、R16、R19和R20各自獨立為H，或者各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；R14和R15各自獨立為H，或視情況經取代的C1-C6烷基，或者R14和R15可與其所連接的原子一起形成5-到7-元環，所述環視情況含有選自O、NR21或S的另一雜原子；R17和R18各自獨立為H，或視情況經取代的C1-C4烷基，或者R17和R18可與其所連接的原子一起形成5-到7-元環，所述環視情況含有選自O、NR22或SOq的另一雜原子；R21和R22各自獨立為H，或者各自視情況經取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；及m、p、q和x各自獨立為0或者整數1或2；及 代表單鍵或雙鍵，所述方法包含將式II的化合物 其中X、Y、Z、n、R1、R2、R3、R4和R5如上文所描述，與磺醯氯ClSO2R6在鹼存在下、視情況於溶劑存在下反應。
16.一種根據權利要求1到8中任一項所定義的式I化合物用作藥劑的用途。
17.一種根據權利要求1到8中任一項所定義的式I化合物在製造藥劑中的用途，所述藥劑是用於治療與5-HT6受體相關或受5-HT6受體影響的中樞神經系統病症。
全文摘要
本發明提供一種式I的化合物及其用於與5－HT6受體相關或由所述受體影響的CNS病症治療處理的用途。
文檔編號C07D491/04GK1826346SQ200480021010
公開日2006年8月30日 申請日期2004年7月23日 優先權日2003年7月31日
發明者德裡克·塞西爾·科爾 申請人:惠氏公司