作為腫瘤壞死因子產生抑制劑的1－氧雜－3－氮雜－二苯並薁及用於其製備的中間產物的製作方法

2023-08-02 13:05:21 2

專利名稱：作為腫瘤壞死因子產生抑制劑的1－氧雜－3－氮雜－二苯並薁及用於其製備的中間產物的製作方法
技術領域：
本發明涉及1-氧雜-3-氮雜-二苯並薁類的衍生物、它們的藥理學上可接受的鹽和溶劑化物，製備它們的方法和中間產物以及它們的抗炎作用，特別是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產生抑制作用和白介素-1(IL-1)產生抑制作用以及它們的鎮痛作用。
現有技術迄今，在文獻中已經描述過在2位被甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物取代的1-硫雜-二苯並薁(Cagniant PG，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283683-686)。已知某些1，3-二氮雜-二苯並薁衍生物及其鹽是新的具有抗炎作用的化合物種類(US3,711,489、US 4,198,421和CA 967，573)。在2位具有烷氧基取代基的1-硫雜-二苯並薁衍生物(WO01/878990)也具有強抗炎作用。
在噁唑類的二苯並薁中已知僅在噁唑環上具有雜原子的化合物，即它們的帶有2-苯基取代基的二氫衍生物(Schoshichiro K等人，Yakugaku Zasshi 1967，87861-866和JP 45006811)和2-氨基衍生物(ZA 6801411)，現已製備並首次公開了代表本發明目的的在分子的環庚烷部分具有雜原子(氧、硫或氮)的其它完全不飽和(芳香)的噁唑類的二苯並薁。
根據我們的知識和可以得到的文獻數據，迄今還不知道這種化合物具有抗炎作用(TNF-α和IL-1分泌的抑制劑)或鎮痛作用。
1975年，TNF-α被定義為體外與體內導致腫瘤壞死的內毒素誘導的血清因子(CarswellEA等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1975，723666-3670)。除了抗腫瘤活性以外，TNP-α還具有若干其他生物活性，它們在生物體內平衡以及病理生理學條件中都是重要的。TNF-α的主要來源是單核細胞-巨噬細胞、T-淋巴細胞和肥大細胞。
抗TNFa抗體(cA2)在類風溼性關節炎(RA)患者的治療中有效這一發現(Elliott M等人，Lancet(柳葉刀)，1994，3441105-1110)增強了人們找到新的TNF-α抑制劑作為可能的有效的RA藥物的興趣。類風溼性關節炎是以不可逆的關節病理改變為特徵的自體免疫性慢性炎性疾病。除了RA以外，TNF-α拮抗劑還可應用於若干病理條件和疾病，例如脊椎炎、骨關節炎、痛風與其他關節炎症、膿毒病、膿毒病性休克、中毒性休克症候群、特應性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癬、腎小球性腎炎、紅斑狼瘡、硬皮病、哮喘、惡病質、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、胰島素抗性、肺纖維變性、多發性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、病毒感染和AIDS。
在TNF-α或其受體基因滅活的小鼠體內實驗中得到了TNF-α的生物學重要性證據。這樣的動物耐受膠原誘導的關節炎(Mori L等人，J.Immunol.，1996，1573178-3182)和內毒素誘導的休克(PfefferK等人，Cell，1993，73457-467)。在TNF-α水平增加的動物實驗中，出現慢性炎性多關節炎(Georgopoulos S等人，J.Inflamm.，1996，4686-97；Keffer J等人，EMBO J.，1991，104025-4031)，這被TNF-α的產生抑制劑所減輕。這類炎性與病理條件的治療通常包括非固醇類抗炎藥物的應用，不過在嚴重情況下給以金鹽、D-青黴胺或甲氨蝶呤。所述藥物對症治療不會終止病理過程。已經建立起類風溼性關節炎治療中的新方法，例如基於替尼達魯、來氟米特、環孢菌素、FK-506和中和TNF-α作用的生物分子。目前，市場上可以得到名為etanercept(Enbrel，Immunex/Wyeth)的可溶性TNF-α受體的融合蛋白和名為Infliximab(Remicade，Centocor)的小鼠與人嵌合單克隆抗體。除了RA療法以外，etanercept和Infliximab也被證實用於克羅恩氏病的治療(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9103)。
在RA療法中，除了TNF-α分泌的抑制作用以外，抑制IL-1分泌也是重要的，因為IL-1代表細胞調節、免疫調節和病理生理條件，例如炎症中的重要細胞因子(Dinarello CA等人，Rev.Infect.Disease，1984，651)。已知IL-1的生物活性是T細胞的活化、體溫上升的誘導、前列腺素或膠原酶分泌的刺激、嗜中性白細胞的趨化性和血漿鐵水平的降低(Dinarello CA，J.ClinicalImmunology，1985，5287)。IL-1可以與兩種受體結合IL-1RI和IL-1RII。IL-1RI在細胞內傳遞信號，而IL-1RII存在於細胞表面，在細胞內不傳遞信號。由於IL1-RII與IL-1和IL1-RI都結合，固此它能夠充當IL-1作用的負性調節劑。除了所提到的信號傳遞調節機理以外，細胞內存在另一種天然的IL-1受體桔抗劑(IL-1ra)。這種蛋白質與IL-1RI結合，但是不傳遞任何信號。它在信號傳遞抑制中的效力不大，因此它的濃度必須比IL-1高500倍，才能中斷信號傳遞。臨床上試驗了重組人IL-1ra(Amgen)(Bresnihan B等人，Arthrit.Rheum.，1996，3973)，所得結果證明472名RA患者症狀相對於安慰劑而言有所改善。這些結果說明IL-1活性抑制在疾病治療中的重要性，例如RA，其中IL-1的產生被幹擾了。由於存在TNF-α與IL-1的協同作用，1-氧雜-3-氮雜-二苯並薁可以用於治療與TNF-α和IL-1分泌增加有關的病症與疾病。
發明解決方案本發明涉及式I的1-氧雜-3-氮雜-二苯並薁及其藥理學上可接受的鹽和溶劑化物
其中X可以是雜原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra為氫或保護基；Y和Z彼此獨立地表示一個或多個相同或不同的與任何可用的碳原子連接的取代基，並可以是滷素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、滷代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷醯基、氨基、氨基-C1-C4烷基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、亞磺醯基、C1-C4烷基亞磺醯基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、硝基；R1可以為氫、滷素、C1-C7烷基或C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、芳基或雜芳基和雜環、羥基、羥基-C2-C7鏈烯基、羥基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7鏈烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基氨基、氨基-C2-C7鏈烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷醯基、芳醯基、氧代C1-C7烷基、C1-C7烷醯氧基、羧基、C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C7-烷基)氨基甲醯基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲醯基、氰基、氰基-C1-C7-烷基、磺醯基、C1-C7烷基磺醯基、亞磺醯基、C1-C7烷基亞磺醯基、硝基或者式II的取代基
其中R2和R3可以同時或彼此獨立地為氫、C1-C4烷基、芳基或者與N一起意指任選取代的雜環或雜芳基；m代表1-3的整數；n代表0-3的整數；Q1和Q2彼此獨立地代表氧、硫或基團 -C≡C-其中取代基y1和y2可以彼此獨立地為氫、滷素、C1-C4烷基或芳基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、亞磺醯基，C1-C4烷基亞磺醯基、氰基、硝基或一起形成羰基或亞氨基。
術語「滷代」、「hal」或「滷素」指滷原子，它可以是氟、氯、溴或碘。
術語「烷基」意指烷烴，由此衍生出基團，它可以是直鏈或支鏈或環基團或者直鏈與環基團和支鏈與環基團的組合。例如，優選的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。優選的環烷基例如為環戊基或環己基。
術語「滷代烷基」指必須被至少一個滷原子取代的烷基。最常見的滷代烷基例如為氯甲基、二氯甲基、三氟甲基或1，2-二氯丙基。
術語「鏈烯基」指具有烴基團含義的鏈烯基，它可以是直鏈或支鏈或環基團，或者是直鏈與環基團或支鏈與環基團的組合，但它具有至少一個碳-碳雙鍵。最常見的鏈烯基為乙烯基、丙烯基、丁烯基或環己烯基。
術語「炔基」指具有烴基團含義的炔基，它是直鏈或支鏈，並包含至少一個和至多二個碳-碳叄鍵。最常見的炔基例如為乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術語「烷氧基」指直鏈或支鏈烷氧基。這些基團的實例為甲氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
術語「芳基」意指芳環基團如苯基和稠合芳環基團。芳基包含一個具有至少6個碳原子的環或者二個總共有10個碳原子並在碳原子之間有交替雙(共振)鍵的環。最常用的芳基例如為苯基或萘基。一般地，芳基可以通過任何可用碳原子經直接的鍵或經C1-C4亞烷基如亞甲基或亞乙基連接到分子剩餘部分。
術語「雜芳基」意指具有4-12個碳原子的單環或雙環芳香和部分芳香基團，其中至少一個為雜原子如O、S或N，且可用氮原子或碳原子是所述基團與分子的剩餘部分經直接的鍵或以上定義的C1-C4烷基結合的部位。此類的實例為噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或三嗪基。
術語「雜環」指5元或6元、完全飽和或部分不飽和的雜環基團，其包含至少一個雜原子如O、S或N，且可用氮原子或碳原子是所述基團與分子的剩餘部分經直接的鍵或以上定義的C1-C4烷基結合的部位。最常見的實例為嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基或咪唑基。
術語「烷醯基」涉及直鏈醯基，例如甲醯基、乙醯基或丙醯基。
術語「芳醯基」指芳香醯基，例如苯甲醯基。
術語「任選取代的烷基」指可以任選附加地被一、二、三或更多個取代基取代的烷基。這些取代基可以是滷原子(優選氟或氯)、羥基、C1-C4烷氧基(優選甲氧基或乙氧基)、硫醇、C1-C4烷硫基(優選甲硫基或乙硫基)，氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(優選N-甲基氨基或N-乙基氨基)，N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優選二甲基氨基或二乙基氨基)、磺醯基、C1-C4烷基磺醯基(優選甲基磺醯基或乙基磺醯基)、亞磺醯基、C1-C4烷基亞磺醯基(優選甲基亞磺醯基)。
術語「任選取代的鏈烯基」指任選附加地被一、二或三個滷原子取代的鏈烯基。這些取代基可以例如是2-氯乙烯基、1，2-二氯乙烯基或2-溴-丙烯-1-基。
術語「任選取代的芳基、雜芳基或雜環」指任選附加地被一個或二個取代基取代的芳基、雜芳基或雜環基。取代基可以是滷素(優選氯或氟)、C1-C4烷基(優選甲基，乙基或異丙基)、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基(優選甲氧基或乙氧基)、硫醇、C1-C4烷硫基(優選甲硫基或乙硫基)，氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(優選N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優選N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基)、磺醯基、C1-C4烷基磺醯基(優選甲基磺醯基或乙基磺醯基)、亞磺醯基、C1-C4烷基亞磺醯基(優選甲基亞磺醯基)。
當X意指NRa而Ra意指保護基時，Ra指如下的基團烷基(優選甲基或乙基)、烷醯基(優選乙醯基)、烷氧基羰基(優選甲氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(優選苄氧基羰基)、芳醯基(優選苯甲醯基)、芳基烷基(優選苄基)、烷基甲矽烷基(優選三甲基甲矽烷基)或烷基甲矽烷基烷氧基烷基(優選三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)。
當R2和R3與N一起意指雜芳基或雜環時，它意指這些雜芳基或雜環具有至少一個被氮原子取代的碳原子，通過該原子所述基團與分子的剩餘部分連接。這些基團的實例為嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基或哌嗪-1-基。
術語「藥學上適宜的鹽」指式I的化合物的鹽，例如包括含C1-C4烷基滷(優選溴甲烷、氯甲烷)(季銨鹽)的鹽、含無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸或硫酸)的鹽或者含有機酸(酒石酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、琥珀酸、甲磺酸或對甲苯磺酸)的鹽。
某些式I的化合物可以與無機或有機酸或鹼形成鹽，這些也包括在本發明之內。
可以形成式I的化合物或其鹽的溶劑化物(最常見的水合物)也是本發明的目的。
根據特定的取代基，式I的化合物可以具有幾何異構體和一個或多個手性中心，因而可以存在旋光對映體或非對映異構體。本發明還涉及這種異構體及其混合物，包括外消旋體。
本發明還涉及式I的特定化合物的所有可能的互變異構形式。
本發明的另一目的涉及根據以下方法製備式I的化合物，所述方法包括a)對於式I的化合物，將式III的化合物環化 其中A意指-O-或-NH-；b)對於式I的化合物，其中Q1意指-O-，使式IV的醇與式V的化合物反應
其中R4意指離去基團；c)對於式I的化合物，其中Q1意指-O-、-NH-、-S-或-C≡C-，使式IVa的化合物與式Va的化合物反應 其中L意指離去基團
d)對於式I的化合物，其中Q1意指雜原子-O-、-NH-或-S-使式IVb的化合物 與式V的化合物反應，其中R4意指離去基團；e)對於式I的化合物，其中Q1意指-C＝C-，使其中的Q1意指羰基的式IVb的化合物與磷內鎓鹽反應。
製備方法a)式III的化合物的環化通過公開的製備類似化合物的方法完成。因此，例如可以通過與POCl3在有機溶劑(優選苯或甲苯)中在沸騰溫度下在1-5小時的時間內反應將其中的A意指-NH-的式III的化合物環化(Lombardino JG，l.Heterocycl.Chem.，1974，1117-21)，而其中的A意指-O-的式III的化合物的環化在乙酸銨存在下，在乙酸中，在沸騰溫度下，在5-10小時內完成。所得的四環產物可以通過矽膠柱色譜處理或適宜溶劑結晶來分離。
製備式III的化合物的原料，其中的R5意指H的式VI的酮 是已知的或者可以用公開的製備類似化合物的方法製備。通過使在鹽酸的乙醇溶液中亞硝酸鈉與其中的R5意指H的式VI的酮反應形成對應的肟，並在乙酸中用金屬如鋅還原得到式VI的氨基化合物，其中R5意指NH2基團。類似的反應過程公開在US 4,191,421。根據常規方案，通過甲酸(Romo D等人，J.Am.Chem.Soc.，1998，12012237-12254)或酸氯化物的作用形成其中的A意指-NH-基團的式III的化合物。通過用Pb(OAc)4醯氧基化對應的式VI的酮(其中R5意指H原子)(Cavill GWK，Organic Oxidation Processes；1955，44426-4429)得到其中的A意指-O-的式III的化合物。
b)根據本發明方法的式I的化合物可以通過式IV的醇和式V的化合物反應製備，其中R4意指離去基團，它可以是滷原子(最常見溴、碘或氯)或磺醯氧基(最常見三氟甲基磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基)。縮合反應可以根據公開的製備類似化合物的方法完成(Menozzi G等人，J.Heterocyclic Chem.，1997，34963-968或WO01/87890)。所述反應在20℃至100℃的溫度下，在1-24小時內，在兩相系統(優選含50％NaOH/甲苯)，在相轉移催化劑(優選苄基三乙基氯化銨、苄基三乙基溴化銨、鯨蠟基三溴甲烷)存在下完成。在處理反應混合物之後，通過重結晶法或矽膠柱色譜法分離形成的產物。
原料式IV的醇可由式I的化合物製備，其中R1意指適宜的官能團。因此，例如式IV的醇可以通過使用金屬氫化物如氫化鋰鋁或氫化鈉來將烷醯基(如甲醯基)或烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)還原得到。而且，式IV的醇可以通過在鹼性和酸性介質中水解對應的酯來製備。
式V的原料化合物是已知的，或者根據公開的製備類似化合物的方法製備。
c)根據本發明的式I的化合物可以通過式IVa的化合物(其中L意指前面關於R4定義的離去基團)和式Va的化合物(其中Q1意指氧、氮、硫或-C≡C-)反應來製備。最適宜的縮合反應是文獻中公開的飽和碳原子上的親核取代反應。
式IVa的原料化合物(最常見滷化物)可以通過用常規滷化劑(例如氫溴酸、PBr3、SOCl2或PCl5)，採用文獻公開的方法將式IV的醇滷化(例如溴化或氯化)得到。所得的化合物可以分離或不經分離而用作製備式I的化合物的適宜中間產物。
式Va的原料化合物是已知的，或者根據公開的製備類似化合物的方法製備。
d)式I的化合物(其中Q1意指-O-、-NH-或-S-)可以通過式IVb的化合物和式V的化合物縮合來製備，其中R4意指以上定義的離去基團。反應可以在方法b)中公開的反應條件下或者在文獻中公開的親核取代反應條件下完成。原料醇、胺和硫醇可以通過水、氨或硫化氫與化合物IVa根據文獻公開的方法反應得到。
e)可以將結構IV的醇氧化成對應的式IVb的化合物，其中Q1意指羰基，所述化合物可以進一步通過與對應的內鎓鹽試劑反應導致延長鏈並形成如在HR專利申請20000310中公開的含有羰基或酯基的鏈烯基取代基。
除了上述反應之外，式I的化合物可以通過其它式I的化合物轉化來製備。應該理解本發明還包括這些化合物和方法。官能團改變的特定實例是醛基團與所選擇的磷內鎓鹽反應導致延長鏈並形成如在HR專利申請20000310中公開的含有羰基或酯基的鏈烯基取代基。這些反應在溶劑如苯、甲苯或己烷中，在高溫(最常見沸騰溫度)下完成。
通過式IVa的化合物與1-炔烴在鹼性介質(例如在氨水中的醯胺鈉)反應得到式I的化合物，其中Q1為-C≡C-。此方法的反應條件公開在文獻中。在類似的反應條件(親核取代)下，可以製備不同的醚、硫醚或胺衍生物。
通過諸如Vilsmeier醯化或n-BuLi和N，N-二甲基甲醯反應形成式I的化合物是另一個常規的轉化實例。這些方法的反應條件在文獻中是已知的。
通過水解具有腈、醯胺或酯基團的式I的化合物可以製備具有羧基的化合物，它是製備其它具有新的官能團的化合物如酯、醯胺、滷化物、醛、醇或胺的中間產物。
氧化或還原反應還可以改變式I的化合物的取代基。最常用的氧化劑是過氧化物(過氧化氫、間氯過苯甲酸或苯甲醯基過氧化物)或高錳酸鹽、鉻酸鹽或高氯酸鹽離子。因此，例如通過用吡啶基重鉻酸鹽或吡啶基氯鉻酸鹽氧化醇形成醛基團，可以通過進一步氧化將此基團轉化成羧基。通過用在乙酸中的四乙酸鉛或者用N-溴琥珀醯亞胺，使用催化量的苯甲醯氯將其中的R1意指烷基的式I的化合物氧化得到對應的羰基衍生物。
通過選擇性氧化烷硫基團可以製備烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。
通過用硝基還原化合物可以製備氨基化合物。所述反應在常規催化氫化條件下完成或採用電化學法完成。通過使用擔載在碳上的鈀進行催化氫化可以將鏈烯基取代基轉化成烷基酮類或者將腈基轉化成氨基烷基。
可以通過標準的取代反應或者常規的單獨官能團的改變在式I的化合物中引入不同的芳香結構的取代基。這些反應的實例是取代基的芳香取代、烷基化、滷化、羥基化以及氧化或還原。試劑和反應條件根據文獻是已知的。因此，例如在濃硝酸和硫酸存在下通過芳香取代引入硝基。通過使用醯基滷或烷基滷可以引入醯基或烷基。反應在路易斯酸如三氯化鋁或鐵存在下，在弗瑞德-克來福特反應條件下完成。通過將硝基還原得到氨基，通過重氮化反應將氨基轉化成適宜的起始基團，此基團可以用以下一種基團取代H、CN、OH、Hal。
為了防止化學反應中不期望的相互作用，通常有必要保護某些基團，例如羥基、氨基、硫或羧基。為此目的，可以使用許多保護基[Green TW，Wuts PGH，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999]，且它們的選擇、使用和除去是化學合成中的常規方法。
氨基或烷基氨基的常規保護基是諸如以下的基團烷醯基(乙醯基)、烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)；芳基甲氧基羰基(苄氧基羰基)、芳醯基(苯甲醯基)或烷基甲矽烷基(三甲基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)基團。除去保護基的條件取決於這種基團的選擇和特性。因此，例如醯基如烷醯基、烷氧基羰基或芳醯基可以通過在鹼(氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下水解除去，叔丁氧基羰基或烷基甲矽烷基(三甲基甲矽烷基)可以通過用適宜的酸(鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理除去，而芳基甲氧基羰基(苄氧基羰基)可以通過使用催化劑如擔載在碳上的鈀進行氫化來除去。
式I的化合物的鹽可以通過已知的方法，例如使式I的化合物與對應的鹼或酸在適宜的溶劑或溶劑混合物如醚(乙醚)或醇(乙醇、丙醇或異丙醇)存在下反應來製備。
本發明的另一目的涉及本發明的化合物在炎性疾病和症狀，例如所有由TNF-α和IL-1的過度分泌誘導的疾病和症狀的治療中的應用。
作為本發明的目的細胞因子或炎症介質的產生抑制劑或其藥理學上可接受的鹽可以用於製備治療和預防任何由細胞因子或炎症介質的過度未調節產生誘發的病理性症狀或疾病的藥物，所述藥物應該包含有效劑量的該抑制劑。
本發明具體涉及TNF-α抑制劑的有效劑量，它可以通過常規方法測定。
而且，本發明涉及一種包含有效的無毒劑量的本發明的化合物和藥學上可接受的載體或溶劑的藥物組合物。
藥物組合物的製備可以包括將成分混合、制粒、製片和溶解。化學載體可以是固體或液體。固體載體可以是乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、硬脂酸鎂、脂肪酸等。液體載體可以是糖漿、油如橄欖油、向日葵油或豆油、水等。類似地，載體還可以包含用於延時釋放活性成分的組分，例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以使用不同劑型的藥物製劑。因此，如果使用固體載體，這些劑型可以是片劑、硬明膠膠囊、可以在膠囊中口服的粉末或顆粒。固體載體的數量可以變化，但大體上為25mg-1g。如果使用液體載體，則製劑的劑型為糖漿、乳劑、軟明膠膠囊、無菌注射液如安瓿或非水液體懸浮液。
根據本發明的化合物可以進行口、腸胃外、局部、鼻內、直腸內和陰道內給藥。這裡的腸胃外途徑表示靜脈內、肌內和皮下應用。本發明的適宜製劑可以用於預防和治療多種由細胞因子或炎症介質(主要為TNF-α)的過度未調節產生誘導的疾病和病理性炎症。它們包括類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎與其它關節病症和疾病、溼疹、牛皮癬生其它皮膚炎症，例如由UV輻射(太陽照射和類似的UV光源)誘發的灼傷、炎性眼疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和哮喘。
通過下列體外和體內實驗測定本發明化合物對TNF-α和IL-1分泌的抑制作用。
體外人外周血液單核細胞中TNF-α和IL-1分泌的測定人外周血液單核細胞(PMBC)是在Ficoll-PaqueTMPlus(Amersham-Pharmacia)上分離PMBC後從肝素化全血製備的。為測定TNF-α水平，在微量滴定平底平板(96孔，Falcon)上，將3.5-5×104細胞在200μl PRMI 1640培養基中培養18至24小時，向培養基中加入先前在54℃/30分鐘條件下滅活的10％FBS(牛胎兒血清，Biowhittaker)、100單位/ml青黴素、100mg/ml鏈黴素和20mM HEPES(GIBCO)。在37℃下，在含5％CO2的大氣中，在90％溼度下培養細胞。將陰性對照細胞僅在培養基(NC)中培養，而在陽性對照中加入1ng/ml脂多糖(LPS，大腸桿菌血清型0111B4，SIGMA)(PC)刺激TNF-α的分泌。向用LPS刺激的細胞培養物加入供試物質後研究它們對TNF-α分泌的作用(TS)。按照廠商(RD Systems)的建議，用ELISA法測定細胞上清液中的TNF-α水平。試驗敏感度為＜3pg/ml TNF-α。在相同的條件下。用相同數量的細胞和相同濃度的刺激物，通過ELISA法(RD Systems)測定IL-1水平。通過下列方程計算TNF-α或IL-1產生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100IC50被定義為抑制50％TNF-α產生的物質濃度。
IC50為20μM或更低的化合物被視為活性的。
體外小鼠腹膜巨噬細胞分泌TNF-α和IL-1的測定為了得到腹膜巨噬細胞，向8至12周齡的雄性Balb/c小鼠腹膜內注射300μg酵母多糖(SIGMA)的磷酸鹽緩衝溶液(PBS)，總體積為0.1ml/小鼠。24小時後，按照Laboratory Animals Welfare Act(實驗室動物福利法案)使小鼠安樂死。腹腔用無菌鹽水(5ml)洗滌。將所得腹膜巨噬細胞用無菌鹽水洗滌兩次，最後一次離心(350g/10分)後，將它們再次懸浮在RPMI 1640中，向其中加入10％FBS部分。為了測定TNF-α分泌，在微量滴定平底平板(96孔，Falcon)上，將5×104細胞/孔在總體積為200μl的RPMI 1640培養基中培養18至24小時，向培養基中加入熱滅活的10％牛胎兒血清(FBS，Biowhittaker)、100單位/ml青黴素、100單位/ml鏈黴素、20mM HEPES和50μM2-巰基乙醇(均來自GIBCO)。在37℃下，在含5％CO2的大氣中，在90％溼度下培養細胞。將陰性對照細胞僅在培養基(NC)中培養，而在陽性對照中加入10ng/ml脂多糖(LPS，大腸桿菌血清型0111B4，SIGMA)(PC)刺激TNF-α的分泌。向用LPS刺激的細胞培養物加入供試物質後研究它們對TNF-α分泌的作用(TS)。用ELISA法(RDSystems，Biosource)測定細胞上清液中的TNF-α水平。在與TNF-α試驗相同的試驗中用ELISA法(RD Systems)測定IL-1水平。通過下列方程計算TNF-α或IL-1產生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100IC50被定義為抑制5 0％TNF-α產生的物質濃度。
IC50為10μM或更低的化合物被視為活性的。
LPS誘導的小鼠TNF-α或IL-1過度分泌的體內模型按照前人所述方法誘導小鼠中的TNF-α或IL-1分泌(BadgerAM等人，J.Pharmac.Env.Therap.，1996，2791453-1461)。試驗使用8至12周齡的雄性Balb/c小鼠，每組6-10隻動物。將動物僅用溶劑口服處理(陰性和陽性對照)，或者用供試物溶液口服處理，30分鐘後用LPS(大腸桿菌血清型0111B4，Sigma)腹膜內處理，劑量為25μg/動物。2小時後，藉助腹膜內注射Roumpun(Bayer)和Ketanest(Parke-Davis)使動物安樂死。在Vacutainer試管(BectonDickinson)內採集每隻動物的血樣，按照廠商的建議分離血漿。按照廠商教導用ELISA法(Biosource，RD Systems)測定血漿中的TNF-α水平。試驗敏感度為＜3pg/ml TNF-α。用ELISA法測定IL-1水平(RD Systems)。通過下列方程計算TNF-α或IL-1產生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100在10mg/kg劑量下抑制30％或更多TNF-α產生的化合物被視為活性的。
關於止痛活性的扭曲試驗本試驗中，向小鼠腹腔注射刺激物，最常見為乙酸，誘發疼痛。動物反應為特徵性扭曲，因此而得到試驗名稱(Collier HOJ等人，Pharmac.Chemother.，1968，32295-310；Fukawa K等人，J.Pharmacol.Meth.，1980，4251-259；Schweizer A等人，AgentsActions，1988，2329-31)。本試驗適合於測定化合物的止痛活性。方法使用8至12周齡的雄性Balb/c小鼠(Charles River，Italy)。向對照組口服給予甲基纖維素，30分鐘後腹膜內給予濃度0.6％的乙酸，而向試驗組口服給予標準物質(乙醯水楊酸)或供試物質的甲基纖維素溶液。30分鐘後腹膜內給予0.6％乙酸(體積0.1ml/10g)。將小鼠單獨放置在玻璃漏鬥下，在20分鐘內記錄每隻動物扭曲的次數。按照下列方程計算扭曲的抑制百分率抑制％＝(對照組扭曲的平均次數-試驗組扭曲的次數)/對照組扭曲的次數×100止痛活性等於或好於乙醯水楊酸的化合物被視為活性的。
LPS誘導小鼠休克的體內模型使用8至12周齡的雄性Balb/C小鼠(CharlesRiver，Italy)。在無菌鹽水中稀釋從粘質沙雷氏菌(Serratie marcessans)分離的LPS(Sigma，L-6136)。第一次LPS注射是真皮內給藥的，劑量為4μg/小鼠。18至24小時後，靜脈內給予LPS，劑量為200μg/小鼠。按上述方式向對照組給以兩次LPS注射。在每次LPS給藥之前半小時，向試驗組口服給予供試物。觀察24小時後的存活率。
在30mg/kg劑量下導致40％或更好存活率的化合物被視為活性的。
實施例7和9的化合物在至少兩項研究試驗中證明有活性。不過，這些結果僅供例示化合物的生物活性，決不以任何方式限制本發明。
製備方法和實施例通過以下實施例例示本發明，這些實施例不是以任何方式限定本發明。
實施例1
1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁(1；表1)向在無水甲苯(5ml)中的POCl3(0.137g，0.892mmole)的溶液加入溶於甲苯(10ml)的N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]硫雜環庚烯(thiepin)-10-基)-甲醯胺(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝H)(0.06g，0.223mmole)。將反應混合物加熱回流2小時。然後將甲苯蒸發至幹，加入水並用乙酸乙酯萃取。用飽和NaHCO3溶液和水洗滌有機萃取物，並用無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，用柱色譜法純化後得到一種油產物。
根據相同的方法，起始於N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]氧雜環庚烯(oxepin)-10-基)-甲醯胺(III；X＝O，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝H)；N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-基)琥珀醯胺酸乙酯(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝(CH2)2CO2Et)；N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-基)琥珀醯胺酸乙酯(III；X＝O，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝(CH2)2CO2Et)，製備了以下化合物1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁，3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙酸乙酯；3-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙酸乙酯；(表1，化合物2-4)實施例22-甲基-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁(5；表1)向在乙酸(25ml)中的11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝O，R1＝CH3)(0.910g，3.204mmole)的溶液加入乙酸銨(2.47g，32.04mmole)。將反應混合物加熱回流12小時，然後用水(50ml)稀釋，用氨水中和並用乙酸乙酯萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物並蒸發。用柱色譜法純化後得到黃色粉末形式的產物。
根據相同的方法，起始於11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝O，Y＝Z＝H，A＝O，R1＝CH3)；2-氯-11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝S，Y＝H，Z＝2-Cl，A＝O，R1＝CH3)；2-氯-11-氧代-10，11-二氫二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝O，Y＝H，Z＝2-Cl，A＝O，R1＝CH3)；製備了以下化合物2-甲基-1，8-二氧雜-2-氮雜-二苯並[e，h]薁；5-氯-2-甲基-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁與11-氯-2-甲基-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁的混合物；5-氯-2-甲基-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁與11-氯-2-甲基-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁的混合物(表1，化合物6-10)。
實施例31-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-甲醛(11；表1)向在冷卻至-78℃的無水四氫呋喃(15ml)中的化合物1(0.334g，1.331mmole)的溶液緩慢滴加溶於己烷(2.4ml)的n-BuLi(0.256g，3.985mmole)。將反應混合物在相同的溫度下攪拌15分鐘，然後加入無水二甲基甲醯胺(0.243g，3.328mmole)。將反應混合物加熱至室溫，並再攪拌1小時，然後向其中加入水，並用乙酸乙酯萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物並蒸發。用柱色譜法純化後，分離黃色結晶形式的產物。
實施例43-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙酸(12；表1)將化合物3(0.280g，0.798mmole)和KOH(0.067g，1.197mmole)溶於乙醇(10ml)，並將反應混合物加熱回流2小時。反應完全後蒸發溶劑至乾燥殘餘物，加入水並用二氯甲烷萃取。用HCl酸化萃取物水溶液，過濾沉澱的白色結晶並用水洗滌。
根據相同的方法，從化合物4開始，製備3-(1，8-二氧雜-3-氮雜二苯並[e，h]薁-2-基)-丙酸(13；表1)。
表1結構I的化合物

實施例5(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-甲醇(14；表2)向在甲醇(5ml)中的化合物11(0.081g，0.290mmole)的溶液緩慢加入NaBH4(0.016g，0.435mmole)。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，並用乙酸中和。蒸發溶劑至乾燥殘餘物，加入飽和NaHCO3溶液，並用二氯甲烷萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物並蒸發。用柱色譜法純化後得到淺黃色粉末形式的產物。
根據相同的方法，從酯3-4開始製備了下列醇3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙烷-1-醇；3-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙烷-1-醇(表2，化合物15-16)。
實施例62-溴甲基-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁(17；表2)向在四氯甲烷(5ml)中的化合物5(0.110g，0.415mmole)的溶液加入N-溴琥珀醯亞胺(0.259g，1.453mmole)和催化量的(PhCO)2O2。將反應混合物在77℃下加熱3小時，然後冷卻並將沉澱的琥珀醯亞胺過濾，蒸發溶劑至乾燥殘餘物，向其中加入水並用二氯甲烷萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物。蒸發溶劑並在用柱色譜法純化後得到黃色粉末形式的化合物。
根據相同的方法，從化合物6-10開始製備溴衍生物2-溴甲基-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；2-溴甲基-5-氯-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；2-溴甲基-11-氯-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；2-溴甲基-5-氯-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；2-溴甲基-11-氯-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁(表2，化合物18-22)。
表2結構I的化合物

實施例7a)二甲基-[2-(1--氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)向在50％氫氧化鈉(3.9ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物-鹽酸鹽(0.718g，4.984mmole)的溶液加入催化量的苄基三乙基氯化銨和在甲苯(15ml)中的醇14(0.100g，0.356mmole)的溶液。將反應混合物加熱回流，並劇烈攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯甲烷萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物並蒸發。用柱色譜法純化後得到一種油產物。
MS(m/z；MeOH)353.2MH+。
b)二甲基-[3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)通過醇14(0.070g，0.249mmole)和3-二甲基氨基丙基氯化物-鹽酸鹽(0.551g，3.486mmole)反應得到一種無色油產物。
MS(m/z；MeOH)367.2MH+，389.2MNa+。
實施例8a)二甲基-{2-[3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-乙基}-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2O(CH2)3)向在50％氫氧化鈉(6.2ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物-鹽酸鹽(1.010g，7.014mmole)的溶液加入催化量的苄基三乙基氯化銨和在甲苯(20ml)中的醇15(0.155g，0.501mmole)的溶液。將反應混合物加熱回流，並劇烈攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯甲烷萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物並蒸發。用柱色譜法純化後，得到一種油產物。
MS(m/z；MeOH)380.9MH+，402.9MNa+。
b)二甲基-{3-[3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-丙基}-胺(；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)3O(CH2)3)通過醇15(0.155g，0.501mmole)和3-二甲基氨基丙基氯化物-鹽酸鹽(1.11g，7.014mmole)反應得到一種黃色油產物。
MS(m/z；MeOH)395.1 MH+。
實施例9a){2-[3-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-乙基}-二甲基胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2O(CH2)3)向在50％氫氧化鈉(4.0ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物-鹽酸鹽(0.653g，4.536mmole)的溶液加入催化量的苄基三乙基氯化銨和在甲苯(15ml)中的醇16(0.095g，0.324mmole)的溶液。將反應混合物加熱回流，並劇烈攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯甲烷萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物並蒸發。用柱色譜法純化後，得到一種油產物。
MS(m/z；MeOH)365.0MH+，386.9MNa+。
b){3-[3-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-丙基}-二甲基胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)3O(CH2)3)通過醇16(0.095g，0.324mmole)和3-二甲基氨基丙基氯化物-鹽酸鹽(0.720g，4.536mmole)反應得到一種黃色油產物。
MS(m/z；MeOH)379.2MH+。
實施例10a)二甲基-[2-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)向在50％氫氧化鈉(2.5ml)中的2-二甲基氨基乙醇(0.127g，1.425mmole)的溶注加入在甲苯(12ml)中的溴化物17(0.070g，0.204mmole)的溶液。將反應混合物加熱回流，並劇烈攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯甲烷萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物並蒸發。用柱色譜法純化後，得到一種油產物。
MS(m/z；MeOH)353.OMH+，374.9MNa+。
b)二甲基-[3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH2)2N(CH2)3OCH2)通過溴化物17和3-二甲基氨基丙烷-1-醇反應得到一種黃色油產物。
MS(m/z；MeOH)367.3MH+，389.3MNa+。
實施例11a)[2-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)向在50％氫氧化鈉(3.7ml)中的2-二甲基氨基乙醇(0.190g，2.134mmole)的溶液加入在甲苯(15ml)中的溴化物18(0.100g，0.305mmole)的溶液。將反應混合物加熱回流，並劇烈攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯甲烷萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物並蒸發。用柱色譜法純化後得到一種油產物；MS(m/z；MeOH)337.2MH+，359.1MNa+。
b)[3-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)通過溴化物18和3-二甲基氨基丙烷-1-醇反應得到一種黃色油產物。
MS(m/z；MeOH)351.3MH+，373.3MNa+。
實施例12a)2-(5-氯-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺(I；X＝S，Y＝5-Cl，Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)向在50％氫氧化鈉(2.4ml)中的2-二甲基氨基乙醇(0.122g，1.370mmole)的溶液加入在甲苯(12ml)中的溴化物19(0.074g，0.196mmole)的溶液。將反應混合物加熱回流，並劇烈攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯甲烷萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物和並蒸發。用柱色譜法純化後，得到一種油產物。
MS(m/z；MeOH)386.9MH+。
b)[3-(5-氯-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺(I；X＝S，Y＝5-Cl，Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)通過溴化物19和3-二甲基氨基丙烷-1-醇反應得到一種黃色油產物。
MS(m/z；MeOH)403.1MH+。
c)[2-(11-氯-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺(I；X＝S，Y＝H，Z＝11-Cl，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)通過溴化物20和2-二甲基氨基乙醇反應得到一種黃色油產物。
MS(m/z；MeOH)387.0MH+。
實施例13a)[2-(5-氯-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺(I；X＝O，Y＝5-Cl，Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)向在50％氫氧化鈉(2.2ml)中的2-二甲基氨基乙醇(0.112g，1.253mmole)的溶液加入在甲苯(10ml)中的溴化物21(0.065g，0.179mmole)的溶液。將反應混合物加熱回流，並劇烈攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯甲烷萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物並蒸發。用柱色譜法純化後，得到一種油產物。
MS(m/z；MeOH)373.0MH+，395.0MNa+。
b)[3-(5-氯-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺(I；X＝O，Y＝5-Cl，Z＝H， R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)通過溴化物21和3-二甲基氨基丙烷-1-醇反應得到一種黃色油產物。
MS(m/z；MeOH)387.0MH+，409.0MNa+。
c)[2-(11-氯-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺(I；X＝O，Y＝H，Z＝11-Cl，R1＝(CH3)2N(CH2)2O(CH2)通過溴化物22和2-二甲基氨基乙醇反應得到一種黃色油產物；MS(m/z；MeOH)373.1MH+，395.1MNa+。
原料化合物的製備方法A二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10，11-二酮一肟在攪拌75℃下加熱的條件下將11H-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-酮(2.0g，8.8mmole)溶於在乙醇(36.4ml)中的3M HCl。將NaNO2(0.818g，11.86mmole)溶於最少量的水和乙醇(1ml)，並將製備的溶液加到HCl的乙醇溶液。將反應混合物加熱2.5小時，然後冷卻並用10％NaOH溶液(pH～7-8)中和。部分蒸發溶劑，過濾沉澱產物(綠色結晶)並用水洗滌。
根據相同的方法，從11H-二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-酮開始製備二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10，11-二酮一肟。
方法B11-氨基-11H-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-酮-鹽酸鹽向在冷卻至0℃的乙酸(25.8ml)中的二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10，11-二酮一肟(2.06g，8.078mmole)的溶液加入鋅(0.792g，12.1mmole)。在相同的溫度下將反應混合物攪拌30分鐘，然後將沉澱過濾，並蒸發乙酸至乾燥殘餘物。將所得的油產物溶於最少量的乙醇，然後冷卻至0℃，並用HCl在此溫度下酸化，將產物沉澱，然後過濾並用醚洗滌。
根據相同的方法，從二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10，11-二酮一肟開始製備11-氨基-11H-二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-酮-鹽酸鹽。
方法CN-(11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-基)-甲醯胺(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝H)向冷卻至0℃和處在氬氣氛下的甲酸(27.2μl，0.721mmole)和二氯甲烷(5ml)的懸浮液加入在二氯甲烷(10ml)中的11-氨基-11H-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-酮-鹽酸鹽(0.200g；0.721mmole)的溶液和三乙基胺(50μl；0.357mmole)和催化量的羥基苯並三唑(0.195g；1.442mmole)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.580g；3.028mmole)。將混合的於室溫下攪拌24小時。反應完成後，蒸發溶劑，加入水並用乙酸乙酯萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物並蒸發。用柱色譜法純化後，分離白色固體產物。
根據相同的方法，從11-氨基-I1H-二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-酮-鹽酸鹽開始製備N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-基)-甲醯胺(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝H)。
方法DN-(11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-基)-琥珀醯胺酸乙酯(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝(CH2)2CO2Et)向在冷卻至60℃的吡啶(640μl)中的11-氨基-11H-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-酮-鹽酸鹽(0.159g，0.540mmole)的溶液加入在氯仿(220μL)中的乙基-琥珀醯氯(0.098g，0.594mmole)的溶液。將反應混合物於室溫下再攪拌2.5小時，蒸發溶劑至乾燥殘餘物，加入水並用乙酸乙酯萃取。用無水Na2SO4乾燥有機萃取物並蒸發。用柱色譜法純化後得到一種黃色油產物。
根據相同的方法，從11-氨基-11H-二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-酮鹽酸鹽開始製備N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]-氧雜環庚烯-10-基)-琥珀醯胺酸乙酯(III；X＝O，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝(CH2)2CO2Et)。
方法E11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝O，R1＝CH3)向在乙酸中的乙酸鉛(IV)(3.9g，8.8mmole)的懸浮液加入在乙酸(5ml)中的11H-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-酮(2.0g，8.8mmole)的溶液。將反應混合物加熱回流幾小時，然後通過Hickmann蒸餾儀濾出乙酸，然後向其中加入水，並用乙酸乙酯萃取。用飽和NaHCO3溶液和水洗滌有機萃取物，用無水Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥殘餘物。用柱色譜法純化後分離一種黃色固體產物。
根據相同的方法，起始於11H-二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-酮；8-氯-11H-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-酮；8-氯-11H-二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-酮，
製備了以下化合物11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝O，Y＝Z＝H，A＝O，R1＝CH3)；2-氯-11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]硫雜環庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝S，Y＝H，Z＝2-Cl，A＝O，R1＝CH3)；2-氯-11-氧代-10，11-二氫-二苯並[b，f]氧雜環庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝O，Y＝H，Z＝2-Cl，A＝O，R1＝CH3)。
表3


權利要求
1.式I的化合物及其藥理學上可接受的鹽和溶劑化物 其中X可以是雜原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra為氫或保護基；Y和Z彼此獨立地表示一個或多個相同或不同的與任何可用的碳原子連接的取代基，並可以是滷素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、滷代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷醯基、氨基、氨基-C1-C4烷基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、亞磺醯基、C1-C4烷基亞磺醯基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、硝基；R1可以為氫、滷素、C1-C7烷基或C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、芳基或雜芳基和雜環、羥基、羥基-C2-C7鏈烯基、羥基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7鏈烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基氨基、氨基-C2-C7鏈烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷醯基、芳醯基、氧代C1-C7烷基、C1-C7烷醯氧基、羧基、C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C7-烷基)氨基甲醯基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲醯基、氰基、氰基-C1-C7-烷基、磺醯基、C1-C7烷基磺醯基、亞磺醯基、C1-C7烷基亞磺醯基、硝基或者式II的取代基 其中R2和R3可以同時或彼此獨立地為氫、C1-C4烷基、芳基或者與N一起意指任選取代的雜環或雜芳基；m代表1-3的整數；n代表0-3的整數；Q1和Q2彼此獨立地代表氧、硫或基團 其中取代基y1和y2可以彼此獨立地為氫、滷素、C1-C4烷基或芳基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、亞磺醯基，C1-C4烷基亞磺醯基、氰基、硝基或一起形成羰基或亞氨基。
2.根據權利要求1的化合物，其中X意指S或O。
3.根據權利要求2的化合物，其中Y和/或Z意指H、Cl。
4.根據權利要求3的化合物和鹽，其中R1意指H、CH3、CHO、(CH2)2COOH、(CH2)2CO2Et。
5.根據權利要求3的化合物，其中R1意指(CH2)mL。
6.根據權利要求5的化合物，其中符號m意指1或3。
7.根據權利要求6的化合物，其中L意指OH或Br。
8.根據權利要求3的化合物和鹽，其中R1具有式II的含義。
9.根據權利要求8的化合物和鹽，其中m意指1，n意指1或2，Q1意指O，Q2意指CH2，而R1和R2意指CH3。
10.根據權利要求4所選擇的化合物1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙酸乙酯；3-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙酸乙酯；2-甲基-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；2-甲基-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；11-氯-2-甲基-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；5-氯-2-甲基-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；11-氯-2-甲基-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；5-氯-2-甲基-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-甲醛；3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙酸；3-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙酸。
11.根據權利要求7所選擇的化合物(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-甲醇；3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙烷-1-醇；3-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙烷-1-醇；2-溴甲基-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；2-溴甲基-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；2-溴甲基-5-氯-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；2-溴甲基-11-氯-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；2-溴甲基-5-氯-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁；2-溴甲基-11-氯-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁。
12.根據權利要求9所選擇的化合物和鹽二甲基-[2-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-{2-[3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-乙基}-胺；二甲基-{3-[3-(1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-丙基}-胺；{2-[3-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-乙基}-二甲基胺；{3-[3-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-丙基}-二甲基胺；[2-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺；[3-(1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺；2-(5-氯-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺；[3-(5-氯-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺；[2-(11-氯-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺；[3-(11-氯-1-氧雜-8-硫雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺；[2-(5-氯-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺；[3-(5-氯-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺；[2-(11-氯-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺；[3-(11-氯-1，8-二氧雜-3-氮雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺。
13.式I的化合物及其藥理學上可接受的鹽和溶劑化物的製備方法 其中X可以是雜原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra為氫或保護基；Y和Z彼此獨立地表示一個或多個相同或不同的與任何可用的碳原子連接的取代基，並可以是滷素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、滷代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷醯基、氨基、氨基-C1-C4烷基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、亞磺醯基、C1-C4烷基亞磺醯基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、硝基；R1可以是氫、滷素、C1-C7烷基或C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、芳基或雜芳基和雜環、羥基，羥基-C2-C7鏈烯基，羥基-C2-C7炔基，C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7鏈烯基，硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基氨基、氨基-C2-C7鏈烯基，氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷醯基、芳醯基、氧代C1-C7烷基、C1-C7烷醯氧基、羧基、C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C7-烷基)氨基甲醯基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲醯基、氰基、氰基-C1-C7烷基、磺醯基、C1-C7烷基磺醯基、亞磺醯基、C1-C7烷基亞磺醯基、硝基或者式II的取代基 其中R2和R3可以同時或彼此獨立地為氫、C1-C4烷基、芳基或者與N一起意指任選取代的雜環或雜芳基；m代表1-3的整數；n代表0-3的整數；Q1和Q2彼此獨立地代表氧、硫或基團 其中取代基y1和y2可以彼此獨立地為氫、滷素、C1-C4烷基或芳基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、亞磺醯基、C1-C4烷基亞磺醯基、氰基、硝基或一起形成羰基或亞氨基；其特徵在於所述製備方法包括a)對於式I的化合物，將式III的化合物環化 其中A意指-O-或-NH-；b)對於式I的化合物，其中Q1意指-O-，使式IV的醇與式V的化合物反應 其中R4意指離去基團；c)對於式I的化合物，其中Q1意指-O-、-NH-、-S-或-C≡C-，使式IVa的化合物與式Va的化合物反應 其中L意指離去基團 d)對於式I的化合物，其中Q1意指雜原子-O-、-NH-或-S-使式IVb的化合物 與式V的化合物反應，其中R4意指離去基團；e)對於式I的化合物，其中Q1意指-C＝C-，使其中的Q1意指羰基的式IVb的化合物與磷內鎓鹽反應。
14.根據權利要求4和7的式I的化合物作為製備具有抗炎作用的新的二苯並薁類化合物的中間產物的用途。
15.根據權利要求8的式I的化合物作為細胞因子或炎症介質的產生抑制劑，通過口、腸胃外或局部給予無毒劑量的適宜的藥物製劑治療和預防任何由細胞因子或炎症介質的過度未調節產生誘導的病理症狀或疾病的用途。
全文摘要
本發明涉及1－氧雜－3－氮雜－二苯並薁類的衍生物、它們的藥理學上可接受的鹽和溶劑化物，製備它們的方法和中間產物以及它們的抗炎作用，特別是腫瘤壞死因子－α(TNF－α)產生抑制作用和白介素－1(IL－1)產生抑制作用以及它們的鎮痛作用。
文檔編號A61P11/06GK1649878SQ03809638
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月9日 優先權日2002年4月10日
發明者M·默賽普, M·默西克, D·派西克, I·本克 申請人:普利瓦研究院有限公司