取代的雜芳基吡啶並嘧啶酮衍生物的製作方法

2023-08-02 11:43:46

專利名稱：：取代的雜芳基吡啶並嘧啶酮衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用作藥物活性成分的化合物，所述藥物用於預防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的神經變性疾病。
背景技術：
：GSK3P(糖原合酶激酶3(3)是一種脯氨酸定向的絲氨酸、蘇氨酸激酶，其在控制代謝、分化和存活方面起重要作用。最初，其一皮認為是能夠發生磷酸化並因此抑制糖原合酶的酶。後來，人們認識到GSK3P等同於t蛋白激酵l(TPKl),—種使抗原決定部位上的t蛋白發生磷酸化的酶，所述抗原決定部位上的t蛋白被認為在阿爾茨海默病和幾種t蛋白病(taupathies)中還發生超磷酸化。有趣地是，蛋白激酶B(AKT)的gsk3e磷酸化作用導致其激酶活性喪失，據假定該抑制作用可以調節神經營養因子的一些作用。而且，P-連環蛋白(一種參與細胞存活的蛋白)的GSK3P的磷酸化作用導致其通過依賴於泛素化作用的蛋白酶體途徑降解。因此，似乎GSK3P活性的抑制可以導致神經營養性活性。事實上，有證據表明鋰，一種GSK3P的非竟爭性抑制劑在一些模型中通過i秀導存活因子，比如Bcl-2和抑制凋亡(proapoptotic)因子，比如p53和Bax的表達來增強神經形成以及提高神經元的存活。最新研究證實P-澱粉狀蛋白提高了GSK3P活性和t蛋白的磷酸化作用。而且，該超磷酸化作用以及P-澱粉狀蛋白的神經毒性作用受到氯化鋰和GSK3反義mRNA的阻斷。這些觀察結果強烈表明GSK3P可能是阿爾茨海默病中的兩個主要病理過程之間的連接點，所述兩個主要病理過程為異常APP(澱粉樣前體蛋白)過程和t蛋白超磷酸化作用。雖然t超磷酸化作用導致神經元細胞骨架的不穩定，但是最可能的還是異常GSK3p活性的病理後果不僅僅歸因於t蛋白的病理磷酸化，如上所述，這是因為該激酶的過量活性可以通過調節細胞凋亡和抗細胞凋亡因子來影響存活。而且，已經表明P-澱粉狀蛋白-誘導的GSK3P活性的升高導致磷酸化作用，因而導致丙酮酸脫氫酶(一種能量生成中的關鍵酶)的抑制作用和乙醯膽鹼的合成。總而言之，這些試驗的觀察結果表明GSK3P可以用於治療神經病理性問題和與阿爾茨海默病相關的認知和注意力缺陷，以及其它急性和'f曼性神經變性疾病，和其它GSK3P被脫調節(deregulated)的病狀(Naturereviews,第3巻，2004年6月，第479-487頁；TrendsinPharmacologicalSciences,第25巻，第9期，2004年9月，第471-480頁；Journalofneurochemistry2004,89,1313-1317;MedicinalResearchReviews,第22巻，第4期，第373-384頁，2002)。所述神經變性疾病以非限制性方式包括帕金森症、t蛋白病(例如額顳痴呆、皮質基底節變性、皮克氏病、進行性核上性麻痺)、威爾遜病、亨廷頓氏疾病(TheJournalofbiologicalchemistry,第277巻，第No.37期，9月13日出版，第33791-33798頁，2002)、朊病毒病(Biochem.J.372,第129-136頁，2003)和包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中風和其它外傷性損傷；腦血管意外(例如老年相關性黃斑變性)；腦和脊髓創傷；肌萎縮性側索硬化症(EuropeanJournalofNeuroscience,第22巻,第301-309頁，2005)外周神經病；一見網膜病和青光眼。最新研究也表明對GSK3P的抑制導致胚胎幹細胞(ESC)的神經分化，並且支持人和小鼠ESC的再生及其多能性的維持。這表明GSK3P抑制劑可以應用於再生藥物中(NatureMedicine10，第55-63頁，2004)。GSK3P抑制劑還可以用於治療其它神經系統病症，比如雙相性精神障礙(躁狂抑鬱病)。例如，鋰;波用作情緒穩定劑並且用於雙相性精神障礙的基本治療已超過50年。在(l-2mM)的劑量下能觀察到鋰的治療作用，此時其是GSK3P的直接抑制劑。雖然鋰的作用機理並不清楚，GSK3P抑制劑可用於才莫擬鋰的情緒穩定作用。對Akt-GSK3P信號的改變也參與精神分裂症的發病才幾理。另夕卜，對GSK3P的抑制可用於治療癌症，比如結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、T或B細i包白血病和一些病毒誘導的肺瘤。例如，在結腸直腸癌患者的腫瘤中GSK3P的活性形式顯示升高，而對結腸直腸癌細胞中GSK3P的抑制活化了p53-依賴性細胞凋亡和拮抗腫瘤的生長。對GSK3P的抑制還增加了前列腺癌細胞系中的TRAIL誘導的細胞凋亡。GSK3|3也在有絲分裂紡錘體的動力學中起作用，並且GSK3P抑制劑能夠防止染色體移動，從而導致微管的穩定化和類似於用低劑量紫杉酚所觀察到的前中期樣停止(prometaphase-likearrest)。GSK3(3抑制劑的其它可能應用包括治療非胰島素依賴型糖尿病(比如II型糖尿病)、月巴胖症和脫髮。人GSK3P抑制劑也可抑制pfGSK3，一種在惡性瘧原蟲中發現的該酶的同源物(ortholog)，如此其可以用於治療疾疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,181-196,2004)。最近，人類遺傳學和動物研究都指出Wnt/LPR5途徑是骨量增加的主要調節劑。GSK3P的抑制導致典型的Wnt信號的相應活化。因為Wnt信號不足涉及骨量減少的病症，因而GSK3P抑制劑也可用於治療骨量減少病症、骨骼相關病理、骨質疏木>症。根據最新數據，GSK3P抑制劑可用於治療或預防尋常天皰瘡。最新研究表明GSK3P抑制劑治療改善了嗜中性粒細胞和巨核細胞的恢復。因此，GSK3P抑制劑將會用於治療癌症化療誘導的中性白細胞減
發明內容本發明的一個目的是提供用作藥物活性成分的化合物，所述藥物用於預防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的疾病，更特別地是神經變性疾病。更具體而言，該目的是提供用作藥物活性成分的新化合物，所述藥物能夠預防和/或治療神經變性疾病，比如阿爾茨海默病。因此，本發明的發明人確定了對GSK3P具有抑制活性的化合物。因而，他們發現下式(I)代表的化合物具有期望的活性，可以用作用於預防和/或治療前述疾病的藥物的活性成分。因此，本發明的一個目的是本發明提供式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑化物或其水合物^巾Y代表兩個氬原子、硫原子、氧原子或Cw烷基和氫原子；Z代表鍵、氧原子、氮原子、硫原子、任選地;波一個或兩個選自Cw烷基、羥基、Cw烷氧基、Cw全卣代烷基或氨基取代的亞甲基；Rl代表2、3或4-吡咬環或2、4或5-嘧啶環，該環任選地一皮d-6烷基、C"烷氧基或滷素原子取代；R2代表4-15元雜環基，該基團任選地被l至4個選自下述的基團取代d,6烷基、滷素原子、d-2全滷代烷基、Cw滷代烷基、羥基、d-6烷氧基、d-2全滷代烷氧基、Cw滷代烷氧基、硝基、氰基、氨基、d-6單烷基氨基、(32-12二烷基氨基、S-(Cw烷基)、4-15元雜環基、芳基、O-芳基或S-芳基，上述基團任選地被1至4個選自下述的取代基取代Cw烷基、卣素原子、(d-6)烷氧基、C(0)0(d-6烷基)或C(0)0(芳基)；R3代表氫原子、CL6烷基或滷素原子；R4和R5各自獨立地代表氬原子、d—6烷基，所述d-6烷任選地被1至4個選自卣素原子、苯基、羥基或C^烷氧基的取代基取代；R6代表氫原子、任選地被面素原子或環烷基取代的Cw烷基或卣素原子；R7代表氫原子或Q—6烷基；n代表0至3;m代表0至l;o代表0至2;其為游離鹼形式或與酸的加成鹽形式。根據本發明的另一個方面，提供一種藥物，其包括作為活性成分的選自下述的物質式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其生理學可接受的鹽、及其溶劑化物和其水合物。作為該藥物的優選的實施方案，提供用於預防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的疾病的前述藥物，和用於預防和/或治療神經變性疾病和下述另外的其它疾病的前述藥物，比如非胰島素依賴型糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖症；瘧疾、雙相性精神障礙(躁狂抑鬱病)；精神分裂症；脫髮或癌症，比如結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、曱狀l^癌、T或B細胞白血病、一些病毒-誘導的腫瘤。該藥物還可以用於再生醫學、尋常天皰瘡、中性粒細月包減少和骨骼疾病中。作為本發明的進一步的實施方案，提供前述藥物，和包含作為活性成分的上述物質與一種或多種藥物添加劑的藥物組合物形式的前述藥物，其中所述疾病為神經變性疾病，選自阿爾茨海默病、帕金森症、T蛋白病(例如額顳痴呆、皮質基底節變性、皮克氏病、進行性核上性麻痺)、威爾遜病、亨廷頓氏疾病、朊病毒病和包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中風和其他外傷性損傷；腦血管意外(例如老年相關性黃斑變性)；腦和脊髓創傷；肌萎縮性側索硬化症；外周神經病；碎見網膜病和青光眼。作為本發明的進一步的實施方案，提供前述藥物，其中所述骨骼疾病為骨質疏鬆症。本發明進一步提供GSK3P活性的抑制劑，其包括作為活性成分的選自下述的物質式0O的嘧啶酮衍生物和其鹽、及其溶劑化物和其水合物。根據本發明的進一步的方面，提供一種用於預防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的神經變性疾病的方法，其包括給藥患者預防和/或治療有效量的選自下述物質的步驟式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理學可接受的鹽、及其溶劑化物和其水合物；和選自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理學可接受的鹽、及其溶劑化物和其水合物在製備前述藥物中的用途。如本文使用的d-6烷基代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈或環狀烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、異己基等。所述4-15元雜環基代表包含碳原子和1至7個選自N、O和S的雜原子的不飽和的、完全飽和的或部分飽和的單-或多環基團(例如4至10個成員)。雜環基的實例包括吡咬、4-氮茚(pyrindine)、嘧啶、吡嗪、口達口秦、三漆、吡咯、p夫p南、p塞吩、吡唑、咪峻、三峻、四唑、夢惡唑、異狩惡哇、移惡二峻、p塞哇、異p塞唾、p塞二峻、p比p各並吡咯、吡咯並n米唾、他略並口比口坐、p比略並三口坐、味峻並味唾、味峻並p比唾、味峻並三峻、異"惡唑、噹二唑、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、二氮雜萘、苯並三。秦、吡啶並嘧啶、p比咬並p比漆、吡啶並噠，秦、p比咬並三。秦、嘧啶並嘧，定、嘧咬並吡漆、嘧。定並喊漆、嘧咬並三漆、p比漆並p比。秦、吡漆並噠嗪、吡嗪並三嗪、噠嗪並噠嗪、p達。秦並三。秦、口引咮、異吲咮、苯並咪唑、吲唑、吲。秦、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並謹>分、苯並[c]p塞p分、吡咯並口比咬、咪峻並p比。定、p比哇並口比p定、三p坐並外匕口定、四峻並p比p定、p比咯並嘧咬、咪哇並嘧咬、p比哇並嘧咬、三峻並嘧咬、四峻並嘧口定、他咯並"比n秦、n米哇並他。秦、P比哇並P比。秦、三哇並他。秦、四峻並吡。秦、P比咯並口達n秦、口米峻並p達口秦、p比p坐並p達。秦、三峻並口達口秦、四p坐並口達口秦、p比p各並三。秦、咪峻並三。秦、吡唑並三。秦、三唑並三漆、四哇並三。秦、p夫喃並吡"定、p夫喃並嘧咬、吹喃並吡。秦、p夫喃並。達，秦、p夫喃並三漆、噹唑並p比咬、嚙唑並嘧啶、嚙唑並吡溱、噹唑並峻嗪、嚙唑並三溱、異嚙唑並吡咬、異嚅唑並嘧啶、異嚅唑並吡嗪、異嘈、唑並噠嗪、異嚅唑並三嗪、^惡二唑並吡啶、噶二唑並嘧咬、哺二唑並吡口秦、^惡二唑並p達。秦、哺二唑並三。秦、苯並^惡唑、苯並異"惡唑、苯並^惡二唑、p塞吩並吡，定、p塞吩並嘧t定、p塞吩並吡。秦、p塞吩並卩達。秦、遂:吩並三喚、p塞唑並吡，定、p塞峻並嘧p定、p塞哇並"比嗪、蓬哇並p達。秦、p塞哇並三漆、異p塞哇並p比咬、異p塞哇並嘧咬、異噻唑並p比漆、異噻唑並歧。秦、異噻唑並三。秦、噻二唑並吡啶、噻二唑並嘧啶、噻二唑並吡，秦、噻二唑並"達漆、，塞二唑並三漆、苯並p塞唑、苯並異噻唑、苯並p塞二唑、苯並三唑、苯並二氧雜庚英(benzodioxepine)、苯並二嗝烷、苯並二氧雜環己烯(benzodioxine)、苯並二氧雜環戊烯(benzodioxole)、二氮雜革(diazepane)。這些雜環也可以以部分或完全飽和的形式存在，例如作為示例的二氫苯並吹喃、四氫查啉等。所述d-6烷氧基代表具有1至4個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、^又丁氧基等；所述卣素原子代表氟、氯、溴或碘原子；所述d-2全卣代烷基或烷氧基代表其中所有的氬原子被卣素原子取代的烷基或烷氧基，例如CF3或C2Fs;0-CF3或0-C2F5;所述d—6卣代烷基代表其中至少一個氫沒有被卣素原子取代的烷基；所述d-6卣代烷氧基代表其中烷基的至少一個氫沒有被卣素原子取代的烷氧基；所述d-6單烷基氨基代表被d-6烷基取代的氨基，例如曱氨基、乙氨基、丙氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、異戊基氨基等；所述Cw2二烷基氨基代表被兩個d-6烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、曱基丙基氨基和二異丙氨基等；芳基代表芳香族單環或雙環(例如6至10個成員)，比如苯基、萘基、並環戊二烯基、甘菊環、庚間三烯基(heptalene)、indacene、苊烯基、23benzocyclooctatretraene、二環[4.2.0]辛-1,3，5,7-四烯、二環[5.1.0]辛誦l,3,5,7-四烯、二環[6.2.0]務Sl,3,5,7,9-五烯。離去基團L代表可以容易裂解和被取代的基團，這樣的基團可以是例如曱苯磺醯基、甲磺醯基、溴酸根等。前述式(I)代表的化合物可以形成鹽。當存在酸基時，鹽的實例包括鹼金屬和鹼土金屬比如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣的鹽；氨和胺的鹽，比如曱胺、二甲胺、三甲胺、二環己基胺、三(羥曱基)氨基甲烷、N,N-二(羥乙基)哌溱、2-氨基-2-曱基-l-丙醇、乙醇胺、N-曱基葡糖胺和L-葡糖胺，或者與鹼性胺基酸，比如賴氨酸、5-羥基賴氨酸和精氨酸的鹽。酸性化合物的鹼加成鹽是按照本領域眾所周知的標準方法來製備的。當存在鹼性基團時，實例包括與無機酸，比如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸的鹽；與有機酸，比如甲磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、煙酸和水楊酸的鹽；與酸性胺基酸，比如門冬氨酸和穀氨酸的鹽。鹼性化合物的酸加成鹽是通過本領域眾所周知的標準方法製備的，其包括，但不限於將游離鹼溶解在包含合適的酸的含水乙醇溶液中，並通過蒸發該溶液來分離鹽，或者通過使游離鹼與酸在有機溶劑中反應，在這種情況下直4妻分離鹽，或者用第二種有才幾溶劑進行沉澱，或者通過濃縮該溶液而獲得。可用於製備酸加成鹽的酸優選地包括當與游離44結合時能夠生成藥學可接受的鹽的那些，所述藥物可接受的鹽即為當鹽為藥物劑量時其陽離子對於動物器官相對無毒，這樣該游離鹼所固有的有益性質不會受到陰離子引起的副作用的損害。雖然該鹼性化合物的醫學可接受的鹽是優選的，但所有的酸加成鹽都在本發明的範圍之內。除了前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其鹽之外，其溶劑化物和水合物也都落入本發明的範圍內。前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一個或多個不對稱碳原子。就這樣的不對稱碳原子的立體化學而言，其可以獨立地為(R)和(S)構型，而且其衍生物可以作為立體異構體，比如旋光異構體或者非對映異構體存在。任何純的立體異構體、立體異構體的任何混合物、消旋體等都落入本發明的範圍之內。在本發明的第一個實施方案中，提供其中Rl代表未取代的4-吡啶環或未取代的4-嘧咬環的化合物，其為游離鹼形式或者與酸的加成鹽形式。在本發明的第二個實施方案中，提供其中R4和R5代表氫原子的式(I)的化合物，其為游離鹼形式或者與酸的加成鹽形式。在本發明的第三個實施方案中，提供其中(m+o)代表2或3的式(I)的化合物，其為游離鹼形式或者與酸的加成鹽形式。在本發明的另一個實施方案中，提供式(I)的化合物，其中R2代表苯並三唑基、查鬼啉基、苯並二氧雜環庚三烯基(benzodioxepine)、苯並二嚙烷基、苯並二氧雜環己烯基、苯並間二氧雜環戊烯基、吲哚基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、噠嗪基、異喹啉基、嘧啶基、二氮雜萘基、咪唑並吡啶基、噌啉基或苯並呋喃基，並且其中上述基團任選地被l至4個選自下述的取代基取代6烷基、滷素原子、d.s烷氧基、d—2全卣代烷氧基、氨基、S-d-6烷基、呋喃基、噻吩基、[1,4]二氮雜蕈、苯基、O-苯基或S-苯基，上述基團任選地被1至4個選自下述的取代基取代Cw烷基、卣素原子、Cw烷氧基或C(0)Od-6烷基，其為游離鹼形式或者與酸的加成鹽形式。在本發明的另一個實施方案中，提供其中R6代表氫原子、甲基或乙基的式(I)的化合物，其為游離鹼形式或者與酸的加成鹽形式。在本發明的另一個實施方案中，提供其中n代表0的式(I)的化合物，其為游離鹼形式或者與酸的加成鹽形式。在本發明的另一個實施方案中，提供其中Z代表鍵的式(I)的化合物，其為游離鹼形式或者與酸的加成鹽形式。在本發明的另一個實施方案中，提供其中Y代表氧原子的式(I)的化合物，其為游離鹼形式或者與酸的加成鹽形式。在本發明的另一個實施方案中，提供式(I)的化合物，其中R4和R5代表氬原子；(m+o)代表2或3;R2代表苯並三唑基、喹喔啉基、苯並二氧雜環庚三烯基、苯並二夢惡烷基、苯並二氧雜環己烯基、苯並間二氧雜環戊烯基、巧l咮基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、噠嗪基、異喹啉基、嘧啶基、二氮雜萘基、咪唑並吡啶基、噌啉基或苯並呋喃基，並且其中上述基團任選地被l至4個選自下述的取代基取代Cw烷基、卣素原子、Cw烷氧基、d.2全卣代烷25氧基、氨基、S-d—6-烷基、呋喃基、噻吩基、[1,4]二氮雜萆、苯基、0-苯基或S-苯基，上述基團任選地被1至4個選自下述的取代基取代d-6烷基、滷素原子、d—6烷氧基或C(0)OCL6-烷基；R6代表氫原子、甲基或乙基；n代表0;Z代表鍵，和Y代表氧原子，其為游離鹼形式或者酸加成鹽的形式。本發明的化合物的實例顯示在下列表1、表2和表3中，然而，本發明的範圍並不限於這些化合物。命名是根據IUPAC規則給出的。本發明的進一步的目的包括如下定義結構式的表1的化合物:1.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氬-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7，8,9-四氫-411』比啶並[1,2-&]嘧啶-9-基)-醯胺2.(+/-)l-曱基-lH-苯並三唑-5-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411』比啶並[1,2-&]嘧啶-9-基)-醯胺3.(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺4.(+/-)2,3-二氫-苯並吹喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基]-醯胺5.(+/-)2,2-二氟-苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基]-醯胺6.(+/-)3,4-二氳-211-苯並[1)][1,4]二氧雜環庚三烯-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)-醯胺7.(+/-)苯並呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺8.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氬-411-吡啶並[1,2^]嘧啶-9-基)-醯胺9.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯並[l,4]-二嘈、英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺10.(+/-)6隱氟-4H-苯並[l,3]-二嚅英-8-羧酸(4-氧代畫2-嘧啶-4-基-6，7，8,9-411-吡啶並[1,2^]嘧啶-9-基)-醯胺11.(+/-)6畫氟-4H-苯並[l,3]-二噶英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-醯胺12.(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-5-羧酸(4-氧代-2』比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺13.(+/-)8陽氨基國7國氯陽2,3-二氫-苯並[l,4]-二P惡英-5-羧酸(4隱氧代-2-p比啶-4-基-6乂8,9-四氬-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺14.(+/-)l-甲基-lH-吲哚-3-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺15.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡咬-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺16.(+/-)6,7畫二氳誦511隱[1]4畫氮茚-6-羧酸(4曙氧代-2-敗啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比咬並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺17.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,入8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺18.(+/-)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺19.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶國9一基)-6-(2,2,2畫三氟-乙氧基)-煙醯胺20.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺21.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶一9-基)-2-對-曱苯氧基-煙醯胺22.(+/-)2-(4-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺23.(+/-)2-甲基硫烷基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氳-4H-吡啶並[l,la]嘧啶-9-基)-煙醯胺24.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6J,8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺25.(+/-)5-(2-曱氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺26.(+/-)5-(3,4-二曱氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-41^-口比啶並[1,2-&]嘧啶-9-基)-煙醯胺27.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺28.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-6-p塞吩-2-基-煙醯胺29.(+/-)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基氨基甲醯基)-吡啶-2-基]-[l，4]二氮雜萆-l-羧酸叔-丁酯30.(+/-)^曱基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6;7,8,屮四氫4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺31.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-丙基硫烷基-煙醯胺32.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺33.(+/-)6-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2畫a]嘧啶-9-基)-煙醯胺34.(+/-)2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺35.(+/-)4-曱氧基-敗啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-411-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)-醯胺36.(+/-)3,6-二甲氧基-噠。秦-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺37.(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧咬-4-基-6J,8,9-四氬-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺38.(+/-)6-甲氧基-噠溱-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-411-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺39.(+/-)4-甲氧基-會啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺40.(+/-)異喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺41.(+/-)5-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4—羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺42.(+/-)[1,6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺43.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺44.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺45.(+/-)6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-處啶並[1,2力]嘧啶-9-基)-醯胺4&(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氫-4H-p比咬並[l,2-a]嘧咬-9-基)-醯胺47.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯並[l,4]-二嚅英-5-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺48.(+/-)3,6-二甲氧基-噠。秦-4-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9陽四氬-411-他啶並[1，2-&]嘧啶國9陽基)誦醯胺49.(+/-)2,2-二曱基-2，3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶國4誦基-6乂8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9曙基)-醯胺50.(+/-)6-氟國4H-苯並[l,3]畫二噹英-8誦羧酸(9-曱基國4國氧代-2-嘧啶畫4曙基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺51.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-411-他咬並[1,2-3]嘧咬-9-基)-醯胺52.(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-411-吡啶並[1,2-&]嘧啶-9-基)-醯胺53.(+/-)吡咬-2-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺54.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-他啶並[1,2^]嘧啶-9-基)-醯胺55.(+/-)[1,6]萘啶-5-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡咬並[1,2^]嘧咬-9-基)-醯胺56.(+/-)N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺57.(+/-)5-溴-苯並呋喃-2-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶9-基)-醯胺58.(+)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H』比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺59.(-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺60.(+)2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,入8,9-四氬-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺61.(-)2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺61(+)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺63.(-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺本發明的進一步的目的包括如下定義結構式的表2的化合物:1.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氬-處啶並[1，2-&]嘧啶-8-基)-醯胺2.(+/-)l-甲基-lH-苯並三唑-S-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氬-吡咯並[l，2-a]嘧啶-8-基)-醯胺3.(+/-)8-氨基-7氯-2,3-二氫-苯並[l,4]二^惡英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7，8-四氫—吡咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺4.(+/-)6-氟-4H-苯並[l,3]-二夢惡英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氳-吡咯並[1,2-&]嘧啶-8-基)-醯胺5.(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺6.(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-5-羧酸(4-氧代-2』比啶-4-基-4,6,7,8-四氬-吡咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺7.(+/-)l-甲基-lH-。引咮-3-羧酸(4-氧代-2-吡咬-4-基-4,6,7,8-四氬-p比咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺8.(+/-)5-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並[l,2-a]嘧咬-8-基)-醯胺9.(+/-)-2,3-二氫-苯並呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-敗啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺10.(+/-)6,7-二氫-511-[1]4-氮茚-6-象酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並[l，2-a]嘧啶-8-基)-醯胺11.(+/-)苯並呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[1,2-a]嘧咬-8-基)-醯胺12.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氬-p比咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺13.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代誦2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並[l,2誦a]嘧啶-8-基)-煙醯胺14.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氫-處咯並[1,2-3]嘧啶-8-基)-醯胺15.(+/-)異喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8-四氫-吡咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺16.(+/-)2-曱氧基-N國(4-氧代-2-p比啶陽4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-煙醯胺17.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[1,2-&]嘧咬-8-基)-醯胺18.(+/-)異喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[1，2-a]嘧啶-8-基)-醯胺19.(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氬-p比咯並[l,2-a]嘧咬-8-基)-醯胺20.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氬-p比咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺21.(+/-)[1,5〗萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6,7,8-四氫-p比咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺本發明的進一步的目的包括如下定義結構式的表3的化合物1.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯並[l,4]二嗜英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺2.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺3.(+/-)5-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺4.(+/-)6-氟-4H-苯並[l,3]-二噹英-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜萆-10-基)-醯胺5.(+/-)5-氯-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜萆-10-基)-醯胺6.(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺317.(+/-)2,2-二曱基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺8.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-3]氮雜萆-10-基)-醯胺9.(+/-)6-氟-4H-苯並[l,3]-二哺英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺10.(+/-)5-氯-2,3—二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜蕈-10-基)-醯胺11.(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-處啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺12.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯並[l,4]-二^惡英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺13.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-煙醯胺14.(+)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳-嘧啶並[1,2-a]氮雜革-10-基)-煙醯胺15.(-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺16.(+/-)2,6-二甲氧基國N誦(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺17.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)-6-(2，2,2-三氟-乙氧基)-煙醯胺18.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-煙醯胺19.(+/-)2-曱基硫烷基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氳-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺20.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-2-對-甲苯氧基-煙醯胺21.(+/-)2-(4-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜蕈-10-基)-煙醯胺22.(+/-)3H-咪唑並[4,5-b]吡。定-6-羧酸(4-氧代-2-吡咬-4-基-4,6,7,8，9,10-六氫-嘧啶並[1,2-3]氮雜蕈-10-基)-醯胺23.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜革一10-基)-6-p塞吩-2-基-煙醯胺24.(+/-)6-甲基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2_a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺25.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺26.(+/-)5-(2-甲氧基畫苯基)國:^-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10隱六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺27.(+/-)5-(3,4-二甲氧基國苯基)-N-(4-氧代-2-p比啶-4陽基-4,6,7,8,9,10國六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺28.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺29.(+/-)4-[5-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-al氮雜革-10-基氨基甲醯基]-吡啶-2][1,4]二氮雜萆-1-羧酸叔-丁酯30.(+/-)5-(4-溴-苯基)-N-(4-氧代陽2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-煙醯胺31.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺32.(+/-)6-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺33.(+/-)2-氯-N畫(4-氧代-2陽p比啶-4-基-4,6,7,8，9,10隱六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺34.(+/-)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-2-苯基硫烷基-煙醯胺35.(+/-)N-(4-氧代-2-p比啶國4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2畫a]氮雜萆-10-基)-2-丙基疏烷基-煙醯胺36.(+/-)2-(4-氯-苯基硫烷基)-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺37.(+/-)4-曱基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7.8,9,10-六氳-嘧啶並[1,2-3]氮雜革-10-基)-醯胺38.(+/-)嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氬-嘧啶並[12-a]氮雜革-10-基)-醯胺39.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2力]氮雜萆-10-基)-醯胺40.(+/-)噠溱-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺41.(+/-)6-苯基嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l^-a]氮雜萆-10-基)-醯胺42.(+/-)噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺43.(+/-)3,6-二曱氧基-噠。秦-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9，10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺44.(+/-)異喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺45.(+/-)3-苯基-噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺46.(+/-)[1，6]萘啶-5畫羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8，9,10隱六氳國嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-醯胺47.(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺48.(+/-)[1,6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2_a]氮雜簞-10-基)-醯胺49.(+/-)[1,5]萘啶畫2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶隱4畫基-4,6,7,8,9,10-六氳隱嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺50.(+/-)4-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺51.(+/-)異喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-醯胺52.(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺53.(+/-)6-氯-p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺54.(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺3455.(+/-)3,5-二氟隱p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4隱基國4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜罩-10-基)-醯胺56.(+/-)6-(2,6-二曱氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺57.(+/-)4-曱基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺58.(+/-)3國苯基-噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-口比啶-4陽基國4,6，7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-10-基)-醯胺59.(+/-)3,6-二曱氧基國噠嗪-4-羧酸(4-氧代-2國他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺60.(+/-)2-曱基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺61.(+/-)6-苯基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-敗啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺62.(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺63.(+/-)2,6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺64.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆一l0-基)畫6畫(2,2,2隱三氟誦乙氧基)國煙醯胺65.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺66.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺67.(+/-)6-曱氧基-p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺68.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基腸4,6,7,8,9,10國六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺69.(+/-)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基氨基甲醯基)-吡啶-2-基]-[l，4]二氮雜萆-l-羧酸叔-丁酯70.(+/-)5-(2-甲氧基-苯基)^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-煙醯胺71.(+/-)5-(3,4-二甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10隱六氳-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺72.(+/-)2,6-二曱氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-醯胺73.(+/-)5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺74.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺75.(+/-)6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-3]氮雜罩-10-基)-醯胺76.(+/-)5-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺77.(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氬-嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-2-曱氧基-煙醯胺78.(+/-)2-甲氧基-^(10-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺79.(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳-他啶並[1,2^〗氮雜萆-10-基)-醯胺80.(+/-)2畫曱氧基-N畫(10-甲基國4-氧代國2陽嘧啶-4-基畫4,6,7,8,9,10國六氫誦嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺81.(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫』比啶並[1,2-3]氮雜革-10-基)-醯胺82.(+/-)6-氟-4H-苯並[l,3]-二哺英-8-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺83.(+/-)2,6-二曱氧基-^(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-煙醯胺84.(+/-)吡啶-2-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺85.(+/-)4-曱氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜蕈-10-基)-醯胺86.(+/-)3,6-二甲氧基-噠。秦-4-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺87.(+/-)6-氯-他啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺88.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯並[l,4]二夢惡英-5-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺89.(+/-)5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺90.(+/-)6-溴-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺91.(+/-)3，5-二氟-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜萆-10-基)-醯胺92.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺93.(+/-)4-曱氧基-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺94.(+/-)5-氯-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺95.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9，10-六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺96.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯並[l,4]二噹英-5-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺97.(+/-)3,6-二曱氧基-噠。秦-4-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜蕈-10-基)-醯胺98.(+/-)6-氟-4H-苯並[l，3]-二嗜英-8-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺99.(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-2,6-二甲氧基-煙醯胺100.(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9，10-六氬-嘧啶並[1，2-a]氮雜蕈-10-基)-2-曱氧基-煙醯胺101.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜革-10-基)-醯胺102.(+)2,6-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-煙醯胺103.(-)2,6-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺104.(+)2-甲氧基-^(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜簞-10-基)-煙醯胺105.(-)2,6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺106.(-)2-甲氧基-^[-(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺107.(+)2,6-二甲氧基-^(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-煙醯胺108.(-)5-溴-2,3-二氬-苯並呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜萆-10-基)-醯胺109.(+)5-溴-2,3-二氬-苯並呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜萆-10-基)-醯胺作為進一步的目的，本發明還涉及用於製備前述式(I)代表的嘧啶酮化合物的方法。這些化合物可以例如才艮據下述闡述的方法來製備。製備方法前述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以根據在方案1中描述的方法製備。formulaseeoriginaldocumentpage38方案1(在上述方案中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z的定義與對於式(I)的化合物已經描述的定義相同)。根據該方法，在0至13(TC的溫度下，在普通空氣中，在溶劑比如四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺或氯仿中，使上述式(m)代表的嘧啶酮衍生物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、m和o如對於式(I)的化合物定義的，與鹼比如三乙胺、碳酸鈉或石友酸鉀反應，然後再與式(II)的化合物反應，其中R2、X、Y和n如對於式(I)的化合物定義的，L代表離去基團，優選氯、溴、或甲磺醯基或羥基，得到前述式(I)的化合物。可選地，根據本領域技術人員熟知的方法，通過還原性氨基化其中Y代表氧原子和L代表氫原子的式(II)的化合物來製備其中Y代表兩個氫原子的式(I)的化合物。式(II)的化合物為市售可獲得的，或者可以根據本領域4支術人員熟知的方法合成。式(m)的化合物可以根據在方案2中定義的方法製備。(IV)(川)方案2(在上述方案中，Rl、R3、R4、R5、R6、m和o的定義與已經描述的相同)根據該方法，使式(IV)的3-酮酯，其中Rl和R3如對於式(I)的化合物定義的，R為烷基比如例如甲基或乙基，Pg為合適的保護基比如例如苯二曱醯亞氨基，與式(V)的化合物反應，其中R4、R5、R6、m和o如對於式(I)的化合物定義的。該反應可以在25-14CTC下，在普通空氣中，在鹼比如碳酸鉀存在下，在醇溶劑比如曱醇、乙醇等中，或者在不存在溶劑下進4亍。另外，為了得到其中R3為卣素原子，比如澳原子或氯原子的式(m)的化合物，可以卣化其中R3代表氫原子的式(ni)的化合物。該方應可以39在溴代琥珀醯亞胺或氯代琥珀醯亞胺或溴的存在下，在酸性介質，比如乙酸或丙酸中進4亍。另外。其中R3代表氟原子的式(IV)的化合物可以通過類似於TetrahedronLetters,第30巻,第45期，第6113-6116頁，1989中描述的方法來獲得。另夕卜，其中R3代表氫原子的式(IV)的化合物可以通過類似於在專利DE2705582中描述的方法來獲得。.作為進一步的目的，本發明還涉及用於作為式(I)化合物的中間體的式(III)化合物。式(IV)的化合物為市售可獲得的或者可以根據本領域技術人員熟知的方法合成。例如，式(IV)的化合物，其中Rl代表任選地被d-6烷基、d-6烷氧基或卣素原子取代的吡啶環或嘧啶環可以通過使任選地^皮Cw烷基、d-6烷氧基或卣素取代的異煙酸或嘧啶-羧酸與相應丙二酸單酯反應來製備。該反應可以〗吏用本領域」技術人員熟知的方法進4亍，比如例如，在20至7(TC的溫度範圍下，在溶劑比如四氫呋喃中，在偶聯劑比如l,l'-羰基二-lH-咪唑的存在下進行。式(V)的化合物的可以根據本領域技術人員熟知的方法合成。例如，式(V)的化合物，其中m、o、R4、R5和R6如對於式(I)的化合物定義的，Pg為合適的保護基比如例如苯二曱醯亞氨基，可以從式(VI)的化合物開始，根據在方案3中定義的方法製備。在下述實例中給出了可以使用的條件。方案3式(VI)的化合物可以按照類似於在Heterocycles(1996),42(2),formulaseeoriginaldocumentpage40537-42,Enantiomer(2001),6(5),275-279和Synthesis(1991),(5),417-20中描述的方法來合成。式(VII)和式(V)的化合物的可以根據在W09614844中描述的方法合成。可選地，式(III)的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R7、m和o如對於式(I)的化合物定義的，R6代表氫原子、任選地被滷素原子取代的d-6烷基或環烷基，可以從式(IV)的化合物開始，根據在方案4中定義的方法製備。formulaseeoriginaldocumentpage41根據該方法，使式(IV)的3-酮酯，其中Rl和R3如對於式(I)的化合物定義的，R為烷基比如例如曱基或乙基，與式(VI)的化合物反應，其中R4、R5、R6、m和o如對於式(I)的化合物定義的，得到式(VII)的化合物。該反應可以在25-140。C下，在普通空氣中，在鹼比如碳酸鉀存在下，在醇溶劑比如曱醇、乙醇等中，或者在不存在溶劑下進行。可以用強鹼(比如二(三曱基矽烷基)醯胺鋰或二異丙基醯胺鋰)使其中R1、R3、R4、R5、m和o如對於式(I)的化合物定義的式(VII)的化合物去質子化，使得到的陰離子與合適的親電試劑R6-L反應，其中R6代表任選地被卣素原子或環烷基取代的d_6烷基，L代表離去基團比如溴、碘或甲磺醯基，得到式(VIII)的化合物。可以用強鹼(比如二(三甲基矽烷基)醯胺鋰或二異丙基醯胺鋰)使其中R1、R3、R4、R5、m和o如對於式(I)的化合物定義的式(VIII)的化合物去質子化，接著加入親電氮源比如三矽氮酸鹽(trisylazide),得到式(III)的化合物，其中，Rl、R3、R4、R5、R7、m和o如對於式(I)的4^合物定義的，R6代表任選地被卣素原子取代的d-6烷基或環烷基。可以用強鹼(比如二(三曱基矽烷基)醯胺鋰或二異丙基醯胺鋰)使其中R1、R3、R4、R5、m和o如對於式(I)的化合物定義的式(VII)的化合物去質子化，接著加入親電氮源比如三矽氮酸鹽，得到式(m)的化合物，其中，Rl、R3、R4、R5、R7、m和o如對於式(I)的化合物定義的，R6代表氫。在下述實例中給出了可以使用的條件。式(VI)的化合物可以根據在W096/14844和JournalofMedicinalChemistry(1998),41(9),1361-1366中描述的方法合成。在上述反應中，官能團的保護或脫保護有時可能是必需的。合適的保護基Pg可以根據官能團的類型來選擇,並且可以採用在文獻中描述的方法。保護基、保護和脫保護方法的實例為例如在Greene等人的ProtectivegroupsinOrganicSynthesis(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork),第4版，2007年中給出的。本發明的化合物具有對GSK3P的抑制活性。因此，本發明的化合物用作製備藥物的活性成分，其可以預防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的疾病，更特別是神經變性疾病，比如阿爾茨海默病。另外，本發明的化合物還用作製備用於預防和/或治療下述疾病的藥物的活性成分神經變性疾病比如帕金森症、t蛋白病(例如額顳痴呆、皮質基底節變性、皮克氏病、進行性核上性麻痺)及包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中風和其它外傷性損傷；腦血管意外(例如老年相關性黃斑變性)；腦和脊髓創傷；外周神經病；一見網膜病和青光眼。及其它疾病，比如非胰島素依賴型糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖症；躁狂抑鬱病；精神分裂症；脫髮；癌症，比如乳腺癌、非小細胞肺癌、曱狀l^癌、T或B細胞白血病和一些病毒i秀導的腫瘤。本發明進一步涉及一種用於治療由異常的GSK3P活性引起的神經變性疾病的方法，所述疾病包括給藥需要它的哺乳動物生物體有效量的式(I)的化合物。作為本發明的藥物的活性成分，可以使用選自前述式(I)代表的化合物和其藥理學可接受的鹽、及其溶劑化物和其水合物的物質。可以將所述物質本身作為本發明的藥物，然而，期望給藥藥物組合物形式的藥物，所述藥物組合物包括作為活性成分的前述物質和一種或多種藥物添加劑。作為本發明的藥物的活性成分，可以聯合使用兩種或多種前述物質。可以向上述藥物組合物中補充用於治療上述疾病的另一種藥物的活性成分。藥物組合物的類型不受特別地限制，該組合物可以作為用於口服或非腸道給藥的任何製劑來提供。例如，所述藥物組合物可以製成，例如用於口服給藥的藥物組合物形式，比如顆粒劑、微粒劑、粉劑、硬膠嚢、軟膠嚢、糖漿劑、乳劑、混懸劑、溶液等，或者用於非腸道給藥的形式，比如用於"l爭月永內、月幾內或皮下》合藥的注射劑、滴注n液劑、透皮製劑、經黏膜製劑、滴鼻劑、吸入劑、栓劑等。注射劑或滴注輸液劑可以製備成粉末製劑，比如冷凍乾燥製劑的形式，並可以通過在即將使用之前將其溶解在合適的水介質比如生理鹽水中。緩釋製劑比如用聚合物包衣的那些可以直4妻經大腦內給藥。用於製備所述藥物組合物的藥物添加劑的類型、藥物添加劑相對於活性成分的含量比例和用於製備所述藥物組合物的方法可以由本領域技術人員進行合適的選擇。無機或有機物質、或者固體或液體物質可以用作藥物添加劑。通常，藥物添加劑可以以基於活性成分重量的1%重量至90%重量加入。用於製備固體藥物組合物的賦形劑的實例包括，例如乳糖、蔗糖、澱粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。對於製備用於口服給藥的液體組合物而言，可以使用常規惰性稀釋劑比如水或植物油。該液體組合物除了包含惰性稀釋劑之外，還可以包含助劑比如潤溼劑、懸浮助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑。液體組合物可以填充到由可吸收的材料比如明膠製備的膠嚢中。用於製備用於非腸道給藥的組合物例如注射劑、栓劑的溶劑或混懸介質的實例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卯磷脂等。用於栓劑的基質物質的實例包括，例如43可可脂、乳化可可脂、月桂酸類脂、witepsol。給藥本發明藥物的劑量和頻率不受特別地限制，其可以根據情況比如預防和/或治療的目的、疾病類型、病人的體重或年齡、疾病的嚴重性等適當地選擇。通常，成年人的口服給藥日劑量可以是0.01至1,000mg(活性成分的重量)，該劑量可以每日一次給藥，或者分成多份每日多次給藥，或者幾日給藥一次。當藥物作為注射劑使用時，優選地以日劑量0.001至100mg(活性成分的重量)進行連續地或間歇地給藥予成年人。化學實施例實施例l(表1的化合物No.2)(+/-)l-曱基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-l,2,3-苯並三唑-5-曱醯胺1.1(+/-)2-(2-曱氧基-3,4,5,6-四氬吡啶-3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮向13.474g(91.1mmol)的三甲基氧鎗四氟硼酸鹽在294ml的無水二氯甲烷中的溶液中加入22.25g(91.1mmol)的(+Z-)-3-鄰苯二甲醯亞胺基p底口定(phtalimidopiperidin)畫2國酉同(Heterocycles(1996),42(2),537-42,Enantiomer(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5),417-20),並在室溫下攪拌得到的混合物12小時。用飽和的碳酸氳鈉水溶液水解該混合物，用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑，得到23.22g(99%)呈黃色油狀的純產物。將該化合物如此用於下一步中。R畫丄H(CDCl3;200MHz)5(ppm):7.66-7.92(m,4H);4.69-4.87(m,1H);3.60-3.74(m,2H);3.56(s,3H);1.62-2.40(m,4H)。1.2(+/-)2-(2-氨基-3,4,5,6-四氨吡啶-3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:l).在室溫下，向23.224g(89.92mMol)的(+A)2-(2-甲氧基-3,4,5，6-四氫吡啶-3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮溶於409ml的甲醇中的溶液中加入4.81g(89.92mmol)的氯化銨。在回流下攪拌得到的混合物12小時。蒸發冷卻的溶液以除去溶劑。用乙醚研磨該殘餘物並過濾，得到23.8g(95%)呈白色粉末狀的純產物。Mp:242-244。CR畫！H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.92(brs,2H);7.85-8.02(m,4H);5.28(t,1H);3.12-3.58(m,2H);1.78-2.15(m,4H)。1.3(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)-1H-異卩引咮-1,3(2H)-二酮向9.166g(32.77mmol)的(+Z-)2誦(2-氨基曙3,4,5,6畫四氫吡啶-3誦基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:l)在50mL的甲苯中的懸浮液中加入甲醇鈉(由0.754g(32.77mmol)的鈉在lOmL的曱醇中新製備的)，並在室溫下攪拌該反應混合物1小時。將該混合物蒸發至幹，溶於50mL的甲苯中，加入4.87g(25.21mmol)的3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯。在回流下攪拌得到的溶液12小時。蒸發冷卻的溶液以除去溶劑。將該混合物溶於二氯甲烷中，用飽和的氯化銨水溶液、飽和的氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至幹。在矽膠上色譜分離殘餘物，用比例為97/3/0.3的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29%)的混合物洗脫，得到3.2g(34%)呈白色粉末的期望的化合物。Mp:211醒213。C.RMN(DMSO-d6;200固z)5(ppm):8.50(d,2H);7.78-8.09(m,4H);7.60(d,2H);7.08(s，1H);5.39-5.60(m,1H);4.06-4.28(m,1H);3.65-3.3.88(m,1H);2.08-2.55(m,4H)。1.4(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-4-酮向3,2g(8.59mmol)的(+Z-)2-(4醫氧代-2-p比啶-4畫基畫6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮溶於24mL的乙醇中的溶液中加入2.09mL(43mmol)的7jc合肼，並且在回流下攪^半得到的混合物2小時。過濾該混合物，並用二氯曱烷研磨得到的固體24小時，過濾，並蒸千得到的濾液。在矽膠上純化得到的殘餘物，用比例為98/2至96/4的二氯甲烷/甲醇的混合物洗脫，得到1.37g(66%)呈棕色粉末的期望的化合物。45Mp:144-146°CR畫&(CDC13;200MHz)5(ppm):8.77(d,2H);7.85(d,2H);6.89(s,1H);3.91-4,26(m，3H);1.61-2.48(m,6H)。1.5(+/-)l-甲基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-lH-l,2，3-苯並三唑-5-甲醯胺向0.050g(0.21mmol)的(+A)9畫氨基-2-p比啶-4-基-6,7,8,9畫四氫-4H-吡咬並[l,2-a]嘧咬-4-酮溶於2.2mL的四氫呋喃中的溶液中加入30juL(0.25mmol)的三乙胺和0.0484g(0.25mmol)的l-曱基-lH-l,2，3-苯並三唑-5-碳醯氯。在室溫下，攪拌得到的混合物16小時。加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和的氯化銨水溶液洗滌該萃取物，乾燥並蒸發。通過矽膠色譜純化該殘餘物，用比例為95/5/0.5的二氯甲烷/曱醇/氨洗脫，得到0.041g以游離鹼形式獲得的產物。Mp:267-269。CR顧丄H(DMSO-d6;200固z)5(ppm):9.15(d,1H);8.55(m,3H);8.20-7.80(m,4H);7.1.0(s,1H);5.20(m,1H);4.45(s,3H);3.90(m,2H);2.20-1.80(m,4H)。實施例2(表1的化合物No.4)(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-2,3-二氫-l-苯並呋喃-7-甲醯胺2.1(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮j安照類似於在實施例l(步驟1.3)中描述的方法，使用3-(4-嘧咬基)-3-氧代丙酸乙酯(通過類似於在專利DE2705582中描述的方法製備)代替3_(吡咬_4-基)-3-氧代丙酸乙酯，得到呈白色粉末狀的化合物。Mp.:279.9-280.9°C。RMN^(DMS〇-d6;200MHz)5(ppm):9.21(s,1H);8.75(d,1H);8.01-7.81(m,4H);7.52(d,1H);7.19(s,1H);5.58-5.40(m，1H);4.26-4.09(m,1H);3,89-3.68(m,1H);2.48-2.02(m,4H.)。2.2(+/-)9-氨基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-4-酮4安照類似於在實施例l(步驟1.4)中描述的方法，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫畫4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲哚-1,3(2印-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲咪-l,3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末狀的化合物。Mp.:111-113°CRMNH(DMSO-d6;200畫z)5(ppm):9.29(s,1H);8.99(d,1H);8.43(d,1H);7.18(s,1H);4.02-3.75(m，3H);2.25(brs;2H);2.23-1.75(m,3H);1.74-1,48(m,1H)。2.3(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-2,3-二氫-1-苯並呋喃-7-曱醯胺才安照類似於在實施例l(步驟1.5)中描述的方法，使用(+/-)9-氨基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶並[1,2-&〗嘧啶-4-酮代替(+/-)9-氨基-2』比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-4-S同，得到呈白色粉末狀的化合物。Mp:294-296。CRMNH(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.10(d,1H);8.90(d,1H);8.25(d,1H);7.55(d,1H);7.40(d,1H);7.25(s,1H);6.90(t,1H);5.10(m,1H);4.75(m,2H);4.20(m,1H);3.75(m,1H);3.25(m,2H);2.55(m,1H);2.10-1.80(m,2H);1.60(m,1H)。實施例3(表3的化合物No.14)(+)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l，2-a〗氮雜革-10-基)-煙醯胺3.12-(7-曱氧基-3,4,5，6-四氬-211-氮雜革-6-基)-1/-/-異吲哚-1,3(211)陽二酮按照類似於在實施例l(步驟l.l)中描述的方法，使用0C-氨基-5-己內醯胺單鹽酸鹽(市售可獲得的)代替3-鄰苯二醯亞氨基哌啶-2-酮，得到呈黃色油狀的化合物。RMN!H((CDC13;200MHz)5(ppm):7.92-7.66(m,4H);5.10(d,1H);3.90-3.70(m,1H);3.50(s3H);3.40-3.30(m，1H);2.70-2.50(m,1H);2.10(m,1H)1.90-1.20(m，4H)。3.22-(2-亞氨基氮雜萆(iminoazepan)-3-基)-111-異吲哚-1,3(211)-二酮鹽酸鹽(l:1)j妄照類似於在實施例l(步驟1.2)中描述的方法，使用2-(7-曱氧基-3,4,5,6-四氫-211-氮雜萆-6-基)-111-異吲哚-1,3(211)-二酮代替2-(2-甲氧基-3，4,5,6-四氫吡啶-3-基)-111-異吲哚-1,3(211)-二酮，得到呈白色粉末狀的化合物。Mp.:120-122°CRMN&(CDC13;200固z)5(ppm):9.40(brs,1H);8.70(brs,1H);8.20-7.60(m,4H);5.28(brt,1H);3.90-3.40(m,3H);2.30-1.30(m,5H)。3.3(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-1H-異吲咮-1,3(2H)-二酮按照類似於在實施例l(步驟1.3)中描述的方法，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(通過類似於在專利DE2705582中描述的方法製備)代替3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯和使用2-(2-亞氨基氮雜蕈-3-基)-lH-異吲咮-1,3(2H)-二酮鹽酸鹽(1:1),得到呈白色粉末狀的化合物。Mp.:250-252。C。R畫丄H(DMSO-d6;200固z)5(ppm):9.30(s,1H);8.60(d,1H);8.00(m,3H);7.40(m,1H);7.20(m,2H);4.70(d,2H);3.50(m,2H);2.00-1.50(m,4H);1.30(m,1H)。3.4(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶並[l，2-a]氮雜革一4(6印-酉同4姿照類似於在實施例U步驟1.4)中描述的方法，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[1,2-&]氮雜革-10-基)-1/-/-異吲哚-1,3(211)-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末狀的化合物。Mp.:157-159。CR畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,1H);7.20(s,1H);5.00-4.80(m,1H);4.25(d,1H);3.80-3.60(dd,1H);2.00-1.20(m,6H)。3.5(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8，9,10-四氫嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-4(6H)-酉同用手性製備HPLC(DaicelCHIRALPACKAD20jum50x220),經乙醇洗脫來分離20g(77.73mmol>々(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-4(6H)-酮，得到9.17g以純游離鹼形式獲得的純產物。tR:12.0min.Mp.:118°C。[a]D20=+59.97°(c=0.691,DMSO)。R畫(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.0(d,1H);8.4(d,1H);7.2(s,1H);5.0-4.8(m,1H);4.25(d,1H);3.8-3.6(dd,1H);2.0-1.2(m,6H)。3.6(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆隱4(6H)-酮用手性製備HPLC(DaicelCHIRALPACKAD20jum50x220),經乙醇洗脫來分離20g(77.73mmol)的(+A)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10國四氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4(6H)-酮，得到9.05g以純游離鹼形式獲得的純產物。tR:41.0min。Mp.:117.8。C。[oc]D20=-59.76。(c=0.619,DMSO)。R顧^(DMSO-d6;200固z)5(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,1H);7.20(s,1H);5.00-4.80(m,1H);4.25(d,1H);3.80-3.60(dd,1H);2.00-1.20(m,6H)。3.7(+)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺在0。C下，向3.50g(13.60mmol)的(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10曙四氫嘧啶並[l,2-a]氮雜革-4(6H)-酮溶於113mL的二甲基曱醯胺中的溶液中加入2.083g(13.60mmol)的2-曱氧基煙酸、2.86g(13.60mmol)的二乙基氰基膦酸酯和1.9mL(13.60mmol)的三乙胺。在室溫下攪拌得到的混合物16小時。加入水和乙酸乙酯，並攪拌該混合物8小時。過濾沉澱物並用異丙醇回流。用二異丙酯研磨殘餘物，得到3.745g(70%)以游離鹼形式獲得的純產物。Mp:214誦216。C。[oc]D20=+5.04。(c=0.963,DMSO)。R顧&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(d,1H);9.30(s,1H);9.10(d,1H);8.40-8.20(m,3H);7.30-7.15(m,2H);5.40(dd,1H);5.00(dd,1H);4.10(s,3H);3.70(dd,1H);2.25-2.10(m,1H);2.09-1.80(m,3H);1.80-1.60(m,1H);1.40-1.20(m,IH)。實施例4(表3的化合物No.15)(-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6/7,8,9,10-六氳-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺j要照類似於在實施例3(步驟3.7〗中描述的方法,使用(-)10-氨基-2國嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶並[l,2-a]氮雜革-4(6H)-酮(步驟3.6)代替(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4(6H)-酮，得到3.22g(60y。)呈白色粉末狀的化合物。Mp:212-214。CD20=-6.41°(c=0.751,DMSO)R畫！H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):5(ppm):9.40(d,1H);9.30(s,1H);9.10(d,1H);8.40-8.20(m,3H);7.30-7.15(m,2H);5.40(dd,1H);5.00(dd,1H);4,10(s,3H);3.70(dd,1H);2.25-2.10(m，1H);2.09-1,80(m,3H);1.80-1.60(m,1H);1.40-1.20(m,IH)。實施例5(表2的化合物No.2)(+/-)l-曱基-IH-苯並三唑-S-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺505.12-(2-甲氧基-4,5-二氬-3H-吡咯-3-基)-異吲咮-l,3-二酮按照類似於在實施例l(步驟l.l)中描述的方法，使用2-(2-氧代-他咯烷-3畫基)畫異吲哚-1,3二酮(通過類似於在(Heterocycles(1996),42(2),537-42,Enantiomer2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5),417-20)中描述的方法製備)代替3-鄰苯二醯亞氨基哌啶-2-S同，得到呈白色粉末狀的化合物。Mp.:139-141。CR畫&(DMSO-d6;200顧z)5(ppm):7.95-7.70(m,4H);5.20(dd,1H);3.90-3.50(m,5H);2.50-2.10(m,2H)。5.22-(2-氨基-4,5-二氫-3H-吡咯-3-基)-異巧l咮-l，3-二酮鹽酸鹽(1:1)j要照類似於在實施例l(步驟1.2)中描述的方法，使用2-(2-甲氧基-4,5-二氫-3H-吡咯-3-基)-異吲哚-l,3-二酮代替2-(2-甲氧基-3，4,5,6-四氳吡啶-3-基)-lH-異吲咮-l,3(2H)-二酮，得到呈白色粉末狀的化合物。Mp.:121-123°C.R顧工H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25-8.80(brs,3H);7.95-7.70(m,4H);5.65(dd，1H);3.90-3.50(m,2H);2.50-2.20(m,2H)。5.3(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[1,2^]嘧啶-8-基)-異吲哚-U-二酮按照類似於在實施例l(歩驟1.3)中描述的方法，使用3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯(通過類似於在專利DE2705582中描述的方法製備)和使用2-(2-氨基-4,5-二氳-3H-吡咯-3-基)-異吲哚-l,3-二酮，得到呈白色粉末狀的化合物。Mp.:224-226。CR畫H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.60(d,2H);8.00-7.70(m,6H);7.05(s,1H);5.90(t,1H);4.40-4.20(m,1H);3.80-4.10(m,1H);2.70-2.40(m,2H)。5.4(+/-)8-氨基-2-吡啶-4-基-7,8-二氬-6H-吡咯並[l,2-a]嘧啶-4-酉同4姿照類似於在實施例l(步驟1.4)中描述的方法，使用2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-他咯並[1,2^]嘧啶-8-基)-異吲哚-1,3-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲哚-1,3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末狀的化合物。Mp.:187-189°CR畫H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.40(d,1H);7.30(s,1H);4.30(dd,1H);4.20-3.70(m,2H);2.00-1.70(m,2H)。5.5(+/-)l-曱基-lH-苯並三唑-5-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺按照類似於在實施例l(步驟1.5)中描述的方法，使用(+/-)8-氨基國2陽嘧啶-4-基-7,8-二氫-6H-吡咯並[l，2-a]嘧啶-4-酮代替(+A)9-氨基-他啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l，2-a]-嘧啶-4-酮，得到呈白色粉末狀的化合物。Mp:393-395°CRMN^(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.35(d,1H);8.70-8.50(m,3H);8.15-8.00(m,1H);7.95-7.85(m,3H);7.05(s,1H);5.50(dd,1H);4.35(s，3H);4.30-4.10(m,1H);4.05-3.85(m,1H);2.75-2.50(m,1H);2.35-2.10(m,1H)。實施例6(表1的化合物No.34)(+/-)2-曱氧基-N-(9.甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺6.1(+/-)2-(2-甲氧基-3-曱基-3,4,5,6-四氬吡啶-3-基)-1/-/-異吲哚國l,3(2H)-二酮按照類似於在實施例l(步驟l.l)中描述的方法，使用2-(3-曱基-2-氧代哌啶-3-基)-lH-異吲咮-l,3(2H)-二酮(通過類似於在LiebigsAnnalenderChemie(1987)，(7),647-8.ArchivderPharmazie(Weinheim,Germany)(1989),322(8),499-505,(Heterocydes(1996),42(2),537-42，Enantiomer(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5)，417-20)中描述的方法製備)代替3-鄰苯二曱醯氨基哌啶-2-酮，得到呈黃色油狀的化合物。R畫H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):7.80(m,4H);3.40(m,4H);2.30-2.10(m,1H);1.90-1.70(m,5H)1.65-1.40(m,2H)。6.2(+/-)2-(2-氨基-3-曱基-3,4,5,6-四氫吡啶-3-基)-lH-異吲哚國1,3(2H)-二酮鹽酸鹽(1:1)4姿照類似於在實施例l(歩驟1.2)中描述的方法，使用(+/-)2-(2-甲氧基-3-曱基-3,4,5,6-四氫吡啶-3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮代替2-(2-甲氧基-3,4,5,6-四氳吡啶-3-基)-lH-異吲咮-l,3(2H)-二酮，得到呈白色粉末狀的化合物。Mp.:165-167°CR畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):7.70-7.10(m,4H);3.20-3.00(m,2H);2.40-2.20(m,1H);1.80-1.60(m，3H),1.20(s,3H)。6.3(+/-)2-(1-甲基-5-氧代-7-嘧啶-4-基-1,2,3,4,4^5-六氫萘-1-基)-111-異吲咮-l，3(2H)-二酮按照類似於在實施例K步驟1.3)中描述的方法，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(通過類似於在專利DE2705582中描述的方法製備)代替3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯和使用2-(2-氨基-3-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-3-基)-111-異卩引咮-1,3(211)-二酮鹽酸鹽(1:1),得到呈白色粉末狀的化合物。Mp.:184誦186。C.R顧&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.80(d,1H);8.00(d,2H);7.80(m,4H);7.20(s,1H);4.30-4.10(dt,1H);3.80國3.60(m,1H);2.50(m,1H);2.15(s,3H),2.10-1.80(m,2H)。6.4(+/-)5-氨基陽5-曱基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氫萘陽l(5H)-酉同按照類似於在實施例l(步驟1.4)中描述的方法，使用(+/-)2-(1-曱基53-5-氧代-7-嘧啶-4-基-1,2,3,4,4^5-六氫萘-1-基)-111-異吲哚-1,3(2印-二酮代替(+/國)2-(4-氧代國2-吡啶-4國基-6,7,8,9-四氫畫4H隱吡啶並[l,2隱a]嘧啶-9-基)-1H-異卩引咮-1,3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末狀的化合物。Mp.:138-14CTC.R畫丄H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,2H);7.15(s,1H);4.00-3.70(m,2H);2.30(brs,2H);2.10-1.70(m,3H);1.45(s,3H)。6.5(+/-)2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H畫吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺按照類似於在實施例K步驟1.5)中描述的方法，使用(+/-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氫萘-l(5H)-酮代替(+A)9-氨基-2-。比啶-4-基-6,7,8,9-四氬-411-吡啶並[1,2力]嘧啶-4-酮，得到呈白色粉末狀的化合物。Mp:193-195°CR顧&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.80(s,1H);8.75(d,1H);8.40-8.25(m,2H);8.10(dd,IH);7.50(s,1H);7.15(t,1H);4.55(dd,1H);4.15(s,3H);3.90-3.70(m,1H);2.80-2.60(m,1H);2.40-2.15(m,2H);2.14-1.90(m,1H);1.85(s,3H)。實施例7(表1的化合物No.58)(+)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺用手性製備HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jum50x220),使用乙醇洗脫來分離0.115g(0.26mmol>々(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺(表1的化合物46),得到0.046g以游離鹼形式獲得的純產物。tR:12.7min。Mp.:200-202。C。[oc]D20=+94.25°(c=0.257,DMSO)。R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.45(d,1H);9.35(s,1H);8.6(d,1H);8.20-7.90(m,5H);7.60-7.10(m,4H);5.30-5.10(m,1H);4.00(t,2H);2.40-2.20(m,1H);2.10-1.80(m,3H)。實施例8(表1的化合物No.59)(-)6-(2-氟-苯基)-嘧啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺用手性製備HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jum50x220),使用乙醇洗脫來分離0.115g(0.26mmol)的(+Z-)6-(2-氟-苯基)-嘧啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺(表1的化合物46)，得到0.042g以游離鹼形式獲得的純產物。tR:10.9min。Mp.:199-200。C。[a]D20=-105.3°(c=0.243,DMSO)。RMNiH(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.45(d,1H);9.35(s,1H);8.6(d,1H);8.20-7.90(m,5H);7.60-7.10(m,4H);5.30-5.10(m,1H);4.00(t,2H);2,40-2.20(m,1H);2.10-1.80(m,3H)。實施例9(表1的化合物No.60)(+)2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺9丄(+)5國氨基國5-甲基畫3-嘧啶曙4-基-6,7,8,8a陽四氬萘-l(5H)-酉同用手性製備HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jum50x220)，使用比例為65/30/3的庚烷/二氯曱烷/曱醇/二異丙胺的混合物洗脫來分離9.05g(35.17mmol>々(+/-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氬萘-1(5H)-S同(實施例6的化合物6.4),得到3.64g以游離鹼形式獲得的純產物。tR:22.0min。Mp.:162曙163。C[a〗D20=+63.66°(c=0.386,DMSO)。R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,2H);7.15(s,1H);4.00-3.70(m,2H);2.30(brs,2H);2.10-1.70(m,3H);1.45(s,3H)。9.2(+)2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺按照類似於在實施例3(步驟3.7)中描述的方法,使用(+)5-氨基隱5國曱基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氫萘-l(5H)-酮(步驟9.1)和2-甲氧基煙酸，得到呈白色粉末狀的化合物，0.167g(55%)。Mp.:150-152°C。[a]D20=+102.5。(c=0.727,DMSO)。RMN&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.80(s,1H);8.75(d,1H);8.40-8.25(m,2H);8.10(dd,1H);7.50(s,1H);7.15(t,1H);4,55(dd,1H);4.15(s,3H);3.90-3.70(m,1H);2.80-2.60(m,1H);2.40-2.15(m,2H);2.14-1.90(m,1H);1.85(s,3H)。實施例10(表1的化合物No.61)(-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,819-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺10.1(-)5-氨基-5-甲基誦3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氫萘-l(5H)國酉同用手性製備HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jlim50x220),使用比例為65/30/3的庚烷/二氯曱烷/甲醇/二異丙胺的混合物洗脫來分離9.05g(35.17mmol)的(+A)5-氨基-5-曱基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氫萘-1(5H)-酮(實施例6的化合物6.4)，得到4.18g以游離鹼形式獲得的純產物。tR:8.0min。Mp.:150-151°C。[oc]D20=-57.71°(c=0.322,DMSO)。R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s，1H);9.00(d,1H);8.40(d,2H);7.15(s,1H);4.00-3.70(m,2H);2.30(brs,2H);2.10-1.70(m,3H);1.45(s,3H)。10.2(-)2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺按照類似於在實施例3(步驟3.7)中描述的方法，使用(-)5-氨基-5-曱基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氫萘-l(5H)-S同(步驟IO.I)和2-曱氧基煙酸，得到0.130g(43%)呈白色粉末狀的化合物。Mp.:139-141。C[oc]D20=-102.7。(c=0.823,DMSO)。R固^(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.80(s,1H);8.75(d,1H);8.40-8.25(m,2H);8.10(dd,1H);7.50(s,1H);7.15(t,1H);4.55(dd,1H);4.15(s,3H);3.90-3.70(m,1H);2.80-2.60(m,1H);2.40-2.15(m,2H);2.14-1.90(m,1H);1.85(s,3H)。實施例11(表1的化合物No.62)(+)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-41"1-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺用手性製備HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jum50x220),使用乙醇洗脫來分離0.098g(0.25mmol)的(+A)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶並[1,2-3]嘧啶-9-基)-醯胺(表1的化合物44),得到0.025g以游離鹼形式獲得的純產物。tR:14.35min。Mp.:282國284。C[a]D20=+33.13°(c=0.154,DMSO)。RMN丄H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.60(d,1H);9.30(s,1H);9.10(s,1H);8.卯(d,1H);8.60(d,1H);8.50-8.40(m,2H);8.10(d,1H);7.90(m,1H);7.25(s,1H);5.25(m,1H);4.00(t,2H);2.40(m,1H);2.10(m,3H)。實施例12(表1的化合物No.63)(-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺用手性製備HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jum50x220)，使用乙醇洗脫來分離0.098g(0.25mmol)的(+A)[1,5-]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氫-411-吡啶並[1,2^]嘧啶-9-基)-醯胺(表1的化合物44),得到0.023g以游離石成形式獲得的純產物。tR:12.52min。Mp.:272-274。C。[a]D20=-26.84°(c=0.211,DMSO)。R畫H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.60(d,1H);9.30(s,1H);9.10(s,1H);8.90(d,1H);8.60(d,1H);8.50-8.40(m,2H);8.10(d,1H);7.90(m,1H);7.25(s,1H);5.25(m，1H);4.00(t,2H);2.40(m,1H);2.10(m,3H)。實施例13(表3的化合物No.104)(+)2-曱氧基-N-(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺13.12-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4-酮向77.9g(524.1mmol)的2H-氮雜革-7-胺、3,4,5,6-四氬、單鹽酸鹽(如在W096/14844或JournalofMedicinalChemistry(1998),41(9),1361-1366中描述的合成，或者按照類似於在實施例1,步驟l丄和1.2中描述的方法使用5-己內醯胺代替(+/-)-3-鄰苯二醯亞氨基哌啶-2-酮製備)在390ml的乙醇中的懸浮液中加入72.4g(524.1mmol)的碳酸鉀。在室溫下，攪拌該反應混合物IO分鐘，加入101.7g(524.1mmol)的3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，並在回流下下攪拌得到的溶液16小時。蒸發冷卻的溶液以除去溶劑。將該混合物溶於二氯曱烷中，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸乾。過濾殘餘物通過二氧化矽的墊料，先用二氯甲烷，然後用乙酸乙酯洗滌。在蒸發後，用乙醚研磨得到的固體，得到36.4g(28。/。)呈白色-棕色粉末狀的純產物。Mp:148-150。C。R畫&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.01(d,1H),8.24(d,1H),7.21(s,1H),4.32(m:2H),3.11(m,2H),1.66-1.83(m,6H)。13.2(+/-)10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4-酮在78。C和在氬氣下，向26.lg(107.73mmol)的2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4-酮在無水四氫呋喃(450ml)中的溶液中加入82.5mL(82.5mmol)的二(三甲基矽烷基)醯胺鋰(在四氬呋喃中1M)。在-78。C下，攪拌該溶液10分鐘，加入25.7mL的碘甲烷(412.7mmol)。在-78。C下攪拌該反應1小時，然後在0°C下攪拌2小時。加入飽和的氯化銨溶液淬滅該混合物，並用乙酸乙酯萃取。經石克酸鈉乾燥有機相，並濃縮。在矽膠上色譜分離殘餘物，用比例為99/1的二氯甲烷/曱醇的混合物洗脫，得到11.0g(40。/o)呈白色固體的期望的化合物。Mp:184-186。C.RMN(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.31(s,1H),9.03(d,1H),8.30(d,1H),7.22(s,1H),5.02(m1H)，3.70(m,1H),3.40(m,1H),2.00(m,1H),1.78-1.90(m,3H),1.30-1.48O,5H)。13.3(+/-)10-氨基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[1,2-a]氮雜革-4-酉同在78。C和在氬氣下，向10.0g(39.0mmol)(+/-)10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-4-酮在無水四氪p夫喃/二甲基四氫嘧咬酮(150/20ml)的混合物中的溶液中加入81.9mL(81.9mmol)的二(三曱基矽烷基)醯胺鋰(在四氫呋喃中1M)。在-78。C下，攪拌該溶液5分鐘。通過改變冷水浴將該溶液加熱至(TC，加入在30mL的無水四氳呋喃中的13.3g(42.9mmol)2,4,6-三異丙基苯-磺醯疊氮。在0。C下，攪拌該反應1小時，在室溫下攪拌1小時，並加入10.0mL(175.6mmol)的乙酸。在室溫下攪拌該混合物1小時，然後用乙酸乙酯稀釋。用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈橙色油狀的10-疊氮基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆_4-酮。將該化合物如此用於下一步中。在室溫下，攪拌23.9mL(234.1mmol)的苯硫酚、11.lg(58.5mmol)的氯化錫(II)和24.5mL(175.6mmol)三乙胺在乙腈(300mL)中的混合物5分鐘。將稀釋在90mL的乙腈中的10-疊氮基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4-酮殘餘物加入到該溶液中，並攪拌該混合物1小時。加入氫氧化鈉溶液(1M),並且用二氯曱烷萃取該混合物。在酸-石鹹處理後，在石圭月交上色譜分離殘餘物，用比例為95/5的二氯甲烷/甲醇的混合物洗脫，得到6.3g(58。/。)的黃色固體。Mp:139-141。CR麗&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.40(s,1H),9.18(d,1H),8.85(brs,2H),8,68(d,1H),7.38(s,1H),5.18(m,1H),3.62(m,1H),3.20(m,1H),2.23-1.75(m,4H),1.83(s,3H),1.50(m,1H)。13.4(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶並[1,2-a]氮雜革-4-酉同0.797g(2.94mmol)的用手性製備HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20mm50x220),使用乙醇洗脫來分離0.797g(2.94mmol)的(+/-)10-氨基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4-酮，得到0.390g以游離石鹹形式獲得的純產物。tR:19min。Mp.:117-119°C。[oc]D20=+42.50°(c=0.188,DMSO)。RMN&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.08(d,1H),8.31(d,1H),7.25(s,1H),4.80(m,2H),2.30(brs,2H),2.03(m,1H),1.89(m,2H),1.79(m,2H),1.68(s,3H),1.38(m,IH)。13.5(+)2-曱氧基^-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-10-基)-煙醯胺在0。C下，向0.100g(0.37mmol)的(+)10-甲基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-611-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-4(611)-酮溶於3mL的二甲基曱醯胺中的溶液中加入0.056g(0.37mmol)的2-甲氧基煙酸、0.070mL(0.44mmol)的二乙基氰基膦酸酯和0.05mL(0.37mmol)的三乙胺。在室溫下攪拌得到的混合物20小時。加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取該混合物，並且用水和々包和的氯化銨溶液洗滌有才幾相，經石危酸鈉乾燥並濃縮。在矽膠上純化之後，用石油醚研磨殘餘物，得到0.056g(37%)呈黃色固體的以游離鹼形式獲得的純產物。Mp:109-111°C。[oc]D20=+137.0。(c=0.428,DMSO)。R固^(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.36(d,1H),9.09(d,1H),8.80(s,1H),8.35(m,2H),7.96(m,1H),7.28(s,1H),7.11(m,1H),5.10(m,1H),4.02(s,3H),3.98(m,1H),2.32(m,1H),2.18(m,1H),2.01(m,1H),1.85(s,5H),1.35(m,IH)。實施例14(表3的化合物No.106)14.1(_)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-4-酮用手性製備HPLC(DakelChiralcelOD-H20pm),使用乙醇洗脫來分離0.797g(2.94mmol)的(+/-)10-氨基-lO-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-611-嘧啶並[1,2^]氮雜萆-4-酮(步驟13.3),得到0.384g以游離鹼形式獲得的純產物。tR:38min。Mp.:117-119°C。[oc]D20=-45.11°(c=0.235,DMSO)。RMN&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.08(d,IH)，8.31(d,1H),7.25(s,1H),4.80(m2H),2.30(brs,2H),2.03(m,1H),1.89(m,2H),1.79(m，2H),1.68(s,3H),1.38(m,IH)。14.2(-)2-曱氧基-N-(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氫陽嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺j安照類似於在實施例13(步驟13.5)中描述的方法，使用(-)10-氨基_10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-611-嘧啶並[1,24]氮雜萆-4-酮代替(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-611-嘧啶並[1,2^]氮雜革-4-酮，得到0.048g(32n/。)呈白色粉末狀的化合物。Mp:lirC(分解)。[oc]D20=-139.7°(c=0.373,DMSO)。R畫&(DMSO-d6;400固z)5(ppm):9.36(d,1H),9.09(d,1H),8.80(s,1H),8.35(m,2H),7.96(m,1H),7.28(s,1H),7.11(m,1H),5.10(m,1H),4.02(s，3H),3.98(m,1H):2.32(m,1H),2.18(m,1H)，2,01(m,1H)，1.85(s,5H),1.35(m，1H)。實施例15(表3的化合物No.79)(+/-)2,3-二氳-苯並吹喃-7-羧酸(10-曱基誦4國氧代-2-吡啶-4-基4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺15.12-吡啶-4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4-酉同按照類似於在實施例13(步驟13.1)中描述的方法，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯代替3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，得到20.0g呈白色粉末狀的化合物(54%)。Mp:148-150。C。R畫&(DMS〇-d6;400固z)5(ppm):8.79(d,2H),8.01(d,2H),7.08(s,1H),4.31(m，2H),3.11(m,2H),1.80(m,4H),1.78(m,2H)。15.2(+/-)10-曱基-2-吡啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4-酮按照類似於在實施例13(步驟13.2)中描述的方法，使用2-吡啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-4-S同代替2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4-酮，得到1.13g呈橙色粉末狀的化合物(21%)。Mp:137-139°CR顧！H(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):8.72(d,2H)，8.08(d,2H),7.09(s,1H),5.01(m,1H),3.68(m,1H),3.37(m,2H),1.98(m,1H),1.83(m,2H)，1.49-1.25(m,5H)。15.3(+/-)2，3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-3]氮雜革-10-基)-醯胺-法照類似於在實施例13(步驟13.3)中描述的方法，使用(+/-)10-甲基-2-處啶-4-基-7,8,9，10-四氬-6^嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-4-酮代替(+/-)10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜罩-4-酮，得到10-疊氮基-10-曱基-2-p比咬-4-基-7,8,9,10-四氳-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-4-酮。將該化合物如此用於下一步中。通過使用H-CubeTM技術(來自THALESNanotechnology,充滿H2，Pd/C作為催化劑，lml/min和5(TC)來還原10-疊氮基-10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-4-酮。在酸鹼處理之後，得到(+/-)10-氨基-10-曱基-2-p比啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆_4-酮，將該化合物如此用於下一步中。按照類似於在實施例13(步驟13.5)中描述的方法，通過使用2,3-二氫苯並呋喃-7-羧酸和(+/-)10-氨基-10-甲基-2-"比啶-4-基-7,8,9,10-四氫-611-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-4-酮代替2-曱氧基煙酸和(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8，9,10-四氫-6H-嘧、定並[1,2-a]氮雜萆-4-酮，得到76mg(39。/。)的白色化合物。Mp:213-214。CR畫&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):8.75(d,2H),8.38(brs,1H),8.08(d,2H),7.52(d,1H),7.45(d,1H),7.15(S,1H),6.95(t,1H),5.02(m,1H),4.80(m,2H),3.80(m,1H):3.30(m，4H),2.32(m,1H),2.13-1.80(m,2H),1.88(s，3H),1.35(m,1H)。實施例16(表3的化合物No.93)(+/_)4-曱氧基-他啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10，基)-醯胺16.1(+/-)10-乙基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4-酮4妄照類似於在實施例13(步驟13.2)中描述的方法，使用碘乙烷代替碘曱烷，得到0.46g呈白色粉末狀的化合物(21%)。Mp:128-130°C。R畫！H(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.08(d,1H),8.27(d,1H),7.22(s,1H),4.98(m1H),3.78(m,1H),3.12(m,1H),2.15(m,1H),1.95(m,2H),1.80(m,2H),1,60(m,IH),1.35(m,2H),1.08(t,3H)。16.2(+/-)10-氨基-10-乙基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶並[1,2-a]氮雜革-4-酉同j姿照類似於在實施例13(步驟13.3)中描述的方法，使用10-乙基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-4-酮代替10-甲基-2-嘧啶—4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4-酮，得到0.83g呈橙色油狀的化合物(46%)。RMN&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.08(d,1H),8.32(d,1H),7.28(s,1H),4.91(m:1H),4.40(m,1H),2.01(m,2H),1.85-1.50(m,6H),0.98(t,3H)。16.3(+/-)4-曱氧基-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜萆-10-基)-醯胺j姿照類似於在實施例13〖步驟13.5)中描述的方法，使用(+/-)10-氨基-10-乙基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-61^嘧啶並[1,2-&]氮雜革-4-酮和4-曱氧基-吡啶-2-羧酸代替(+)10-氨基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-611-嘧啶並[1,2-3]氮雜萆-4-酮和2-曱氧基煙酸，得到37mg(31。/o)呈白色固體的化合物。Mp:200-202°C.R畫！H(DMSO隱cf;400MHz)5(ppm):10.20(brs,1H),9.38(s,1H),9.25(d,1H),8.68(d,1H),8.61(m,1H),7.58(S,1H),7.34(s,1H),7.22(m,1H),4.50(m,1H),4.32(m,1H),3.92(s,3H),2.58(m,2H),2.32(m,2H),1.90(m,2H),1.71(m,2H),0.81(t,3H)。實施例17(表3的化合物No.100)(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-2-曱氧基-煙醯胺17.1(+/-)(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜罩-10-基)-氨基甲酸乙酯將0.3g(1.17mmol)的(+A)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氪嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-4(6H)-酮(實施例3的化合物3.4)稀釋在8mL的四氫呋喃中。在0。C下，加入0.18mL(1.28mmol)的三乙胺，並攪拌該混合物10分鐘，加入0.12mL(1.28mmol)的氯曱酸乙酯。在室溫下，攪拌得到的混合物l小時，並通過加入飽和的氯化銨溶液淬滅。用二氯曱烷萃取產物，經硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。用乙醚研磨殘餘物並過濾，得到0.28gC72。/。)呈黃色固體的(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-氨基甲酸乙酉旨(Mp.:168-17(TC)。將該化合物如此用於下一步中。向0,080g(0.24mmol)的(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10畫六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-氨基曱酸乙酯在二甲基甲醯胺(4mL)中的溶液中加入0.21g(1.21mmol)的N-溴4戈琥珀醯亞胺和0.03g(0.12mmol)的過氧化苯曱醯。在室溫下，攪拌該溶液10分鐘，並在5CTC下攪拌20分鐘。通過加入飽和的氯化銨溶液淬滅該反應。用二氯曱烷萃取產物，用々包和的氯化鈉溶液洗滌有才幾相，經石危酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。在矽膠上色譜分離殘餘物，用比例為95/5的二氯甲烷/甲醇的混合物洗脫，得到58mg的固體。Mp:72-74°CR顧&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.42(s,1H),9.12(d,1H),7.92(d,1H),7.51(m,1H),5.01(m，2H),4.08(m,2H),3.92(m,1H),2.08-1.71(m,5H),1.52(m,1H),1.20(m,3H)。17.2(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-2-曱氧基-煙醯胺向0.34(0.84mmol)的(+A)(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-氨基曱酸乙酯在2mL的乙酸中的溶液中加入0.78mL(4.21mmol)的氬溴酸(在乙酸中5.7N)的溶液。在IO(TC下，攪拌該反應3小時。蒸發溶劑，並進行酸鹼處理，得到65mg(33%)呈橙色油狀的10-氨基-3-溴-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆_4-酮。將該化合物如此用於下一步中。按照類似於在實施例13(歩驟13.5)中描述的方法，使用(+/-)10-氨基-3-溴-2-嘧咬-4-基-7,8,9,10-四氳-6H-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-4-酮代替(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-611-嘧啶並[1,2-3]氮雜革-4-酮；得到40mg(49%)呈白色固體的標題化合物。Mp:190國192。C。RMN丄H(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.58(m,1H)，9.48(s,1H),9.12(d,1H),8.38(m,2H),7.95(d,1H),7.21(m,1H),5.41(m，1H),5.08(m,1H),3.90(m,1H),3.62(s,3H),2.20(m,1H),2.08-1.95(m,3H),1.75(m,1H),1.48(m,IH)。實施例18(表3的化合物No.105)(-)2,6-二曱氧基-N-(lO-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-煙醯胺才姿照類似於在實施例14(步驟14.2)中描述的方法，使用2,4-二甲氧基煙酸代替2-甲氧基煙酸，得到0.082g(5P/o)呈白色粉末狀的化合物。Mp:114。C分解。[oc]D20=-197.20(c=0.460,DMSO)。RMN(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.08(d,1H),8.48(s,1H),8.30(m,1H),8.00(d1H),7.250，1H),6.50(d,1H),5.08(m,1H),4.10(s,3H),3.98(s,3H),3.85(m,1H),2.32(m，IH)，2.20-1.88(m,2H),1.88(m,5H),1.32(m,IH)。實施例19(表3的化合物No.107)(+)2,6-二甲氧基-N-(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫誦嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺按照類似於在實施例13(步驟13.5)中描述的方法，使用2,4-二曱氧基煙酸代替2-曱氧基煙酸，得到0.066g(41。/o)呈白色粉末狀的化合物。Mp:89誦9rC。[a]D20=+196.6。(c=0.405,DMSO)。R畫工H(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9,32(s,1H),9.08(d,1H),8.48(s,1H),8.30(m,1H),8.00(d1H),7.25(s，1H),6.50(d,1H),5.08(m,1H),4.10(s,3H),3,98(s,3H),3,85(m,1H),2.32(m,1H),2.20-1.88(m,2H),1.88(m,5H),1.32(m,1H)。實施例20(表3的化合物No.102)(+)2,6-二曱氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺按照類似於在實施例13(步驟13.5)中描述的方法,使用(+)10-氨基畫2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶並[1,2-3]氮雜革-4(6/-/)-酮(實施例3的步驟3.5)和2,4-二曱氧基煙酸代替(+)10-氨基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-611-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-4-酮和2-曱氧基煙酸。得到0.903經(69%)呈粉末狀的化合物。Mp:199-200°C。[oc]D20=+25.34°(c=0.266,DMSO)。R畫^(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.48(s,1H),9.35(m,1H),9.22(d,1H),8.38(m,2H),7.35(s,1H),6.62(d,1H),5.51(m,1H),5.10(m,IH)，4.20(s,3H),4.02(s,3H),3.78(m,1H),2.25(m,1H),2.12-1.95(m,3H),1.75(m,1H),1.41(m,IH)。實施例21(表3的化合物No.103)(-)2,6-二甲氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺按照類似於在實施例13(步驟13.5)中描述的方法，使用(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-4(61^)-酮(實施例3的步驟3.6)和2,4-二曱氧基煙酸代替(+)10-氨基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6^嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-4-§同和2-甲氧基煙酸，得到0.85g(64%)呈粉末狀的化合物。Mp:200-202°C。[a]D20=-29.93°(c=0.426,DMSO)。R畫(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.48(s,IH),9.35(m,IH),9.22(d,IH),8.38(m,2H),7.35(s,IH),6.62(d,IH),5.51(m,IH),5.10(m,IH),4,20(s,3H),4.02(s,3H),3.78(m,IH),2.25(m,IH),2.12-1.95(m,3H),1.75(m,IH),1.41(m,IH)。實施例22(表3的化合物No.108)(-)5-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺按照類似於在實施例14(歩驟14.2)中描述的方法,使用5-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸代替2-甲氧基煙酸，得到0.075g(35%)呈白色粉末狀的化合物。Mp:126[deg.]C(分解)。[a]D20=-144.2°(c=0.449,DMSO)。R畫丄H(DMSO-d6;400固z)5(ppm):9.35(d,1H),9.10(d,1H),8.45(m,1H),8.32(d,1H),7.65(s,1H),7.55(s,1H),7.30(s,1H)，5.02(m,1H),4.85(m,2H),3.81(m,1H),3.81(m,1H),2.31(m,1H),2.15-1.82(m,5H),1.90(s,3H),1.35(m,1H),實施例23(表3的化合物No.109)(+)5-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[1,2^]氮雜萆-10-基)-醯胺按照類似於在實施例13(步驟13.5)中描述的方法，使用5-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸代替2-甲氧基煙酸，得到0.022g(8%)呈白色粉末狀的化合物。Mp:176-178°C[oc]D20=+146.3°(c=0.330,DMSO)。R顧！H(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.35(d,IH),9.10(d,IH),8.45(m,IH),8.32(d,IH),7.65(s,IH),7.55(s,IH),7.30(s,IH),5.02(m,IH),4.85(m,2H)，3.81(m,IH),3.81(m,IH),2.31(m,IH),2.15-1.82(m,5H),1.90(s,3H),1.35(m,IH)。在表l中給出了用於闡述本發明的、前述式(I)化合物的一系列化學結構和物理數據。所述化合物已經根據實施例的方法製備。在表中，m和o代表l，Ph代表苯基，(dec.)指化合物分解，(Rot.)指對映體化合物的左旋或右旋性質。命名是根據IUPAC規則給出的。R1表1tableseeoriginaldocumentpage69tableseeoriginaldocumentpage70tableseeoriginaldocumentpage71tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74在表2中給出了用於闡述本發明的、前述式(I)化合物的一系列化學結構和物理數據。所述化合物已經根據實施例的方法製備。在表中，m代表O,o代表l,(Rot)指對映體化合物的左旋或右旋性質。formulaseeoriginaldocumentpage74tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77在表3中給出了用於闡述本發明的、前述式(I)化合物的一系列化學結構和物理數據。所述化合物已經根據實施例的方法製備。在表3中，m代表l，o代表2，(dec.)指化合物分解，(Rot.)指對映體化合物的左旋或右旋性質。表3tableseeoriginaldocumentpage77tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79tableseeoriginaldocumentpage80tableseeoriginaldocumentpage81tableseeoriginaldocumentpage82tableseeoriginaldocumentpage83tableseeoriginaldocumentpage84tableseeoriginaldocumentpage85tableseeoriginaldocumentpage86tableseeoriginaldocumentpage87試驗實施例本發明的藥物對GSK3|3的抑制活性可以使用兩個不同的試-驗設計。在第一個試驗設計中在GSK3P(總反應體積100微升)的存在下，在室溫下，在25mMTris畫HCI、pH7.5、0.6mMDTT、6mMMgCl2、0.6mMEGTA、0.05mg/mlBSA緩沖液中，培養7.5juM的預磷酸化的GS1肽和10juMATP(包含300,000cpm的33P-ATP)1小時。在第二個試驗設計中在GSK3P的存在下，在室溫下，在80mMMes曙NaOH、pH6.5、lmM乙酸Mg、0.5mMEGTA、5mM2-巰基乙醇、0.02%吐溫20、10%甘油緩沖液中，培養4.1juM的預磷酸化的GS1肽和42mM的ATP(包含260,000cpm33P-ATP)2小時。將抑制劑溶解在DMSO(在反應介質中的最終溶劑濃度為1%)中。用IOO微升的下述溶液終止反應用25g的多磷酸(85。/oP205)、126ml的85%H3P04、加至500ml的H20製成溶液，然後在使用前稀釋為1:100。然後，將等分試樣的反應混合物轉移至WhatmanP81陽離子交換過濾器中，並用上述溶液洗滌。用液體閃爍光譜測定法確定結合了的"P放射性。磷酸化的GS-1肽具有下列序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett,J.R.(1989)AnalyticalBiochemistry180,237-241。本發明的化合物的GSK3P抑制活性用IC5o表示，作為示例，表1中化合物的IC5o的的範圍為0.01納摩爾至3微摩爾濃度。例如，表1的化合物No.13顯示的IC5。為0.014MM,表2的化合物14顯示的IC50為0.004iuM,表3的化合物53顯示的IC50為0.005|uM。製劑實施例(1)片劑通過普通方法混合下述組分，並通過使用常規裝置壓制。實施例1的化合物30mg結晶纖維素60mg玉米澱粉100mg乳糖200mg硬脂酸鎂4mg(2)軟膠嚢通過普通方法混合下述組分，並填充在軟膠嚢中。實施例1的化合物30mg橄欖油300mg卵磷脂20mg(1)非腸道製劑通過普通方法混合下述組分以製備容納在1ml安瓿中的注射劑。實施例1的化合物3mg氯化鈉4mg注射用蒸餾水1ml工業實用性本發明的化合物具有GSK3P抑制活性，可以用作藥物的活性成分，所述藥物用於預防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的疾病，更特別地是神經變性疾病。權利要求1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物其中Y代表兩個氫原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氫原子；Z代表鍵、氧原子、氮原子、硫原子、任選地被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-2全滷代烷基或氨基取代的亞甲基；R1代表2、3或4-吡啶環或2、4或5-嘧啶環；該環任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或滷素原子取代；R2代表4-15元雜環基，該基團任選地被1至4個選自下述的基團取代C1-6烷基、滷素原子、C1-2全滷代烷基、C1-6滷代烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-2全滷代烷氧基、C1-6滷代烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6單烷基氨基、C2-12二烷基氨基、S-(C1-6烷基)、4-15元雜環基、芳基、O-芳基或S-芳基，上述基團任選地被1至4個選自下述的取代基取代C1-6烷基、滷素原子、(C1-6)烷氧基、C(O)O(C1-6烷基)或C(O)O(芳基)；R3代表氫原子、C1-6烷基或滷素原子；R4和R5各自獨立地代表氫原子、C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被1至4個選自滷素原子、苯基、羥基或C1-6烷氧基的取代基取代；R6代表氫原子、任選地被滷素原子或環烷基取代的C1-6烷基或滷素原子；R7代表氫原子或C1-6烷基；n代表0至3；m代表0至1；o代表0至2；其為游離鹼形式或與酸的加成鹽形式。2.根據權利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表未取代的4-吡啶環或未取代的4-嘧啶環，其為游離鹼形式或與酸的加成鹽形式。3.根據權利要求1的嘧咬酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R2代表苯並三唑基、喹喔啉、苯並二氧雜環庚三烯基、苯並二^惡烷基、苯並二氧雜環己烯基、苯並間二氧雜環戊烯基、卩引咮基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、噠嗪基、異喹啉基、嘧啶基、萘啶基、咪唑並吡啶基、噌啉基或苯並呋喃基，其中上述基團任選地被l至4個選自下述的取代基取代d—6烷基、卣素原子、d-6烷氧基、d.2全囟代烷氧基、氨基、S-C"烷基、呋喃基、噻吩基、[1,4]二氮雜萆、苯基、O-苯基或S-苯基，上述基團任選地被l至4個選自下述的取代Cw烷基、卣素原子、d-6烷氧基或C(0)Od—6-烷基，其為游離鹼形式或與酸的加成鹽形式。4.根據權利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R4和R5代表氫原子；(m+o)代表2或3;R2代表苯並三唑基、喹喔啉、苯並二氧雜環庚三烯基、苯並二嗜烷基、苯並二氧雜環己烯基、苯並間二氧雜環戊烯基、口引哚基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、噠嗪基、異喹啉基、嘧啶基、萘啶基、咪唑並吡啶基、噌啉基或苯並呋喃基，其中上述基團任選地被l至4個選自下述的取代基取代d—6烷基、囟素原子、d—6烷氧基、d—2全卣代烷氧基、氨基、S-d—6烷基、呋喃基、噻吩基、[1,4]二氮雜革、苯基、O-苯基或S-苯基，上述基團任選地被1至4個選自下述的取代d-6烷基、卣素原子、d-6烷氧基或C(0)Od-6-烷基；R6代表氫原子、曱基或乙基；n代表0;Z代表4建，和Y代表氧原子，其為游離鹼形式或與酸的加成鹽形式。5.嘧。定酮4汙生物，其選自.(+/-)2,2-二曱基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基一6,7,8，9-四氫-4H-吡咬並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)l-甲基-lH-苯並三唑-5-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H』比啶並[l,2-a〗嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基]-醯胺.(+/-)2,2-二氟-苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸(4-氧代-2』比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-他啶並[1,2^]嘧啶-9-基]-醯胺.(+/_)3,4-二氫-211-苯並[15][1,4]二氧雜環庚三烯-6-羧酸(4-氧代-2-吡咬-4-基隱6乂8,9-四氬-4H-p比咬並[l,2國a]嘧咬-9-基)誦醯胺-(+/-)苯並呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-敗啶並[1,2-&]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/_)8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯並[l,4]-二嗜英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6乂8,9-四氬-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)6-氟-4H-苯並[l,3]-二嗜英-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-411-吡啶並[1,2-&]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/_)6-氟-4H-苯並[1,3]-二^惡英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-5-羧酸(4-氧代-2』比啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)8-氨基隱7-氯-2,3-二氬-苯並[l,4]-二P惡英-5-羧酸(4-氧代-2曙p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)l-甲基-lH-吲哚-3-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺..(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6乂8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺.(+/-)6,7-二氫-511-[1]4-氮茚-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H』比p定並[1，2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7)8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺.(+/-)2,6-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6乂8,9-四氫-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺.(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶畫9畫基)畫6畫(2,2,2-三氟-乙氧基)-煙醯胺.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺.(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶_9-基)-2-對-曱苯氧基-煙醯胺.(+/-)2-(4-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺(+/-)2-甲基硫烷基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺.(+/-)S-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺.(+/-)5-(2-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺(+/-)5-(3,4-二曱氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氬-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-6-瘞吩-2-基-煙醯胺.(+/_)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基氨基曱醯基)-吡啶-2-基]-[l,4]二氮雜萆-l-羧酸叔-丁酯.(+/_)6-甲基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧咬-9-基)-煙醯胺.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶一9-基)-2-丙基硫烷基-煙醯胺.(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺.(+/-)6-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺.(+/-)2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺.(+/_)4-甲氧基-處啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)3,6-二曱氧基-噠溱-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/_)6-曱氧基-噠。秦-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/_)4-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺(+/-)異喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4—羧酸(9-甲基國4國氧代-2-嘧啶-4隱基-6J,8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/_)[1,6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺(+/-)6-氯-p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-醯胺(+/-)[1,習萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,la]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶並[1,24]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411->1比咬並[1,2-&]嘧咬-9-基)-醯胺.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯並[l,4]-二^惡英-5-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比咬並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺(+/-)3,6-二甲氧基-噠。秦-4-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-<1比啶並[1,2-&]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧咬-9-基)-醯胺.(+/-)6-氟-411-苯並[1,3]-二》!惡英-8-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411』比啶並[1,2^]嘧啶-9-基)-醯胺(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,:7,8，9-四氪-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺(+/-)吡啶-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H畫吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/_)[1,6]萘啶-5-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比口定並[l,2-a]嘧II定-9國基)-醯胺.(+/-)N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧咬-9-基)-煙醯胺(+/-)5-溴-苯並呋喃-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶9-基)-醯胺.(+)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-口比啶並[1,2^]嘧啶-9-基)-醯胺.(-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺(+)2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-煙醯胺(-)2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡咬並[1，2-a]嘧咬-9-基)-煙醯胺.(+)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-醯胺.(+/-)2，2-二甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氳-他啶並[1,2力]嘧啶-8-基)畫醯胺.(+/-)l-曱基-lH-苯並三唑-5-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氬-p比咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺(+/-)8-氨基-7氯-2,3-二氬-苯並[l,4]二嗜英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氬-吡咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺.(+/_)6-氟-4H-苯並[1,3]-二噹英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氳-處咯並[1,2^]嘧啶-8-基)-醯胺(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺(+/-)l-甲基畫lH-口引咮-3-羧酸(4陽氧代國2-口比啶隱4誦基-4,6,7,8-四氬-p比咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺(+/-)5-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2』比啶-4-基-4，6,7,8-四氫-口比咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺.(+/-)-2,3-二氫-苯並呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺.(+/-)6,7-二氳-511-[1]4-氮茚-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺.(+/-)苯並呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-口比啶-4-基-4，6,7，8-四氫-p比咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氬-他咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-煙醯胺.(+/_)5-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基陽4,6,7,8-四氫誦p比咯並[l,2-a]嘧咬-8-基)曙醯胺.(+/-)異喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-煙醯胺.(+/_)5-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並[l，2-a]嘧啶-8-基)-醯胺(+/-)異喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氬-吡咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-醯胺.(+/■[1,2-a]嘧啶-.(+/'[1,2-a]嘧啶-.(+/■啶-4-基-4,6,.(+/■[1>a]氮雜革-10-基)-煙醯胺(+/-4,6,7,8,9,10(+/■-4,6,7,8,9,10(+/_-4,6,7,8,9,10(+,六氫-嘧咬並(+/_-4,6,7,8,9，10-4,6,7,8,9,10(+/--4,6,7,8,9,10(+/-4,6,7,8,9,10(+/-六氫-嘧，定並(+,6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氬-吡咯並-基)-醯胺[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並-基)-醯胺8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯並[l,4]二^惡英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並5-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺6-氟-4H-苯並[l,3]-二嗜英-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺5-氯-2,3-二氫-苯並吹喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-1,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺2>二曱基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-10-基)-醯胺2.2-二曱基-2,3-二氬-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-10-基)-醯胺6-氟-4H-苯並[l,3]-二嚙英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-10-基)-醯胺5-氯-2,3-二氬-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-10-基)-醯胺2.3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-1,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯並[l,4]-二嗜英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜蕈-10-基)-煙醯胺(+)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(-)2-曱氧基-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)2,6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺(+/-)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧咬並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-煙醯胺.(+/_)2陽氟誦N-(4-氧代畫2國p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2國a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)2-曱基硫烷基畫N-(4-氧代-2-吡啶-4國基國4,6,7,8,9,10-六氫國嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-煙醯胺.(+/_)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-2-對-甲苯氧基-煙醯胺.(+/_)2國(4-氯-苯氧基)國N國(4-氧代-2國吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫國嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/)N-(4-氧代曙2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-6-瘞吩-2-基-煙醯胺.(+/-)6-甲基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)5-O曱氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-4，6,7A9,10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜革-10-基)-煙醯胺.(+/_)5-(3,4畫二甲氧基-苯基)國^(4-氧代畫2-他啶畫4國基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)4-[5-(4畫氧代-2-口比啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氫國嘧啶並[l,2-al氮雜萆-10-基氨基曱醯基]-吡啶-2][1,4]二氮雜蕈-1—羧酸叔-丁酯.(+/_)5-(4畫溴-苯基)-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基國4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)N國(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆一10-基)-煙醯胺.(+/-)6-氯-N-(4-氧代曙2陽p比啶-4-基誦4,6,7,8,9,10-六氫陽嘧啶並[l,2曙a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/隱)2-氯國:^陽(4-氧代-2-他啶-4國基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2國&]氮雜革-10-基)-煙醯胺.(+/-)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-2-苯基硫烷基-煙醯胺.(+/)N-(4國氧代曙2-p比啶畫4畫基-4，6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-2-丙基硫烷基-煙醯胺.(+/_)2-(4-氯-苯基硫烷基)-N-(4-氧代誦2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/_)4-曱基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7.8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/-)嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/_)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)噠嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/-)6-苯基嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧咬並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)3,6-二甲氧基-噠嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)異喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l》a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/-)3-苯基-噌啉-4—羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/_)[1,6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4畫基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/_)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代陽2-口比啶-4-基曙4,6,7,8,9,10國六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/_)[1,6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/_)4-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)異喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)6陽氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫誦嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/_)4-曱氧基-p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2_a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)3，5-二氟-p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4曙基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[1,2-&]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/_)4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)3-苯基-噌啉-4-羧酸(4-氧代陽2-p比啶-4畫基-4,6,7,8,9,10曙六氫隱嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/-)3,6-二曱氧基隱噠嗪畫4-羧酸(4-氧代-2畫p比啶-4-基陽4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺,(+/_)2-曱基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2"]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)6-苯基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/-)2，6-二曱氧基-:^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆一lO-基)誦6-(2,2,2-三氟隱乙氧基)-煙醯胺.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/_)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基氨基甲醯基)-吡啶-2-基]-[l,4]二氮雜萆-l-羧酸叔-丁酯(+/-)5-(2-曱氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)5-(3,4-二曱氧基-苯基)-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)2,6-二曱氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-10-基)-醯胺.(+/_)5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/_)6-曱氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜萆-10-基)-醯胺(+/-)5-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6J,S,9,10-六氫-嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-a]氮雜罩-10-基)-2-曱氧基-煙醯胺(+/-)2-曱氧基-N-(10-曱基-4-氧代-2-口比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)2，3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫』比啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)2-曱氧基-N-(l0-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺(+/-)2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫』比啶並[1,2-&]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/-)6-氟-4H-苯並[l,3]-二"惡英-8-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶—4-基-4,6,7,8,9,10-六氳-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/-)2,6-二曱氧基-:^-(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+/-)吡啶-2-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜簞-10-基)-醯胺.(+/_)4-曱氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶並[1,2^]氮雜萆-10-基)-醯胺(+/-)3,6-二曱氧基-噠溱-4-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜萆-10-基)-醯胺(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯並[l,4]二^惡英-5-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺(+/-)5-溴-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺(+/-)6-溴-吡啶-2-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)3,5-二氟-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺(+/-)2,2-二曱基-2,3-二氬-苯並呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/_)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶並[1,2-3]氮雜蕈-10-基)-醯胺'(+/-)5-氯-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氫-苯並[l,4]二伊惡英-5-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+/-)3，6-二甲氧基-噠嗪-4-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1,2-&]氮雜革-10-基)-醯胺(+/-)6-氟-4H-苯並[l，3]-二嗜英-8-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9，10-六氫-嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)-醯胺.(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氳-嘧啶並[1，2-a]氮雜革-10-基)-2,6-二甲氧基-煙醯胺(+/-)>^(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-3〗氮雜萆-10-基)-2-甲氧基-煙醯胺(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7，8，9,10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-醯胺.(+)2，6-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(-)2,6-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7A9,10-六氬-嘧啶並[1,2+]氮雜革-10-基)-煙醯胺(+)2-甲氧基-^(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7,8,9，10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜革-10-基)-煙醯胺(-)2,6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(-)2-甲氧基-^[-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9，10-六氫-嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)-煙醯胺.(+)2,6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氬-嘧啶並[1，2-a]氮雜^10-基)-煙醯胺(-)5-溴-2,3-二氫-笨並呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4畫基-4,6，7，8，9,10-六氫-嘧啶並[1,2-3]氮雜革-10-基)-醯胺-(+)5-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8，9,10-六氫-嘧啶並[1,2-3]氮雜革-10-基)-醯胺其為游離鹼形式或者與酸的加成鹽形式。6.藥物，其包括作為活性成分的選自下述的物質根據權利要求l的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物。7.GSK3P抑制劑，其選自根據權利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物。8.根據權利要求1至5的化合物在製備用於預防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的疾病的藥物中的用途。9.根據權利要求1至5的化合物在製備用於預防和/或治療神經變性疾病的藥物中的用途。10.根據權利要求9的化合物的用途，其中所述神經變性疾病選自阿爾茨海默病、帕金森症、t蛋白病、血管性痴呆；急性中風、外傷性損傷；腦血管意外、腦髓創傷、脊髓創傷；外周神經病；視網膜病或青光眼。11.根據權利要求1至5的化合物在製備用於預防和/或治療非胰島素依賴型糖尿病；肥胖症；躁狂抑鬱病；精神分裂症；脫髮；或癌症的藥物中的用途。12.根據權利要求ll的用途，其中癌症為乳腺癌、非小細胞肺癌、曱狀腺癌、T或B細胞白血病或病毒誘導的肺瘤。13.根據權利要求1至5的化合物在製備用於預防和/或治療瘧疾的藥物中的用途。14.根據權利要求1至5的化合物在製備用於預防和/或治療骨骼疾病的藥物中的用途。15.根據權利要求1至5的化合物在製備用於預防和/或治療尋常天皰瘡的藥物中的用途。16.根據權利要求1至5的化合物在製備用於預防和/或治療由癌症化療誘導的中性白細胞減少的藥物中的用途。17.式(III)代表的嘧咬酮衍生物、或其溶劑化物或其水合物，其作為用於製備根據權利要求1的式(I)的化合物的中間體，其中formulaseeoriginaldocumentpage17Rl代表2、3或4-吡啶環或2、4或5-嘧啶環；該環任選地;故d-6烷基、Cw烷氧基或滷素原子取代；R3代表氫原子、d-6烷基或卣素原子；R4和R5各自獨立地代表氫原子、d-6烷基，所述Cw烷基任選地被1至4個選自卣素原子、苯基、羥基或Cw烷氧基的取代基取代；R6代表氫原子、被滷素原子或環烷基取代的d—6烷基或滷素原子；R7代表氫原子或d—6烷基；m代表0至1;o代表0至2。全文摘要式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物其中Y代表兩個氫原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氫原子；Z代表鍵、氧原子、氮原子、硫原子、任選地被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-2全滷代烷基或氨基取代的亞甲基；R1代表2、3或4-吡啶環或2、4或5-嘧啶環；R2代表任選取代的4-15元雜環基；R3代表氫原子、C1-6烷基或滷素原子；R4和R5各自獨立地代表氫原子、C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被1至4個選自滷素原子、苯基、羥基或C1-6烷氧基的取代基取代；R6代表氫原子、C1-6烷基；環烷基或滷素原子；R7代表氫原子或C1-6烷基；n代表0至3；m代表0至1；o代表0至2；其為游離鹼形式或與酸的加成鹽形式。本發明還涉及一種包括作為活性成分的所述衍生物或其鹽的藥物，其用於預防和/或治療由異常的GSK3β引起的神經變性疾病，例如阿爾茨海默。文檔編號C07D239/70GK101563328SQ200780046890公開日2009年10月21日申請日期2007年12月20日優先權日2006年12月20日發明者A·法約爾,A·羅克黑德,C·維羅尼奎,M·薩迪,P·亞伊徹,T·加萊特申請人:賽諾菲-安萬特;田邊三菱製藥株式會社