胡椒鹼及其衍生物治療神經疾病的用途的製作方法

2023-07-21 03:34:46 2

專利名稱：：胡椒鹼及其衍生物治療神經疾病的用途的製作方法胡椒鹼及其衍生物治療神經疾病的用途本發明涉及胡椒鹼及其衍生物在製備治療和/或預防神經學和/或精神病學疾病的藥物方面的用途。本發明進一步涉及胡椒鹼及其衍生物在神經幹細胞的體外分化方面的用途和這類經預處理細胞在幹細胞治療von神經疾病方面的用途。神經疾病是包括影響神經系統的疾病或障礙的醫學病症。神經疾病可能伴有，例如，由於疾病或障礙的神經系統的病理學損傷功能，或者可能僅僅需要，例如，通過為了改善學習和記憶力而提高認知能力所達到的神經學功能的改善。這類神經疾病的實例是具有大腦缺血或缺氧的病理生理學機理的疾病，包括中風(以及出血性腦中風)、腦微血管病(小血管病變)、分娩期內的(intrapartal)大腦缺血、心臟停搏或復甦期間/之後的大腦缺血、由於術中問題導致的大腦缺血、頸動脈手術期間的大腦缺血、大腦供血動脈的狹窄導致的慢性大腦缺血、竇血栓形成或腦靜脈的血栓形成、腦血管畸形和糖尿病性視網膜病變。這些神經疾病的其它實例包括肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏舞蹈病、威爾遜氏病、多系統性萎縮、阿爾茨海默氏病、青光眼、皮克病(Pick，sdisease)、路易體病(Lewy-bodydisease)、哈-施病(Hallervorden-Spatzdisease)、變形性肌張力障礙、遺傳感覺運動神經病變(HMSN)、格-施-沙病(Gerstmann-Struss1er-Schankerdisease)、克-雅病(creutzfeld-Jakobdisease)、馬-約病(Machado-Josephrdisease)、M^#^濟失調、非-弗裡德賴希共濟失調、抽動穢語症候群、家族性震顫、橄欖體腦橋小腦變性(olivopontocerebellardegenerations)、伴腦癌症候群(paraneoplasticcerebralsyndromes)、遺傳性痙攣性截癱、遺傳性視神經病變(Leber)、視網膜色素變性、斯特格氏病(Stargardtdisease)和卡恩斯-賽爾症候群(Kearns_Sayresyndrome)和感染性休克、腦內出血、蛛網膜下出血、多梗死性痴呆、炎性疾病(諸如脈管炎、多發性硬化，和吉_巴症候群(Guillain-Barre-syndrome))、神經外傷(諸如脊髓損傷，和腦外傷)、周圍神經病變、多發性神經病、精神分裂症、抑鬱症、代謝性腦病和中樞神經系統的感染(病毒、細菌、真菌)。對大腦缺血的大部分研究和藥理學物質的體內試驗僅關注藥物或研究的範式(paradigm)的即時作用(即引起中風後24h的梗死面積)。然而，特定物質的真實療效的更有效的參數是對功能恢復的長期作用，這也反映在人的中風研究中，其中的臨床評分(例如，斯堪地那維亞(Scandinavian)中風評分、NIH評分、Barthel指數)也反映履行日常生活活動的能力。病灶後最初幾天的康復可能由於水腫的消退或缺血半影帶(penumbra)的再灌注。隨著鄰近的腦皮層區域接替原先由被損傷區域所履行的功能，急性期後大量的功能恢復可能歸因於腦可塑性(Chen等，Neuroscience2002;111:761-773)。為解釋重組而提出的兩個主要機理揭示出先前存在的、但是功能失活的連接和新連接諸如側枝發芽的生長(Chen等，Neuroscience2002;111:761-773)。通過對興奮性突觸除去抑制介導短期塑性變化，這可能是由於減少的GABA能抑制所致(Kaas，AnnuRevNeurosci.1991；14137-167Jones,CerebCortex.1993；3:361_372)。除了揭示潛在突觸諸如長期增強(LTP)外，出現較長時間的塑性變化涉及一些機理，這需要NMDA受體活化和增加的細胞內鈣濃度(Hess&Donoghue,Neurophysiol.1994；71=2543-2547)。長期變化還涉及隨著突觸形狀、數量、大小和類型的變化的軸突再生和發芽(Kaas,AnnuRevNeurosci.1991；14:137_167)。近來的研究表明，大腦缺血之後的神經再生過程的增強改善了結果(Fisher等.Stroke2006；37:1129-1136)。迫切需要開發在中風超急性期後將採用的細胞和藥理學治療方法。因此，被設計用於減少中風後神經學缺陷的成功的未來中風療法除了血管再生成外，同時還應預防細胞死亡、刺激神經再生和可塑性。大腦缺血可能源自減少腦血流(CBF)和導致氧和葡萄糖缺乏的多種原因。另一方面，創傷性腦損傷(TBI)涉及通常導致顱骨骨折並伴隨著剪切和撕裂血管和腦組織的突然破壞腦軟組織的原發性機械碰撞。這依次引發一系列以分子激活和細胞響應為特徵的導致繼發性損害的後果。這類繼發性損害的發展是活動的過程，其中涉及許多生物化學途徑(Leker&Shohami,BrainRes.Rev.2002；3955-73)。已經鑑別出在缺血半影區和在暴露於繼發性外傷後損害的區域導致繼發性細胞死亡的損害途徑之間的許多類似性(例如，過量穀氨酸釋放導致的興奮毒性、氧化氮、活性氧類、炎症和細胞凋亡(Leker&Shohami，BrainRes.Rev.2002；39:55_73))。此外，據報導，早期的缺血事件發生在創傷性腦損傷之後，增加了原發性機械損傷的缺血部分。在西方世界，中風是死亡的第三大主要死因，殘疾的主要原因。這表現出大量的社會經濟重負。病因學可能是或者缺血(在大多數情況下)或者出血。缺血性中風的原因往往是栓塞或血栓形成。迄今為止，仍未有對大多數中風患者的有效治療。而且，對已經患有中風的患者沒有有效的治療，以允許功能性神經元的神經發生。迄今為止，僅有的經臨床驗證的藥物是組織纖溶酶原激活劑(TPA)和阿司匹林。由於阿司匹林的血小板聚集的抑制作用，僅能實現血栓形成風險的降低。這種作用並不適於在急性缺血性中風的情況下溶解已經存在的血栓。因此，僅僅抑制血小板聚集的藥物只能適應於預防缺血性中風，卻不能治療急性缺血性中風。而且，在出血性中風的病例中，明確禁忌阿司匹林以及TPA。在由於缺乏葡萄糖和氧的即時梗死核心中的大量細胞死亡後，由於繼發性機理，諸如穀氨酸興奮毒性、細胞凋亡機理和自由基的產生，梗死區域隨後擴大。在西方工業化國家，心血管疾病是主要死因。在美國，每年有約1百萬患者死亡，其中近50%的患者突然發病並發生在醫院外(Zheng等，Circulation2001；1042158-2163)。每年100，000居民中的40-90位嘗試心肺復甦(CPR)，這些患者中的25-50%得以自主循環恢復(R0SC)。然而，成功R0SC後的出院率僅為2-10%(Bottiger等，Heart1999;82:674-679)。因此，每年美國的絕大多數心臟停搏受害者並未成功地醫治。成功的(PR後的低存活率，即，對停博後住院死亡率的主要原因，是持續性腦損傷。心循環停止後的腦損傷既涉及對低氧應激的短期耐受性，又涉及特定的再灌注障礙(Safar，Circulation1986；74:UV138-153,Hossmann,Resuscitation1993；26:225_235)。最初，心循環停止後，可在血液動力學上穩定較大量的患者；然而，他們中的許多人死於中樞神經系統損傷。心臟停搏後腦損傷的個人、社會和經濟後果是毀滅性的。因此，心臟停搏和復甦(「全身缺血和再灌注")研究中最重要的問題之一是大腦復甦和停博後大創傷性腦損傷(Safar，Circulation1986；74:UV138_153，Safar等，CritCareMed2002；30140-144)。目前，用停博後任何治療措施減少因心臟停搏期間的缺氧造成的神經元原發性損傷是不可能的。主要的病理生理學問題包括缺氧和隨後的壞死、伴隨著自由基形成和細胞的鈣流入的再灌注損傷、興奮性胺基酸的釋放、腦微循環再灌注障礙和程序化神經元死亡或細胞凋亡(Safar，Circulation1986；74:UV138_153，Safar等，CritCareMed2002；30140-144)。肌萎縮性側索硬化(ALS；洛蓋赫裡格病(Lou-Gehrig'sdisease)；夏科氏病(Charcot『sdisease))是每100.000人群0.4-1.76人的年發病率的神經退行性疾病(Adams等，神經病學原理，6.sup.thed.，NewYork,1090-1095頁)。具有泛化性肌束震顫、進行性萎縮和骨骼肌衰弱、痙攣和錐體束體徵、構音障礙、吞咽困難和呼吸困難的典型表現的運動神經元病是最常見的。病理學主要由脊髓前角和低位腦幹運動核中的神經細胞的損失組成，但也可包括皮層中的一級運動神經元。這種毀滅性疾病的發病機制在很大程度上仍然未知，儘管已經相當好地解答超氧化物歧化酶(S0D1)突變體在家族病例中的作用，它援引了氧化應激假說。迄今為止，已經描述S0D1蛋白中可產生ALS的超過90個突變體(Cleveland&Rothstein，NatRevNeurosci.2001;2:806_819)。還顯示了在該疾病中神經絲蛋白的作用。興奮毒性(一種過量穀氨酸刺激引起的機制)也是重要的因素，可通過利魯唑對人患者的有益作用舉例說明。S0D1突變體中所示的最令人信服的是，胱天蛋白酶(caspases)的激活和細胞凋亡似乎是ALS中的普通的最終途徑(Ishigaki等，JNeurochem.2002；82576-584.，Li等，Science2000；288:335_339)。因此，ALS似乎也落入其它神經退行性疾病和中風中也起作用的相同的普通致病模式中，即穀氨酸參與、氧化應激和細胞程序性死亡。在美國，青光眼是可預防性失明的首要原因。青光眼是一組病症，其中的視神經(視覺神經)被損壞，通常是因為升高的眼內壓，但青光眼也可在正常或甚至低於正常眼壓下發生。視乳頭(0NH)的篩板(LC)區域是受傷的青光眼視神經病變中的主要部位。視覺的部分損失是永久的，但如果足夠早的檢測出來並開始治療可使病症的發展最小化。然而，如果不予治療，青光眼可能最終導致失明。在年長人群中，青光眼是最常見的眼疾之一。估計全世界有約66.8百萬人患有青光眼帶來的視覺損害，其中的6.7百萬患有失明。有多種不同類型的青光眼。最常見的形式是原發性開角型青光眼；正常眼壓型青光眼；閉角型青光眼；急性青光眼；色素性青光眼；剝脫症候群或與創傷有關的青光眼。可用眼藥水、藥丸、雷射手術、眼手術或多種方法的組合治療青光眼。治療的全部目的是預防視力進一步喪失。這是必要的，因為由於青光眼而喪失視力是不可逆轉的。始終控制I0P是預防因青光眼所致視力喪失的關鍵。近來的開發強調為治療青光眼需要神經保護作用和神經再生(Levin,OphthalmolClinNorthAm.2005；18:585_596，vii；Schwartz等，JGlaucoma.1996；5:427_432)。阿爾茨海默氏病(AD)是以伴有日常生活活動下降和神經精神性症狀或行為改變的進行性認知功能退化為特徵的神經退行性疾病。它是最常見類型的痴呆。最顯著的早期症狀是失憶，這通常表現為輕微的健忘，隨著疾病的發展，健忘不斷地變得更加顯著，而相對保存著更老的記憶。病理學過程主要由，與對澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結的沉積的炎症反應一起的主要在顳頂皮質但也在額葉皮質的神經元損失或萎縮組成。未知該病的根本原因。有三種主要的競爭假說解釋該病的原因。目前最有效的藥物治療理論所基於的最老的假說稱為"膽鹼能假說"，且認為AD是由於神經遞質乙醯膽鹼的生物合成減少。AD患者的腦組織中的乙醯膽鹼水平降低，而穀氨酸水平通常升高。治療乙醯膽鹼缺乏的藥物只用來治療疾病的症狀，既不能停止也不能逆轉它(Walker&Rosen，AgeAgeing2006；35332-335)。2000年後的研究包括集中於錯摺疊和聚集蛋白、0和t澱粉樣蛋白的作用的假說。兩種假說的區別在於，一種提出τ蛋白異常引發疾病系列(cascade)，而另一種假說認為β澱粉樣蛋白沉積是該疾病的致病因素(Mudher&Lovestone，TrendsNeurosci.2002；2522-26)。目前無法治癒AD。當前可用的藥物提供給一些患者相對少的對症治療益處，卻不能減緩疾病發展。它對記憶有少許幫助(Lyketsos等，AmJGeriatrPsychiatry.2006；14:561-572)。乙醯膽鹼脂酶(AChE)抑制作用被認為是重要的，因為降低了膽鹼能神經元的活性。乙醯膽鹼脂酶抑制劑似乎適度地緩解症狀但不改變根本的痴呆進展的過程。關於膽鹼脂酶抑制劑的有效性存在顯著的疑問。已在AD中得到驗證的天然提取物之一是銀杏(銀杏白果)。美國正在進行大規模的、隨機臨床研究，並檢驗銀杏預防痴呆的作用(DeKosky等，ContempClinTrials2006，27:238_253)。穀氨酸能神經元興奮毒性引起AD所涉及的最近證據導致美盧君(一種新的NMDA受體拮抗劑)的開發和引入，其已經顯示在臨床上是適度有效的(Areosa-Sastre等，CochraneDatabaseSystRev.2004；18:CD003154)。近來對神經形成過程中的研究和內生神經前體(progenitors)的廣泛存在的觀察帶來了希望，即這些細胞的潛力可被利用來恢復神經退行性疾病，諸如AD(Elder等，MtSinaiJMed.2006；73931-940；Brinton&ffang,CurrAlzheimerRes.2006；3185-190；Kelleher-Andersson,CurrAlzheimerRes.2006；3:55_62；Greenberg&Jin,CurrAlzheimerRes.2006；3:25_8)。一組神經退行性疾病以三核苷酸的擴增為特徵。這些神經退行性三核苷酸重複障礙是慢性和進行性的，其特徵為在運動、感覺或認知系統中神經元是選擇性和對稱性損失。症狀往往是共濟失調、痴呆或運動功能障礙。最著名的三核苷酸重複障礙是亨廷頓氏舞蹈病，其它是脊髓和延髓性肌萎縮(甘迺迪氏病(Kennedydisease)、常染色體顯性脊髓小腦共濟失調病1型SCAl、2型SCA2、3型(馬-約病)SCA3/MJD、6型SCA6、7型SCA7、8型SCA8、弗裡德賴希共濟失調(FriedreichAtaxis)和齒狀核紅核蒼白球路易氏體(Dentatorubralpallidoluysian)萎縮症DRPLA/Haw-River症候群(Hardy&Gwinn-Hardy，Science1998；2821075-1079；Martin,NEnglJled.1999；3401970-1980；Schols等，AnnNeurol.1997；42924-932)。亨廷頓氏舞蹈病(HD)是常染色體顯性遺傳性神經精神性疾病，它引起進行性運動、認知和行為症狀。HD的過程的特徵是四肢、軀幹和臉部的抽搐失控運動(舞蹈病)；心理能力的進行性損失；和精神問題的發展。HD發展而不緩解超過10-25年且通常出現在中年(30-50歲)。青少年HD(也稱為Westphal變異或運動不能-強直HD)在20歲前發展，快速加重並造成肌肉強直，患者極少運動，甚或根本不能運動(運動不能)。估計每10，000人中有1人-在美國有近30，000人-患有HD。全部病例中的約16%為青少年HD。其核心病理學涉及基底神經節特別是尾核(caudate)和殼核(putamen)的變性，並由三核苷酸CAG的不穩定擴增、在染色體4上的單一常染色體基因IT-15中對穀氨醯胺的編碼、對亨廷頓蛋白的突變形式的編碼引起。不完全清楚基因IT-15突變如何改變該蛋白的功能。HD的治療致力於減少症狀、預防併發症和為患者提供支持和幫助。目前有幾種可利用的治療舞蹈病的物質。可治療其它神經病學症狀，諸如肌張力障礙，但治療與高風險的不利事件有關。另一方面，精神病症狀往往可接受治療，這些症狀的緩解可提供生活質量的顯著改善(Bonelli&Hofmann,ExpertOpinPharmacother.2004；5:767_776)。用來治療HD症狀的大部分藥物都有副作用，諸如疲勞、躁動或興奮過度。對於患HD基因突變的小鼠，胱胺(=脫羧胱氨酸)緩解震顫並延長生命。藥物似乎通過增加保護神經細胞或神經元免於變性的蛋白的活性起作用。研究表明，類似治療或神經再生治療總有一天可用於患有HD和相關障礙的人(Karpuj等，NatMed.2002；8143-149)。溶酶體貯積病(LSD)是一組約有40種的不同疾病，各自的特點是在多個組織中的特定溶酶體酶缺乏。它們在5，000例活產中共出現約1例，並顯示相當大的臨床和生物化學異質性。儘管有兩種(Hunter病和Fabry病)是X-連鎖的(linker)，它們大多數仍作為常染色體退行性疾病而遺傳。它們包括Tay-Sachs病、神經節苷脂沉積症和Gaucher's病和Niemarm-Pick's病，它們是脂質沉積障礙。大部分這些疾病影響腦且是致命的(Brooks等，ProcNatlAcadSciUSA2002；99:6216_6221)。僅在治療這些疾病的症狀方面取得有限的成功。將正常基因放入體內的一個途徑是替換酶，這可通過骨髓或幹細胞移植或基因療法產生酶。骨髓移植(BMT)已經在幾種LSDs中成功並帶來很少嚴重症狀的長期存活。已可利用酶替代療法(ERT)用於Gaucher病患者超過10年並產生巨大的益處。然而，在許多情況下，即使挨著細胞放置時，神經元也不能有效接受大型酶，所以治療仍然無效。希望刺激神經再生和保護神經元免於細胞凋亡至少可緩解神經元症狀和這類溶酶體貯積病的發展或具有預防作用。多發性硬化(MS)是中樞神經系統的原型炎性自身性免疫障礙，有400分之一的生命危險，是青壯年神經病學殘疾潛在的最常見的病因。全世界有約2-5百萬的該病患者(Compston&Coles,Lancet2002；359:1221_1231)。與所有複雜特質一樣，該障礙由至今還無法識別的環境因素和易感基因之間的相互作用引起。這些因素一起引發一連串事件，包括免疫系統的銜接、軸突和神經膠質的急性炎性損傷、功能和結構修復的復原、發炎後神經膠質瘤和神經變性。這些過程相繼涉及引起以恢復性發作、導致持久缺失的發作和繼發性發展為特徵的臨床過程。治療的目標是減少復發的次數、限制復發的持續作用、緩解症狀、預防因病情發展引起的殘疾和促進組織修復。近來，神經保護作用已經被宣布為MS療法的重要目標。擴展神經保護作用範圍的基礎是證明神經元和軸突損傷是MS損傷的關鍵特徵。軸突喪失最可能支配進行性MS中的持續的神經學缺陷。近來的研究指出，軸突損傷出現在疾病的早期和損害的發展期間。軸突變性以兩個不同階段為特徵，第一階段出現在活性髓鞘質損壞期間，而第二個階段出現在裸露的軸突似乎更易受到進一步損傷的慢性脫髓鞘斑中。然而，與退行性和缺血性中樞神經系統損傷相比，MS中的神經變性似乎由炎症、假定的自身免疫過程引起。因此，對MS中神經保護作用的挑戰大於退行性和缺血性疾病中的挑戰，因為MS需要神經保護作用療法和有效免疫調節的組合。然而，軸索變性的確切機制和效應分子仍未確定，軸突保護療法仍未建立(Bruck&StadeImann，NeurolSci.2003；24:S265_S267；Hohlfeld,IntMSJ2003；10103-105)。當損傷事件導致脊髓內的細胞損傷或切斷傳遞脊髓上下信號的神經束時，就出現脊髓損傷(SCI)。SCI的最常見的類型包括挫傷(擦傷脊髓)和擠壓(對脊髓施壓引起)。其它類型的損傷包括裂傷(切割或撕開某些神經纖維，諸如槍傷引起的損傷)和中央索症候群(centralcord)(對脊髓頸區域的皮質脊髓束的特定傷害)。嚴重的SCI往往引起麻痺(不能控制隨意運動和身體肌肉)和受傷點以下的感覺和反射能力，包括自主活動，諸如呼吸和其它活動，諸如腸和膀胱控制的喪失。其它症狀，諸如疼痛或對刺激的敏感性、肌肉痙攣和性功能障礙可能隨時間的推移而出現。SCI患者還易於發生繼發性的醫學問題，諸如膀胱感染、肺感染和褥瘡。儘管近來在緊急救護和康複方面的進展令許多SCI患者倖存，但減少損傷程度和恢復功能的方法仍然有限。急性SCI的即刻治療包括緩解束壓力、迅速(在受傷的8小時內)採用皮質類固醇，諸如，甲潑尼龍的藥物療法異最大限度地減少細胞損傷，和穩定脊椎骨以避免進一步損傷。SCI相關的殘疾的類型的變化在很大程度上取決於損傷的嚴重性、發生損傷脊髓節和哪些神經纖維受傷。長期以來認為，成年哺乳動物中樞神經系統在SCI後不會再生。然而，近來已經在靈長類動物脊髓中觀察到作為有助於神經修復的廣泛的天然補償性響應的細胞替換，這種替換是治療強化的潛在目標(Yang等，JNeurosci.2006；26:2157_2166)。幹細胞生物學包括鑑別神經幹細胞領域的進展已經為開發新的治療策略提供了新見解，這些策略針對介導受損中樞神經系統的再生，即激活這些內源性神經幹細胞(Okano,ErnstScheringResFoundWorkshop.2006;60:215_228)。痴呆是由於大創傷性腦損傷或疾病而超出正常衰老可能預計的認知功能的進行性衰退。特別受影響的方面可能是記憶、注意力、語言和問題解決。尤其在疾病的後期，受影響的人可能對時間、方位和人無判斷力。對大多數痴呆亞型而言，無治療這種疾病的方法，儘管科學家們正在製備可減緩該進程的一類藥物。膽鹼脂酶抑制劑往往用於該疾病過程的早期。認知和行為幹預也可能是適當的。稱為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)阻斷劑的類別中的美盧君已經FDA批准用來治療中度至重度痴呆。受損的神經發生在痴呆期間對認知功能，例如記憶的衰退起重要作用。已經表明，神經元細胞生成的恢復與獲取痕量記憶的能力有關。結果表明，成人新生成的神經元參與海馬依賴的記憶的形成(Shors等，Nature2001;410:372-376)。神經科學已經表明，存在認知生物學和神經形成和細胞凋亡在大腦中長期對抗。目前的藥理學目標針對神經元和認知能力的衰減(Allain等，PsycholNeuropsychiatrVieil.2003；1:151_156)。精神分裂症是最常見的精神疾病之一。每100人中約1(1%人群)受精神分裂症影響。全世界的所有種族和有文化的人中都發現這種障礙。精神分裂症以相同的數量影響男性和女性，儘管平均起來，男性似乎比女性更早發生精神分裂症。一般說來，男性在其中年的20年(mid20s)表現出精神分裂症的最初的體徵，而女性在其老年的20年中表現出最初的體徵。精神分裂症給社會帶來巨大的代價，估計美國每年為$325億。精神分裂症的特點有如下數種症狀妄想、幻覺、混亂思維和語言、消極症狀(社交退縮、情感和表達缺失、減少的能量、動力和活動)、緊張症。精神分裂症的主要療法基於神經松馳劑，諸如氯丙嗪、氟哌啶醇、奧氮平、氯氮平、甲硫噠嗪及其它。然而，安定(neuroleptic)治療通常不會減輕精神分裂症的所有症狀。而且，抗精神病藥治療可能具有嚴重的副作用，諸如遲發性運動障礙。精神分裂症的病因學仍不清楚，儘管似乎有強烈的遺傳影響。最近，已經明確，精神分裂症具有至少神經退行性疾病的某些方面。特別地，MR研究已經顯示精神分裂症患者的快速皮質灰質缺失(Thompson等，ProcNatlAcadSciUSA2001；9811650-11655；Cannon等，ProcNatlAcadSciUSA2002；99:3228_3233)。因此，用神經保護作用和/或神經再生藥物治療精神分裂症是可靠的。周圍神經病變是神經系統的原發性損傷或功能障礙引發或引起的疼痛。存在許多分類系統，但它典型地分為中央(即丘腦痛、中風後痛)和外周傳入神經阻滯痛(即感覺異常性股痛)。神經病可影響僅一根神經(單神經病)或幾根神經(多神經病)。它們是異常性疼痛、痛覺過敏和感覺遲鈍。常見症狀包括灼燒、刀割所致劇烈而突然的疼痛(stabbing)、電擊或深度痛感。神經痛的起因包括糖尿病神經病、三叉神經神經痛、複雜區域疼痛症候群和帶狀皰疹後神經痛、尿毒症、AIDS或營養缺乏。其它原因包括機械壓迫，諸如擠壓或受壓性損害(entrapment)、直接傷害、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫白；涉及表皮神經的壓迫(尺骨、橈骨或腓骨)，其可因長時間使用拐杖或保持一種姿勢太久所引起，或因腫瘤；神經內出血；暴露於寒冷或輻射或(罕見)某些藥品或毒性物質；和血管或膠原疾病，諸如動脈粥樣硬化、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風溼關節炎和結節性多動脈炎。受壓性神經病的常見例子是腕管症候群，其由於計算機應用的增加已經變得更加常見。儘管周圍神經病的起因不同，但它們都出現常見的症狀，包括手臂、手、腿部和/或腳部的虛弱、麻木、感覺異常(異常感覺，諸如灼燒、發癢、刺痛或麻刺感)和疼痛。大量起因具有未知的原因。治療基礎病症可緩解周圍神經病的某些起因。在其它情況下，治療可集中於止痛。周圍神經病變的療法根據病因而有所不同。例如，由糖尿病引起的周圍神經病變的療法涉及對糖尿病的控制。在腫瘤或破裂的椎間盤是病因的病例中，療法可能涉及手術去除腫瘤或修復破裂的椎間盤。在擠壓性損害或壓迫性神經病中，治療可由用夾板或手術對尺骨或中間神經減壓構成。腓骨和橈骨壓迫性神經病可能需要避開壓迫。理療和/或夾板可用於預防攣縮。外周神經本身有顯著的再生能力，採用神經生長因子或基因療法的新治療可能提供未來甚至更好的康復機會。因此，這種用神經再生藥物再生外周神經的強化是可靠的。在人類中，需要增加認知能力和提高智力的方法。在現代理解中，"智力"並不限於純邏輯學或語義學的能力。例如，HowardGardner的多元智力(multipleintelligences)理論從進化和人類學的視角評價智力，並產生包括運動、音樂、藝術和移情作用能力以及更通常地與智力有關並由IQ測試測定的語言學/邏輯學能力的更廣闊的視野。這種廣義的智力還擴展到創造力領域。此外，還有稱為ARML(與年齡有關的失憶)或MCI(輕度認知損傷)或ARCD(與年齡有關的認知功能減退)的人的非病理學疾病，其通常開始於約40歲並不同於阿爾茨海默氏病的早期體徵。整個成年期都存在神經細胞的生理學損失，估計每天多達100，000個神經元。整個成年期，腦重量和體積逐漸減少。這種衰退每十年約2%。與先前持有的觀點相反，50歲後的衰退不會加速，而是以與早期成年期開始的大致相同的速度繼續衰退。直到晚年，這種積聚作用通常不受到關注。儘管大腦確實在尺寸上收縮了，但它收縮得並不均一。某些構造更易於收縮。例如，涉及記憶的兩種構造海馬和額葉往往變得更小。這部分是由於神經元的損失和部分地由於某些神經元的萎縮。其它許多大腦構造並未在大小上受到損失。心智處理的減慢可能由神經元的退化引起，不管它們是損失、收縮還是失去連接。充分起作用的神經元的這種缺失使得補充額外的神經元網絡達成並不簡單或無意識的智力目標成為必需。因此，該過程變得緩慢。一部分額葉，稱為額葉前部皮質，涉及監測和控制思想和行動。出現在該大腦區域的萎縮可解釋許多較年長的成人經歷過的詞彙查找困難。它也能解釋忘記車鑰匙放在何處或一般的心不在焉。認為額葉和海馬兩者的收縮是記憶困難的原因。因此，還仍然需要改善或提高個體的認知能力。這可通過促進腦的神經保護作用和/或神經再生過程實現。鑑於上述，有治療神經學和/或精神病學疾病，諸如涉及神經系統中塑性增強和功能恢復或細胞死亡的神經病的需求。特別地，有通過尤其在急性神經疾病期間對神經細胞提供神經保護作用，或者介導神經形成以從神經元丟失中恢復，尤其是為在中風、脊髓創傷或脊髓損傷後恢復來治療神經病的需求。因此，基於本發明的技術難題可能被看作治療、改善和/或預防由神經變性或損害或不充分的神經發生引起的神經學和/或精神病學疾病的手段和方法的前提。通過權利要求書和下文中描述的實施方案的特徵解決所述技術難題。因此，本發明涉及具有通式(I)的化合物在製備治療和/或預防神經元疾病的藥用組合物方面的用途其中η=0、1或2，前提是當η=0時，R2和R3表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構型的碳-碳雙鍵；當η=1或2時，R2和R3表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構型的碳碳雙鍵，及R4和R5表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構型的碳-碳雙鍵；m=0、1、2或3，前提是當m=1時，R1表示具有1_3個碳原子的烷氧基、羥基或滷原子當m=2時，各R1獨立表示具有1_3個碳原子的烷氧基，或兩個R1共同表示3』，4』-亞甲二氧基、3』，4』-亞乙二氧基或3』，4』-亞丙二氧基；當m=3時，兩個R1共同表示3，，4，-亞甲二氧基、3，，4，-亞乙二氧基或3，，4，-亞丙二氧基和其它R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基、羥基或滷原子；R6表示吡咯烷-1-基(pyrrolidine))、哌啶子基(piperidino)、氮雜環庚烷基(azepano),4-甲基哌啶子基、嗎啉代、4，5_二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環烷基氨基、雙環[2.2.1]庚基氨基、3』，4』-亞甲二氧基取代的苄基氨基、2-苯乙基氨基或具有1-6個碳原子的烷氧基。上述滷原子優選為氯原子。本發明的優選化合物具有通式(II)formulaseeoriginaldocumentpage11其中η是0或1和R6具有如上所述的意義，和m=0、1、2或3，前提是當m=1時，R1表示具有1_3個碳原子的烷氧基或滷原子；當m=2時，各R1獨立表示具有1_3個碳原子的烷氧基，或兩個R1共同表示3』，4』-亞甲二氧基、3』，4』-亞乙二氧基或3』，4』-亞丙二氧基；當m=3時，兩個R1共同表示3』，4』-亞甲二氧基、3』，4』-亞乙二氧基或3』，4』-亞丙二氧基和其它R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基或滷原子。上述滷原子優選為氯原子。優選地，R6表示吡咯烷-1-基、哌啶子基、氮雜環庚烷-1-基、4-甲基哌啶子基、嗎啉代、4，5-二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環烷基氨基、雙環[2.2.1]庚基氨基、3』，4』-亞甲二氧基取代的苄基氨基、2-苯乙基氨基。進一步地，本發明化合物優選具有通式(III)imageseeoriginaldocumentpage12其中R6表示吡咯烷-1-基、哌啶子基、氮雜環庚烷-1-基、4-甲基哌啶子基、嗎啉代、4，5-二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環烷基氨基、雙環[2.2.1]庚基氨基、3』，4』_亞甲二氧基取代的苄基氨基、2-苯乙基氨基，和m=0、1、2或3，前提是當m=1時，R1表示具有1_3個碳原子的烷氧基或滷原子；當m=2時，各R1獨立表示具有1-3個碳原子的烷氧基，或兩個R1共同表示3』，4』-亞甲二氧基、3』，4』-亞乙二氧基或3』，4』-亞丙二氧基；當m=3時，兩個R1共同表示3』，4』-亞甲二氧基、3』，4』-亞乙二氧基或3』，4』-亞丙二氧基和其它R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基或滷原子。上述滷原子優選為氯原子。優選地，R6表示氮雜環庚烷-1-基、4，5-二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環烷基氨基或雙環[2.2.1]庚基氨基。通式I和II表示胡椒鹼及其衍生物。通式III表示胡椒鹼的衍生物。更優選地，本發明化合物是胡椒鹼、三中脈醯胺(Trichostachine)、蓽拔寧醯胺、5-E，E-胡椒醯(piperinoyl)甲胺、5_E，E-胡椒醯乙胺、5_E，E-胡椒醯異丙胺、5-E，E-胡椒醯環己胺、5-E，E-胡椒醯丁胺、去哌啶基(Despiperidyl)-甲氧基哌啶、5_E，E-胡椒醯嗎啉、5-E，E-胡椒醯己胺、5-E，E-胡椒醯胡椒醯胺(piperin0ylamine)、5-E，E-胡椒酸乙酯、5-E，E-胡椒酸異丙酯、5-E，E-胡椒酸丙酯、5-E，E-胡椒酸丁基酯、抗癇靈(Antiepliepsirine)U-(3-反式-苯並-1,3-間二氧雜環戊烯_5_基丙烯醯)環己胺、1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺、1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環戊胺、1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)吡咯烷、1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)嗎啉、3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯酸甲酯、3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺、1-[3_(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯]-4-甲基哌啶、3-苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)_丙烯醯胺、3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(四氫-2-呋喃基甲基)丙烯醯胺、3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-雙環[2.2.1]庚-2-基丙烯醯胺、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(8-氯-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-丙烯酮(1~叩甜01^)、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2H-苯並[b][l，4]二氧雜環庚英(diox印in)-7-基)-丙烯酮、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(9-氯-3，4-二氫-2!1-苯並[b][l，4]二氧雜環庚英_7_基)-丙烯酮、3-(氯-3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚英-7-基)N-環己基-丙烯醯胺、N-環辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、3-(4_乙氧基苯基)-N-(四氫-2-呋喃基)丙烯醯胺、N-環己基-3-(4-乙氧基苯基)丙烯醯胺、N-環戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺、N-環庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺、1-[3-(4_丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶、1-[3-(4_丙氧基苯基)丙烯醯]氮雜環庚烷、(2幻-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮、胡椒亭、香豆醯哌啶(Coumaperine)、4』-甲氧基異香豆醯哌啶、WisanineU-(4-甲氧基-肉桂醯)哌啶、1-(3_甲氧基-肉桂醯)哌啶、1-(2_甲氧基-肉桂醯)哌啶、1-肉桂醯-哌啶、1-(3,4-二甲氧基-肉桂醯)哌啶、3-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙酸胡椒酯、1，2，3，4_四氫胡椒鹼、胡椒新鹼(Piperanine)、胡椒脂鹼、異胡椒鹼(Isopiperine)或異胡椒脂喊(Isochavicine)。特別地，本發明化合物是胡椒鹼。這些化合物為本領域所知並列於下表1中，表明化學名稱、式(I)參數的定義和所引用的化合物的參考文獻。表1tableseeoriginaldocumentpage14tableseeoriginaldocumentpage15tableseeoriginaldocumentpage16tableseeoriginaldocumentpage17tableseeoriginaldocumentpage18tableseeoriginaldocumentpage191,2,3,4-四氫胡椒鹼n=l;R2,R3、R4(RV-C02)和R5表示氫原子n=l;R2和R3形胡椒新鹼/3，4,-二氫胡成呈E構型的碳碳^A-雙鍵；R4和R5表示氫原子和n=2；R2和R3形成碳-碳雙鍵；R4±,m=2；Rl表R6表TF胡椒脂鹼和R5形成碳-碳雙―一、，示3』，4』-亞曱哌11足子US6,346,539鍵；各雙鍵呈Z構^二氧基基型n=2;R2和R3形成呈Z構型的碳-異胡椒鹼碳雙鍵；R4和R5形成呈E構型的碳碳雙鍵n=2;R2和R3形成呈E構型的碳碳異胡椒脂鹼雙鍵；R4和R5形成呈Z構型的碳碳雙鍵如通過本文所述的體外試驗所測定的那樣，要應用於本發明的用途和方法的上述化合物優選保留胡椒鹼的至少10%，更優選50%的神經再生和/或神經保護活性。胡椒鹼為天然發現於屬於胡椒科(Piperaceae)的植物，諸如胡椒(Pipernigrum)(通常稱為黑胡椒)和蓽茇(Piperlongum)(通常稱為蓽撥)中的生物鹼。胡椒鹼是這些植物中主要的辛辣物質並分離自黑胡椒和蓽撥植物的果實。術語黑胡椒既用於植物胡椒，也用於主要在植物果實中的香料。胡椒鹼是基本溶解於水的固體物質。它是起初無味卻留下強烈灼燒感(burning)回味的弱鹼。胡椒鹼屬於香草酸(vanilloid)家族，一個還包括辣椒素(辣椒(hotchilipeppers)中的辛辣物質的家族的化合物。它的分子式是C17H19NO3,和其分子量是285.34道爾頓。胡椒鹼是1-胡椒醯哌啶的反-反立體異構體。它也被稱為(Ε，Ε)-ι-胡椒醯哌啶和(E，E)l-[5-(l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-1_氧代-2，4-戊二烯基]哌啶。它由以下化學結構表示胡椒鹼首先由哥本哈根的Oersted於1819年獲得，他認為它是有機鹼。它可經多種方法分離。根據Cazeneuve和Caillol(Jahresb.derPharm.，1877,68頁)，將粉末辣椒與石灰乳混合，混合物經水浴蒸發至幹，並用醚萃取。該溶劑一蒸發就留下呈不純晶體形式的胡椒鹼，它最好從丙酮中結晶純化(FlUckiger，1891)。蘇門答臘胡椒平均產出8.10%，新加坡白胡椒平均產生9.15%胡椒鹼。Stevenson自50g胡椒與甲醇製備萃取物，再通過碳酸鉀溶出樹脂部分(Stevenson，Amer.Jour.Pharm.，1885，p.513)。殘餘的胡椒鹼經水洗滌並從醇中再結晶。美國專利號5，744，161描述從得自胡椒科的果實或植物的適用油性樹脂原料分離胡椒鹼。異脲、脲或脲衍生物可用來從油性樹脂除去除胡椒鹼外的有機物質，從而得到高純度胡椒鹼(US6，054，585)。採用水溶助劑水溶液萃取胡椒鹼描述於美國專利號6，365，601中。黑胡椒和蓽拔已經用於印度草藥(Ayurvedicmedicine)以治療多種疾病。一種這類製劑被稱為梵文名稱trikatu，並由黑胡椒、蓽拔和姜組成。稱為梵文名稱pippali的另一種製劑由蓽拔組成。認為胡椒鹼是這些印度草藥的主要生物活性物質之一。胡椒鹼增加生熱作用並依次對代謝的營養需要產生需求。它具有公認的抗炎活性並可能具有促進消化過程的活性。胡椒鹼的公認的抗炎活性的機制可由胡椒鹼的可能的抗氧化活性而部分地作出解釋。胡椒鹼對角叉菜膠介導的大鼠爪子水腫和炎症的某些其它實驗模型顯示出顯著的抗炎活性。在一個動物研究中，胡椒鹼減少由角叉菜膠介導的肝臟脂質過氧化、酸性磷酸酶和水腫(Dhuley等，IndianJExpBiol.1993；31:443_445；Mujumdar等，JpnJMedSciBiol.1990；43395-100)。在大鼠腸模型中，據稱胡椒鹼提供保護免於由大量化學致癌物介導的氧化變化(Khajuria等，MolCellBiochem.1998;189:113-118)。動物和人的體外研究表明，胡椒鹼可顯著地提高許多藥物和某些營養補充劑的生物利用率(Atal等，JPharmacolExpTher.1985；232:258_262；Badmaev等NutrRes.1999；19381-388；Badmaev等JNutrBiochem.2000；11:109_113；Bano等，EurJClinPharmacol.1991；41615-617；Pattanaik等，PhytotherRes.2006；20683-686；US5616593；US5，972，382；US6,017，932；EP0650728；EP1494749)。據報導，已經表明，除其它的之外，它還起到某些抗菌劑、抗原蟲藥、驅蠕蟲藥、抗組胺劑、非類固醇抗炎藥、肌肉鬆弛藥和抗癌藥的作用。它還提高輔酶Qltl、薑黃素(curcumin)、β-胡羅卜素、心得安(propanolol)和茶鹼的生物利用率。該機制被認為是通過抑制受影響藥物的生物轉化所涉及的某些酶。已經發現胡椒鹼是藥物和異物(xenobiotic)代謝的非特異性抑制劑。它似乎抑制許多不同的細胞色素P450同工型以及UDP-葡糖醛酸基轉移酶和肝芳烴羥化酶和涉及藥物和異物代謝的其它酶。然而，仍不可能根據理論依據預測胡椒鹼將對任何選定的食物或藥物產生的作用。除了其對生物利用率的作用外，胡椒鹼還對身體具有大量不同的其它作用，諸如刺激β內啡肽、5-羥色胺、腎上腺素、黑色素和消化酶的生成，緩解哮喘症狀和疼痛，及減少潰瘍和產生胃酸。已經表明，如通式I表示的胡椒鹼及其衍生物刺激黑素細胞的增殖。因此，建議將這些化合物的藥物製劑用於治療皮膚色素沉著障礙(ΕΡ1094813)。黑胡椒也已經用於傳統中藥以治療癲癇症。已經對具有某些抗驚厥活性的胡椒鹼及其衍生物(諸如抗癇靈)提出了要求，並因此已經在中國用來治療某些形式的癲癇(Pei，Epilepsia1983；24:177_182；Liu等，Biochemical藥理學1984；33:3883_3886)。在小鼠中，經腹膜內注射的胡椒鹼抑制由海人草酸鹽(kainate)介導的陣攣性驚厥。它不顯著阻斷L-穀氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸或琥珀酸胍(quanidinosuccinate)介導的的癲癇活性(D'Hooge等，Arzneimittelforschung.1996；46:557_560)。仍不完全了解胡椒鹼在人中的藥物動力學。在大鼠中，胡椒鹼在消化後被吸收，並已經鑑別出某些代謝物在尿中發現胡椒基酸、胡椒基醇，胡椒醛和香草酸。膽汁中發現一種代謝物胡椒酸。從消化道快速並完全地吸收胡椒鹼。對其它物質吸收的影響在給藥後約15分鐘時開始並持續1-2小時。給藥後約1-2小時出現血液水平峰值，但對代謝酶的影響可持續更久。需要進一步的人藥物動力學研究。胡椒鹼在結構上與辣椒素和姜油酮有關，它們也是分別發現於幹辣椒和姜中的天然的刺激味化合物。共同具有香草基部分的這些化合物能激動可被辣椒平抑制的香草酸類(vanilloid)受體(Liu&Simon等，JNeurophysiol.1996；76:1858_1869)。已經發現胡椒鹼顯著激活可被物質SB-366791選擇性並有效抑制的香草酸類受體亞型TRPVl(McNamara等，BrJpharmacology2005；144781-790；Varga等，NeurosciLett.2005；385137-142；Gunthrope等，Neuropharmacology2004；46133-146)。包含變化較少的結構式的胡椒鹼衍生物通常表示出基本不變的生物學效應。因此，它們可作為胡椒鹼的選擇。通過文獻知道共享其功能活性及其合成和特性的胡椒鹼的各種衍生物(EP1094813；Pei,Epilepsia1983；24:177_182；Liu等，Biochemicalpharmacology1984；33:3883_3886)。通過文獻知道根據本發明採用的化合物的分離和/或合成方法(US5，744，161；US6,054,585；US6,365,601；EP1094813；US6,346,539；Pei,Epilepsia1983；24177-182；Liu等，Biochemicalpharmacology1984；33:3883_3886)。胡椒鹼的較少的化學變化可潛在地改善物理和/或生物性質，諸如穩定性、溶解性、透過血腦屏障而不消除胡椒鹼的神經再生和/或神經保護作用的能力。對本領域技術人員而言，例如，為改善藥物動力學或不利的副作用的模式而修飾最初的藥理學活性化合物的方法已成熟地確立。本文所述的體外和體內試驗適於測試這類經修飾化合物的神經再生和神經保護作用。胡椒鹼以及共同具有香草基部分的結構相關的化合物辣椒素和姜油酮是TRPVl受體的已知激動劑(Liu&Simon等，JNeurophysiol.1996；76:1858_1869)。然而，根據本發明，已經發現胡椒鹼的神經再生和神經保護作用不被該受體的激動作用介導。在本文所述的體外試驗中，未能檢測出辣椒素的神經再生和神經保護作用。而且，在本文所述的體外試驗中，胡椒鹼的神經再生和神經保護作用未因特異性TRPVl受體抑制劑SB366791而減少。實施例6中給出這些發現的更加詳盡的說明。如本文所用的術語「神經發生」原則上指自幹細胞形成神經元，優選地，指自成人神經幹細胞形成神經元。最近，已經認識到為治療神經病形成新的神經細胞(神經發生)的重要性。與其它許多組織不同，成熟大腦具有有限的再生能力，其細胞特殊化的罕有程度限制了殘餘健康組織可承擔的受損大腦功能的程度。然而，腦神經元衍生自存留在成人腦中的母體細胞，從而對成人腦中內生神經母體的刺激可能具有治療可能性。神經發生基於神經幹細胞分化為新的神經元。它發生在成人腦中的離散區域，包括側腦室室下區吻側(SVZ)和齒狀回(DG)的顆粒下層(SGZ)。尤其在特定神經學範例-—例如，大腦缺血之後，成年動物出現神經發生(Jin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001；984710-4715Jiang等，Stroke2001；32:1201_1207；Kee等，Exp.Brain.Res.2001；136:313_320；Perfilieva等，J.Cereb.BloodFlowMetab.2001；21:211_217)。人也己顯示出神經發生(Eriksson等，NatMed.1998；41313-1317)，並的確產生功能性神經元(vanPraag等，Nature2002;415:1030-1034)。特別地，齒狀回和門的顆粒下層有可能由成人神經幹細胞生成新的神經元(Gage等，JNeurobiol1998；36=249-266)。成人神經幹細胞不像胚胎幹細胞那樣具有分化成有機體的所有細胞類型的能力(全能性)，但它們有可能分化成腦組織的各種細胞類型(多能性t)。在分化期間，它們經歷重要的形態和功能變化(vanPraag等，Nature2002；415=1030-1034)神經元細胞的再生(神經再生)取決於神經發生的機制並可恢復神經再生過程。具有介導神經發生的能力的化合物可潛在地用於不止一種疾病，因為神經組織再生的必要性(在急性障礙和慢性神經退行性疾病兩者中)是類似的。術語「神經保護作用」意指神經系統內保護神經元免於，例如，在創傷性腦損傷後或作為慢性神經退行性疾病的結果的細胞凋亡或變性的機制。神經保護作用的目的是限制CNS損傷後的神經元功能障礙/死亡並試圖維持大腦中細胞相互作用的最大可能的完整性，使神經功能不受幹擾。有很多種類的神經保護製品正在研究中(例如，自由基清除劑、細胞凋亡抑制劑、神經營養因子、金屬離子螯合劑和抗興奮性毒性劑(anti-excitotoxicagents))0神經保護製品能有效地用於不止一種疾病，因為導致神經組織損傷的許多基本機制(在急性障礙和慢性神經退行性疾病兩者中)是類似的。有利地，甚至在進行性神經元丟失後的晚期，神經再生活性化合物，諸如胡椒鹼及其衍生物能治療神經疾病。本領域一般認為，通過血塊溶解的人急性中風治療的機會窗限於數小時內。對於重組TPA，中風發生後認可的時間窗是3小時，然而，至多4.5h治療可能是有效的(Davalos，CerebrovascDis2005；20Suppl2:135_139)。認為鑑定腦組織可被神經保護作用挽救的患者的概念是擴散/灌注錯配概念。患者出現錯配的比例和錯配體積的程度隨時間下降，但是這已經提示某些患者在24h可被檢測出來，其根據錯配理論可表示神經保護作用的治療時間窗的終點(Baron&Moseley.JStrokeCerebrovascDis2000；915-20)。假定，恢復血液循環，從而除去缺血和缺氧情況或神經保護作用僅在中風發作後至多4、5h或最遲不超過24h內有效。僅僅通過神經保護作用機制起作用的化合物只可被用來停止或減輕繼續進行的神經元死亡過程。相比之下，神經再生化合物能夠逆轉已經發生的神經元丟失並有可能不僅停止或減輕，而且還逆轉急性神經病，諸如中風或還有慢性神經病的作用。神經再生化合物可有效治療中風，即使治療遲於中風發作後4、5h或甚至遲於24h。具體說來，已經出乎意料地發現，根據本發明所提及的化合物具有神經保護作用和神經再生作用。因此，這些化合物可單獨或聯合用來治療需要神經保護作用和/或神經再生的神經學病症或疾病。因此，本發明還構思一種治療患有神經疾病患者的方法，其包括給予患有所述神經疾病的患者治療有效量的如上定義的化合物。要治療的優選神經學病症或疾病是本說明書中其它地方明確提及的那些。已經表明，根據本發明的化合物具有促進神經發生的能力，從而，例如，改善缺血損傷後的行為結果。神經發生是基於能導致神經網絡塑性增強並能取代神經元的逐漸丟失的機制。因此，本發明的一個實施方案是，通過根據本文用藥討論，給予個體本文所述的一種或多種組合物，提供給患有表現出和/或被認為有一定程度的認知功能缺損的個體提高、改善或增加的認知能力。在供選擇的實施方案中，認知功能增強甚至也可使處於非病理學狀況下的個體，例如，不存在認知功能缺損的那些個體受益。除神經再生活性外，還已經發現化合物對神經元細胞起到抗凋亡作用，從而它們可增強神經元的活力。因此，依據本發明所提出的化合物可被當作神經保護作用化合物。術語「神經保護作用化合物」指對體外(細胞培養系統)或體內(缺血、缺氧和/或神經退行性疾病，諸如中風、ALS或亨廷頓氏舞蹈病的動物模型)或人患者的神經細胞和/或腦組織共同具有保護作用的物質。可通過測定所述化合物對神經幹細胞的分化的刺激作用，體外測定依據本發明的化合物的神經再生作用。因此，必須分離成人神經幹細胞並隨後將其於合適的培養基中培養。在體外傳代幾次後，幹細胞必須被DNA構件編碼共轉染為兩個可分辨的報導基因蛋白，其中之一在組成型啟動子的控制下，而另一個在β-πι-微管蛋白啟動子的控制下。在神經幹細胞分化過程期間，介導β-πι-微管蛋白啟動子；因此，在該啟動子控制下的報導基因蛋白用作這樣的體外雙重報導基因試驗中的幹細胞分化的標記(Schneider等，JClinInvestigation2005；115=2083-2098)。本領域技術人員知道幾種適用的組成型啟動子，諸如SV40-啟動子、TK-啟動子或CMV-啟動子。作為這樣的雙重報導基因試驗的可分辯的報導基因蛋白，人們可採用可辨別的螢光素酶，諸如螢火蟲螢光素酶和Renilla螢光素酶。用試驗化合物孵化轉染細胞，並用陽性和陰性對照物進行標準化和本底校正。作為陽性對照化合物，可使用視黃酸(Guan等，CellTissueRes.2001；305171-176Jacobs等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2006；103:3902_3907)，適用的陰性對照是細胞的假處理。試驗化合物的神經再生活性被測定為β-πι-微管蛋白啟動子控制的報導基因蛋白的信號與組成性表達的報導基因蛋白信號之比，並被表示為對照物的倍數。該試驗適用於評價胡椒鹼及其衍生物的神經再生活性，而且還可用來篩選其它潛在的神經再生化合物。這樣的篩選可優選用來測試已經知道在其毒理學、生物利用率、溶解性、穩定性等方面適於作為藥物的化合物。實施例1和2中給出評價神經再生作用的這類體外試驗的更詳細的說明。本發明人還可論證胡椒鹼的體內神經原性作用。可用BrdU/NeuN雙重染色法分析因給予胡椒鹼對成人腦的新生成神經元的刺激作用(Bagley等BMCNeurosci2007；892)。該結果明顯表明，胡椒鹼及其衍生物神經原性作用的體外基評價可作為體內情況的前兆。實施例10中給出神經原性作用的體內分析的更詳細說明。通過抑制受影響神經元的細胞凋亡實現神經保護作用。可通過測定胱天蛋白酶_3和胱天蛋白酶-7活性，體外評價胡椒鹼及其衍生物的抗凋亡作用。半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(胱天蛋白酶)家族的這些成員在哺乳動物細胞的細胞凋亡中起到關鍵效應子(effector)作用。必須分離皮質神經元並隨後培養於合適的培養基中。在細胞凋亡物質諸如星性孢菌素的存在下，細胞必須與試驗化合物一起培養。對細胞採用單獨星性孢菌素和假處理的平行途徑用作陰性和陽性對照。該試驗評價試驗化合物是否可完全，抑或是部分補償星性孢菌素的細胞凋亡作用。該試驗不僅適於評價胡椒鹼及其衍生物的神經保護作用活性，而且還可用來篩選其它潛在的神經保護作用化合物。這樣的篩選可優選用來測試已知在其毒理學、生物利用率、溶解性、穩定性等方面適於作為藥物的化合物。而且，可以表明，胡椒鹼及其衍生物也能對運動神經元細胞系起到神經保護作用。既然運動神經元在ALS中受影響，這明確表明根據本發明的化合物適於治療慢性神經退行性疾病，即ALS。實施例3、4和10中給出評價對神經元或運動神經元的抗凋亡作用的這類體外試驗的更加詳細的說明。生存力試驗允許就其對細胞，諸如神經元的作用進一步評價試驗化合物。因此，用報導基因構件(例如，螢光素酶構件)穩定轉染的細胞系(例如，SH-SY5Y細胞)必需與試驗化合物一起培養，並與陽性和陰性對照(例如，分別是星性孢菌素和假處理)平行進行。隨後，報導基因構件產生的信號充當在試驗化合物存在下的細胞生存力的讀數。該試驗能評價試驗化合物本身的潛在神經毒性作用。在該試驗中，本發明人發現胡椒鹼及其衍生物沒有細胞毒作用。實施例5中給出評價對神經元活力的作用的這樣的體外試驗的更加詳細的說明。用於某些神經學病症和疾病的動物模型可用來進一步評價試驗化合物的體內作用。大鼠MCAO模型(大腦中動脈閉塞；肌絲模型(filamentmodel))是中風的動物模型，其中廣泛種類的不同神經元類型因缺血/缺氧而損傷。各種神經疾病的其它動物模型為本領域技術人員所熟知。這類動物模型有，例如，但不限於針對肌萎縮性側索硬化的S0D1G93A-轉基因小鼠(Aimer等，JNeurochem1999;72:2415_2425)、用於阿爾茨海默氏病的APP-轉基因小鼠(Janus&Westaway，PhysiolBehav2001;73:873_886)、用於亨廷頓氏舞蹈病的外顯子-Ι-huntingtin-轉基因小鼠(Sathasivam等，PhilosTransRSocLondBBiolSci.1999；354963-969)和用於弗裡德賴希共濟失調的FRDA-轉基因小鼠(Al-MahdawiGenomics200688:580_590)。需要使經試驗化合物治療的動物與假治療動物作比較。本發明人發現，與假治療相比，大鼠MCAO模型動物經胡椒鹼治療導致顯然減少的梗死體積。該分析表明，胡椒鹼對神經疾病，諸如中風表現出體內神經保護作用和/或神經再生活性。它也可用來評價胡椒鹼衍生物的神經保護和/或神經再生活性。類似地，本發明人發現，與假治療相比，用胡椒鹼治療患實驗性SCI的小鼠導致明顯改善的結果，這在體內進一步證明胡椒鹼的神經保護和/或神經再生活性。實施例7和8中給出對中風和SCI動物模型的胡椒鹼分析的更加詳盡的說明。依據本發明所提出的化合物，單獨、相互組合和/或與一種或多種其它因子組合可用來治療需要神經保護作用和神經再生的神經疾病。這些神經疾病包括大腦缺血(諸如中風、創傷性腦損傷或由於心循環停止的大腦缺血)、肌萎縮性側索硬化、青光眼、阿爾茨海默氏病、神經退行性三核苷酸重複障礙(諸如亨廷頓氏舞蹈病)、神經退行性溶酶體貯積症、多發性硬化、脊髓損傷、脊髓創傷、痴呆、精神分裂症和周圍神經病變。另外，所述化合物，單獨、相互組合和/或與一種或多種其它因子組合可用來提高例如，在非病理學狀況，諸如與年齡有關的失憶、輕度認知障礙或與年齡有關的認知功能障礙的情況下的學習和記憶力力。在本發明的用途和方法的優選實施方案中，如本文所定義的化合物是藥用組合物中包含的僅有的神經原性和/或神經保護作用化合物。因此，藥用組合物優選不包含其它神經原性和/或神經保護作用化合物。然而，應理解，所述的藥用組合物可能包括如本文所定義的化合物，和因此包含胡椒鹼衍生物的組合。同樣，藥用組合物，尤其是為治療患有缺血性腦中風的患者而製備的藥用組合物可包含溶栓和/或抗凝血酶原的化合物，尤其是諸如組織纖溶酶原激活劑(TPA)和阿司匹林(乙醯水楊酸)的化合物。同樣，藥用組合物優選為給予如本文所定義患者的僅有的活性神經原性和/或神經保護作用化合物。在本發明的用途和方法的優選實施方案中，如本文所定義的化合物，單獨、相互組合和/或與一種或多種其它非神經原性和非神經保護因子的組合，可通過為患有疾病的這些患者提供保護和再生神經元細胞，用來治療基於神經組織缺血和/或缺氧，諸如大腦缺血(例如，中風、創傷性腦損傷或由於心循環停止所致的大腦缺血)、青光眼、脊髓損傷或脊髓創傷的神經疾病。普通病理學和在這些神經疾病中起作用的保護過程表明，依據本發明的化合物的治療將是相當有效的。「治療"指緩解、中斷、阻止或停止疾病或病症的發展，並非必然地需要完全消除所有疾病症狀和體徵。而且，術語「治療」還指改善患有如本文所提到的神經疾病或障礙的患者的病情。而且，如本領域那些技術人員將理解的那樣，這類治療通常不指望對要治療的患者100%有效。然而，該術語需要，可有效治療統計上有意義部分的患者，即可改善症狀和臨床體徵。採用各種熟知的統計學評價工具，例如，確定置信區間、P-值確定、student'St-檢驗、Marm-Whitney檢驗等，本領域技術人員可毫不費力地確定份額在統計學上是否有意義。優選的置信區間是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。ρ-值優選為0.1,0.05,0.01,0.005或0.0001。可根據疾病的遺傳標記或家族性累積，確定對某些神經病(例如，肌萎縮性側索硬化和亨廷頓氏舞蹈病)的易感受性。對於其它神經疾病(例如，大腦缺血諸如中風)，各種風險因子，諸如吸菸、營養不良或某些血水平為本領域技術人員所知。當甚至在臨床症狀發作前開始很早時，這樣的神經疾病的治療是最有希望的(Ludolph，JNeurol2000；247VI/13-VI/18)。在疾病的那個階段，分子和細胞損傷已經開始。顯然，當假定細胞損傷(即神經元損失)剛開始時，儘早給予神經再生和/或神經保護作用化合物，可最有效地預防神經學病症或疾病。根據本發明，要採用的化合物(諸如胡椒鹼，其即使長期應用也是可很好地耐受的)可用作預防劑，以治療處於發展這樣的神經學病症或疾病的風險中的那些患者。預防性用藥應該以刺激神經發生和針對神經保護作用的有效量建立持續水平的化合物的方式給予。「預防"旨在包括預防神經疾病或病症，其中要理解"預防"是任何程度地抑制疾病或病症的體徵或症狀的發作次數或嚴重性，包括，但不限於，完全預防疾病或病症。而且，如本領域那些技術人員所理解的，這樣的預防通常不期望對要經受醫治的100%患者有效。然而，該術語需要統計學上有意義的部分的患者可有效地防止在將來發展本文所提及的疾病或病症。本領域技術人員採用如本說明書其它部分所述的各種熟知的統計評價工具，可毫不費力地確定某部分是否具統計學意義。根據本發明所提及的化合物及其組合，可以各種劑型給予，所述劑型包括，但不限於，液體溶液劑或混懸劑、片劑、丸劑、粉末劑、栓劑、聚合物微囊劑或微泡劑(microvesicles)、脂質體和可注射或難溶性溶液劑。優選劑型取決於給藥方式和治療用途。給藥途徑可包括典型途徑，包括，例如，口服、皮下、透皮、皮內、直腸、陰道、肌內、靜脈內、動脈內、直接注射到大腦和胃腸外。藥物製劑也可適於局部用途。此外，在某些情況下，可經肺部給藥，例如，肺噴霧劑和其它可呼吸形式。對神經學/精神病學疾病，除肺噴霧外，鼻內(IN)遞藥(例如，經鼻噴霧劑)也是傳遞本發明組合物的優選應用方式。鼻內遞藥完全適合用作蛋白和肽的用藥模式，且使用非常方便，尤其是對長期治療。施加肽或蛋白至腦的鼻內遞藥(鼻噴霧)的應用實例可發現於(Lyritis&Trovas，Bone2002；30:71S-74S,Dhillo&Bloom,CurrOpinPharmaco12001；1:651_655,Thorne&Frey,ClinPharmacokinet2001；40:907_946,Tirucherai等，ExpertOpinBiolTher2001；149-66,Jinφ,AnnNeurol2003；53=405-409,Lemere等，NeurobiolAging2002；23991-1000,Lawrence,Lancet2002；3591674,Liu等，NeurosciLett2001；308:91_94)。對於鼻內應用，本文所述化合物可與促進滲透鼻上皮或傳遞進血管的溶劑、去汙劑和物質，諸如使鼻血管張開、增加灌注等的藥物組合。針對醫學用途，可根據本領域可利用的標準程序，例如，可加入藥學上可接受的載體(或賦形劑)，配製根據本發明的上述物質。載體或賦形劑可為可用作活性成分的溶媒或介質的固體、半固體或液體原料。可根據所選擇的產物的具體特性、要治療的疾病或病症、疾病或病症的階段和其它相關情況，選擇合適的給藥劑型和方式(Remington'sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(1990))。通過所選擇的物質的溶解性和化學性質、所選定的給藥途徑和標準製藥實踐，確定藥學上可接受的載體或賦形劑的比例和性質。局部製劑還可含有滲透促進劑，諸如油酸、丙二醇、乙醇、脲、月桂基二乙醇醯胺或氮酮、二甲亞碸、癸基甲基亞碸或吡咯烷酮衍生物。也可採用脂質體遞藥系統。本發明的用途和方法中要治療的患者優選為哺乳動物，更優選豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊、猴或黑猩猩，最優選人。當單獨或組合採用因子時，應該以產生神經保護和/或神經再生作用的量採用治療有效量的治療神經疾病的化合物。可用本文所述的試驗評價這樣的作用。每種化合物或作為組合的用量優選介於約0.01-約10mg/kg體重範圍內，並可根據年齡、種族、性別、給藥方式和基於個體患者的其它因素確定。根據所治療的神經疾病和根據給藥途徑，可作為單一大劑量給予或例如作為日劑量重複給予化合物。當組合給予化合物時，它們可在給藥前預混合、同時給藥或連續單獨給藥。在如本文所述治療神經疾病，特別是治療急性神經疾病，諸如中風、SCI或TBI的某些實施方案中，較高劑量的本文所述化合物可能是特別有用的，例如，可採用至少10mg/kg體重、至少50mg/kg體重或至少200mg/kg體重。優選地，在治療急性神經疾病的1-10天，優選1-5天的時間期內，以2-200mg/kg體重，更優選5_50mg/kg體重的劑量給予本文所述化合物，尤其是胡椒鹼。由於胡椒鹼的神經再生作用，隨後長時期的低劑量治療是明智的。本發明人已經表明，10mg/kg體重(靜脈大劑量注射)的劑量是治療大鼠中風模型的有效量(實施例7)。而且，本發明人表明，為刺激神經發生，在5天期間的5-50mg/kg體重的劑量是有效量(實施例9)。在50mg/kg大劑量的靜脈注射後，已經在大鼠腦組織中發現最大濃度約4μg/ml的胡椒鹼(Sunkara等.，Pharmazie2001；56640-642)。本領域技術人員知道從動物模型推斷人劑量的方法(Boxenbaum&DiLea,JClinPharmacol1995；35:957_966)。已經報導，為提高共同給予的藥物的生物利用率，以每日約5-20mg的量的胡椒鹼口服給予人患者(US5616593；US5536506；Pattanaik等，PhytotherRes.2006；20:683_686)。這個劑量的胡椒鹼似乎完全可以耐受。在慢性神經退行性過程，諸如ALS和痴呆的病例中，治療將更可能每日一次地進行，或優選採用緩釋製劑。在另一實施方案中，本發明還提供特別適於緩釋和穩定的長期應用的裝置，它可為植入的微型泵，優選皮下植入(例如，如在EdithMathiowitz；(Ed.)，控制遞藥的百科全書(EncyclopediaofControlledDrugDelevery),Johnffiley&Sons1999；2:896_920中所述)。已知這類泵在胰島素療法中有用。這類泵的實例包括通過Anima^DanaDiabecare、DeltecCozm、DisetronicSwitzerland、Medtronic禾口NiproAmigo所製備/分布的那些，以及例如在美國專利號5，474，552；6，558，345；6，122，536；5，492，534；和6，551，276中所述的那些，其相關內容通過引用結合於本文。在一個實施方案中，藥物可進一步包括一種或多種其它因子。根據本發明的"其它因子"是進一步支持藥物的有益作用的任何物質。這種支持可以或者為累積的，或者為協同的。適用的其它因子有例如，帶炎症調節因子的因子。向靜脈應用的任何製劑中加入緩激肽或類似物質將支持其傳遞至大腦或脊髓(Emerich等，ClinPharmacokinet2001；40105-123；Siegal等，ClinPharmacokinet2002；41171-186)。也可採用有利於通過血腦屏障的藥物。本領域的技術人員熟悉有利於個體疾病治療的其它因子。還優選根據本發明的藥物的修飾劑或藥用製劑，它們能增加其通過血腦屏障的能力，或向腦組織移動分配係數。如大鼠中風模型(實施例7)所示，單次給予大劑量的如在本發明上下文定義的化合物特別有利於治療伴有神經學症狀突然發作的急性神經疾病，特別用於治療中風、脊髓損傷(SCI)、脊髓創傷和創傷性腦損傷(TBI)。因此，本發明特別涉及如本文定義的化合物在製備治療選自中風、SCI、脊髓損傷和TBI的急性神經疾病的藥用組合物中的用途，其中所述化合物，優選胡椒鹼在所述的急性神經疾病發作後的1-10天，優選1-5天時間期間段，以2-200mg/kg體重，更優選地，5-50mg/kg體重的量(劑量)提供。所述的量優選可作為全部(大劑量)、部分或連續地提供。更優選地，以優選至少10mg/kg體重的大劑量的所述化合物，提供所述化合物，優選胡椒鹼。上述藥用組合物特別有利於患有急性神經疾病並從而患有功能性神經元進行性喪失的患者的急救措施。術語「中風」優選指出血性中風，和更優選指缺血性腦中風。如本文所定義的化合物的給予顯著減少急性事件的影響，從而，顯著減少因所述的急性事件喪失功能的神經元的數量。單一大劑量的胡椒鹼化合物的給藥特別有利。如本文所用的術語「大劑量」優選指作為單一劑量給予的化合物。如本文所用的術語「至少10mg/kg體重」涉及10mg/kg體重或超過10mg/kg體重。術語優選涉及至少15mg/kg體重、至少20mg/kg體重、至少30mg/kg體重、至少40mg/kg體重或至少50mg/kg體重。在上述本發明用途的上下文中特別考慮給予每kg體重IOmg如本文定義的化合物。應理解，要給予患者的量不應對所述患者有任何毒性作用，或者只能對所述患者有適度的毒性作用。如何確定化合物的毒性作用為本領域所熟知。因此，對要給予的化合物的量而言，優選的上限是作為大劑量的50mg/kg。因此，根據本發明，已經確定針對急性神經疾病的應用本發明化合物的最佳劑量範圍。如上所述，本發明上下文中定義的化合物令人吃驚地具有神經原性作用。因此，包含如本文定義的化合物的藥用組合物特別有利於導致功能性神經元損失的急性神經疾病的病後護理。因此，本發明尤其涉及如上定義的化合物在製備用於促進表現出神經元損失的患者的神經發生的藥用組合物方面的用途。表現出神經元損失的患者特別是有先前神經元損失的患者。所述患者更優選因如本文所提及的神經疾病引起的功能性神經元數量下降的患者。本文別處描述了優選的神經疾病。所述的神經元損失優選由選自肌萎縮性側索硬化、青光眼、阿爾茨海默氏病、神經退行性三核苷酸重複障礙(諸如亨廷頓氏舞蹈病)、神經退行性溶酶體貯積症、多發性硬化、痴呆、精神分裂症和周圍神經病變的神經退行性疾病引起。所述的神經元損失更優選由選自中風、TBI、因心循環停止引起的大腦缺血、SCI和脊髓損傷的先前的急性神經疾病引起。所述的神經元損失最優選由選自中風、SCI、脊髓損傷和TBI的先前的急性神經疾病引起。而且，如本文定義的化合物的用途特別有利於治療伴有晚期神經疾病的神經元丟失的疾病的藥物的製備。優選所述晚期神經疾病是晚期的中風、脊髓損傷、脊髓損傷或創傷性腦損傷。應用使血塊溶解的溶栓藥物治療急性神經疾病晚期的患者可能是不充分的(參見，例如，Davalos，CerebrovascDis2005；20Suppl2:135_139)，因為該階段的血塊溶解不能逆轉尤其是缺血對神經元細胞的影響。如本發明上下文中定義的化合物能治療伴有晚期急性事件的神經元丟失，並因而，如果用藥的話，對所述患者的結果和康復是有益的。如果急性神經疾病是急性中風，優選地，術語「晚期」優選指中風發生後3-72小時，更優選4.5-72小時，更優選4.5-24小時，和最優選24-72小時的時間間隔。如果急性神經疾病是脊髓損傷，優選地，術語「晚期」優選指所述的脊髓損傷已經發生後的3-72小時，更優選4.5-72小時，更優選4.5-24小時，和最優選24-72小時的時間間隔。如果急性神經疾病是創傷性腦損傷，優選地，術語「晚期」優選指在所述的創傷性腦損傷已經發生後的3-72小時，更優選4.5-72小時，更優選4.5-24小時，和最優選24-72小時。在患者患有神經疾病，且尤其是本說明書中其它地方特別指明的那些神經疾病後，為了基本恢復或至少增強神經學功能，通常需要康復措施。而且，已經在構成本發明基礎的本研究中發現，給予本發明化合物適於作為康復措施，因為它能誘發神經原性作用。因此，在一個實施方案中，要用本發明化合物治療的神經元疾病也包括從急性神經疾病，特別是中風、脊髓損傷或創傷性腦損傷中康復。優選地，採用本發明化合物的康復要在發生神經疾病後進行至少一周，至少兩周，至少一個月，至少三個月，至少六個月，至少一年。要理解，那時的患者實際不會再患有急性神經疾病。特別設計了如本發明上下文定義的化合物用於製備使已經在過去患有任何上述急性神經疾病，優選患有中風、SCI、脊髓損傷或TBI的患者康復的藥物。已經在本說明書(見上文)的別處描述術語「神經發生」。如別處所述的那樣，如本發明上下文定義的化合物優選能促進自成人神經幹細胞形成神經元，從而改善已經患有神經元損失的患者的病症。當在給予如本發明上下文定義的化合物的患者中自神經幹細胞形成神經元細胞時，促進了神經發生，與未給予所述化合物的患者的自神經幹細胞形成神經元相比，優選顯著增加。更優選地，神經元細胞的形成的增加是有統計學意義的增加。本領域的技術人員已知術語"有意義"和"有統計學意義"。因此，本領域技術人員可採用各種熟知的統計評價工具，可毫不費力地確定增加是否有意義或有統計學意義。根據本發明，自神經幹細胞形成神經元的增加為至少10%，至少20%，至少30%，至少40%，至少50%和更優選至少100%才被認為是有意義的。應理解，神經發生的促進優選取決於所給予的化合物的量和/或取決於用藥持續時間。為了使神經發生，優選在超過的時間段，按常規基礎給予如本發明上下文定義的化合物。特別構思了每月一次、每月兩次、每周一次、每周兩次或甚至更經常地，優選按日給予所述化合物。有規律用藥優選持續至少三個月、六個月和更優選至少一年。為使神經發生，如本文別處所述給予如本發明上下文定義的化合物。對於每日給予如本文定義的化合物，優選胡椒鹼，所給予的量優選為治療有效量。本發明還涉及治療表現出神經元損失的方法，其包括給予所述患者治療有效量的如本文定義的化合物。在本申請書中，表明上述化合物引發神經幹細胞向細胞神經元表型分化。神經發生的重要性推理出用依據本發明的化合物治療所有方面的神經退行性疾病和其中神經元死亡的所有疾病的適用性和有效性。與對大腦中內生幹細胞起作用治療神經疾病相比，胡椒鹼或其衍生物可用來體外控制幹細胞，例如，分化和增殖。因此，在本發明的另一實施方案中，例如，化合物可用來促進幹細胞，諸如神經幹細胞的培養。在該方法中，化合物可加至培養基中或在加到細胞之前預混合，或者可加入細胞在其中培養的培養基中。因此，而且，本發明涉及幹細胞的體外分化的方法，包括至少用如上定義的化合物接觸幹細胞。該方法中所用的幹細胞優選神經幹細胞。經上述方法得到的分化的幹細胞可用於製備治療如本說明書中別處特別指定的神經元疾病的藥用組合物。因此，在本發明的一個實施方案中，涉及採用上述根據本發明的化合物刺激神經幹細胞的生長和分化，或者在移植進哺乳動物之前預處理神經幹細胞。本方法的其它實施方案是在治療如本文所述的神經疾病的方法中，優選在當給予所述個體神經幹細胞時提供神經保護作用的方法中利用這些神經幹細胞。可經靜脈注射或動脈注射給予幹細胞。例如，在大腦缺血或創傷性腦損傷中已經表明，靜脈注射骨髓基質細胞使其到達腦中的靶區域(Mahmood等，Neurosurgery2001；491196-1204；Lu等，JNeurotrauma2001；18；813-819；Lu等，CellTransplant2002；11275-281；Li等，Neurology2002；59:514_523)。因此，可用胡椒鹼或其衍生物體外處理幹細胞，然後經不同的途徑注入患有本文所述任何疾病的患者中。最後，針對體外分化神經幹細胞和衍生自神經幹細胞的其它細胞，本發明囊括呈適用製劑的、包含依據本發明所提出的化合物的藥劑盒。圖的簡述圖1胡椒鹼以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。通過相對介導βIII微管蛋白啟動子控制的螢火蟲螢光素酶活性相對於組成性表達的Renilla螢光素酶活性，測定神經幹細胞向神經元的分化。與經假處理細胞相比和與經ΙμΜ視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-100μΜ範圍內的胡椒鹼的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2a1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環己胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與ΙμΜ視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-100μM範圍內的1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯_5_基丙烯醯)環己胺(圖Ila)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2b1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與ΙμΜ視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-100μM範圍內的1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯_5_基丙烯醯)環庚胺(圖lib)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2c1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環戊胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與ΙμΜ視黃酸(RA)處理過的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-100μM的1-(3-反式-苯並-ι，3-間二氧雜環戊烯_5_基丙烯醯)環戊胺(圖lie)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2dl-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)吡咯烷以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-100μM範圍內的1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯_5_基丙烯醯)吡咯烷(圖lid)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2e3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-50μM範圍內的3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯_5_基)-N-環辛基丙烯醯胺(圖lie)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2f1-[3-(1，3_苯並間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯]_4_甲基哌啶以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-50μΜ範圍內的1-[3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯]_4_甲基哌啶(圖Ilf)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2g:3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)_丙烯醯胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與IyM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-25μM範圍內的3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基_Ν_(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯醯胺(圖Ilg)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2h1-氮雜環庚烷-1-基-3-(3，4_二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧雜環庚英_7_基)-丙烯酮以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-25μΜ範圍內的1-氮雜環庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2Η-苯並[b][1,4]二氧雜環庚英-7-基)_丙烯酮(圖Ilk)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2iN-環辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醯胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-50μM範圍內的N-環辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(圖Iln)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2jN-環戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-50μM範圍內的N-環戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺(圖Ilq)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2kN-環庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-50μM範圍內的N-環庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺(圖Ilr)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖211-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.211|1-2511|1範圍內的1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶(圖lis)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖2m(2E)-3-(4-氯苯基)-l-哌啶基丙_2_烯酮以劑量依賴的方式顯著刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，與假處理的細胞和與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出介於0.2μΜ-50μΜ範圍內的(2E)-3-(4-氯苯基)-l-哌啶基丙-2-烯-l-酮(圖Ilu)的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖3:胡椒鹼具有以劑量依賴的方式對神經元的顯著抗凋亡作用。在單獨與星性孢菌素(0.1μΜ)或與胡椒鹼(IOOpM-IOμΜ)組合培養SH-SY5Y神經元細胞後，採用胱天蛋白酶-Glo3/7試驗試劑盒(Promega)測量隨後的細胞凋亡。在以SEM作為誤差棒的方法中給出試驗的任意發光計量信號作為細胞凋亡的測定。顯示作為陰性對照的經假處理的細胞的發光計量信號。圖4:胡椒鹼及其衍生物具有對神經元的顯著抗凋亡作用。在SH-SY5Y神經元細胞與胡椒鹼(pip)及其衍生物(1_(3_反式-苯並_1，3_間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環己胺(A;圖lla)、l-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺(B；圖1lb)、1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環戊胺(C;圖llc)、l-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)吡咯烷(D;圖lld)、3-(l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺(E，圖lle)、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯醯胺(G，圖llg)、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚英-7-基)-丙烯酮(K，圖Ilk)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶(3，圖118)、(2幻-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮(U，圖Ilu))各IyM的濃度和星性孢菌素(SP;0.ΙμΜ)共培養(co-incubation)後，採用胱天蛋白酶-Glo3/7試驗試劑盒(Promega)測定隨後的細胞凋亡。細胞凋亡的程度與單獨由星性孢菌素(SP；0.1μM)介導的相比較。無星性孢菌素培養的假處理的細胞充當對照。胡椒鹼和衍生物表現出顯著減少星性孢菌素介導的細胞凋亡。圖5a胡椒鹼不減弱神經元細胞的活力。已經確定SH-SY5Y神經元細胞在與胡椒鹼(最終濃度0.ΙηΜ-100μΜ)一起培養後的活力。用組成性表達的螢光素酶構件穩定轉染試驗細胞。然後將細胞與指定濃度的胡椒鹼培養5h。在培養後，通過測量螢光素酶活性評價細胞活力。在以SEM作為誤差棒的方法中給出試驗的任意發光計量信號作為剩餘活力的測定。分別表示出假處理和星性孢菌素(0,1μΜ)處理的細胞的發光計量信號作為陰性和陽性對照。圖5b胡椒鹼的衍生物不減弱神經元細胞的活力。已經測定在經胡椒鹼的衍生物(最終濃度1μΜ)培養後的SH-SY5Y神經元細胞的活力。已經測試胡椒鹼的各種衍生物(1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺(B;圖llb)、3-(l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺(E，圖lle)、3-苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯醯胺(G，圖1Ig)、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚英-7-基)-丙烯酮(K，圖Ilk)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶(3，圖118)、(2幻-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮(U，圖Ilu))。用組成性表達的螢光素酶構件穩定轉染試驗細胞。再用上述化合物培養細胞5h。在培養後，通過測量螢光素酶活性評價細胞活力。經假處理的細胞充當規範對照而經星性孢菌素(SP，lyM)處理的細胞充當陽性對照。作為剩餘活力的測定的試驗的任意發光計量信號已經被規範化為經假處理的細胞的百分比。在以SEM作為誤差棒的8次重複(implicates)的方法中給出各值。圖6aTRPVl受體配體辣椒素不刺激神經幹細胞分化為神經元。類似於圖1，顯示出與1μM視黃酸(RA)處理的細胞相比的，介於0.ΙηΜ-100μM的辣椒素的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖6bTRPVl受體配體辣椒素對神經元表現出比較弱的抗凋亡活性。在SH-SY5Y神經元細胞或者單獨與星性孢菌素(SP；0.1μM)，或者再與辣椒素(10μΜ)組合或與胡椒鹼(ΙΟμΜ)組合培養後，採用胱天蛋白酶-Gl03/7試驗試劑盒(Promega)測定隨後的細胞凋亡。在以SEM作為誤差棒的方法中給出試驗的任意發光計量信號作為星性孢菌素介導的細胞凋亡的測定。顯示作為陰性對照的經假處理細胞的發光計量信號。圖6cTRPVl受體抑制劑SB366791不減少胡椒鹼對神經幹細胞分化為神經元的刺激作用。類似於圖1，與經假處理的細胞相比和與經IyM視黃酸(RA)處理的細胞相比，顯示出10μM胡椒鹼單獨或與TRPVl受體抑制劑SB366791(10μΜ)組合的作用。在以SEM作為誤差棒的方法中給出各比值。圖6dTRPVl受體抑制劑SB366791不減少胡椒鹼對神經元細胞的抗凋亡作用。在SH-SY5Y神經元細胞與單獨的星性孢菌素(SP；0，1μM)，與胡椒鹼(pip；10μM)組合或與胡椒鹼(pip；10μΜ)加SB366791(IOnM-IOOnM)—起培養後，類似於圖3測出隨後的細胞凋亡。在以SEM作為誤差棒的方法中給出試驗的任意發光計量信號作為細胞凋亡的測定。顯示作為陰性對照的經假處理細胞的發光計量信號。圖7a當在缺血發生後30分鐘施用時，胡椒鹼減少大鼠MCAO模型的梗死體積。經TTC-染色確定缺血發生後24h的梗死體積。經假處理和經胡椒鹼處理動物的TTC-染色的腦的兩個示例性截面被示出。未染色的區域表示梗死體積。圖7b當在缺血發生後30分鐘施用時，胡椒鹼減少大鼠MCAO模型的皮質和皮質下梗死體積。顯示出經假處理和胡椒鹼處理的全部梗死的皮質和皮質下區域的水腫校正的梗死體積，其由缺血發生後24h經TTC-染色和測面積法確定。通過從對側半球體積扣除非梗死的同側半球體積，得到水腫校正的梗死體積。如以SEM作為誤差棒的方法那樣以mm3給出體積。圖8胡椒鹼改善鼠SCI模型的後肢運動能力。所表現的是在實驗性SCI後的第一個5周期間經假和胡椒鹼處理的BMS值。BMS值是對SCI後後肢運動能力的測量(Basso等JNeurotrauma2006；23:635_659)。BMS值介於0(後肢無運動)和9(健康小鼠)之間。在實驗性SCI後的1、7、14、21、28和35天，如用SEM作為誤差棒的方法那樣給出BMS值(η=20用於假處理的對照組和η=20用於胡椒鹼處理組)。圖9胡椒鹼刺激成年動物的神經發生。在BrdU給藥後數周，對BrdU和NeuN的腦切片進行共染色適於鑑別新生成的神經元(Bagley等BMCNeurosci.2007；892)。每塊切片的這類神經元的量可用作對由於神經幹細胞分化引起的神經發生的量度。顯示每塊切片的BrdU/NeuN-陽性細胞的平均數。對於分析前6周連續5天每天用lmg/kg和用10mg/kg胡椒鹼處理的大鼠，該數量明顯增加。圖10胡椒鹼及其衍生物對受ALS影響的運動神經元有顯著的抗凋亡作用。用胡椒鹼(pip)及其衍生物(1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺(B;圖llb)、3-(l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺(E，圖lle)、3-苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯醯胺(G，圖1Ig)、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚英-7-基)-丙烯酮(K，圖Ilk)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶(3，圖118)、(2幻-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮(U，圖1Iu))各1μM的濃度與星性孢菌素(SP；0.1μΜ)共培養NSC-34運動神經元細胞系後，採用胱天蛋白酶-Glo3/7試驗試劑盒(Promega)測定隨後的細胞凋亡。將細胞凋亡的程度與單獨用星性孢菌素(SP；0.1μM)介導的相比較。胡椒鹼和衍生物顯示出顯著減少星性孢菌素介導的運動神經細胞系的細胞凋亡。圖Ila:1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環己胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lib1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lie1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環戊胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lid:l-(3-反式-苯並-1，3_間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)吡咯烷的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lie3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llf:1-[3-(1，3_苯並間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯]_4_甲基哌啶的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llg:3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)_丙烯醯胺的化學式(EnamineLtd.)圖llh:3_(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)_N_(四氫_2_呋喃基甲基)丙烯醯胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖Ili3-(1，3_苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-雙環[2.2.1]庚_2_基丙烯醯胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖Ilj1-氮雜環庚烷-1-基-3-(8_氯-2，3_二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯_6_基)-丙烯酮的化學式(EnamineLtd.)圖Ilk:1-氮雜環庚烷-1-基-3_(3，4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧雜環庚英_7_基)-丙烯酮的化學式(EnamineLtd.)圖1111-氮雜環庚烷-1-基-3-(9_氯-3，4_二氫-2H-苯並[b][l，4]二氧雜環庚英-7-基)_丙烯酮的化學式(EnamineLtd.)圖11m:3_(氯-3，4_二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧雜環庚英_7_基)N_環己基-丙烯醯胺的化學式(EnamineLtd.)圖lln:N-環辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llo3-(4-乙氧基苯基)-N-(四氫-2-呋喃基)丙烯醯胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lipN-環己基-3-(4-乙氧基苯基)丙烯醯胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llq:N-環戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llr:N-環庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lis1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶的化學式(ChemBridgeCorp.)圖lit1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]氮雜環庚烷的化學式(ChemBridgeCorp.)圖llu:(2E)-3-(4-氯苯基)_1_哌啶基丙_2_烯酮的化學式(TimTecInc.)實施例本文所提供的以下實施例只用於說明的目的，並不打算作為限制，除非另有說明。實施例1對成人神經幹細胞用胡椒鹼進行體外分化試驗如所述的那樣，自4周大的雄性Wistar大鼠的腦室下區域分離神經幹細胞(Maurer等，ProteomeSci.2003；1:4)。在補充有B27(Invitrogen)、2mML-穀氨醯胺、100個單位/ml青黴素、100個單位/ml鏈黴素、20ng/ml內皮細胞生長因子(EGF)、20ng/ml成纖維細胞生長因子-2(FGF-2)和g/ml肝素的神經基質培養基(Invitrogen)中培養細胞。神經幹細胞每周傳代一次，4周後進行體外實驗。為DNA轉染，分離細胞，並以50.000個細胞/孔的密度平鋪到聚-L-鳥氨酸/層粘連蛋白塗布的96-孔培養皿。根據FuGenee轉染方案(Roche)，用pGL3-p-3III-微管蛋白載體(lOOng/孔)和pRLSV40載體(100ng/孔)進行共轉染。PRLSV40載體(Promega)用作內部對照載體。為放大III類微管蛋白基因啟動子(片斷-450-+54)，用大鼠染色體DNA作為PCR模板(Dennis等，Gene2002;294:269-277)。經放大片斷被插入pGL3_基本的螢火蟲螢光素酶報導載體(Promega)的Mlul/XhoI位，生成pGL3-p-0III-微管蛋白實驗載體。在培養過夜後，潷析培養皿，並給予含有胡椒鹼(Sigma)或介質的8倍複製的新鮮培養基。作為體外分化的陽性對照，通過向缺乏有絲分裂原的培養基中加入1PM視黃酸(Sigma)，處理幹細胞。48小時後，按照生產商(Promega)的指示收穫細胞，製備螢光素酶試驗的細36胞提取物。隨著用螢火蟲和Renilla螢光素酶共轉染細胞，採用雙重螢光素酶報告試驗系統(Dual-LuciferaseReporterAssaySystem)(Promega)，用光度計(BertholdTechnologies,MithrasLB940)測量螢火蟲螢光素酶介導的反應的螢光信號與螢光素酶介導的反應的那些的比值。採用來自組成性表達的Renilla螢光素酶的螢光信號使轉染效率的變化正規化。採用介於0.2-100yM最終濃度範圍的胡椒鹼。作為神經幹細胞分化量度的III類微管蛋白基因啟動子控制的螢光素酶信號的相對介導表示於圖1。結果表明，胡椒鹼顯著刺激神經幹細胞分化為神經元，因此，起到神經再生作用。實施例2:用胡椒鹼衍生物對成人神經幹細胞進行體外分化試驗類似於實施例1，已經測試胡椒鹼及其各種衍生物(1-(3_反式_苯並-1，3_間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環己胺(圖lla)、l_(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺(圖lib)、1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環戊胺(圖11c)、1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)吡咯烷(圖lld)、3-(l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺(圖lle)、l-[3-(l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯]-4-甲基哌啶(圖llf)、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯醯胺(圖llg)、3-(l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(四氫-2-呋喃基甲基)丙烯醯胺(圖llh)、3-(1，3_苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-雙環[2.2.1]庚-2-基丙烯醯胺(圖lli)、l-氮雜環庚烷-1-基-3-(8-氯-2，3_二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-丙烯酮(圖11j)、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2H-苯並[b][l，4]二氧雜環庚英-7-基)-丙烯酮(圖Ilk)、1_氮雜環庚烷-1-基-3-(9-氯-3，4-二氫-2H-苯並[b][l，4]二氧雜環庚英_7_基)-丙烯酮(圖111)、3-(氯-3，4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧雜環庚英-7-基)N-環己基-丙烯醯胺(圖11m)、N-環辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(圖lln)、3-(4-乙氧基苯基)_N_(四氫-2-呋喃基)丙烯醯胺(圖llo)、N-環己基-3-(4-乙氧基苯基)丙烯醯胺(圖19p)、N-環戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺(圖1切)、^環庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺(圖llr)、l-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶(圖lls)、l-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]氮雜環庚烷(圖111)、(2E)-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮(圖1lu))刺激神經幹細胞分化為神經元的能力。採用最終濃度1PM的化合物。表2概述與假處理相比，因使用這些化合物處理而促進該神經幹細胞分化的倍數。在刺激神經幹細胞的這些試驗中，用作陽性對照的視黃酸產生的倍數介於2-3範圍內。而且，仍類似於實施例1，已經分析胡椒鹼的各種衍生物(1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環己胺(圖lla)、l-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺(圖1lb)、1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環戊胺(圖11c)、1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)吡咯烷(圖lid)、3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺(圖lie)、1-[3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯]-4-甲基哌啶(圖llf)、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯醯胺(圖1lg)、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2H-苯並[b][l，4]二氧雜環庚英-7-基)-丙烯酮(圖Ilk)、N-環辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(圖lln)、N-環戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺(圖llq)、N-環庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺(圖1lr)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶(圖lis)、(2幻-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1_酮(圖llu))的刺激神經幹細胞分化為神經元的劑量依賴活性。所用衍生物的最終濃度介於0.2-100yM範圍內。圖2a-m中分別表示作為這些胡椒鹼衍生物的神經幹細胞分化量度的III類0-微管蛋白基因啟動子控制的螢光素酶信號的相對介導。結果表明，全部經測試的胡椒鹼衍生物顯著刺激神經幹細胞分化為神經元，並因而起神經再生的作用。表21iiM最終化合物濃度對神經幹細胞分化的刺激倍數。tableseeoriginaldocumentpage38tableseeoriginaldocumentpage39實施例3用胡椒鹼體外抗細胞凋亡試驗可通過測定胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶_7活性，對各化合物的神經保護作用進行體外檢測。半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(胱天蛋白酶)家族的這些成員在哺乳動物細胞凋亡中起到關鍵效應器作用。用在補充有20%FBS的含大量葡萄糖的DMEM中維持的人神經線細胞瘤細胞系SH-SY5Y(美國典型培養物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection))進行細胞凋亡檢驗。作為選擇，人們可分析可分離自E18大鼠和隨後培養於合適培養基中的原代皮質神經元的細胞凋亡。將2.5xl04個SH-SY5Y細胞接種於96-孔培養皿中，稍後在細胞凋亡介導化合物星性孢菌素(0.liiM，Calbiochem)的存在下，用胡椒鹼或媒介物刺激24h。37°C下培養5h後，向細胞中加入含螢光素酶和產生發光的(luminogenic)底物的胱天蛋白酶_Glo3/7試劑(Promega)。30min後用光度計(BertholdTechnologies,MithrasLB940)檢測半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶_3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶_7對底物的裂解。與半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性的量成正比的螢光用作經處理的神經元的細胞凋亡的量度。以介於100pM-10yM範圍內的最終濃度測試胡椒鹼。經胡椒鹼處理的細胞顯示出星性孢菌素介導的細胞凋亡的顯著減少(圖3)。結果表明，胡椒鹼表現出對神經元的顯著抗細胞凋亡作用，並因而起到神經保護作用。實施例4:胡椒鹼及其衍生物的體外抗細胞凋亡試驗。類似於實施例3，已經分析胡椒鹼及其各種衍生物(1-(3_反式_苯並-1，3_間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環己胺(衍生物A，圖lla)、l-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺(衍生物B，圖lib)、1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環戊胺(衍生物C，圖11c)、1-(3-反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)吡咯烷(衍生物D，圖lid)、3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺(衍生物E，圖116)、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯醯胺(衍生物G，圖1lg)、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(3,4-二氫-2H-苯並[b][l，4]二氧雜環庚英-7-基)-丙烯酮(衍生物K，圖Ilk)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶(衍生物S，圖lis)、(2E)-3-(4-氯苯基)-l-哌啶基丙-2-烯-1-酮(衍生物U，圖llu))的抗凋亡活性。在星性孢菌素(SP；0.1uM)的存在下，用這些化合物(lyM)培養SH-SY5Y細胞。單獨用星性孢菌素(SP；0,1UM)培養用作陽性對照而用媒介物培養用作陰性對照。與星性孢菌素對照有關的細胞凋亡的程度表示於圖4(媒介物(假)6%;星性孢菌素(SP)100%；胡椒鹼加星性孢菌素66%；衍生物A加星性孢菌素70%；衍生物B加星性孢菌素49%；衍生物C加星性孢菌素77%；衍生物D加星性孢菌素72%；衍生物E加星性孢菌素77%；衍生物G加星性孢菌素79%；衍生物K加星性孢菌素83%；衍生物S加星性孢菌素81%；衍生物U加星性孢菌素60%)。經胡椒鹼或其衍生物處理的細胞顯示出星性孢菌素介導的細胞凋亡的顯著減少(圖4)。結果表明，胡椒鹼及其衍生物對神經元表現出顯著的抗凋亡作用，並因而起到神經保護作用。而且，胡椒鹼或其衍生物本身都沒表現出細胞凋亡作用。實施例5:胡椒鹼及其衍生物的體外活力試驗可通過測定經組成型啟動子控制下的報導基因構件轉染的神經元細胞的存活，體外檢測化合物對神經元細胞的活力的作用。以每孔2.5xl04個細胞的密度，將經SV40啟動子控制下的Renilla螢光素酶構件穩定轉染的SH-SY5Y神經元細胞接種於96-孔培養皿中。在培養過夜後，用含有胡椒鹼或媒介物的培養基刺激細胞。星性孢菌素(0，liiM)用作陽性對照。5h後，採用光度計(BertholdTechnologies，MithrasLB940)測定Renilla螢光素酶活性。以介於0.lnM-100yM範圍內的最終濃度測試胡椒鹼。經胡椒鹼處理的細胞未對神經元細胞的活力顯示出任何顯著作用(圖5a)。因此，已經分析lyM濃度下的各種胡椒鹼衍生物(1-(3_反式-苯並-1，3_間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺(圖1lb)、3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺(圖lie)、3_苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯醯胺(圖llg)、l_氮雜環庚烷-1-基-3_(3，4-二氫-2H-苯並[b][l，4]二氧雜環庚英-7-基)_丙烯酮(圖1Ik)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶(圖11s)、(2E)-3-(4-氯苯基)-1_哌啶基丙-2-烯-1-酮(圖Ilu))的活力。經處理的神經元細胞未顯示出減少的活力(圖5b)。結果表明，胡椒鹼或所測試的衍生物都未減少神經元細胞的活力。實施例6:胡椒鹼的神經再生和神經保護作用不被TRPVl受體介導。進行分析以查明胡椒鹼的神經再生和/或神經保護作用是否經TRPVl受體介導，已知該受體被胡椒鹼和帶香草基部分的其它化合物如辣椒素(Sigma)激動。在類似於實施例1(但用辣椒素(0.ΙηΜ-100μM最終濃度)代替胡椒鹼)的實驗中，未能檢測到對神經幹細胞分化的刺激作用(圖6a)。而且，採用如實施例3中所述的試驗，與胡椒鹼(10μM)相比，辣椒素(10μΜ)僅表現出微小的抗凋亡作用(圖6b)。而且，當分別在實施例1和3中共培養時，為TRPVl受體特異性抑制劑的化合物SB366791(Sigma)未產生胡椒鹼的對神經退行性的任何抑制作用或神經保護作用(分別見圖6c和圖6d)。TRPVl受體激動劑辣椒素既不表現出可與胡椒鹼相比的神經保護和/或神經再生作用，TRPVl受體抑制劑SB366791也不減弱胡椒鹼的神經保護和/或神經再生作用。因此，本發明人推斷胡椒鹼的這種作用不經TRPVl受體介導。實施例7胡椒鹼改善中風動物模型的結果由於胡椒鹼對培養中的原始神經元表現出顯著的抗凋亡和神經原性性質(實施例1和3)並通過整個血腦屏障，本發明人試圖確定其體內神經保護作用活性。對於中風，本發明者選擇大鼠MCAO(大腦中動脈閉塞；肌絲模型)模型，其中大量的不同神經元類型因缺血/缺氧受損。使雄性Wistar大鼠吸入70%N20,30%O2和氟烷進行麻醉。將導管插入右股靜脈，用來傳遞藥物。實驗期間，監測體核溫度，並保持在37°C。用矽塗布的(ProvilNovo,HerausKulzer)4_0尼龍細絲(Ethicon)介導大腦中動脈閉塞(MCAO)，將尼龍細絲引入頸總動脈並前深入頸內動脈。用帶定位於顳葉皮層MCA區域上的探針的Laser-Doppler血流計(Perimed4000)證實成功的MCA閉塞。在90minMCA0後，抽出細絲，允許再灌注。閉塞發作之後30分鐘，經20min，以2μ1/min的速度靜脈注射使動物接收10mg/kg胡椒鹼(Sigma-Aldrich)或媒介物。60°C下，使胡椒鹼溶解於100%Solutol_HS15(BASF)，並用蒸餾水(aquadest)稀釋到最終濃度20%Solutol-HS15，生成最終濃度5mg胡椒鹼/ml的最終溶液。將溶液保持於室溫下置於暗處直到需要時。在介導缺血後24h，經TTC染色確定梗死體積。用腦基質(HarvardApparatus,Inc.)切下2mm切片，並於37°C用氯化2，3，5-三苯基四氮唑(TTC，Sigma-Aldrich)染色lOmin。圖7a表示假治療和胡椒鹼治療後的示例性TTC染色的腦切片。用彩色掃描儀在兩側掃描染色切片，並用ImageJ(http://rSb.info,nih.gov/ij)確定梗死面積。通過積分測出的梗死面積，得到「直接」梗死體積通過從對側半球扣除梗死半球的非梗死體積得到水腫校正的梗死體積。在揭盲(imblinding)前，將有蛛網膜下腔出血(腦室或蛛網膜下腔中柱體捲起(barrel-rolling)或出血)的任何跡象、因穿孔造成的任何皮質損傷和經TTC-染色無或極少梗死的動物從該分析中排除。所有實驗都以完全隨機和盲法進行。經胡椒鹼處理的動物表現出總水腫校正的梗死面積的顯著減少(媒介物210士20mm3，η=37；胡椒鹼151士17mm3；η=30;ρ=0.031)。在皮質中觀察到特別強的保護作用(媒介物124士15mm3；胡椒鹼73士14mm3；ρ=0.018)，而皮質下區域中的梗死減少不具統計學意義(媒介物86士7mm3；胡椒鹼78士6mm3)。以平均加/減平均標準誤差(SEM)給出體積，而η表示重複數和ρ表示Student’s的T檢驗(Student’sttest)的P-值結果。結果表示於圖7b。作為本實施例的結論，在體內動物模型中，胡椒鹼起到改善實驗性中風的後果的作用。看來，治療也完全可被動物耐受。實施例8:胡椒鹼改善動物模型的脊髓損傷(SCI)的結果。採用吸入麻醉劑(1%氟烷/30%N20/70%02)麻醉2月齡的雌性小鼠。如先前所述的那樣，在椎體節Th8/9處進行椎板切除術後，用細小虹膜切除術剪刀從背部橫切脊髓到約80%，令腹組織橋完整(Demjen等NatMed2004;10:389-395)。用慶大黴素每天一次(腹膜注射，lmg/kg體重)對動物進行術後處理7天。手動清空膀胱，直到自主膀胱功能恢復。在治療實驗中，在手術期間(每次10mg/kg體重)和隨後的2天(每次20mg/kg體重)，對C57BL/6野生型小鼠(η=20)經腹膜內注射接受胡椒鹼。此外，通過滲透壓微泵(Alzet)，經2周的連續皮下應用，小鼠接受lmg/kg體重的日劑量。照此處理對照組(假，η=20)，但只接受媒介物(20%Solutol-HS15)。如實施例7中所述，使胡椒鹼溶解於20%SolUtol-HS15。所有動物實驗均被倫理機構認可。作為結果的測定，於手術後的1、7、14、21、28禾口35天確定Basso-Mouse-Score(BMS)(Basso等JNeurotrauma2006；23635-659)。BMS得分值介於0(後肢無運動)至9(健康鼠)。結果表示於圖8。胡椒鹼治療顯然改善體內動物模型的實驗性SCI的結果。實施例9胡椒鹼體內刺激神經發生。將雄性成年大鼠分為三組。每日一次用20%Solutol-HS15(BASFSE)作為媒介物(對照組，η=11)、lmg/kg體重胡椒鹼(胡椒鹼I組，η=14總劑量5mg/kg胡椒鹼)或10mg/kg體重胡椒鹼(胡椒鹼II組，η=13總劑量50mg/kg)經腹膜注射處理大鼠連續5天。如實施例7中所述，使胡椒鹼溶解於20%Solutol-HS15。此外，在這些起初5天期間，所有動物每日兩次接受BrdU(腹膜注射50mg/kg體重)。BrdU被分裂細胞穩定結合，並因而為標記在經實驗確定的時間窗(即給予BrdU期間的時間，其在本實施例中對應於給予胡椒鹼的期間的時間)內分裂的細胞的適用工具(BagleyetalBMCNeurosci.2007；892)。開始治療後6周處死動物。快速取出大腦，用4%低聚甲醛固定，並貯存於4%低聚甲醛中，用於進一步免疫組織化學分析。生成IOym海馬區切片並用羊-抗BrdU抗體(Abcam，1100)和鼠-抗-NeuN抗體(ChemiCOn，l500)染色。隨後，抗-羊-生物素加鏈黴親和素-Cy2和抗-鼠-Alexa555(MolecularProbes,Fisher)染色切片，用於螢光檢測。由於NeuN是神經元標記物(Pechnick等ProcNatlAcadSciUSA2008;105:1358_1363)，可經NeuN和BrdU共染色鑑別新生成的神經元。因此，這種共染色適於分析神經幹細胞分化引起的神經發生的量。與對照組水平相比，兩個胡椒鹼處理動物組(總劑量5mg/kg和50mg/kg)表現出明顯升高的神經發生水平(每片以NeuN/BrdU-陽性細胞測定)(圖9)。胡椒鹼治療明顯刺激體內動物模型的神經發生。實施例10胡椒鹼及其衍生物對培養的運動神經細胞系發揮抗凋亡作用。類似於實施例3，已經分析胡椒鹼及其各種衍生物(1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺(衍生物B，圖lib)、3-(l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺(衍生物E，圖lle)、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯醯胺(衍生物G，圖Ilg)、1_氮雜環庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2!1-苯並[b][l，4]二氧雜環庚英_7_基)-丙烯酮(衍生物K，圖1lk)、1-[3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶(衍生物S，圖lls)、2E)-3-(4-氯苯基)-1_哌啶基丙-2-烯-1-酮(衍生物U，圖Ilu))的抗凋亡活性。該分析用運動神經細胞系NSC-34代替實施例3和4中所用的SH-SY5Y細胞進行。由於運動神經元受到ALS疾病的影響，推測對這些細胞表現出抗凋亡作用的藥物也適於治療ALS(WeiShaupt等JPinealRes2006；41=313-323)0在星性孢菌素(SP;0，1μM)的存在下，用這些胡椒鹼或其衍生物(1μΜ)培養NSC-34細胞。單獨用星性孢菌素(SP；0,1μΜ)培養用作陽性對照和用媒介物培養用作陰性對照。相對於星性孢菌素對照的細胞凋亡程度表示於圖4(媒介物(假)6%;星性孢菌素(SP)100%；胡椒鹼加星性孢菌素70%；衍生物B加星性孢菌素55%；衍生物E加星性孢菌素75%；衍生物G加星性孢菌素76%；衍生物K加星性孢菌素83%；衍生物S加星性孢菌素77%；衍生物U加星性孢菌素71%)。經胡椒鹼或其衍生物處理的細胞顯示出星性孢菌素介導的經培養的運動神經元NSC-34細胞的凋亡的顯著減少(圖10)。結果表明，胡椒鹼及其衍生物對運動神經元表現出顯著的抗凋亡作用，並因而適用於ALS的神經保護性治療。權利要求具有通式(III)的化合物在製備用於治療和/或預防神經元疾病的藥用組合物中的用途其中R6表示吡咯烷-1-基、哌啶子基、氮雜環庚烷-1-基、4-甲基哌啶子基、嗎啉代、4，5-二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環烷基氨基、雙環[2.2.1]庚基氨基、3』，4』-亞甲二氧基取代的苄基氨基、2-苯乙基氨基，和m＝0、1、2或3，前提是當m＝1時，R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基或滷原子；當m＝2時，各R1獨立表示具有1-3個碳原子的烷氧基，或兩個R1共同表示3』，4』-亞甲二氧基、3』，4』-亞乙二氧基或3』，4』-亞丙二氧基；當m＝3時，兩個R1共同表示3』，4』-亞甲二氧基、3』，4』-亞乙二氧基或3』，4』-亞丙二氧基和其它R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基或滷原子。FPA00001040231400011.tif2.權利要求1的用途，其中的化合物選自抗癇靈、1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環己胺、1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環庚胺、1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)環戊胺、1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)吡咯烷、1-(3_反式-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基丙烯醯)嗎啉、3-(1，3_苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環辛基丙烯醯胺、1-[3-(1，3_苯並間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯]-4-甲基哌啶、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-丙烯醯胺、3-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(四氫-2-呋喃基甲基)丙烯醯胺、3-(1，3_苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-雙環[2.2.1]庚-2-基丙烯醯胺、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(8-氯-2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-丙烯酮、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(3，4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧雜環庚英-7-基)_丙烯酮、1-氮雜環庚烷-1-基-3-(9-氯-3，4-二氫-2H-苯並[b][l，4]二氧雜環庚英-7-基)-丙烯酮、3-(氯-3，4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧雜環庚英-7-基)N-環己基-丙烯醯胺、N-環辛基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、3-(4_乙氧基苯基)-N-(四氫-2-呋喃基)丙烯醯胺、N-環己基-3-(4-乙氧基苯基)丙烯醯胺、N-環戊基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺、N-環庚基-3-(4-丙氧基苯基)丙烯醯胺、1-[3-(4_丙氧基苯基)丙烯醯]哌啶、1-[3-(4_丙氧基苯基)丙烯醯]氮雜環庚烷、(2￡)-3-(4-氯苯基)-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮、1-(4_甲氧基-肉桂醯)哌啶、1-(3_甲氧基-肉桂醯)哌啶、1-(2_甲氧基-肉桂醯)哌啶、1-肉桂醯_哌啶、1-(3，4-二甲氧基-肉桂醯)哌啶。3.權利要求1或2的用途，其中的神經疾病是選自大腦缺血、肌萎縮性側索硬化、青光眼、阿爾茨海默氏病、神經退行性三核苷酸重複障礙、神經退行性溶酶體貯積症、多發性硬化、脊髓損傷、脊髓創傷、痴呆、精神分裂症和周圍神經病變的至少一種疾病。4.權利要求1-3中任一項的用途，其中的神經疾病是涉及缺血和/或缺氧的病理生理學機理的神經疾病，其選自中風、創傷性腦損傷、由於心循環停止的大腦缺血、青光眼、脊髓損傷和脊髓創傷。5.權利要求1或2中所定義的化合物在製備用於增強學習和記憶力的藥用組合物中的用途。6.用作治療和/或預防神經元疾病的藥用組合物的權利要求1中所定義的化合物。7.一種治療和/或預防患有神經元疾病的患者的方法，其包括給予所述患者治療有效量的如權利要求1中定義的化合物。8.具有通式(I)的化合物在製備用於治療和/或預防神經元疾病的藥用組合物中的用途imageseeoriginaldocumentpage3其中n=0、1或2，前提是當n=0時，r2和R3表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構型的碳-碳雙鍵；當n=1或2時，R2和R3表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構型的碳-碳雙鍵，以及R4和R5表示氫原子或共同表示或者呈E或者呈Z幾何構型的碳-碳雙鍵；m=0、1、2或3，前提是當m=1時，R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基、羥基或滷原子；當m=2時，各R1獨立表示具有1-3個碳原子的烷氧基，或兩個R1共同表示3』，4』-亞甲二氧基、3』，4』-亞乙二氧基或3』，4』-亞丙二氧基；當m=3時，兩個R1共同表示3』，4』-亞甲二氧基、3』，4』-亞乙二氧基或3』，4』-亞丙二氧基和其它R1表示具有1-3個碳原子的烷氧基、羥基或滷原子；R6表示吡咯烷-1-基、哌啶子基、氮雜環庚烷-1-基、4-甲基哌啶子基、嗎啉代、4，5-二氫-2-噻唑氨基、2-四氫化糠基氨基、2-四氫呋喃基氨基、4-6個碳原子的N-單烷基氨基、4-8個碳原子的N-單環烷基氨基、雙環[2.2.1]庚基氨基、3』，4』-亞甲二氧基取代的苄基氨基、2-苯乙基氨基或具有1-6個碳原子的烷氧基。9.權利要求8的用途，其中所述化合物以2-200mg/kg體重的劑量提供。10.權利要求8的用途，其中所述神經元疾病是伴有晚期急性神經疾病的神經元喪失。11.權利要求8的用途，其中所述神經元疾病是從急性神經疾病中的恢復。12.用作治療和/或預防神經元疾病的藥用組合物的如權利要求8中定義的化合物。13.一種治療和/或預防患有神經元疾病的患者的方法，其包括給予所述患者治療有效量的如權利要求8中定義的化合物。全文摘要本發明涉及胡椒鹼及其衍生物在製備治療和/或預防需要神經保護作用和/或神經再生的神經元疾病的藥用組合物方面的用途。本發明進一步涉及胡椒鹼及其衍生物在神經幹細胞的體外分化方面的用途和這類經預處理細胞在幹細胞治療von神經疾病方面的用途。文檔編號A61P25/02GK101808635SQ200880105597公開日2010年8月18日申請日期2008年7月3日優先權日2007年7月3日發明者A·施奈德,A·莫拉魯,C·克魯格,C·皮策,R·拉亞格申請人:西格尼斯生物科技有限責任兩合公司