作為nk-3受體配體的烷基亞碸喹啉的製作方法

2023-08-07 15:54:41 2

專利名稱：：作為nk-3受體配體的烷基亞碸喹啉的製作方法
技術領域：
：本發明涉及喹啉衍生物、包括它們的藥物組合物和這些化合物在治療中樞神經系統和外周疾病或紊亂中的用途。本發明也涉及這些化合物與一種或多種其它CNS藥物組合以增強其它CNS藥物的作用的用途。本發明的化合物也用作對細胞表面受體進行定位的探針。
背景技術：
：速激肽受體是一類結構相關肽的靶標，這類肽包括P物質(SP)、神經激肽A(NKA)和神經激肽B(NKB),統稱為"速激肽"。速激肽在中樞神經系統(CNS)中及在外周組織中合成，並且在CNS和外周組織中發揮多種生物活性。三種速激肽受體是已知的，命名為神經激肽-1(NK-1)受體、神經激肽-2(NK-2)受體和神經激肽-3(NK-3)受體。NK-1受體和NK-2受體在多種外周組織中表達，並且NK-1受體也在CNS中表達，而NK-3受體主要在CNS中表達。神經激肽受體介導速激肽引起的多種生物效應，包括在CNS和外周中傳導興奮的神經信號(例如疼痛信號)，調節平滑肌收縮活性，調節免疫應答和炎症應答，通過擴張外周脈管系統(peripheralvasculature)1發降壓作用，以及刺激內分泌腺和外分泌腺分泌。在CNS中，激活NK-3受體，可調節多巴胺、乙醯膽鹼和5-羥色胺的釋放，這表明NK-3配體對多種疾病具有治療功效，包括焦慮(anxiety)、抑省卩(depression)、才青4申分'裂症(schizophrenia)禾口月巴胖(obesity)。5十靈長類動物大腦的研究顯示，NK-3mRNA存在於與這些疾病相關的多個區域中。對大鼠的研究顯示，NK-3受體位於在外側下丘腦和未定帶中的包含MCH的神經元上，這再次表明NK-3配體對肥胖具有治療功效。對於每種速激肽受體，都已經開發出非肽配體，然而，已知的非肽NK-3受體拮抗劑具有很多問題例如種屬選擇性，這限制了在許多合適的疾病模型中對這些化合物進行評價的可能性。因此，需要新型的非肽NK-3受體配體，用作治療藥物和研究NK-3受體調節的生物結果的工具。
發明內容本發明披露對NK-3受體(NK-3r)有親和力的化合物，尤其是喹啉衍生物。這些化合物可用於治療多種疾病、紊亂和病症，包括但不限於抑鬱、焦慮、精神分裂症、i人知P章礙(cognitivedisorder)、精神病(psychoses)、月巴胖、炎症疾病(inflammatorydisease)包4舌腸應；敫綜合症(irritablebowelsyndrome)禾口炎症'I"生月易病(inflammatoryboweldisorder),p區口土(emesis)、先，匕子癇(pre-eclampsia)、慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease)、與4足性腺激素(gonadotrophin)和/或雄性激素(androgen)分泌過多相關的疾病包括痛經(dysmenorrhea)、良性前列月泉增生症(benignprostatichyperplasia"前歹寸A,癌(prostaticcancer)和華丸癌(testicularcancer),在這些疾病中，對NK-3受體的活性進行調節是有益的。所披露的NK-3受體的配體或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽是式I化合物，formulaseeoriginaldocumentpage16其中R'選自H、CM烷基-、C3—6環烷基-和d-4烷基OC(0)-;A是苯基或C3—7環烷基-;R2每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、卣素、d.6烷基-、C3_7環烷基-、Cw烷氧基-和d-6烷氧基d-6烷基-;n為1、2或3;R3每次出現時獨立地選自H、-〇H、-NH2、-N02、-CN、卣素、C,.6烷基-、d—6烷氧基-和C^烷氧基C!—6烷基-；m為1、2或3;R4是E-S(0)r-(CH2)p-，其中E選自Cw烷基-、(:3.6環烷基-、芳基-和雜芳基-,p選自0、1、2、3、4、5和6，並且r選自0、1和2;R5每次出現時獨立地選自H、-OH、-CN、卣素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR，S02R6;q為1、2或3;116和R7每次出現時獨立地選自H、Q—6直鏈或支鏈烷基、02.6直鏈或支鏈烯基、C2—6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3.7碳環基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、卣素、芳基和C,.3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當R1、re或R是烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和卣素。本發明也披露包含這些化合物的藥物組合物和製劑、單獨使用它們或備它們的方法和中間體、它們作為藥物的用途、它們在藥物製備中的用途和它們在診斷和分析中的用途。具體地，本發明披露化合物、包含它們的組合物和使用它們治療或預防與NK-3受體被認為發揮作用的多種疾病或紊亂相關的病症和紊亂的方法。具體實施例方式本發明的化合物是式I化合物或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽，formulaseeoriginaldocumentpage17W選自H、CM烷基-、C3—6環烷基-和CL4烷基OC(0)-;A是苯基或C3.7環烷基-;W每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、卣素、C^烷基-、C3_7環烷基-、C,，6烷氧基-和Cw烷氧基d-6烷基-;n為1、2或3;R3每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、卣素、C,-6烷基-、6烷氧基-和CL6烷氧基Cw烷基-;m為1、2或3;R4是E-S(0)r-(CH2)p-,其中E選自d-6烷基-、C3-6環烷基-、芳基-和雜芳基-，p選自0、1、2、3、4、5和6，並且r選自0、1和2;R5每次出現時獨立地選自H、-OH、-CN、卣素、-R6、-OR6、-NR6R7、麗SR6、-SOR4。-S〇2R6;q為1、2或3;其中116和R"每次出現時獨立地選自H、C,-6直鏈或支鏈烷基、C2-6直鏈或支鏈烯基、C2—6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3-7碳環基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、滷素、芳基和d—3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當R1、112或113是烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和滷素。具體的化合物是以下的那些化合物或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；R1選自C,4烷基-、(33.6環烷基-和C,—4烷基OC(O)-;R"選自H、卣素和未取代的C，-6烷氧基-;W是H或滷素；n和m均為1,和當R'是烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現時獨立地選自-OH、-NH2、-CN和卣素。、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；R1選自CM烷基-和C3.6環烷基-;R2選自H、鹵素和未iF又代的Cw烷氧基-;R是H或滷素；n和m均為1;R4是E-S(OV(CH2)p-,其中E選自Cw烷基-、C3-6環烷基-、芳基-和雜芳基-,p選自0、1、2和3，並且r選自0、1和2;R5是H。體內可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；W是乙基或環丙基；R2選自H、F和-OCH3;R是H或F;n、m和q均為1;R4是E-S(0)r-(CH2)p-，其中E選自Cw烷基-、C3—6環烷基-、芳基-和雜芳基-，p選自0、1、2和3,並且r選自0、1和2;R5每次出現時獨立地選自H、-OH和卣素。還有的其它具體的化合物是符合式II的那些對映異構體，其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽，formulaseeoriginaldocumentpage19其中R1、A、R2、n、R3、m、R4、R5和q如式I所定義。具體的化合物選自表l中所述的那些，或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽。與已知化合物相比，本發明化合物具有以下優點它們具有更大的溶解度、更容易被吸收和體內更有效、產生更少的副作用、具有更低的毒性、具有更強的效力、更高的選擇性、更長的作用時間、更少被代謝和/或具有更好的藥動特徵或具有其它有用的藥理或物化性質。使用本申請披露的機能活性的測定方法，發現本發明的化合物對NK-3受體的IC5'0小於約1^M，並且發現大多數化合物對NK-3受體的IC50都小於約100nM。縮寫和定義除非另有說明，本申請所用的d-6烷基不論單獨存在還是作為另一個基團的部分，包括但不限於曱基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、仲丁基，並且烷基可以是直鏈或支鏈的。除非另有說明，本申請所用的Cw烷氧基不論單獨存在還是作為另一個基團的部分，包括但不限於-O-曱基、-o-乙基、-o-正丙基、-o-正丁基、-O-異丙基、-O-異丁基、-O-叔丁基、-0-仲丁基，並且烷氧基可以是直鏈或支鏈的。本申請所用的C3.6環烷基包括但不限於環烷基環丙基、環丁基、環戊基和環己基。除非另有說明，本申請所用的。2.6烯基包括但不限於l-丙歸基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。除非另有說明，本申請所用的C2，6炔基包括但不限於乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。除非另有說明，本申請所用的卣素是指氟、氯、溴或碘。本申請所用的芳基包括苯基和萘基。本申請所用的芳族雜環或非芳族雜環包括但不限於N-或C-聯呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、茚滿基、p引咮基、喹啉基、異喹啉基、p奎唑啉基、喹喔啉基、苯並[b]噻吩基、苯並。惡唑基或苯並逸唑基。DCM是指二氯甲烷；EtOAc是指乙酸乙酯；EDC是指1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；EDTA是指乙二胺四乙酸；HEPES是指4-(2-羥乙基)-l-哌嗪乙磺酸一鈉鹽；以及TEA是指三乙胺。在本申請所述的方法中，如果需要的話，如在範文"ProtectinggroupsinOrganicSynthesis"〔第3版(1999),Greene和Wuts著〕中所述的那樣，可使用保護基團對羥基、氨基或其它反應基團進行保護。除非另有說明，反應在惰性氣氛下進行，優選地在氮氣氣氛下進行，並且通常在約1至約3個大氣壓下進行，優選地在環境壓力(約1個大氣壓)下進行。本發明的化合物和中間體可以通過標準技術/人它們的反應混合物分離。可提及的式I化合物的酸加成鹽包括與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；以及與有機酸形成的鹽，例如曱酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、苯曱酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽。式I化合物的酸加成鹽可以通過使游離的鹼或其鹽、對映異構體或受保護的衍生物與一當量或多當量的合適酸反應而形成。反應可以在鹽不溶於其中的溶劑或介質中或在鹽溶於其中的溶劑中進行，例如水、二。惡烷、乙醇、四氫呋喃、乙醚或溶劑的混合物，這些溶劑可以真空除去或通過凍幹除去。反應可以是複分解過程，也可以在離子交換樹脂上進行。某些式I化合物可以以互變異構或對映異構的形式存在，所有這些形式都包含在本發明的範圍內。可以通過使用常規技術例如分級結晶或手性HPLC對化合物的外消旋混合物進行分離，從而分離各種光學異構體。可選擇地，可以通過在不會引起外消旋化的反應條件下使具有合適光學活性的原料發生反應，製得單純的對映異構體。合成方案式I化合物可通過一般方法製備。方法1:如方案A和B中所示，可使3-曱基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺與N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)在自由基引發劑例如紫外光存在下反應，得到3-溴代曱基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺。可使所述烷基滷化物與硫醇類化合物(thiols)例如曱碌b醇鈉(sodiummethanethiolate)反應，得到相應的石克醚，然後可用氧化劑例如高碘酸鈉將其氧化，得到相應的3-曱基亞磺醯基曱基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺。或者，可用氧化劑例如間氯過氧苯曱酸氧化所述硫醚，得到相應的3-曱磺醯基曱基-2-苯基-壹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺。方法2:p奎啉和硫原子之間有乙基或其它烷基連接的鏈(alkyl-linkedtethers)的化合物可如下製備使3-溴代曱基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺與另一親核試劑例如曱基亞磺醯基亞曱基鉀(dimsylpotassium)反應，而不與曱硫醇鈉反應，得到相應的3-(2-曱硫基-乙基)-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺。然後可根據方法1中所述的過程氧化該物質，得到相應的碸。方法3:硫與會啉直接連接的化合物可如下製備如方案B中所示，通過使3-烷硫基-2-苯基-會啉-4-羧酸與合適的胺在合適的偶聯劑體系例如二環己基碳二亞胺和雍基苯並三唑存在下反應，得到3-烷硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺，該化合物可用氧化劑例如高碘酸鈉氧化，得到相應的亞^1,或用氧化劑例如間氯過氧苯曱酸，得到相應的碸。形成具體的式I化合物的的示例性方法如方案A和B中所示。方案A方菜BmCPBA如方案A中所述，可通過如下方法對3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(l-苯基-丙基)-醯胺進行卣化在高溫(通常為50-100。C)，在合適的溶劑例如四氯化碳中，使其與卣素源例如N-溴代琥珀醯亞胺在自由基引發劑例如紫外光的存在下反應，得到3-溴代曱基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(l-苯基-丙基)-醯胺。步驟2NaSMe可將該物質與合適的親核試劑例如曱硫醇鈉反應，得到3-(曱硫基曱基)-2-苯基-N-(l-苯基丙基)p奎啉-4-曱醯胺。可用氧化劑例如例如高碘酸鈉，將其氧化，得到3-(曱基亞磺醯基甲基)-2-苯基-N-(l-苯基丙基)喹啉-4-曱醯胺；或者可用氧化劑例如間氯過氧苯曱酸將其氧化，得到3-(甲磺醯基曱基)-2-苯基-N-(1-苯基丙基)。奎啉-4-曱醯胺。本發明的另一方面涉及其中一個或多個原子為相同元素的放射性同位素的本申請所述化合物。在本發明此方面的具體形式中，化合物用氮標記。通過摻入放射性標記的起始原料或在氚的情況下用已知的方法將氫交換成氚，來合成這些放射性標記的化合物。已知的方法包括(1)進行親電卣化，隨後在氚源存在下還原卣素，例如在鈀催化劑的存在下用氚氣進行氫化，或(2)在氚氣和合適的有機金屬催化劑(例如鈀)的存在下，將氬交換成氚。標記有氚的本發明化合物可用於發現新的藥用化合物，所述新的藥用化合物與NK-3受體結合併通過激動作用、部分激動作用或拮抗作用調節NK-3受體的活性。所述氖標記的化合物可用於測量所述化合物的置換的測定中，以評價配體與NK-3受體的結合。本發明的另一方面還涉及額外包括一個或多個放射性同位素原子的本申請所述化合物。在本發明該方面的具體形式中，所述化合物包括放射性滷素。通過用已知的方法摻入放射性標記的起始原料，來合成這些放射性標記的化合物。在本發明該方面的具體實施方案中，放射性同位素為18F、123I、125I、13II、75Br、76Br、77Br或82Br。在本發明該方面的最具體實施方案中，放射性同位素為18F。這些包括一個或多個放射性同位素原子的化合物可以用作正電子發射斷層掃描(positronemissiontomography,PET)配體，並且可以用於測定NK-3受體位置的其它用途和技術。化合物的治療用途本發明的另一方面涉及本申請所述的式I化合物和這些化合物在治療和用於治療的組合物中的用途。本發明的另一方面包括本申請所述的化合物用於治療通過NK-3受體的作用所介導的疾病的用途。該方面包括治療或預防對NK-3受體的調節是有益的疾病或病症的方法，這些方法包括將治療有效量的本發明的拮抗化合物給予患有所述疾病或病症的患者。本發明該方面的一個實施方案為治療或預防下述病症的方法，該方法包括將藥理有效量的式I化合物給予需要其的患者，其中所述病症為抑鬱、焦慮、精神分裂症、認知障礙、精神病、肥胖、炎症疾病，包括腸應激症候群和炎症性腸病；嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關的疾病，包括痛經；良性前列腺增生症、前列腺癌或睪丸癌。另一方面為本發明的化合物、其對映異構體或其可藥用鹽在治療或預防對NK-3受體的調節是有益的疾病或病症中的用途。可治療的具體疾病或病症有抑鬱、焦慮、精神分裂症、認知障礙、精神病、肥胖、炎症疾病，包括腸應激症候群和炎症性腸病；嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關的疾病，包括痛經；良性前列腺增生症、前列腺癌或睪丸癌。更具體的實施方案包括化合物在治療或預防焦慮、抑鬱、精神分裂症和肥胖中的用途。本發明的另一方面為本發明的化合物、其對映異構體或其可藥用鹽在製備用於治療或預防本申請所提及的疾病或病症的藥物中的用途。本發明該方面的具體實施方案為本發明的化合物在製備用於治療或預防以下疾病的藥物中的用途抑鬱、焦慮、精神分裂症、認知障礙、精神病、肥胖、炎症疾病，包括腸應激綜合;f正和炎症性腸病；嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關的疾病，包括痛經；良性前列腺增生症、前列腺癌或睪丸癌。藥物組合物本發明的化合物、其對映異構體或其可藥用鹽可以單獨使用，也可以以合適的藥物製劑的形式使用，經腸或非經腸給藥。本發明的另一方面提供藥物組合物，其包括優選少於80%,更優選少於50%重量的本發明的化合物，以及混合有惰性可藥用稀釋劑、潤滑劑或載體。稀釋劑、潤滑劑和載體的實例有-對於片劑和錠劑乳糖、澱粉、滑石、硬脂酸；-對於膠嚢劑酒石酸或乳糖；-對於注射液水、醇、甘油、植物油；-對於栓劑天然或硬化油或蠟。本發明也提供製備這種藥物組合物的方法，該方法包括將各成分混合或複合在一起，並且使混合的各成分形成片劑或栓劑，將各成分裝入膠嚢，或將成分溶解以形成注射液。可藥用衍生物包括溶劑化物和鹽。例如，本發明的化合物可以與酸形成酸加成鹽，所述酸為例如常規的可藥用酸，包括馬來酸、鹽酸、氬溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸。可提及的式I化合物的酸加成鹽包括與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；以及與有機酸形成的鹽，例如曱酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、苯曱酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽。式I化合物的酸加成鹽可以通過使游離的鹼或其鹽、對映異構體或受保護的衍生物與一當量或多當量的合適酸反應而形成。反應可以在鹽不溶於其中的溶劑或介質中或在鹽溶於其中的溶劑中進行，例如水、二碌-烷、乙醇、四氫呋喃、乙醚或溶劑的混合物，這些溶劑可以真空除去或通過凍幹除去。反應可以是複分解過程，也可以在離子交換樹脂上進行。對於本申請所提及的用途、方法、藥物和組合物，化合物的用量和給藥的劑型當然可以隨所使用化合物、給藥模式和預期治療目的而變化。然而，當本發明的化合物以約0.1mg至約20mg/kg動物體重的每日劑量給藥時，通常得到滿意的結果。這些劑量可以按分份劑量以每日l至4次給予，也可以以緩釋的形式給予。對於人類，每日總劑量的範圍為5mg至1,400mg,更優選地為10mg至100mg,適於口服給藥的單位劑型包括2mg至1,400mg化合物以及混有固態或液態可藥用載體、潤滑劑或稀釋劑。一些本發明的化合物可以以互變異構、對映異構、立體異構或幾何異構的形式存在，所有這些形式都包括在本發明的範圍內。可通過使用常規技術例如分級結晶或手性HPLC對化合物的外消旋混合物進行分離，從而分離光學異構體。可選擇地，可以通過在不會引起外消旋化的反應條件下使具有合適光學活性的起始原料發生反應，製得單純的光學異構體。本發明的示例化合物可以由方案A所述的類似方法製備。本領域技術人員可以容易地認識到，多種合適的胺、醯氯和羧酸都可以用於形成如式I的說明書主題範圍內的化合物。化合物實施例實施例1、2和3根據方案1製備。方案1:實施例1.3"曱硫基V2-苯基-Aqn5Vl-苯基丙基l喹啉-4-曱醯胺在5。C，向3-(曱硫基)-2-苯基p奎啉-4-羧酸(150mg，0.51mmol)和三乙胺(0.17mL，1.22mmol)在EtOAc(2.5mL)中的溶液中，加入亞硫醯氯(0.043mL,0.61mmo1)。除去冷卻浴，並將該懸浮液攪拌0.5h,然後加入(5>(-)-1-苯基丙胺(76mg，0.56mmo1),並將反應繼續攪拌0.5h。然後加入水(2mL)和EtOAc(2mL)，將各層一起搖動，然後分離，有機相經Na2S04乾燥，過濾，並減壓濃縮。用矽膠色譜(0-20。/。EtOAc/CH2Cl2)純化得到的物質，得到期望的產品(150mg,70%產率)，為固體。'H畫R(300MHz,CDC13)58.11(d,J=8.4Hz,1H),7.78-7.67(m,4H),7.55-7.27(m，9H),6.12(d,/=8.5Hz,1H),5.30(q,7.6Hz,1H),2.16-1.91(m,5H)，1,06(t,J=7.4Hz,3H);HRMSm/z413.1669,計算值413.1688。實施例2.3-r曱基亞磺醯基V2-苯基-JV-「(15Vl-苯基丙基l喹啉-4-曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage28製備3-(曱硫基)-2-苯基-A4(lQ-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(1)(60mg，0.145mmol)在EtOH(2mL)中的溶液，一邊攪拌一邊向該溶液中加入NaI04(37mg，0.174mmol)的7^(1mL)溶液。然後加入另外的H20(1mL)和EtOH(2mL)，並將反應在50。C加熱2h。然後加入另外的Nal〇4(10mg),並將反應在78°C加熱14h。再次地，加入更多的NaIO4(50mg)，並將反應在90。C(密封管)加熱3h，然後使其冷卻。對反應混合物進行減壓濃縮，用EtOAc稀釋，用H20洗滌，經Na2S04乾燥，過濾，並再次減壓濃縮。用矽膠色譜純化得到的物質，得到期望的產品(50mg,80%產率)，為固體。('HNMR顯示存在兩種非對映異構體)。'HNMR(300MHz,CDC13)58.20-7.28(m，14H),6.96-6.48(m,1H),5.31-5.15(m,1H)，2.94-2.62(m，3H),2.32-1.84(m，2H)，1.07-0.卯(m,3H);HRMSm/z429.1602，計算值:429.1637。實施例3.3-(曱磺醯基v2-苯基-,rYiA-i-苯基丙基？奎啉-4-曱醯胺mformulaseeoriginaldocumentpage28向攪拌著的3-(曱硫基)-2-苯基-A4(lQ-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(1)(40mg，0.097mmol)在CH2Cl2(lmL)中的溶液中，加入MCPBA(54mg,濃度為70-75%,0.23mmo1),並將溶液攪拌1h。加入另外的mCPBA(間氯過氧苯甲酸)(10mg),並將反應在40。C加熱1h,然後使其冷卻。然後加入1120(1mL)和一些硫代好b酸鈉的晶體、CH2C12(3mL)和1NNaOH(2mL-水溶液)。將各層一起搖動，分離，有機相經Na2S04,乾燥，過濾並減壓濃縮。用矽膠色譜(0-25%EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到期望的產品(6mg)，為在室溫，N2氣氛下，向3-(乙硫基)-2-苯基喹啉-4-羧酸(4)(269mg，0.87白色固體。HNMR(300MHz,CDC13,65。C)58.13(d,J=8.5Hz,1H),7.92-7.76(m，2H),7.59-7.25(m,11H),6.19-6.08(m,1H),5.27-5.15(m,1H),2.96(s,3H),2.28-1.87(m,2H)，1.00(t,J=7.4Hz,3H);HRMSm/z445.1573,計算值445.1586。實施例4、5、6和7才艮據方案2製備。方案2:formulaseeoriginaldocumentpage29實施例4.3-(乙硫基)-2-苯基-N-IYl。-l-苯基丙基1喹啉-4-曱醯胺(5)formulaseeoriginaldocumentpage29mmol)、HOBT水合物(230mg,1.5醒ol)、4-曱基嗎啉(1641.5mmol)在DCM(30ml)中的溶液中，加入EDC(289mg，1.5mmo1)。然後加入(。-1-苯基丙胺(202mg，1.5mmo1),並將反應混合物在室溫攪拌12h。真空除去所有的溶劑，並將殘餘物在乙酸乙酯和0.5NHC1水溶液之間分配。用10%碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機相，並經硫酸鈉乾燥。然後真空濃縮該有機溶液。通過色譜純化(使用15-25%乙酸乙酉旨/己烷洗脫)殘餘物，得到標題化合物(315mg，85%產率)，為固體。iHNMR(300固z,CDC13)S0,96(t,3H),1.22(t,3H),2.0(m,2H),2.40(m,2H),5.28(q,1H),7.20(d，2H),7.34(d,2H),7.39(m,2H),7.78(m,2H)，7.84(m,2H),8.00(m,1H),8.11(m,2H),8.15(m,2H).MSAPCI，m/z=427(M+l).LCMS:2.82min.通過以下方式製備起始酸，3-(乙硫基)-2-苯基喹啉-4-羧酸(￡):向靛紅(882mg,6mmol)中加入氫氧化鈉(2.30g，57.5mmol)的水(5.0mL)溶液。在室溫劇烈攪拌得到的棕色沉澱20min,然後將其加熱至85。C。然後，歷時30分鐘，逐滴加入2-(乙硫基)-l-苯基乙酮(1080mg，6.0mmol)在乙醇/THF/水(13mL/2.5mL/13mL)中的溶液。將反應混合物在85。C繼續攪拌4h,然後冷卻至室溫。真空除去所有的有機溶劑，含水殘餘物的體積減少至約12mL。用乙醚(3x10mL)洗滌該含水殘餘物，然後一邊冷卻一邊用濃乙酸將該含水殘餘物酸化至pH4。收集形成的沉澱，用水洗滌並乾燥，得到標題化合物，為固體(1580mg，85.2%)。'HNMR(300MHz,CDC13)51.22(t,3H),2.97(q，2H),7.28(d，1H),7.35(d,2H),7.77(m,1H),7.86(m,1H),7.99(m,2H),8.29(m,1H),9.11(m，1H),10.33(b,2H).MSAPCI,m/z=310(M+l).LCMS:1.73min.實施例5.3-(乙基亞磺醯基)-2-苯基-N-R^-l-苯基丙基lp奎啉-4-甲醯胺⑥向3-(乙硫基)-2-苯基-N-[(16)-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(^)(300mg，0.70mmol)在MeOH(25mL)中的溶液衝，加入Nal04(300mg,1.4mmol)在水(15mL)中的溶液，同時將其冷卻至0。C。除去冷卻浴，然後將反應混合物攪拌12h。LCMS表明沒有發生反應。加入另外的2當量Nal04,並將反應混合物加熱回流8h。然後用EtOAc將其稀釋，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾，並減壓濃縮。用矽膠色譜(10-35。/。EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到期望的產品(兩種非對映異構體)，為固體(88mg,28.4%)。NMR(300MHz,CDC13)50.97(t,3H),1.21(t,3H),2.01(m,2H),2.71(m,2H)，5.21(q,1H),7.21(d，2H),7.34(d,2H),7.39(m,2H),7.78(m,2H)，7.84(m,2H),8.00(m,1H),8.11(m,2H)，8.14(m,1H),8.16(m,1H).MSAPCI,m/z=443(M+l).LCMS:2.15min.實施例6.3-(乙磺醯基)-2-苯基-N-「(^)-l-苯基丙基l喹啉-4-曱醯胺(7)在0。C,用mCPBA(112mg,70-75%,0.45mmol)處理3-(乙硫基)-2-苯基-N-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(》(100mg，0.235mmol)在CH2C12(10mL)中的溶液。除去冷卻浴，並將反應混合物攪拌12h。LCMS表明該反應僅進行了60%。加入另夕卜的30mgmCPBA,並繼續攪拌該混合物6h。然後用CH2Cl2稀釋它，用1NNaOH水溶液、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾，並減壓濃縮。用矽膠色譜(10-15。/。EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到期望的產品，為固體(40mg，38.4%)。'HNMR(300MHz，CDC13)50.98(t,3H),1.26(t,3H)，2.15(m，2H),2.96(m,2H)，5.22(m，1H),7.22(d,2H),7.36(d,2H),7.39(m，2H),7.78(m,2H),7.84(m,2H),8.00(m,1H),8.11(m，2H),8.14(m,1H)8.17(m,1H).MSAPCI，m/z=459(M+l).LCMS:2.27min.實施例7、8、9和10根據方案3製備。方案3實施例7.3-G臭曱基)-2-苯基-iV-rn6Vl-苯基丙基l喹啉-4-曱醯胺(8)在N2氣氛下，將3-曱基-2-苯基-7V-[(l^)-l-苯基丙基]喹啉-4-甲醯胺(9.8g,26mmol)溶於200mL熱CCU(—邊攪拌)中，並溫和地回流加熱。加入NBS(6.9g，39mmol)，並用長波紫外光照射溶液0.5h。加入另外的NBS(1.9g,llmmol)，照射溶液並繼續回流0.5h。然後將其冷卻，並減壓濃縮以除去大部分的CCU。然後將殘餘物溶解到CH2C12中，並用含有少量硫代硫酸鈉晶體的NaHC03水溶液洗滌。然後有機層經Na2S04乾燥，過濾，並減壓濃縮。然後使用矽膠色譜(0-15。/。EtOAc/CH2Cl2)純化得到的物質，得到2.9g期望的產品(24%),為黃白色固體。'HNMR(300MHz,CDC13,52°C)58.11(d■/=8.1Hz,1H)，7.81一7.67(m,2H)，7.67匿7.58(m,2H),7.55-7.26(m,9H)，6.39(d，J=7.8Hz,IH)，5.28(q，J=7.6Hz，1H),4.74-4.50(m,2H),2.23-1.91(m,2H),1.03(t,J=7.4Hz,3H);LCMS:m/z459(MH+).實施例8.3-「(曱硫基)曱基l-2-苯基-7V-「(lA-l-苯基丙基l喹啉-4-曱醯胺(9)在N2下，向攪拌著的3-(溴曱基)-2-苯基-A4(15)-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(8)(2.9g,6.32mmol)在無水THF(35mL)中的溶液中，加入曱硫醇鈉(NaSMe，880mg,12.64mmol),並將反應混合物攪拌1.5h。然後用EtOAc將其稀釋；用0.3NNaOH水溶液洗滌，然後用H20洗滌，然後用鹽水洗滌；經Na2S04乾燥；過濾；並減壓濃縮。用矽膠色譜(5-15%Et〇Ac/CH2CI2>A化殘餘物，得到期望的產物(2.5g,90%產率)，為固體。'HNMR(300MHz,CDC13,52。C)58.10(d,/=8.4Hz,1H),7.78(d，/=8.1Hz,1H)，7.72-7.60(m:3H),7.53-7.25(m，9H)，6.68(d，7.8Hz,1H),5.29(q,J二7.6Hz,1H)，3.79(q,7=13.7Hz,2H)，2.19-1.90(m,2H)，1.77(s,3H)，1.03(t，^7.4Hz,3H);LCMS:m/z427(MET).實施例9.3-「(曱基亞磺醯基)曱基1-2-苯基-,「(1。-1-苯基丙基1會啉-4-甲醯胺(IO)將3-[(曱硫基)甲基]-2-苯基-A4(lQ-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(2)(1.7g，3.98mmol)在EtOH(40mL)中的溶液冷卻至0。C,並一邊攪拌一邊向該溶液中加入NaIO4(1.02g,4.78mmol)在H2O(20mL)中的溶液。除去冷卻浴，並使反應混合物攪拌3h,然後減壓濃縮以除去大部分的EtOH。然後用EtOAc將其稀釋，用H20(為減少乳化，含有一些NaCl)洗滌，經Na2S04乾燥，過濾，並減壓濃縮。用矽膠色譜(10-35%EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到期望的產物(兩種非對映異構體)，均為固體。異構體A:畫R(300MHz,CDC13，52。C)58.66(d,6.6Hz，1H),8.11(d,8.4Hz,1H),8,02(d,J=7.6Hz，1H),7.73(t,8.4Hz,1H),7.62-7.51(m,3H),7.50-7.25(m,8H)，5.31(q,/=8.0Hz,1H)，3.96(s，2H),2,10-1.90(m,5H)，1.04(t，J=7.3Hz,3H);LCMS:m/z443(MHT).異構體B:'HNMR(300MHz,CDC13，52。C)58.43(d,J=7.6Hz,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.57-7.26(m,11H),5.20(q，■/=7.6Hz,1H),4.25(q,/=16.7Hz,2H),2.43(b,3H),2.20-1.88(m,2H),1.00(t，J=7.4Hz,3H);LCMS:w/z443(Mf).實施例10.3-IY曱磺醯基)曱基卜2-苯基-7V-IY15Vl-苯基丙基l喹啉-4-曱醯胺m)formulaseeoriginaldocumentpage34在0°C,向攪拌著的3-[(曱硫基)曱基]-2-苯基-A4(16)-l-苯基丙基]喹啉-4-甲醯胺(2)(800mg，1.87mmol)的溶液中，加入mCPBA(900mg,70-75%,4.31mmol)，除去冷卻浴，將反應混合物攪拌1h。加入另外的mCPBA(100mg),並且在短時間內將反應加熱至4CTC,然後冷卻。加入硫代硫酸鈉買施例ii.3-r2-(曱基亞磺醯基)乙基i-2-苯基-iv-「a。-i-苯基丙基？奎啉—4-曱醯胺(12)在N2氣氛下，製備DMSO(0.075mL，1.05mmol)和固PA(0.38mL，2.2mmol)在無水THF(3mL)中的溶液，並將其冷卻至-78。C。向其中加入n-BuLi(0.71mL，1.6M己烷溶液，1.13mmol)的溶液，將反應混合物攪拌10min.，然後加入3-(溴曱基)-2-苯基-A4(lQ-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(8)(200mg,0.44mmol)的無水THF(lmL)的溶液。將反應混合物攪拌lOmin.,加入另外的無水THF(1mL),並將反應混合物再攪拌10min。然後除去冷卻浴，加入飽和NH4C1水溶液(lmL)、H20(1mL)和Et20(1mL),將各層在35(Na2S203'5H20-1.5g)和H20(10mL)，升將懸泮液劇烈攪拌10min.,用CH2Cl2稀釋，用0.3NNaOH水溶液洗滌，經Na2S04乾燥，過濾，並減壓濃縮。用矽膠色鐠純化殘餘物(0-25。/。EtOAc/CH2Cl2),得到期望的產物(630mg,73%產率)，為固體。'HNMR(300固z，CDCl3,52。C)58.12(d,/=8.4Hz,1H),7.83-7.68(m，2H)，7.61(d,/=7.7Hz，2H),7.56-7.26(m,IOH)，5.22(q,■/=7.6Hz，1H),4.74(d，/=12.3Hz，2H),2.31(s，3H)，2.20-1.88(m，2H),1.00(t,J=7.4Hz，3H);LCMS:m/z459(MKT).實施例11和12根據方案4製備。方案4一起搖動，然後分離。然後將有機相經Na2S04乾燥，過濾，並減壓濃縮。用矽膠色語(EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到期望的產物(170mg,85%產率)，為固體。!H麗R(300MHz,CDC13,52。C)58.10(d,J=8.0Hz,1H),7.86-7.61(m,2H)，7.55-7.25(m，12H),5.29-5.16(m,1H),3.44-3.07(m，2H)，2.73-2.37(m,2H),2.27-2.15(m，3H),2.15-1.86(m,2H),1.02(t,/=7.4Hz,3H);LCMS:7/z457(MH^).HRMSm/z457.1927,計算值457.1950.實施例12.3-r2-〖曱磺醯基)乙基i-2-苯基-;v-raA-i-苯基丙基i喹啉-4-曱醯胺n3)在0。C,向攪拌著的3-[2-(曱基亞磺醯基)乙基]-2-苯基-A4(lQ-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(12)(60mg,0.13mmol)在CH2C12中的溶液中，加入mCPBA(70-75%,36mg,0.16mol)。除去冷卻浴，並將反應混合物攪拌2h，然後加入硫代硫酸鈉(1.2當量)和H20(1mL)，並攪拌懸浮液直到所有的固體溶角罕。然後加入1NNaOH水溶液(lmL)和CH2C12(2mL)，將各層在一起搖動，分離，有機相經Na2S04乾燥，過濾，並減壓濃縮。用矽膠色語(5-20%EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到期望的產物(40mg，65%產率)，為固體。'H畫R(300MHz,CDC13,52。C)58.12(d,J=8.2Hz，1H),7.78-7.65(m,2H),7.56-7.26(m,11H),6.31(d,/=7.7Hz,1H),5.23(q,J=7.6Hz，1H)，3.36-2.88(m,4H)，2.45-2.34(m,3H),2.16-1.88(m,2H),1.04(t,J=7.4Hz,3H);HRMSm/z473.1878,計算值473.1899.實施例13.3-「(異丙基硫基)曱基l-2-苯基-7V-「(1>5>1-苯基丙基1唾啉-4-曱醯胺該化合物的製備類似於3-[(曱硫基)曱基]-2-苯基-A4(lQ-l-苯基丙基]喹啉_4-曱醯胺(2，方案3)，所不同的是使用異丙硫醇鈉(sodium1propanethiolate)代替曱硫醇鈉。(加入過量的異丙硫醇鈉，並將反應在65。C加熱1h，以進行轉化。)^僱R(300MHz,CDC13,52。C)58.09(d,J=8.4Hz,1H)，7.78(d,J=8.5Hz，1H),7.71-7.61(m,3H),7.54-7.25(m,9H),6.69(d,J=7.7Hz,IH)，5.28(q，■/=7.5Hz,1H),3.91-3.72(m，2H),2.61-2.48(m，IH)，2.20—l.卯(m，2H),1.08-0.91(m,9H);HRMSm/z455.2127,計算值455.2157.實施例14.2-苯基-^-^115>1-苯基丙基1-3-「〖吡啶-4-基硫基)曱基1喹啉-4-曱醯胺在N2氣氛下，將3-(溴曱基)-2-苯基-A4(16)-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(旦)(150mg，0.33mmol)溶於CH3CN(2mL)中，並且一邊攪拌一邊向該溶液中加入K2C03(140mg,0.99mmol)，然後加入4-巰基吡啶(40mg，0.36mmol)。將懸浮液攪拌過夜；濃縮；用EtOAc稀釋；用0.5NNaOH洗滌，然後用H20洗滌；經Na2S04乾燥；過濾，並減壓濃縮。用矽膠色譜(EtOAc/CH2C2)純化殘餘物，得到期望的產物，為油狀物(120mg，74%產率)。'HNMR(300MHz,CDC13,52。C)58.30(s,2H),8.14(d，/=8.4Hz,1H),7.80(d,J=7.2Hz,1H),7.76-7.69(m,1H)，7.62-7.49(m,3H)，7.43-7.37(m，3H),7.35-7.28(m,2H)，7.25—7.19(m，3H)，6.80(d,4.4Hz，2H),6.37(d,J=7.9Hz,1H),5.21(q,/=7.6Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),2.08-1.82(m，2H)，0.95(t,J=7.4Hz,3H);HRMSw/z490.1931，計算值4卯.1953.實施例15.3-「r異丙基亞磺醯基)甲基l-2-苯基-7V-「a^-l-笨基丙基l喹啉-4-曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage38該化合物[兩種非對映異構體]的製備類似於3-[(甲基亞磺醯基)曱基]-2-苯基-A4(lQ-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(k方案1),所不同的是使用3-[(異丙基硫基)曱基]-2-苯基-A4(15)-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(實施例13)代替3-[(曱硫基)曱基]-2-苯基-,[(15>1-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(丄)。'HNMR(300MHz,CDC13)58.90-8.68(m,1H),8.16-8.03(m,2H),7.80-7.27(m,12H)，5,35-5.12(m,1H),4.30-3.67(m,2H)，2.86陽1.83(m,3H),1.19-0.55(m,9H);HRMSm々471.2077,計算值471.2106.實施例16.2-苯基-Aq(15Vl-苯基丙基l-3-IY吡啶-4-基亞磺醯基)曱基lp奎啉—4-曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage38該化合物[兩種非對映異構體，TFA鹽]的製備類似於3-[(曱基亞磺醯基)甲基]-2-苯基-A4(l。-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺②，所不同的是使用2-苯基-A4(l^H-苯基丙基]-3-[(吡啶-4-基硫基)曱基]喹啉-4-甲醯胺(實施例14)代替3-[(甲硫基)曱基]-2-苯基-A4(lQ-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺(丄)。(加入過量的NaI04，並將反應加熱，以進行轉化。使用反相HPLC純化產物。)'HNMR(300MHz，CDC13，52。C)S8.81-8.43(m,2H),8.23-8.12(m,2H),8.08-7.卯(m,1H),7.86-7.73(m,2H),7.71—7.26(m,12H),7.11-7.03(m,1H),6.69-6.61(m,1H),5.32-5.15(m,1H),4.50-4.11(m,2H),2.21-1.94(m，2H),1.08-0.95(m，3H);LCMS:m/z506(MH+).實施例17.3-「(異丙基磺醯基)曱基l-2-苯基-7V-「(16Vl-苯基丙基l會啉-4-甲醯胺該化合物為在製備3-[(異丙基硫基)甲基]-2-苯基-A4(lQ-l-苯基丙基]會啉-4-曱醯胺(實施例13)時分離出的第二產物(secondaryproduct)分離。'H薩R(300MHz,CDC13,52。C)58.11(d,J=8.4Hz,1H),7.88-7.25(m,14H),5.28-5.15(m,1H),4.76-4.51(m,2H),2.61-2.43(m,1H)，2.21-1.88(m,2H),1.09-0.86(m,9H);HRMSw/z487.2008,計算值487.2055.為了清楚地理解，表1和以上工藝中的示例性化合物通過說明和實施例的方式描述本發明。但是本領域技術人員應該理解，在考慮本發明教導的化合物、工藝和方法之後，可以很顯然地對其做出改變和變化，而不會偏離本發明的精神和範圍。tableseeoriginaldocumentpage40tableseeoriginaldocumentpage41tableseeoriginaldocumentpage42tableseeoriginaldocumentpage43382-(3-(曱磺醯基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯392-(3-(曱硫基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺基)-2-苯基乙酸曱酯40k義L2-(3-(甲基亞磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯41O^NHU上。義2-(3-(甲磺醯基甲基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺基)-2-苯基乙酸曱酯422-(3-(2-(曱硫基)乙基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯43tableseeoriginaldocumentpage45tableseeoriginaldocumentpage46tableseeoriginaldocumentpage47tableseeoriginaldocumentpage48tableseeoriginaldocumentpage4968N-(1-(3-氟苯基)丙基)-3-(甲磺醯基曱基)-2-苯基會淋_4-曱醯胺69N-(l-(3-氟苯基)丙基)-3_(2-(曱硫基)乙基)-2-苯基會啉_4—曱醯胺70^^^^^o^(1-(3-氟苯基)丙基)_3-(2-(曱基亞磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺71^^^^^oN-(l-(3-氟苯基)丙基)-3-(2-(曱磧醯基)乙基)-2-苯基p查啉-4-甲醯胺72N-(環丙基(3-氟苯基)甲基)-3-(甲硫基)-2-苯基喹啉—4-曱醯胺tableseeoriginaldocumentpage51tableseeoriginaldocumentpage52tableseeoriginaldocumentpage53tableseeoriginaldocumentpage54tableseeoriginaldocumentpage55實施例88.N-「n。-2-氰基-l-苯基乙基l-3-IY曱磺醯基)甲基l-2-苯基喹啉-4-甲醯胺(5)formulaseeoriginaldocumentpage55實施例88的化合物根據以下方案製備:formulaseeoriginaldocumentpage55(a)3-(:溴甲基)-2-苯基喹啉-4-羧酸formulaseeoriginaldocumentpage55向3-曱基-2-苯基喹啉-4-羧酸(1.5g,5.7mmol)和N-溴代琥珀醯亞胺(1.52g'8.5mmol)在四氯化碳(25mL)中的溶液中，加入過氧化苯甲醯(約10mg),並在4吏用長波長紫外線燈(Bhk-raymodelB100-AP，Upland,CA)照射下，加熱回流。4h後，加入另外部分的N-溴代琥珀醯亞胺(750mg，4.2mmol)和過氧化笨曱醯(約10mg)。又過了2h之後，用水稀釋冷卻的混合物。加入硫代硫酸鈉(lg)，然後通過加入稀HCl和NaOH將pH調節至約4.0。用乙酸乙酯進一步稀釋該混合物，萃取，並乾燥(MgS04),得到產物，為淺棕色粉末(1.62g,6.2mmol)。畫R(300固z,DMSO)S8.09(d,/=8.4Hz,1H),7.96-7.86(m，2H)，7.76(d,/=8.2Hz，1H),7.68-7.64(m,2H),7.61-7.55(m,3H)，4.75(s,2H).LRMSm/z342.0.(b)3-[(曱硫基)曱基]-2-苯基喹啉_4-羧酸向3-(溴曱基)-2-苯基喹啉-4-羧酸(650mg，1.9mmol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液中，加入曱硫醇鈉(400mg,5.7mmo1)。將該混合物攪拌過夜，濃縮，用pH4的緩沖液(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，並萃取。乾燥(MgS04)有機相，並濃縮，得到期望的產物，為棕色油狀物，其可直接使用而無需純化。(c).3-[(曱磺醯基)曱基]-2-苯基喹啉-4-羧酸在0。C,將3-[(曱硫基)曱基]-2-苯基喹啉-4-羧酸(450mg，1.5mmol)在THF(2mL)中的溶液加到NaI04(400mg,1.9mmol)的溶液中。將該混合物攪拌2h,同時使其升溫至室溫，得到該亞碸和碸的混合物。濃縮該混合物，並用製備型反相HPLC純化，然後凍幹，得到期望的產物，為白色粉末(135mg，0.40mmol)。'HNMR(300.132MHz,DMSO)58.12-8.09(m，2H),7.90(t,7.2Hz，1H)，7.76(t,J=7.4Hz，1H),7.63-7.53(m,5H),4.89(s,2H),2.73(s,3H);LRMSw/z342.1(d)為了製備標題化合物，向3-曱磺醯基曱基-2-苯基喹啉-4-羧酸(IOOmg,0.32mmol)在二氯曱烷(5mL)中的溶液中，加入草醯氯(28jliL,0.32mmol)和二曱基曱醯胺(約1fiL)。在攪拌3h之後，濃縮反應混合物，並將其再溶解於二氯曱烷(5mL)中。加入三乙胺(135^L,0.9711111101)和(5>3-氨基-3-苯基-丙腈(i^)。在攪拌4h之後，濃縮該混合物，通過製備型反相色譜(用具有0.1%三氟乙酸的水和乙腈梯度洗脫)純化。接著凍幹，得到期望的產物，為三氟乙酸鹽(8mg,0.017mmol)。NMR(300MHz,DMSO)59.76(d,■/=8.0Hz,1H),8.08(d,/=8.2Hz，1H)，7.86(s，1H),7.56—7.40(m,11H),5.60(s,1H),4.96-4.60(m,2H),3.19(s,2H),3.19(s,3H).HRMSm/z470.1507，C27H23N303S的計算值470.1538.生物檢驗NK-3受體結合活性通常，通過^口在Krause"a/.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:310-315,1997)中所述的那樣進行測定，可以評價NK-3r結合活性。通過標準操作，乂人人下丘腦RNA克隆NK-3r的互補DNA。將該受體的cDNA插入到轉染到中國倉鼠卵巢細胞系中的合適表達載體中，並且可以分離穩定表達的克隆細胞系，對其進行表徵，並用於實驗。通過本領域技術人員所已知的技術，使細胞在組織培養基中生長，通過低速離心，收集這些細胞。對細胞沉澱進行勻漿，通過高速離心分離所有細胞膜，使其懸浮於緩衝鹽水中。通常，在存在或不存在試驗化合物的情況下，通過將合適量的純化的膜製品與1251-曱基苯丙氨酸7-神經激肽B(l25I-methylPhe7-neurokininB)—起孵育，進行受體結合測定。通過快速過濾收集膜蛋白，並且在(3-板閃爍計數器中，對放射性進行定量。通過使用合適的對照品，將非特異性結合與特異性結合區分開，並且通過使用不同濃度的化合物，測定化合物對所表達的受體的親和力。從用克隆的NK-3受體轉染的CHO細胞製備膜使用類似用於克隆其它人NK受體的方法(Aharonyefa/.，Mol.Pharmacol.45:9-19,1994;CacceseWa/"Neuropeptides33,239-243,1999》複製人NK-3受體的基因。所克隆的NK-3受體的DNA序列不同於公布的序歹'J(Buellefa/"FEBSLetts.299，90-95,1992;HuangWa/.，Biochem.Biophys.Res.Commun.184,966-972,1992),後者在編碼序列的核苦1320處出現靜默的單一T〉C鹼基變化。由於變化是靜默的，所以對於所編碼的NK-3受體蛋白，所克隆的基因所提供的主要的氨基S吏序列與上述所公布的序列相同。通過標準的方法和穩定表達的克隆，使用該受體cDNA轉染CH0-K1細胞，分離並表徵。源於這些細胞的質膜如所公布的那樣製備(Aharony"a/.，1994)。收集細胞，離心，以除去培養基。在包含50mMTris-HCl(pH7.4)、120mMNaCl、5mMKC1、10mMEDTA和蛋白酶抑制劑(0.1mg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑和1mM碘乙醯胺)的緩沖液中，對沉澱的細胞進行勻漿(BrinkmanPolytron,在冰上進行三次，每次15sec)。勻漿物在4。C以1000xg離心10min,以除去細胞碎片。沉澱用勻漿緩衝液洗滌一次。合併上清液，在4。C以40,000xg離心20min。如先前那樣，用Polytron對包含膜的沉澱進行勻漿。懸浮液在4。C以40,000xg離心20min,並將沉澱懸浮在緩沖液(20mMHEPES,pH7.4，包含3mMMgCl2、30mMKC1和100pMthiorphan)中，測定蛋白質濃度。然後，膜懸浮液用包含0.02%BSA的緩衝液稀釋至3mg/ml，並且快速冷凍。樣品在使用之前貯存在-80。C。對NK-3受體結合活性進行測定從Aharony"a/.,J.Pharmacol.Exper.Ther.，274:1216-1221,1995所述的內容，對[^I]-MePhe7-NKB測定受體結合測定法進行^奮改。竟爭實驗在包含膜(2pg蛋白質/反應)、試驗的竟爭劑和[125I]-MePhe7NKB(0.2nM)的0.2mL測定緩衝液(50mMTris-HCl,4mMMnCl2，10jiMthiorphan,pH7,4)中進行。未標記的同源配體(0.5pM)用於確定非特異性結合。在25°C孵育卯min。在PackardHarvester中通過真空過濾到預浸在0.5%BSA中的GF/C板上，分離結合受體的配體。板用pH為7.4的0.02MTris洗滌。如先前所公布的那樣(Aharonyda/.,1995)，使用GraphPadPrism或IDBSXLfit軟體，對平衡結合常數(K。和Ki)、受體密度(Bmax)和統計學分析進行計算。NK-3才幾能活性通常利用在表達穩定NK-3r的細胞系中的4丐動員測定法，對NK-3機能活性進行評價。以製造商所述的方式使用FLIPR(MolecularDevices)裝置，監測由曱基苯丙氨酸7-神經激肽B激動劑引發的鈣動員。可將激動劑加至這些細胞，並且連續記錄焚光響應直到5min。通過在給予曱基苯丙氨酸7-神經激肽B激動劑之前對細胞進行預孵，評價拮抗劑的作用。通過觀察激動劑在該體系中的內在活性，評價激動劑的作用。對NK-3機能活性進行測定將表達NK-3受體的CHO細胞維持在生長培養基(Ham，sF12培養基、10%FBS、2mML-穀氨醯胺和50mg/mL潮黴素B)中。在進行測定的前一天，在含有2mML-穀氨醯胺的超培養基(Ultraculturemedia)(CambrexBioScience)中，將細胞分布在384-孔板內，使融合率達到70-90%。為了對NK-3受體所引發的鈣動員進行定量，細胞首先用pH為7.4的包含Hanks平衡鹽溶液(HanksBalancedSaltSolution)、15mMHEPES和2.5mM丙磺舒的測定緩沖液洗滌。然後，在測定緩衝液中，為這些細胞加載Fluo4/AM染料(4.4fiM)。將細胞孵育一'卜時，然後用測定緩沖液洗滌，接觸0.02-300nMsenktide,並且通過FLIPR裝置(MolecularDevicesCorporation)i己錄螢光響應。為了定量對激動劑響應的拮抗作用，細胞用不同濃度的試驗化合物預孵2-20min,然後接觸單獨引起約70%最大鈣響應濃度的2nMsenktide。使用XLfit軟體(製造商為IDBS)，對所得到的數據進行分析，以確定EC50和IC50值。權利要求1.式I化合物或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽，其中R'選自H、CM烷基-、(^3.6環烷基-和0:.4烷基00:(0)-;A是苯基或C3.7環烷基-;R2每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、卣素、d-6烷基-、C3.7環烷基-、C,-6烷氧基-和d-6烷氧基CL6烷基-;n為1、2或3;113每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、卣素、d.6烷基-、Cw烷氧基-和Cw烷氧基(^.6烷基-；m為1、2或3;R4是E-S(0)「(CH2)p-，其中E選自d-6烷基-、03-6環烷基-、芳基-和雜芳基-，p選自0、1、2、3、4、5和6，並且r選自0、1和2;R5每次出現時獨立地選自H、-OH、-CN、卣素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR、-S02R6;q為1、2或3;其中W和W每次出現時獨立地選自H、d—6直鏈或支鏈烷基、(:2-6直鏈或支鏈烯基、C2—6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3.7碳環基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、滷素、芳基和d.3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當r1、pe或re是烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和滷素。2.權利要求1的化合物或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；R'選自Cm坑基-、C3.6環烷基-和d.4烷基OC(0)-;W選自H、卣素和未取代的Cw烷氧基-;W是H或卣素；n和m均為1，和當W是烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有1,2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現時獨立地選自-OH、-NH2、-CN和面素。3.權利要求1的化合物或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；R1選自CM烷基-和C3-6環烷基-;R"選自H、卣素和未取代的Q—6烷氧基-;W是H或卣素；n和m均為1;R4是E-S(0),-(CH2)p-,其中E選自Cw烷基-、(33-6環烷基-、芳基-和雜芳基-，p選自0、1、2和3，並且r選自0、l和2;R5是H。4.權利要求1的化合物或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽，其中A是苯基；R'是乙基或環丙基；R2選自H、F和-OCH3;R是H或F;n、m和q均為R4選自-(CH2)p-S(0)r-d-6烷基，其中p選自0、1、2和3，並且r選自0、1和2;(115每次出現時獨立地選自H、-OH和卣素。5.權利要求1的化合物或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽，其中所述化合物選自(3-(曱硫基)-2-苯基-7V-[(11-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(3-(曱基亞磺醯基)-2-苯基-A4(15)-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(3-(曱磺醯基)-2-苯基-A4(15>1-苯基丙基]*啉-4-曱醯胺；(3-(乙硫基)-2-苯基-N-[(lQ-l-苯基丙基]唾啉-4-曱醯胺；(3-(乙基亞磺醯基)-2-苯基-討-[(5>1-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(3-(乙磺醯基)-2-苯基-N-[(。-1-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(3-(溴甲基)-2-苯基-A4(15>1-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(3-[(曱硫基)曱基]-2-苯基-A4(15)-1-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(3-[(曱基亞磺醯基)甲基]-2-苯基-A4(15)-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(3-[(曱磺醯基)曱基]-2-苯基-7V-[(15>1-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(3-[2-(曱基亞磺醯基)乙基]-2-苯基-A4(15)-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(3-[2-(曱磺醯基)乙基]-2-苯基-A4(lH-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(3-[(異丙基硫基)曱基]-2-苯基-A4(lQ-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(2-苯基-Aq(lQ-l-苯基丙基]-3-[(吡啶-4-基硫基)曱基]喹啉-4-曱醯胺；(3-[(異丙基亞磺醯基)甲基]-2-苯基-Aq(15)-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；(2-苯基-A4(lQ-l-苯基丙基]-3-[(吡啶-4-基亞磺醯基)曱基]p奎啉—4-曱醯險；(3-[(異丙基磺醯基)曱基]-2-苯基-A4(l。-l-苯基丙基]喹啉-4-曱醯胺；3-(曱硫基)-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-曱醯胺；(3-(曱基亞磺醯基)-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲醯胺；(3-(曱磺醯基)-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-曱醯胺；(3-(曱硫基曱基)-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-曱醯胺；(3-(曱基亞磺醯基曱基)-2-苯基-N-(l-苯基丙基)喹啉-4-曱醯胺；(3-(曱磺醯基曱基)-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-曱醯胺；(3-(2-(曱硫基)乙基)—2—苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉—4-曱醯胺；(3-(2-(曱基亞磺醯基)乙基)-2-苯基-N-(l-苯基丙基)喹啉-4-曱醯胺；(3-(2-(曱磺醯基)乙基)-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-曱醯胺；(3-(曱硫基)-2-苯基-N-(1-苯基乙基)喹啉-4-曱醯胺；3-3-2-2-2-'2-'2-2-2-2-'2-N-N-N-N-N-N-N國N-N-N-N-N-曱基亞磺醯基)-2-苯基-N-(l-苯基乙基)喹啉-4-曱醯胺；曱磺醯基)-2-苯基-N-(l-苯基乙基)喹啉-4-曱醯胺；曱硫基甲基)-2-苯基-N-(1-笨基乙基)喹啉-4-曱醯胺；甲基亞磺醯基曱基)-2-苯基-N-(1-苯基乙基)喹啉-4-曱醯胺；曱磺醯基甲基)-2-苯基-N-(l-苯基乙基)喹啉-4-曱醯胺；2-(曱硫基)乙基)-l苯基-N-(1-苯基乙基y套啉-4_曱醯胺；2-(曱基亞磺醯基)乙基)-2-苯基-N-(l-笨基乙基)喹啉-4-曱醯胺；2-(曱磺醯基)乙基)-l苯基-N-(1-苯基乙基)喹啉-4-曱醯胺；3-(曱硫基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺基)-2-苯基乙酸曱酯；3-(曱基亞磺醯基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺基)-2-苯基乙酸曱酯；3-(曱磺醯基)-2-苯基壹。林-4-曱醯胺基)-2-苯基乙酸曱酯；3-(曱硫基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺基)-2-苯基乙酸曱酯；3-(曱基亞磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺基)-2-苯基乙酸曱酯；3-(曱磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯；3-(2-(曱硫基)乙基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯；3-(2-(曱基亞磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺基)-2-苯基乙酸曱3-(2-(曱磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺基)-2-苯基乙酸曱酯；環丙基(苯基)曱基)-3-(曱硫基)-2-苯基p奎啉-4-曱醯胺；環丙基(苯基)甲基)-3-(曱基亞磺醯基)-2-苯基p奎啉-4-甲醯胺；環丙基(苯基)曱基)-3-(曱磺醯基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；環丙基(苯基)甲基)-3-(曱硫基曱基)-2-苯基p奎啉-4-曱醯胺；環丙基(苯基)曱基)-3-(曱基亞磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；環丙基(苯基)曱基)-3-(曱磺醯基曱基)-2-苯基p奎啉-4-曱醯胺；環丙基(苯基)曱基)-3-(2-(甲硫基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；環丙基(苯基)曱基)-3-(2-(曱基亞磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯環丙基(苯基)曱基)-3-(2-(甲磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；1-環己基乙基)-3-(曱硫基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；l-環己基乙基)-3-(曱基亞磺醯基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺；l-環己基乙基)-3-(曱磺醯基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(1-環己基乙基)-3-(曱硫基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(l-環己基乙基)-3-(曱基亞磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(1-環己基乙基)-3-(曱磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(l-環己基乙基)-3-(2-(曱硫基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(1-環己基乙基)-3-(2-(曱基亞磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(l-環己基乙基)-3-(2-(曱磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(1-(3-氟苯基)丙基)-3-(曱硫基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(1-(3-氟苯基)丙基)-3-(曱基亞磺醯基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(1-(3-氟苯基)丙基)-3-(曱磺醯基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(1-(3-氟苯基)丙基)-3-(曱硫基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(1-(3-氟苯基)丙基)-3-(曱基亞磺醯基曱基)—2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(1-(3-氟苯基)丙基)-3-(曱磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺；N-(l-0氟苯基)丙基"-0(曱硫基)乙基)-:2-苯基喹啉4-曱醯胺；N-(1-(3-氟苯基)丙基)-3-(2-(曱基亞磺醯基)乙基)-2-苯基壹啉-4-曱醯胺；N-(1-(3-氟苯基)丙基)-3-(2-(曱磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(環丙基(3-氟苯基)曱基)-3-(曱硫基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(環丙基(3-氟苯基)曱基)-3-(曱基亞磺醯基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(環丙基(3-氟苯基)曱基)-3-(曱磺醯基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(環丙基(3-氟苯基)曱基)-3-(曱硫基曱基)-2-苯基奮啉-4-曱醯胺；N-(環丙基(3-氟苯基)曱基)-3-(曱基亞磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(環丙基(3-氟苯基)曱基)-3-(曱磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(環丙基(3-氟苯基)曱基)-3-(2-(曱硫基)乙基)—2-苯基p奎啉-4-曱醯胺；N-(環丙基(3-氟苯基)曱基)-3-(2-(曱基亞磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(環丙基(3-氟苯基)曱基)-3-(2-(曱磺醯基)乙基)—2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(2-氰基-1-苯基乙基)-3-(曱硫基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(2-氰基-1-苯基乙基)-3-(曱基亞磺醯基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(2-氰基-1-苯基乙基)-3-(曱磺醯基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(2-氰基-1-苯基乙基)-3-(曱硫基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(2-氰基-1-苯基乙基)-3-(曱基亞磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-((S)-2-氰基-l-苯基乙基)-3-(曱基亞磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(2-氰基-1-苯基乙基)-3-(曱磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-((S)-2-氰基-1-苯基乙基)-3-(曱磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(2-氰基-l-苯基乙基)-3-(2-(曱硫基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-((S)-2-氰基-l-苯基乙基)-3-(2-(曱基亞磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-(2-氰基-l-苯基乙基)-3-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-曱醯胺；N-((S)-2-氰基-l-苯基乙基)-3-(2-(曱磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺，和N-(2-氰基-l-苯基乙基)-3-(2-(曱磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-甲醯胺。6.權利要求1的化合物或其立體異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽，其中所述化合物符合式II:其中R1、A、R2、n、R3、m、R'7.製備式I化合物的方法，R5和q如式I所定義。formulaseeoriginaldocumentpage7其中R1選自H、CM烷基-、C3.6環烷基-和CM烷基OC(O)-;A是苯基或Cw環烷基-;R2每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、滷素、d—6烷基-、C3-7環烷基-、d-6烷氧基-和C卜6烷氧基C!-6烷基-;n為1、2或3;R3每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、滷素、d-6烷基-、Cw烷氧基-和C,—6烷氧基Cw烷基-;m為1、2或3;R4是E-S(0)KCH2)p-,其中E選自Cw烷基-、C3-6環烷基-、芳基-和雜芳基-，p選自0、1、2、3、4、5和6,並且r選自0、1和2;R5每次出現時獨立地選自H、-OH、-CN、滷素、-R6、-OR6、-NR6R7、-sr6、-SOR6和-s02r6;q為1、2或3;其中R"和R7每次出現時獨立地選自H、Q—6直鏈或支鏈烷基、C2-6直鏈或支鏈烯基、C2-6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙^t或三^t的C3-7碳環基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、滷素、芳基和d.3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當r1、re或W是烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和滷素；所述方法包括使3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺與N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)在自由基引發劑存在下反應，得到3-溴代曱基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺；使所述烷基卣化物與硫醇反應，得到相應的硫醚；用氧化劑氧化所述的硫醚，得到相應的3-甲基亞磺醯基甲基-2-苯基-p奎啉—4-羧酸(烷基)-醯胺或相應的3-曱磺醯基曱基-2-笨基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺；或，對於在喹啉和硫原子之間有乙基或其它烷基連接的鏈的化合物使3-溴代曱基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺與親核試劑反應，而不與硫醇反應，得到相應的3-(2-曱硫基-乙基)-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺；氧化所述3-(2-曱硫基-乙基)-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺，得到相應的亞;風或石風；或者，對於硫與喹啉直接連接的化合物使3-烷硫基-2-苯基-p奎啉-4-羧酸與合適的胺在偶聯劑存在下反應，得到3-烷硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺，和氧化所述3-烷硫基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(烷基)-醯胺，得到相應的亞碸，或相應的;風。8.治療或預防對NK-3受體的調節是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括將治療有效量的式I化合物或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽給予患有所述疾病或病症的患者，其中R'選自H、C,—4烷基-、(:3-6環烷基-和CL4烷基OC(0)-;A是苯基或Cw環烷基-;R2每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、卣素、C^烷基-、C3—7環烷基-、Cw烷氧基-和d—6烷氧基Cl6烷基-;n為1、2或3;R每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、面素、C,.6烷基-、C,—6烷氧基-和d-6烷氧基Cw烷基-;m為1、2或3;R4是E-S(0)r-(CH2)p-,其中E選自C-6烷基-、(:3-6環烷基-、芳基-和雜芳基-,p選自0、1、2、3、4、5和6,並且r選自0、1和2;R5每次出現時獨立地選自H、-OH、-CN、卣素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-80116和-S02R6;q為1、2或3;其中&6和R"每次出現時獨立地選自H、d-6直鏈或支鏈烷基、(:2-6直鏈或支鏈烯基、C2—6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3-7碳環基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、滷素、芳基和d.3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當R1、112或尺3是烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和滷素。9.權利要求8的方法，其中所述疾病或病症選自抑鬱、焦慮、精神分裂症、認知障礙、精神病、肥胖、炎症疾病、腸應激症候群、炎症性腸病、嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關的疾病包括痛經、良性前列腺增生症、前列腺癌和睪丸癌。10.—種藥物組合物，其包括可藥用稀釋劑、潤滑劑或載體和式I化合物或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽，formulaseeoriginaldocumentpage10射R'選自H、CM烷基-、C3.6環烷基-和d.4烷基OC(0)-;A是苯基或Cw環烷基-;W每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、卣素、d—6烷基-、C3.7環烷基-、C,—6烷氧基-和C,，6烷氧基C"烷基-;n為1、2或3，R3每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、卣素、C,.6烷基-、CL6烷氧基-和CL6烷氧基CL6烷基-;m為1、2或3;R4是E-S(OV(CH2)p-，其中E選自Cw烷基-、03.6環烷基-、芳基-和雜芳基-,p選自0、1、2、3、4、5和6，並且r選自0、1和2;R5每次出現時獨立地選自H、-OH、-CN、卣素、-R6、-OR6、-NR6R7、陽SR6、-SOR，S〇2R6;q為1、2或3;其中116和R"每次出現時獨立地選自H、Cw直鏈或支鏈烷基、C2-6直鏈或支鏈烯基、C2-6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3—7碳環基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、滷素、芳基和d.3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當R1、R或Fe是烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和卣素。11.治療或預防對NK-3受體的調節是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括將治療有效量的權利要求10的藥物組合物給予患有所述疾病或病症的患者。12.權利要求ll的方法，其中所述疾病或病症選自抑鬱、焦慮、精神分裂症、認知障礙、精神病、肥胖、炎症疾病、腸應激症候群、炎症性腸病、嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關的疾病包括痛經、良性前列腺增生症、前列腺癌和睪丸癌。13.式I化合物或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽在治療或預防對NK-3受體的調節是有益的疾病或病症中的用途，其中R"選自H、C,—4烷基-、C3-6環烷基-和d-4烷基OC(0)-;A是苯基或C3.7環烷基-;,W每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、滷素、Cw烷基-、C3_7環烷基-、C,—6烷氧基-和C,-6烷氧基Cw烷基-;n為1、2或3;R3每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、滷素、d-6烷基-、Cw烷氧基-和Cw烷氧基Cw烷基-;m為1、2或3;R4是E-S(0)r-(CH2)p-,其中E選自d—6烷基-、C3-6環烷基-、芳基-和雜芳基-，p選自0、1、2、3、4、5和6，並且r選自0、1和2;R5每次出現時獨立地選自H、-OH、-CN、滷素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6和-S02R6;q為1、2或3;其巾尺6和R"每次出現時獨立地選自H、d-6直鏈或支鏈烷基、〇2-6直鏈或支鏈烯基、02.6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3-7碳環基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=〇、-NH2、-CN、滷素、芳基和C,.3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當R1、R或R是烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和滷素。14.權利要求13的用途，其中所述疾病或病症選自抑鬱、焦慮、精神分裂症、認知障礙、精神病、肥胖、炎症疾病、腸應激症候群、炎症性腸病、嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關的疾病包括痛經、良性前列腺增生症、前列腺癌和睪丸癌。15.式I化合物或其立體異構體、對映異構體、體內可水解的前體或可藥用鹽在製備用於治療或預防對NK-3受體的調節是有益的疾病或病症的藥物中的用途，formulaseeoriginaldocumentpage13其中R'選自H、Cm坑基-、C3—6環烷基-和CM烷基OC(0)-;A是苯基或(:3.7環烷基-;R2每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、面素、C^烷基-、C3.7環烷基-、C^烷氧基-和Cw烷氧基6烷基-;n為1、2或3;R3每次出現時獨立地選自H、-OH、-NH2、-N02、-CN、卣素、Q.6烷基-、C,—6烷氧基-和C,—6烷氧基d—6烷基-;m為1、2或3;R4是E-S(0)r-(CH2)p-,其中E選自d-6烷基-、Cw環烷基-、芳基-和雜芳基-,p選自0、1、2、3、4、5和6,並且r選自0、1和2;R5每次出現時獨立地選自H、-OH、-CN、卣素、-R6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR4p-S02R6;q為1、2或3;其中116和R"每次出現時獨立地選自H、Cw直鏈或支鏈烷基、C2-6直鏈或支鏈烯基、C2-6直鏈或支鏈炔基和具有零個、一個或兩個雙鍵或三鍵的C3_7碳環基團，其中所述基團是未取代的，或被選自-OH、=0、-NH2、-CN、鹵素、芳基和C,-3烷氧基-中的一個或多個基團取代；以及，當R1、112或113是烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基時，所述基團是未取代的，或具有l、2、3、4或5個取代基，所述取代基每次出現時獨立地選自-OH、-NH2、-CN、苯基和滷素。16.權利要求15的用途，其中所述疾病或病症選自抑鬱、焦慮、精神分裂症、認知障礙、精神病、肥胖、炎症疾病、腸應激症候群、炎症性腸病、嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺疾病、與促性腺激素和/或雄性激素分泌過多相關的疾病包括痛經、良性前列腺增生症、前列腺癌和睪丸癌。全文摘要本發明披露式(I)的化合物或其可藥用鹽、其製備方法、包含所述化合物的藥物組合物及其使用方法，其中R1、A、R2、R3、R4、R5、n、m和q如說明書所定義。文檔編號C07D401/00GK101312950SQ200680043132公開日2008年11月26日申請日期2006年9月19日優先權日2005年9月21日發明者克裡斯託巴爾·阿爾哈姆布拉,託馬斯·R·辛普森,豔李,傑勒德·M·凱瑟,傑弗裡·S·艾伯特,詹姆斯·伍茲,詹姆斯·康申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司