苯基雜烷基胺衍生物的新用途的製作方法

2023-07-10 17:21:41 2

專利名稱：苯基雜烷基胺衍生物的新用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及苯基雜烷基胺衍生物用作一氧化氮合酶抑制劑方面的用途。同時也公開了某些新型苯基雜烷基胺衍生物及其製備方法，含有這些苯基雜烷基胺衍生物的組合物以及它們的治療用途。
U.S.專利4902710公開了具有如下化學式的新型化合物 其中R1表示苯基，取代苯基、C5-7環烷基、噻吩基、滷代噻吩基，(C1-4烷基)-取代噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基；R2和R3彼此獨立地為氫或甲基；n為0、1或2；在其它基團中，R可以是取代苯基。所述化合物是血清素和去甲腎上素攝取的有力和選擇性的抑制劑，並且因此被宣稱在治療人體疾病如焦慮、沮喪和肥胖中是有用的。
本發明涉及一個令人驚奇的發現，即，一組苯基雜烷基胺衍生物，包括屬於U.S.4902710一般範圍內的一些化合物是一氧化氮合酶的抑制劑。
發明公開根據本發明，提供化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物在製備用於治療和預防一氧化氮合酶的活性能被有效抑制的疾病或狀況的藥物方面的用途，所述化學式為 其中X和Y獨立地表示C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、C≡CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2或NHCHO；m和p獨立地表示0、1或2的整數；Z表示氫或氟；V表示S(O)n或NR3；W表示苯基或一個含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的五元或六元芳香族雜環；所述苯基或芳香族雜環任選被一個或多個獨立選自滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2或NR4R5取代基取代；所述烷基或烷氧基任選還被一個或多個氟原子取代；R1和R2獨立地表示氫、C1-4烷基或C3-6環烷基；所述烷基任選被C1-4烷氧基、滷素、羥基、NR6R7、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的五或六元芳香族或飽和雜環取代；所述苯基或芳香雜環任選還被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；或NR1R2基團一起表示一個任選引入一個另外的選自O、S或NR8的雜原子的4-8元飽和的氮雜環；所述環任選被C1-4烷基、C1-4烷氧基或OH取代；所述烷基任選被C1-4烷氧基、OH或NR9R10取代；R3表示氫或C1-4烷基；R4、R5、R6、R7、R9和R10獨立地表示氫或C1-4烷基；R8表示氫或C1-6烷基；所述烷基任選被C1-4烷氧基、OH、NR11R12、苯基或含有1-3個獨立選自O、S和N雜原子的五或六元芳香族或飽和雜環取代；所述苯基或芳香族雜環任選還被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；R11和R12獨立地表示氫或C1-4烷基；n表示0、1或2的整數。
本發明另一方面，提供具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物在製造藥物方面的用途，該藥物可用於治療或預防希望一氧化氮合酶誘導型同功型的活性能被有效抑制的疾病或病症。
本發明一個更特別的方面，提供具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物在製造用於治療或預防炎症疾病的藥物方面的用途。
根據本發明，還提供一種受益於治療或降低一氧化氮合酶活性能被有效抑制的疾病或狀況的風險的方法，該方法包括給予遭受或處於所述疾病或狀況危險之中的人治療有效量的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物。
另外，根據本發明，還提供一種治療或降低一氧化氮合酶的誘導型同功型的活性能被有效抑制的疾病的危險的方法，該方法包括給予遭受或處於所述疾病或狀況危險之中的人治療有效量的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物。
更具體地，還提供一種治療炎性疾病或降低炎性疾病危險的方法，該方法包括給予遭受或處於炎性疾病危險之中的人治療有效量的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物。
本發明另一方面，提供一種藥物製劑，其含有治療有效量的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物，其與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體相混合，用於治療或預防希望一氧化氮合酶活性能被有效抑制的疾病或病症。
本發明另一優選的方面，提供一種藥物製劑，其含有治療有效量的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物，其與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體相混合，用於治療或預防希望一氧化氮合酶誘導型同功型的活性能被抑制的疾病或病症。
本發明另一更特別的方面，提供一種藥物製劑，其含有治療有效量的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物，其與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體相混合，用於治療或預防炎性疾病。
本發明的化合物也可以有利地與第二種藥學活性物質結合使用，尤其是與環氧合酶(COX-2)的誘導型同功型的選擇性抑制劑相結合。因此，本發明更進一步的方面，提供具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物與一種COX-2抑制劑相結合，用於治療發炎、炎性疾病和與炎症相關的病症的用途。並且，還提供一種治療或降低發炎、炎性疾病和與炎症有關的病症危險的方法，該方法包括給予遭受或處於所述疾病或狀況危險之中的人治療有效量的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和對映異構體或消旋物，並與一種COX-2抑制劑相結合。
在一個優選實施方案中，V表示S。在另一個優選實施方案中，V表示NH。
在另一個優選實施方案中，X和Y獨立地表示Br、Cl、CH3、CF3或CN。尤其優選X表示Br、Cl或CF3。也特別優選Y表示Cl或CN。
優選，W表示一個任選取代的含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的五或六元芳香族雜環。
優選，R1和R2獨立地表示氫或被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷基。更優選，R1和R2獨立地表示氫或甲基。
化學式(I)的下列化合物和其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物的用途特別包括在本發明範圍內3-[(2，5-二氯苯基)硫]-N-甲基-苯丙胺；2-[[3-(二甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-4-(三氟甲基)-苄腈；4-氯-2-[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；4-氯-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈；4-溴-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈；3-[(2，5-二氯苯基)硫醯]-N-甲基-苯丙胺；(1R)-N1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N3-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]氨基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-苯基-3-(嗎啉-1-基)丙胺；
2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-氯代苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-(三氟甲基)苄腈；γ-[(2，5-二甲苯基)硫]-N-甲基-苯丙胺；4-氯-2-[甲基[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；(γ2R)-γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-噻唑丙胺；γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-噁唑丙胺；除非另有說明，在本發明中，術語″C1-4烷基″表示含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。這種基團的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
術語″C1-6烷基″的解釋類似。
除非另有說明，在本發明中，術語″C3-6環烷基″表示含有3-6個碳原子的環烷基。這種基團的例子包括環丙基、環戊基和環己基。
除非另有說明，在本發明中，術語″C1-4烷氧基″表示含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。這種基團的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。
″任選還被一個或多個氟原子取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基″的例子包括CF3、CF3CF2、CF3CH2、CH2FCH2、CH3CF2、CF3CH2CH2、OCF3和OCH2CF3。
除非另有說明，在本發明中，術語″滷素″表示氟、氯、溴和碘。
任選引入一個另外的選自O，S或N的雜原子的4-8元飽和氮雜環的例子包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和全氫氮雜。
含有1-3個獨立地選自O、S和N雜原子的五或六元芳香族雜環的例子包括呋喃、噻吩、吡啶、噻唑、咪唑、噁唑、三唑、氧二氮茂、噻二唑和嘧啶。
含有1-3個獨立地選自O、S和N雜原子的五或六元飽和雜環的例子包括吡咯烷、四氫呋喃、哌啶和哌嗪。
化學式(I)的某些化合物是新的。因此，本發明的另一方面，提供一種化學式(Ia)表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物 其中，X和Y獨立地表示C1-4烷基，C1-4烷氧基，滷素，CF3，OCF3，CN，C≡CH，S(O)mCH3，S(O)pCF3，NO2或NHCHO；m和p獨立地表示0，1或2的整數；Z表示氫或氟；V表示S(O)n或NR3；W表示苯基或一個含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的五元或六元芳香族雜環；所述苯基或芳香族雜環任選被一個或多個獨立選自滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2或NR4R5取代基取代；所述烷基或烷氧基任選還被一個或多個氟原子取代；R1和R2獨立地表示氫、C1-4烷基或C3-6環烷基；所述烷基任選被C1-4烷氧基、滷素、羥基、NR6R7、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的五或六元芳香族或飽和雜環取代；所述苯基或芳香族雜環任選還被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；或NR1R2基團一起表示一個任選引入一個另外的選自O、S或NR8的雜原子的4-8元飽和的氮雜環；所述環任選被C1-4烷基、C1-4烷氧基或OH取代；所述烷基任選被C1-4烷氧基、OH或NR9R10取代；R3表示氫或C1-4烷基；R4、R5、R6、R7、R9和R10獨立地表示氫或C1-4烷基；R8表示氫或C1-6烷基；所述烷基任選被C1-4烷氧基、OH、NR11R12、苯基或含有1-3個獨立選自O、S和N雜原子的五或六元芳香族或飽和雜環取代；所述苯基或芳香族雜環任選還被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；R11和R12獨立地表示氫或C1-4烷基；n表示0、1或2的整數；為其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物時，前提是當V表示S(O)n；R1和R2獨立地表示氫或甲基；W表示苯基，任選被滷素、C1-4烷基、C1-3烷氧基或CF3取代；或W表示噻吩基、滷代噻吩基，(C1-4烷基)-取代噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基時，X和Y中的至少一個表示OCF3、CN、C≡CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2或NHCHO。
根據本發明，還提供一種用作藥物的化學式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物。
在一個優選實施方案中，在化學式(Ia)中，V表示S。在另一個優選實施方案中，化學式(Ia)中，V表示NH。
在另一個優選實施方案中，化學式(Ia)中，X和Y獨立地表示Br、Cl、CH3，CF3或CN。特別優選X表示溴、Cl或CF3。也特別優選Y表示Cl或CN。
優選，在化學式(Ia)中，W表示一個任選取代的、含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的五或六元芳香族雜環。
優選，在化學式(Ia)中，R1和R2獨立地表示氫或任選被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷基。更優選，R1和R2獨立地表示氫或甲基。
化學式(Ia)的具體化合物包括2-[[3-(二甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-4-(三氟甲基)-苄腈；4-氯-2-[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；4-氯-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈；4-溴-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}苄腈；(1R)-N1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N3-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]氨基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-苯基-3-(嗎啉-1-基)丙胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-氯代苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-(三氟甲基)苄腈；4-氯-2-[甲基[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]苄腈；γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-噁唑丙胺；和其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物。
根據本發明，我們更進一步提供一種用於製備化學式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物的方法，包括(a)將化學式(II)的化合物 其中X、Y、V和Z的定義與化學式(Ia)中相同，與化學式(III)的化合物反應， 其中，W、R1和R2與化學式(Ia)中相同；或(b)將化學式(IV)的化合物 其中，X、Y和Z的定義與化學式(Ia)中相同，L1表示離去基團，與化學式(V)的化合物反應， 其中，R1、R2、V和W與化學式(Ia)中相同；或(c)將化學式(VI)的化合物 其中，X、Y、V、W和Z與化學式(Ia)中相同，L2是離去基團，與化學式(VII)的化合物反應，HNR1R2(VII)其中，R1和R2的定義化學式(Ia)中相同；或(d)將化學式(II)的化合物 其中，X、Y、V和Z的定義與化學式(Ia)中相同，與化學式(VIII)的化合物反應， 其中，R1、R2和W的定義與化學式(Ia)中相同，L3是離去基團；或(e)將化學式(IX)的化合物還原 其中，X、Y、V、W和Z的定義與化學式(Ia)中相同，G表示還原時轉化為NR1R2基團的基團；其中在需要的時候，將所得化學式(Ia)的化合物或其另一種鹽轉化為其藥學上可接受的鹽；或將所得化學式(Ia)的化合物轉化為另一種化學式(Ia)的化合物；和在必要的時候，將所得化學式(Ia)的化合物轉化為其旋光異構體。
在方法(a)中，將反應物(II)和(III)在一種適合的惰性溶劑如四氫呋喃中使用例如Mitsunobu條件偶合在一起。這樣，例如，在適合的溫度，通常為0℃-溶劑的沸點之間，將反應物用一種膦衍生物和偶氮衍生物治療。適合的膦衍生物包括三苯基膦和三丁基膦。適合的偶氮衍生物包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶。
在方法(b)中，通過在一種惰性溶劑中用化學式(IV)的親電子試劑與化學式(V)的親核試劑進行反應。適合的離去基團L1包括滷離子，特別是氟離子。反應通常在一種非親核性鹼，如氫化鈉的存在下進行。適合的有機溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、C1-4醇和二甲亞碸。反應通常在0℃-溶劑的沸點之間的溫度下進行。
另一選擇為，在方法(b)中，通過使用一種適當的鈀源如乙酸鈀(II)，在適合的膦配體如BINAP的存在下進行反應。
在方法(c)中，通過在一種惰性溶劑中使化學式(VI)的化合物與化學式(VII)的胺反應完成胺化。適合的離去基團L2包括磺酸根、三氟磺酸、甲苯磺酸根和選自氯離子、溴離子或碘離子的滷離子。親核試劑可以是在鹼存在下的伯或仲胺。這些鹼或者可以是過量的胺親核試劑，或者可以是反應混合物的添加劑。可能的鹼性添加劑是金屬碳酸鹽尤其是鹼金屬碳酸鹽，金屬氧化物和氫氧化物，以及叔胺鹼。適合的有機溶劑如乙腈、二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、二甲亞碸、環丁碸和C1-4醇。
在方法(d)中，通過在一種惰性溶劑中用化學式(VIII)的親電試劑與化學式(II)的親核試劑進行反應。適合的離去基團L3包括滷離子，特別是氯離子或溴離子。反應通常在一種非親核的鹼，如氫化鈉的存在下進行。適合的有機溶劑是如N-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、C1-4醇和二甲亞碸。反應通常在0℃-溶劑的沸點之間的溫度下進行。
在方法(e)中，G優選表示疊氮基(N3)。所需的還原可以通過用適合的還原劑，如Sn(II)或三苯基膦治療化學式(IX)的化合物而實現。優選還原劑是三苯基膦，還原在適合的惰性溶劑，如四氫呋喃中進行。
對所屬技術領域的專業人員來說，在上述方法中希望或者必須保護胺、羥基或其它潛在的活性基團是顯而易見的。適合的保護基和用於加入和除去這種基團的方法說明參見Greene和Wuts的標準出版物″Protecting Groups in Organic Synthesis″，第二版(1991)。在一個優選實施方案中，將胺基保護為氨基甲酸酯衍生物，例如，叔丁氧基氨基甲酸酯。這樣，其中R1為氫的化學式(Ia)的化合物可以方便地通過從相應的R1為氨基甲酸酯基團，尤其是叔丁氧基甲酸酯基團的化學式(1a)的化合物中去除氨基甲酸酯保護基而製備。在二噁烷中使用氯化氫可以方便地去除氨基甲酸酯基團。
本發明包括呈鹽形式的化學式(Ia)的化合物，特別是加入酸形成的鹽。適合的鹽包括用有機和無機酸形成的鹽。這種酸加入形成的鹽通常是藥學上可接受的，雖然非藥學上可接受的酸形成的鹽可以用於所述化合物的製備和純化。因此，優選的鹽包括由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸，檸檬酸、酒石酸，乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸和苯磺酸形成的鹽。
化學式(Ia)的化合物的鹽可以通過將游離鹼或其鹽、對映異構體或消旋物與一個或多個當量的適當的酸反應形成。反應可以在一種鹽不能溶解於其中的溶劑或介質、或在一種鹽能溶解於其中的溶劑中進行，例如，水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚，或溶劑混合物，其可以在真空中除去或通過冷凍乾燥除去。反應也可以是複分解方法或可以在離子交換樹脂上進行。
化學式(III)、(V)、(VI)、(VIII)和(IX)的某些新型中間體形成本發明的另一方面。
化學式(III)的化合物可以通過將化學式(X)的化合物 其中，R1和R2的定義與化學式(Ia)中相同，與一種有機金屬衍生物，W-M反應製備，其中，W的定義與化學式(Ia)中相同，M表示金屬殘基，如鋰或鎂-滷化物。
化學式(IX)的化合物可以如下製備(a)使如上定義的化學式(II)的化合物與化學式(XI)的化合物反應， 其中W和G定義如上；或(b)使如上定義的化學式(IV)的化合物與化學式(XII)的化合物反應， 其中，V、W和G定義如上。
化學式(II)、(IV)、(VII)、(X)、(XI)和(XII)的化合物或者是公知的，或者可以用公知的方法製備。在本發明實施例中舉例說明了一些這樣的方法。對本領域技術人員來說，其它適合的方法將顯而易見。
中間體化合物可以直接使用或以被保護的形式使用。適合的保護基和用於去除它們的方法說明參見Greene和Wuts的標準出版物″Protecting Groups in Organic Synthesis″，第二版(1991)。
本發明的化合物和生成它們的中間產物可以從其反應混合物中分離出來，如有必要的話，使用標準技術進行更進一步的純化。
化學式(Ia)的化合物可以以對映異構的形式存在。因此，全部對映異構體、非對映體、消旋物和其混合物均包括在本發明的範圍內。通過使用傳統的技術，例如分步結晶或HPLC分離化合物外消旋混合物可以分離各種旋光異構體。
中間體化合物也可以以對映異構的形式存在，並且可以以純對映異構體、非對映體、消旋物或混合物使用。
化學式(Ia)的化合物和它們的藥學上可接受的鹽、對映異構體和消旋物是有用的，因為它們對動物具有藥理學活性。特別是，化學式(I)和(Ia)的化合物具有作為一氧化氮合酶抑制劑的活性。更具體地講，它們是一氧化氮合酶的誘導型同功型的抑制劑，並且因此可以預測，它們在治療中有用，例如作為消炎劑。它們也可以用作一氧化氮合酶神經元型同功型的抑制劑。
經表明，化學式(I)和(Ia)的化合物和它們的藥學上可接受的鹽、對映異構體和消旋物可用於治療或預防疾病或病症，其中一氧化氮合酶的合成或過度合成形成呈病症的部分(contributory part)。特別是，化合物被表明可用於治療哺乳動物，包括人體的炎性病症。
可以特別提到的病症有骨關節炎、類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎病症、發炎關節；溼疹、牛皮癬、皮膚炎或其它炎性皮膚病症，如曬斑；炎性眼睛病症，包括眼色素層炎、綠內障和結膜炎；涉及炎症的肺病，包括例如哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、鴿子愛好者病、農民塵肺、急性呼吸困難綜合症；(杆)菌血症、內毒素血症(敗血症性休克)、口瘡性潰瘍、齒齦炎、胃灼熱、疼痛、腦膜炎和胰腺炎；胃腸道病症，包括炎性腸病、克羅恩氏病、萎縮性胃炎、痘疹狀胃炎、潰瘍性結腸炎、腹腔病、節段性迴腸炎、消化性潰瘍、過敏性大腸症候群、反流性食管炎、由例如幽門螺桿菌傳染造成的胃腸道損害、或用非甾族消炎藥治療造成的胃腸道損害；及其他與發炎有關的病症。
由於它們具有作為一氧化氮合酶抑制劑的藥理學活性，所述化合物也將用於治療和減輕劇痛或頑固性炎症性疼痛或神經痛，或中樞性疼痛。
我們特別關注炎症性腸病，類風溼性關節炎，骨關節炎、慢性阻塞性肺病和疼痛。
化學式(I)和(Ia)的化合物和它們的藥學上可接受的鹽、對映異構體和消旋物也可用於治療或預防除上述以外的疾病或病症。例如，所述化合物可以用於治療動脈粥樣硬化、囊性纖維化、與敗血病性和/或中毒性休克有關的低血壓，治療免疫系統的機能不良，作為器官移植療法中短期免疫抑制助劑，用於控制糖尿病發作，用於維持糖尿病中的胰功能，用於治療與糖尿病有關的血管併發症以及用於與細胞活素，例如TNF或白細胞間介素的共療法中。
化學式(I)和(Ia)的化合物也可以用於治療缺氧，例如心動停止和中風導致的缺氧，神經變性的病症，包括神經衰弱和/或神經壞死，如局部缺血、缺氧、低血糖、癲癇症，以及用於治療外傷(如脊髓和顱腦損傷)，高壓氧驚厥和中毒，痴呆，例如早老性痴呆、阿爾茨海默氏病和與愛滋病有關的痴呆，西登哈姆氏舞蹈病、帕金森氏症、特雷特氏綜合症，亨廷頓氏病，肌萎縮性側索硬化，多發性硬化，科爾薩科夫病，與腦顱病有關的低能，失眠，精神分裂症，孤獨症，季節性情感障礙，時差反應(jet-lag)和敗血症性休克。也可以預計，化學式(I)和(Ia)的化合物會在阻止和戒除毒癮或耐受如耐受鴉片及二氮雜，治療周期性偏頭痛及其他血管性頭痛，神經原發炎，治療胃腸運動性病症，癌症以及引導分娩方面顯示出活性。
在所述病症中，我們特別關注中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏症，多發性硬化，精神分裂症、周期性偏頭痛，癌症和敗血症性休克。
預計對於曾經承受過上述疾病發作或被認為處於所述病或狀況風險或被認為得所述疾病或病症的危險在增加的人進行預防治療是特別有意義的。處於會患上某種疾病或病症的危險之中的人通常包括有所述病或病症的家族史的人，或已經被遺傳測試或篩選認為特別易於患上所述病或病症的人。
當然，對於上述治療適應症來說，給藥劑量將隨所使用化合物、給藥方式和所要治療的疾病的不同而變化。但是，一般來說，當化合物的給藥劑量為每天1mg-2000mg(固態)時會取得令人滿意的結果。
化學式(Ia)的化合物、和其藥學上可接受的衍生物可以單獨使用，或以適當的藥物組合物形式使用，其中所述化合物或衍生物與藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體混合。可以通過，但是不局限於腸內(包括口服、舌下或直腸)途徑、鼻內途徑、靜脈內途徑、局部或其它非腸道途徑給藥。選擇和製備適合的藥物製劑的常規步驟見述於，例如M.E.Aulton，Churchill Livingstone的″Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs″一文，1988。所述藥物組合物優選包含低於80％，更優選低於50％的式(Ia)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物。
還提供製備這種藥物組合物的方法，其包括將各種成分混合。
化學式(I)和(Ia)的化合物和其藥學上可接受的衍生物也可以有利地用於與COX-2抑制劑結合。特別優選的COX-2抑制劑是Celecoxib和MK-966。NOS抑制劑和COX-2抑制劑或者可以一起配製在相同的藥物組合物內用於單一劑量單元給藥，或者將各組分單獨進行配製以使各種不同的劑量可以同時或順序給藥。
通過下面的實施例舉例說明本發明，但是這決不是對本發明的限制實施例13-[(2，5-二氯苯基)硫]-N-甲基-苯丙胺富馬酸鹽將2，5-二氯苯硫醇(394mg，2.2mmol)和3-氯-N-甲基-苯丙胺鹽酸鹽(440mg，2.0mmol)順序加入到乙醇鈉[由鈉(140mg，6.0mmol)製備]溶於乾燥乙醇(32ml)形成的乙醇溶液中，攪拌下混合物回流加熱1.5h。將反應混合物冷卻，蒸發，殘餘物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，使用10％的甲醇/二氯甲烷作為洗脫液將殘餘物經快速色譜柱洗脫，得到320mg游離鹼產品。將所得油狀物溶於乾燥乙醇(10ml)中，並用富馬酸(114mg)處理。攪拌下，將混合物回流加熱0.5小時。蒸發溶劑，並將殘餘固體與乙腈一起研成粉末，得到410mg(46％)呈膏狀固體的標題化合物。MS APCI+vem/z 326([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.45(4H，m)，7.35(2H，t)，7.25(2H，m)，6.45(2H，s)，4.82(1H，t)，2.78(1H，m)，2.65(1H，m)，2.42(3H，s)，2.22(2H，m).實施例22-[[3-二甲氨基-1-苯基丙基]氨基]-4-(三氟甲基)-苄腈將2-氟-4-(三氟甲基)苄腈(0.15ml，1.1mmol)和N3，N3-二甲基-1-苯基-1，3-丙二胺(420mg，2.4mmol)在正丁醇中(0.5ml)攪拌加熱回流20h。粗反應混合物施於二氧化矽柱，並且用50％異己烷-二乙醚洗脫產品。分離標題化合物，為一種淺黃色的固體(330mg，86％)。MS APCI+vem/z348([M+H]+).1H NMR 300MHz(CDCl3)8.94(1H，d)，7.4-7.16(6H，m)，6.67(1H，dd)，6.39(1H，s)，4.59(1H，q)，2.46-2.38(1H，m)，2.31-2.24(7H，m)，2.14-2.07(1H，m)，1.8-1.73(1H，m).實施例34-氯-2-[3-甲氨基-1-苯丙基]氨基]-苄腈a)4-氯-2-[3-羥基-1-苯丙基]氨基]-苄腈將3-氨基-3-苯基-1-丙醇(1g，6.6mmo1)，4-氯-2-氟苄腈(1g，6.4mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2ml，6.9mmol)的混合物在攪拌下，於140℃加熱5h。將粗反應混合物冷卻並在矽膠柱上純化(乙醚/異己烷1∶4)。分離產品，為無色固體(1.1g，58％)，m.p.88-90℃。MS APCI+vem/z287([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.5-7.2(6H，m)，7.05(1H，d)，6.63(1H，dd)，6.51(1H，d)，4.9(1H，t)，4.73(1H，q)，3.49(2H，q)，2.1-1.88(2H，m).b)4-氯-2-[3-碘-1-苯丙基]氨基]-苄腈向三苯基膦(1.83g，6.98mmol)的乾燥四氫呋喃(30ml)溶液中，於0℃和氮氣氣氛下，逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(1.2g，6.9mmol)。20分鐘後，將碘化鋰和4-氯-2-[(3-羥基-1-苯丙基)氨基]-苄腈加入到所述混合物，並繼續攪拌5小時。然後將該混合物濃縮乾燥，殘餘物在矽膠柱上純化(乙醚/異己烷1∶4)。分離標題化合物，為無色固體(0.35g，32％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)7.41-7.28(6H，m)，6.65(1H，d)，6.5(1H，d)，4.94(1H，brd)，4.6(1H，q)，3.28-3.23(1H，m)，3.1-3.04(1H，m)，2.43-2.26(2H，m).c)4-氯-2-[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈向甲胺(3ml)的甲醇(20ml)溶液中加入4-氯-2-[3-碘-1-苯丙基)氨基]-苄腈(0.35g，0.88mmol)。在室溫下將混合物攪拌20小時，然後濃縮乾燥。殘餘物用矽膠色譜柱純化(7N甲醇氨水/二氯甲烷，1∶9)得到呈淺桃紅色固體的標題化合物(169mg，64％)，m.p.119-120℃。MS APCI+vem/z300/302([M+H]+).1H NMR 300MHz(CDCl3)8.22(1H，d)，7.37-7.24(6H，m)，6.52(1H，dd)，6.27(1H，d)，4.58(1H，q)，2.8-2.66(2H，m)，2.48(3H，s)，2.14-2.05(1H，m)，1.89-1.8(1H，m).實施例44-氯-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈鹽酸鹽a)3-(乙醯硫)-3-苯丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲乙酯0℃，氮氣保護下，向攪拌著的三苯基膦(1.13g，4.32mmol)的乾燥四氫呋喃(12ml)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.88ml，4.32mmol)。0.5小時後，在0℃下慢慢地加入(3-羥基-3-苯丙基)氨基甲酸1，1-二甲乙酯(0.572g，2.16mmol)和硫羥乙酸(0.31ml，4.34mmol)的乾燥四氫呋喃(10ml)溶液。在此溫度下將混合物攪拌1小時，然後在室溫下攪拌過夜。蒸發混合物，然後使用乙醚/異己烷(1∶9)作為洗脫液經快速色譜柱洗脫得到奶油色固體產品(420mg，60％)。MS APCI+vem/z224([M+H]+).b)4-氯-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈鹽酸鹽將[3-(乙醯硫)-3-苯丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲乙酯(300mg，0.928mmol)的乙醇(20ml)溶液用溶於水(5ml)中的氫氧化鈉處理，隨後用4-氯-2-氟苄腈(144mg 0.928mmol)處理，混合物在室溫下、氮氣保護下攪拌過夜。反應混合物加熱回流0.5小時，冷卻，傾入水中，並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，剩餘物使用乙醚/異己烷(3∶7)作為洗脫液經快速色譜柱洗脫得到160mg氨基甲酸酯保護的產品，呈無色油。該物質在4M的鹽酸的二噁烷(6ml)溶液中攪拌1.5小時，蒸發，與乙醚一起研成粉末，得到標題化合物(122mg，37％)，為無色固體。MS APCI+vem/z317([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.76(2H，brs)，7.83(1H，d)，7.71(1H，d)，7.48(1H，dofd)，7.43-7.26(5H，m)，4.96(1H，t)，2.94(1H，br m)，2.75(1H，br m)，2.50(3H，s)，2.28(2H，m).實施例54-溴-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}苄腈草酸鹽通過實施例5的方法，使用[3-乙醯硫-3-苯丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲乙酯和4-溴-2-氟苄腈得到標題化合物，以草酸鹽的形式分離出來。MS APCI+vem/z363([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.77(1H，d)，7.73(1H，s)，7.62(1H，d of d)，7.41-7.26(6H，m)，4.87(1H，t)，2.97(1H，m)，2.75(1H，m)，2.53(3H，s)，2.27(2H，m).實施例63-[(2，5-二氯苯基)硫醯基]-N-甲基-苯丙胺三氟醋酸鹽實施例1的產品(90mg，0.203mmol)在室溫下、氮氣保護下於1∶1甲醇/水(1ml)混合物中攪拌形成懸浮液。然後加入Oxone(375mg，0.61mmol)，反應混合物攪拌4.5小時，用碳酸氫鈉中和反應物，並用在無水硫酸鈉乾燥的二氯甲烷中進行萃取。蒸發溶劑，殘餘物用反相HPLC純化，將乾淨餾份凍幹，得到所需產品，為三氟醋酸鹽(8mg，8％)。MS APCI+vem/z358([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.78(2H，m)，7.54(1H，m)，7.36-7.26(5H，m)，4.98(1H，dof d)，3.30(3H，s)，2.97(1H，m)，2.64(1H，m)，2.52(2H，m).實施例7(1R)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N3-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺草酸鹽a)N-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-α-[2-[[(1，1-三甲基乙基)二甲基甲矽烷基]氧代]乙基]-(α′R)-苯甲胺2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯萘(BINAP)(32.3mg，0.052mmol)和乙酸鈀(II)(23.3mg，0.104mmol)在室溫下於甲苯(5ml)中攪拌10分鐘。加入2-溴-1-氯-4-(三氟甲基)苯(270mg，1.25mmol)，得到的混合物再攪拌10分鐘。加入(α1R)-α-{2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基]氧代]乙基}苯甲胺(330mg，1.25mmol)，10分鐘後，加入叔丁醇鈉(140mg，1.45mmol)，將反應混合物加熱到120℃過夜。將反應液冷卻，用乙醚稀釋，用次乙醯塑料過濾，蒸發濾液得到400mg粗產物，其可直接用於下一步反應。b)(γ′R)-γ-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}苯丙醇將實施例7(a)的粗產物(400mg)溶於四氫呋喃(10ml)中，在室溫下加入四丁基氟化銨(在四氫呋喃中的1M溶液；1.87ml)。將混合物攪拌5小時，蒸發，殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。分離水層，用更多的乙酸乙酯(2倍)萃取，合併萃取液，用無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，使用10％的甲醇/二氯甲烷作為洗脫液將殘餘物經閃蒸色譜柱洗脫，得到產品(148mg)，無色油狀物。1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.48(1H，d)，7.35(4H，m)，7.22(1H，t)，6.83(1H，d)，6.65(1H，s)，6.51(1H，d)，4.88(1H，m)，4.70(1H，m)，3.52(2H，m)，2.00(2H，m).c)(1R)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯]-N3-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺草酸鹽在0℃下，將實施例7(b)的產物(148mg，0.449mmol)和三苯基膦(141mg，0.539mmol)在乾燥四氫呋喃(10ml)中一起攪拌。加入N-碘代丁二醯亞胺(121mg，0.539mmol)，使得反應混合物在室溫下保溫過夜。用更多的三苯基膦(282mg，1.08mmol)和N-碘代丁二醯亞胺(242 mg，1.08mmol)處理後，再攪拌24小時，用甲胺水溶液(40％，1.0ml)處理反應混合物，並且在室溫下攪拌5小時。蒸發反應混合物，殘餘物用反相HPLC純化，將分離的產物轉化為草酸鹽，得到無色固體(37.2mg，16％)。MS APCI+vem/z343([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.47(1H，d)，7.43(2H，d)，7.35(2H，t)，7.24(1H，t)，6.87(1H，d)，6.78(1H，s)，6.28(1H，d)，4.74(1H，q)，2.96(2H，m)，2.57(3H，s)，2.36(1H，m)，2.05(1H，m).實施例82-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]氨基]-4-氯-5-氟苄腈a)4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-羥基-1-苯丙基]氨基]-苄腈將4-氯-2，5-二氟苄腈(1.0g，5.76mmol)和(γ′R)-γ-氨基苯丙醇(870mg，5.76mmol)在N，N-二異丙基乙胺(740mg，5.76mmol)中於140℃下加熱30小時。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機層。水層再用乙酸乙酯萃取，合併萃取液，用無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，殘餘物用10％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫液經快速色譜純化得到標題產物(260mg，15％)。MS APCI+vem/z305([M+H]+).1H NMR 300MHz(CDCl3)7.33(5H，m)，7.15(1H，d)，6.43(1H，d)，5.98(1H，d)，4.61(1H，d)，3.79(2H，m)，2.11(2H，m).b)4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-碘-1-苯丙基]氨基]-苄腈實施例8(a)的產物(260mg，0.86mmol)和三苯基膦(270mg，1.03mmol)在乾燥的四氫呋喃(15ml)中冷卻到0℃，用N-碘代丁二醯亞胺(230mg，1.03mmol)處理。反應混合物攪拌到室溫，過夜，並分成兩半進行下一步的操作。c)2-[[(1R)-3-疊氮基-1-苯丙基]氨基]-4-氯-5-氟苄腈實施例8(b)的一半粗溶液用處於乾燥二甲亞碸(5ml)中的疊氮化鈉(59mg，0.9mmol)處理，並在室溫下攪拌2小時。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機層。再用乙酸乙酯(2倍)萃取水層，合併萃取液，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，粗產物被用於下一步。d)2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]氨基]-4-氯-5-氟苄腈鹽酸鹽將實施例8(c)的粗疊氮化物(108mg)溶於無水甲醇(10ml)中，加入無水氯化亞錫(186mg)，攪拌反應1小時。反應混合物經次乙醯塑料過濾，將濾液濃縮乾燥。殘餘物經過SCX離子交換柱，最初使用甲醇作為洗脫液，然後用氨水作為洗脫液，得到一種油，其後將油轉化為鹽酸鹽，得到黃色固體(60mg)。MS APCI+vem/z304([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.92(3H，br s)，7.73(1H，d)，7.47(1H，d)，7.37(2H，t)，7.27(1H，t)，6.80(2H，m)，4.74(1H，q)，2.81(2H，m)，2.14(2H，m).實施例94-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈鹽酸鹽實施例8(b)的一半粗溶液用40％的甲胺水溶液(0.06ml)處理，反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，殘餘物經過SCX離子交換柱，最初用甲醇作為洗脫液，然後用氨水作為洗脫液，得到一種油，其後將油轉化為鹽酸鹽，得到無色泡沫(26mg)。MS APCI+vem/z318([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.71(1H，s)，7.73(1H，d)，7.47(2H，d)，7.37(2H，t)，7.27(1H，t)，6.81(2H，m)，4.76(1H，m)，2.92(2H，m)，2.55(3H，s)，2.32(1H，m)，2.05(1H，m).實施例10N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-苯基-3-(嗎啉-1-基)丙胺富馬酸鹽將4-氯-2-氟硝基苯(900mg，5.13mmol)和1-苯基-3-(嗎啉-1-基)丙胺(1.13g，5.13mmol)在乙腈(50ml)中的混合物加熱回流2小時。然後用2N鹽酸(200ml)猝滅冷卻反應混合物，並將產物萃取到乙醚(2×100ml)中。收集水相，用固體碳酸鉀使其鹼化到pH為14，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。合併萃取液，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得到一種油狀物。在矽膠柱上使用乙酸乙酯作為洗脫液純化粗產物，得到一種油狀物(1g，52％)。通過加入在乙醇(10ml)中的富馬酸(1當量)，將胺轉化為富馬酸鹽，通過過濾收集產物。用乙醇重結晶後，得到一種黃色固體(380mg，18％)。MS APCI+vem/z376([M+H]+)1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.89(1H，d)，8.09(1H，d)，7.43-7.25(5H，m)，6.84(1H，d)，6.68(1H，dd)，6.62(2H，s)，4.96(1H，dd)，3.69-3.63(4H，m)，2.5-2.3(6H，m)，2.15-1.97(2H，m).實施例112-[[1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-氯代苄腈富馬酸鹽a)α-(2-疊氮基乙基)-(α′S)-苯甲醇(α1S)-α-(2-氯乙烷)苯甲醇(1.68g，9.85mmol)和疊氮化鈉(960mg，1.5當量)在溼DMSO(15ml+0.5ml水)中攪拌，在50℃加熱17小時。用水(300ml)稀釋反應混合物，並將產物萃取到乙醚(2×200ml)中。合併萃取液，用硫酸鎂乾燥，濃縮得到一種油狀物。在矽膠柱上用10％丙酮/異己烷洗脫進行純化得到無色油狀疊氮化物(1.6g，92％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.41-7.27(5H，m)，4.88-4.82(1H，m)，3.55-3.35(2H，m)，2.11-1.89(3H，m).b)α-(2-疊氮基乙基)-(α′R)-苯甲硫醇向三(4-氯苯基)膦(7.82g，21.4mmol)的乾燥的四氫呋喃溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(4ml，1.2當量)，混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。將實施例11(a)的產物(3.8g，21.4mmol)加入到混合物中，隨後加入硫代苯甲酸(2.96g，1當量)。得到的橙色溶液攪拌過夜。然後，混合物用甲醇鈉的甲醇溶液(10ml，25wt％，46mmol)處理。10分鐘後，將混合物傾入水(100ml)中，通過加入4M鹽酸使酸化。將產物萃取到乙酸乙酯(200ml)中，乾燥萃取物(用硫酸鎂)，並且濃縮得到深綠油狀物。在矽膠柱上用1％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫進行純化，得到橙色油狀硫醇(1.4g，34％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.4-7.2(5H，m)，4.12(1H，q)，3.44-3.22(2H，m)，2.24-2.1(2H，m)，1.96(1H，d).c)2-[[(1R)-3-疊氮基-苯丙基]硫]-4-氯苄腈向攪拌著的實施例11(b)的產物(620mg，3.2mmol)和4-氯-2-氟苄腈(500mg，3.2mmol)的乾燥四氫呋喃(20ml)溶液中，加入氫化鈉(130mg，60％的礦物油分散液，3.2mmol)。混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後用水(150ml)稀釋。將產物萃取到乙醚(100ml)中，乾燥萃取物(用硫酸鎂)並濃縮。在矽膠柱上用20％的乙醚/異己烷洗脫純化粗產物，得到標題化合物，為無色固體(500mg，48％)。1H NMR300MHz(CDCl3)7.7-7.2(8H，m)，4.52(1H，dd)，3.53-3.24(2H，m)，2.32-2.2(2H，m).d)2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-氯苄腈富馬酸鹽將實施例11(c)的疊氮化物(500mg，1.53mmol)的四氫呋喃溶液用三苯基膦(600mg，2.3mmol)和水(0.3ml)處理。然後將混合物攪拌加熱回流1.5小時。冷卻的溶液濃縮到乾燥，殘餘物在矽膠柱上用10％的7N氨水的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫進行純化。分離胺，為無色油狀物，並用在乙醇中的1當量的富馬酸將其轉化為富馬酸鹽，得到無色固體(490mg，51％)。MS APCI+vem/z303([M+H]+).1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.82-7.25(8H，m)，6.42(～1.3H，s)，4.95(1H，t)，2.83-2.63(2H，m)，2.25-2.18(2H，m).實施例122-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-(三氟甲基)苄腈富馬酸鹽用和實施例11一樣的方法製備標題化合物，但是使用2-氟-4-(三氟甲基)苄腈，和分離得到富馬酸鹽(600mg，63％)。MS APCI+vem/z337([M+H]+).1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.01(1H，d)，7.83(1H，s)，7.71(1H，d)，7.4-7.22(5H，m)，6.41(～1.3H，s)，5.02(1H，t)，2.85-2.67(2H，m)，2.27-2.21(2H，m).實施例13γ-[(2，5-二甲基苯基)硫]-N-甲基-苯丙胺鹽酸鹽通過實施例1中所述方法製備，但是使用2，5-二甲基苯硫醇和二異丙基乙胺(8.5當量)的甲醇溶液，而不是乙醇鈉。通過用乙醚中的氯化氫治療，分離得到鹽酸鹽形式的胺。MS APCI+vem/z286([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.87(2H，brs)，7.35-6.94(8H，m)，4.49(1H，t)，2.96-2.86(1H，m)，2.72-2.66(1H，m)，2.48(3H，s)，2.29-2.17(8H，m).實施例144-氯-2-[甲基-[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈草酸鹽a)4-氯-2-[(3-羥基-1-苯丙基)氨基]苄腈將3-氨基-3-苯基丙醇(1g，6.6mmol)和4-氯-2-氟苄腈(1g，6.4mmol)在二異丙基乙胺(1.2ml，6.9mmol)中的混合物在140℃加熱5小時。粗反應混合物冷卻到室溫，施於二氧化矽柱。通過用20％乙醚/異己烷洗脫，分離得到標題化合物，為無色固體(1.1g，58％)。MS APCI+vem/z287([M+H]+).b)4-氯-2-[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基]氧代]-1-苯丙基]氨基]苄腈將4-氯-2-[(3-羥基-1-苯丙基)氨基]苄腈(2.3g，8mmol)的乾燥四氫呋喃(50ml)溶液用氯化叔丁基二甲矽烷(2.41g，2當量)和咪唑(1.09g，2當量)處理，並且在室溫下攪拌1小時。用水(200ml)稀釋反應混合物，並將產物萃取到乙醚(200ml)中。用硫酸鎂乾燥有機萃取液，濃縮得到一種油狀物。在矽膠柱上用異己烷/乙醚(2∶1)洗脫來純化粗產物，得到標題化合物，為無色油(2.3g，72％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)7.35-7.15(6H，m)，6.52(1H，d)，6.41(1H，s)，5.42(1H，d)，4.58(1H，q)，3.7-3.5(2H，m)，2.0(2H，m)，0.83(9H，s)，0.0(6H，s).c)4-氯-2-[(3-羥基-1-苯丙基)甲氨基]苄腈氮氣保護，0℃溫度下，向攪拌著的氫化鈉(60％分散液，270mg，6.75mmol)的乾燥四氫呋喃(20ml)懸浮液中，加入4-氯-2-[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基]氧]-1-苯丙基]氨基]苄腈(2.3g，5.74mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。得到的黃色懸浮液在室溫下攪拌2小時，然後用碘代甲烷(3.6ml，57.4mmol)治療。得到的混合物加熱回流10小時，然後用乙酸(10ml)和水(2ml)治療。繼續加熱攪拌過夜。在真空下濃縮混合物，殘餘物在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。收集有機萃取液，用硫酸鎂乾燥。萃取物濃縮後，在矽膠柱上使用80％的異己烷/乙醚作為洗脫液對殘餘物進行純化。分離出的標題化合物為無色油(1g，58％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)7.51-6.76(8H，m)，5.13(1H，t)，3.8-3.72(2H，m)，2.69(3H，s)，2.39-2.33(2H，m).d)4-氯-2-[(3-氯-1-苯丙基)甲氨基]苄腈將4-氯-2-[(3-羥基-1-苯丙基)甲氨基]苄腈(1g，3.3mmol)溶於亞硫醯氯(10ml)中。向所述溶液中加入二異丙基乙胺(0.1ml，0.57mmol)，混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後在真空下濃縮乾燥。在矽膠柱上用20％的二乙醚/異己烷洗脫來純化粗產物，得到無色油狀氯化物(330mg，31％)。GC/MSm/z 318/20/22([M]+).e)4-氯-2-[甲基(3-甲氨基-1-苯丙基)氨基]苄腈草酸鹽4-氯-2-[(3-氯-1-苯丙基)甲氨基]苄腈(300mg，0.94mmol)溶於甲胺的甲醇(7ml)飽和溶液中，混合物在壓力容器中於140℃下加熱24小時。濃縮混合物，殘餘物在二氧化矽柱上使用10％7N氨水的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫來進行純化。分離出呈草酸鹽形式的標題化合物(30mg，10％)。MS APCI+vem/z 314([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.75(1H，d)，7.45-6.98(7H，m)，5.01(1H，t)，3.0-2.8(2H，m)，2.68(3H，s)，2.56(3H，s)，2.5-2.2(2H，m).實施例15(γ2R)-γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-噻唑丙胺鹽酸鹽_a)[3-氧代-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲乙酯向2-溴噻唑(5.035g，30.7mmol)的乾燥四氫呋喃(125ml)溶液中，於-78℃，氮氣保護下於30分鐘內加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，17.6ml，28.2mmol)，隨後在30分鐘內加入[3-(甲氧基甲氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸1，1-二甲乙酯(2.976g，12.8mmol)的乾燥四氫呋喃(30ml)溶液。使得反應混合物升溫到0℃，然後用飽和的氯化銨驟冷，並用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合併萃取液，用水(3×50ml)和飽和鹽水溶液(1×100ml)洗滌，乾燥(用硫酸鎂)，真空濃縮，得到橙色油狀粗產品。閃蒸色譜分離(二氧化矽，25％乙酸乙酯的異己烷溶液)，得到淺黃色油(2.2g，67％)。MS APCI+vem/z 201([M(-C4H9)(+H)]+).1H NMR 300MHz(CDCl3)8.01(1H，m)，7.69(1H，m)，5.05(1H，br s)，3.57(2H，q)，3.39(2H，t)，1.46(9H，s).b)[(3S)-3-羥基-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-甲乙酯向(R)-3-甲基-CBS-oxazaborolidine(1M的甲苯溶液，0.43ml)的乾燥四氫呋喃(30ml)溶液中，在-10℃、氮氣保護下，加入硼烷-四氫呋喃配合物(1M的四氫呋喃溶液，2.58ml)，在-10℃將混合物攪拌15分鐘。在45分鐘內滴加[3-氧代-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲乙酯(1.1g，4.3mmol)的乾燥四氫呋喃(20ml)溶液，將所得混合物升溫到室溫並保溫16小時。加入甲醇(10ml)，在減壓除去溶劑之前將混合物在室溫下攪拌15分鐘。再次加入甲醇(10ml)，然後將其減壓除去，得到一種黃色油狀粗產品。快速色譜分離(二氧化矽，25-100％乙酸乙酯的異己烷溶液)得到一種澄清的膠狀物(0.74g，67％)。MS APCI+vem/z 259[(M+H)+].c)[(3R-3-[(2，5-二氯苯基)硫]-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲乙酯向2，5-二氯苯硫酚(179mg，1mmol)，[(3S)-3-羥基-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲乙酯(258mg，1mmol)和三苯基膦(315mg，1.2mmol)的乾燥四氫呋喃溶液中，於0℃、氮氣保護下，在5分鐘內逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(243mg，0.24ml，1.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，然後真空濃縮得到黃色膠狀粗產品。快速色譜分離(二氧化矽，15％乙酸乙酯的異己烷溶液)得到澄清的油狀物(85mg，21％)。MS APCI+vem/z 419/421/423[(M+H)+].d)(γ2R)-γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-噻唑丙胺鹽酸鹽實施例15(c)的產物在乾燥二噁烷中的溶液(3ml)用4M鹽酸(1ml)處理，混合物在室溫下攪拌16小時。收集沉澱，用乙酸乙酯洗滌，真空乾燥，得到白色固體(39mg，54％)。MS APCI+vem/z 319/321[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.06(3H，bd s)，7.87(1H，d)，7.80(1H，d)，7.52(1H，d)，7.36(1H，d)，7.09(1H，dd)，6.16(1H，dd)，3.03-2.97(2H，m)，2.45-2.33(2H，m).實施例16γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-唑丙胺草酸鹽a)3-氯-1-(2-噁唑基)-1-普魯本辛向噁唑(2.93g，42.5mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中，於-70℃，氮氣保護氣氛下逐滴加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，17ml)，滴畢將溶液攪拌20分鐘。加入氯化鋅(1M的乙醚溶液，84.9ml)，溶液在45分鐘內升溫至0℃。加入固體碘化亞銅(8.09g，42.5mmol)，10分鐘後加入3-氯丙醯氯(8.38ml，87.8mmol)。1小時後，加入乙酸乙酯和氯化銨水溶液。分離有機層，依次用氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌。將溶液乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，得到紅色油狀粗產品(15.5g)。不必進一步純化即可使用此物質。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.86(1H，s)，7.36(1H，s)，3.93(2H，t)，3.57(2H，m).b)S-α-(疊氮基乙基)-2-唑甲醇在氮保護氣氛下，將(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(1M的甲苯溶液，1.41ml)加入到四氫呋喃(14ml)中，溶液冷卻到-5℃。滴加硼烷-四氫呋喃配合物(1M四氫呋喃溶液，14.1ml)，滴畢將溶液攪拌10分鐘。滴加實施例16(a)粗產品(大約14mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，慢慢地在16小時內將反應升溫到0℃。小心地加入甲醇(40ml)，真空下除去揮發物。加入甲醇/蒸發溶劑的過程再循環兩次。使用5-30％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫液將殘餘物用閃蒸柱色譜純化，得到無色油狀物(1.08g)。將該物質加入到二甲亞碸(7ml)中，加入固體疊氮化鈉(604mg)，在65℃加熱下反應16小時。冷卻到室溫後，加入水，溶液用乙醚萃取三次。合併有機萃取液，並乾燥(用硫酸鈉)，真空除去溶劑，得到副標題化合物(750mg)，為橙色油狀物。不必進一步純化即可使用此物質。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.65(1H，d)，7.10(1H，d)，4.96(1H，dd)，3.53(2H，m)，3.02(1H，bs)，2.18(2H，m).c)γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-唑丙胺草酸鹽向三苯基膦(700mg)的四氫呋喃(4ml)溶液中，於0℃下逐滴地加入偶氮二羧酸二乙酯(0.48ml)。10分鐘後，滴加實施例16(b)產物(0.32g)和2，5-二氯苯硫醇(340mg)的四氫呋喃(4ml)溶液，在0℃將該溶液攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌16小時。進一步加入三苯基膦(1g)和水(3ml)，攪拌反應16小時。通過閃蒸色譜在SCX樹脂上使用0到7N氨水的甲醇溶液作為洗脫液對產物進行純化，隨後使用RP-HPLC進行進一步純化，得到標題產物的游離鹼，為黃色泡沫(196mg)。將該物質溶入甲醇中，加入草酸(1當量)的乙醚(1ml)溶液。真空除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯洗滌。將所得固體真空乾燥，得到標題產物(117mg)，為白色固體。MS APCI+vem/z 303[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d4-MeOH)7.91(1H，s)，7.48(2H，m)，7.35(1H，dd)，7.15(1H，s)，4.75(1H，t)，3.27-3.20(1H，m)，3.12-3.05(1H，m)，2.55-2.39(2H，m).篩選在下面的篩選中測試本發明化合物的藥理學的活性。篩選1化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物對於一氧化氮合酶的抑制活性可以通過Frstermann等人在Eur.J.Pharm.，1992，225，161-165一文中的方法篩選。一氧化氮合酶將3H-L-精氨酸轉化為3H-L-瓜氨酸，其可以通過陽離子交換色譜分離法分離並通過液體閃爍計數定量。
在誘發後，從培養的鼠科巨噬細胞細胞系J774A-1(得自ImperialCancer Research Fund實驗室)製備酶。J774A-1細胞被培養在補充有10％胎牛血清，4mM L-穀氨醯胺和抗生素(100單位/毫升青黴素G，100mg/ml鏈黴素與0.25mg/ml兩性黴素B)的杜皮克氏改良愛哥爾氏培養基中。通常細胞在裝有35ml介質的225cm3燒瓶中成長，所述介質被保持在37℃，含有5％CO2的溼潤氣氛中。
一氧化氮合酶由對幹擾素-g(IFNg)和脂多糖(LPS)有響應的細胞產生。除去鋪滿培養瓶中的介質，並用25ml(每燒瓶)含有1mg/ml LPS和10單位/ml IFNg的新鮮介質代替。培養17-20小時後，通過將燒瓶表面的細胞薄層片刮到培養介質中來收集細胞。通過離心法(每10分鐘1000克)收集細胞，通過把細胞離心團加入含有50mM Tris-HCl(20C下的pH為7.5)，10％(v/v)甘油，0.1％(v/v)Triton-X-100，0.1mM二硫蘇糖醇以及蛋白酶抑制劑混合物的溶液而製備溶菌產物，所述蛋白酶抑制劑混合物含有亮抑酶肽(2mg/ml)，黃豆胰蛋白酶抑制素(10mg/ml)，抑酶肽(5mg/ml)和苯基甲基磺醯氟(50mg/ml)。
為進行試驗，將25μl的底物混合物(50mM Tris-HCl(20℃下的pH為7.5)，400μM NADPH，20μM黃素腺嘌呤二核苷酸，20μM黃素單核苷酸，4μM四氫生物蝶呤，12μM L-精氨酸和0.025 mCi L-[3H]精氨酸)加入到一個96孔濾板(孔徑為0.45μM)的孔中，其中裝有25μl溶液，該溶液是由測試化合物溶於50 mM Tris-HCl中形成的。通過加入50μl細胞溶菌產物(如上製備)開始反應，在室溫下培育1小時後，加入50μl的3mM硝基精氨酸和21mM EDTA的水溶液終止反應。
使用Dowex AG-50W將標記的L-瓜氨酸與標記的L-精氨酸分離，在試樣中加入150μl 25％的Dowex 50W(Na+形式)含水漿液，隨後全部過濾進入96孔板。75μl濾液作為樣品並加入到裝有固體閃爍材料的96孔板容器中。使得樣品乾燥後，通過閃爍計數將L-瓜氨酸定量。
在一個標準的實驗中，每75μl樣品的基底活性為300 dpm，而在對比試劑中，該值增加到1900 dpm。將化合物活性用IC50來表示(試驗中形成50％酶抑制的藥物濃度)，將氨基胍，其IC50(50％抑制濃度)為10μM，作為標準物進行測試來校驗所述方法。化合物在一定範圍的濃度下進行測試，並從得到的抑制結果計算IC50值。在100μM下抑制酶至少25％的化合物列為活性物，並對其進行至少一次重複試驗。篩選2在下面的試驗中，可以證明化合物對於誘導的一氧化氮合酶的人型也顯示出活性。
誘發後，從培養的人體結腸腺癌細胞系DLD1(得自EuropeanCollection of Animal Cell Culture-細胞素號為90102540)製備酶。DLD1細胞培養在補充有10％胎牛血清，4mM L-穀氨酸鹽和抗生素(100單位/毫升青黴素G、100μg/ml鏈黴素和0.25μg/ml兩性黴素B)的RPMI1640介質中。細胞通常在含有35ml介質的225cm3燒瓶中成長，所述介質保持在37℃，含有5％CO2的溼潤氣氛中。
一氧化氮合酶由對幹擾素-γ(IFN-γ)和白細胞間介素-1β(IL-1β)有響應的細胞產生。除去鋪滿培養瓶中的介質，並用25ml(每燒瓶)含有250單位/ml IL-1β和1000單位/ml IFN-γ的新鮮介質代替。培養17-20小時後，通過將燒瓶表面的細胞單層刮到培養介質中而收集細胞。通過離心法(每10分鐘1000克)收集細胞，通過把細胞離心團塊加入包括50mM Tris-HCl(20℃下的pH為7.5)，10％(v/v)甘油，0.1％(v/v)Triton-X100，0.1mM二硫蘇糖醇以及蛋白酶抑制劑混合物的溶液來製備溶菌產物，所述蛋白酶抑制劑混合物包括亮抑酶肽(2μg/ml)，黃豆胰蛋白酶抑制素(10μg/ml)，抑酶肽(5μg/ml)和苯基甲基磺醯氟(50μg/ml)。
為進行試驗，將25μl底物混合物(50mM Tris-HCl(pH 7.5)、400μM NADPH、20μM黃素腺嘌呤二核苷酸、20μM黃素單核苷酸和4μM四氫生物蝶呤)加入到96-孔板的孔中。通過將測試化合物與40μl細胞溶菌產物(如上製備)加在一起並在37℃培育1小時來進行預培養，1小時結束時，加入10μl的30μM L-精氨酸和0.025μCi的-L[3H]-精氨酸的50mM Tris-HCl溶液，開始酶促反應。在37℃下再繼續培養1小時，通過加入50μl的3mM硝基精氨酸和21mM EDTA的水溶液終止反應。
使用Dowex AG-50W將標記的L-瓜氨酸與標記的L-精氨酸分離。將120μl 25％的Dowex 50W含水漿液加入到96孔濾板中(孔徑0.45μm)。向其中加入120μl終止的試驗混合物。75μl濾液作為樣品並加入到裝有固體閃爍材料的96孔板的孔中。使得樣品乾燥後，通過閃爍計數將L-瓜氨酸定量。
在一個標準的實驗中，每75μl對比試劑的基本活性為300dpm，但當酶存在時該值增加到3000dpm。將化合物活性用IC50來表示(試驗中產生50％酶抑制的藥物濃度)，用L-NMMA，其IC50(50％抑制濃縮)為約0.4μM，作為標準物進行測試以校驗所述方法。化合物在一定範圍的濃度下進行測試，並從得到的抑制結果計算IC50值。
測試時，在至少一個上述篩選中，實施例1-16化合物的IC50值低於15μM，這表明可以預測它們具有有效的治療活性。
權利要求
1.化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物在製備用於治療和預防其中希望一氧化氮合酶的活性被抑制的疾病或病症的藥物方面的用途，所述化學式為 其中X和Y獨立地表示C1-4烷基，C1-4烷氧基，滷素，CF3，OCF3，CN，C≡CH，S(O)mCH3，S(O)pCF3，NO2或NHCHO；m和p獨立地表示0，1或2的整數；Z表示氫或氟；V表示S(O)n或NR3；W表示苯基或一個含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的五元或六元芳香族雜環；所述苯基或芳香族雜環任選被一個或多個獨立選自滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2或NR4R5的取代基取代；所述烷基或烷氧基任選還被一個或多個氟原子取代；R1和R2獨立地表示氫、C1-4烷基或C3-6環烷基；所述烷基任選被C1-4烷氧基、滷素、羥基、NR6R7、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的五或六元芳香族或飽和雜環取代；所述苯基或芳香族雜環任選還被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；或NR1R2基團一起表示一個任選引入一個另外選自O、S或NR8的雜原子的4-8元飽和的氮雜環；所述環任選被C1-4烷基、C1-4烷氧基或OH取代；所述烷基任選被C1-4烷氧基、OH或NR9R10取代；R3表示氫或C1-4烷基；R4、R5、R6、R7、R9和R10獨立地表示氫或C1-4烷基；R8表示氫或C1-6烷基；所述烷基任選被C1-4烷氧基、OH、NR11R12、苯基或含有1-3個獨立選自O、S和N雜原子的五或六元芳香族或飽和雜環取代；所述苯基或芳香族雜環任選還被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；R11和R12獨立地表示氫或C1-4烷基；n表示0、1或2的整數；
2.權利要求1的用途，其中被抑制的主要是誘導型一氧化氮合酶。
3.權利要求1中定義的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物在製造用於治療或預防炎性疾病藥物方面的用途。
4.權利要求3的用途，其中所述疾病是炎性腸病。
5.權利要求3的用途，其中所述疾病是類風溼性關節炎。
6.權利要求3的用途，其中所述疾病是骨關節炎。
7.權利要求1中定義的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物在製造用於治療或預防疼痛的藥物方面的用途。
8.權利要求1中定義的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物與COX-2抑制劑結合，在製造用於治療或預防炎性疾病的藥物方面的用途。
9.一種治療其中希望一氧化氮合酶活性被抑制的疾病或病症，或降低患上述疾病或病症的危險的方法，該方法包括給予已患有上述病或病症或有患有上述病危險的人治療有效量的權利要求1中定義的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物。
10.權利要求9的治療方法，其中被抑制的主要是誘導型一氧化氮合酶。
11.一種治療炎性疾病或降低炎性疾病風險的方法，該方法包括給予患有炎性疾病或處於炎性疾病危險之中的人治療有效量的權利要求1中定義的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物。
12.權利要求11的治療方法，其中所述疾病是炎性腸病。
13.權利要求11的治療方法，其中所述疾病是類風溼性關節炎。
14.權利要求11的治療方法，其中所述疾病是骨關節炎。
15.一種治療疼痛或降低疼痛危險的方法，該方法包括給予患有疼痛或處於疼痛危險之中的人治療有效量的權利要求1中定義的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物。
16.一種治療炎性疾病或降低炎性疾病危險的方法，該方法包括給予患有炎性疾病或處於炎性疾病危險之中的人治療有效量的權利要求1中定義的化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物與一種COX-2抑制劑的結合。
17.一種藥物製劑，其含有治療有效量的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物，其為與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的混合物，用於治療或預防希望一氧化氮合酶活性被抑制的疾病或病症。
18.一種藥物製劑，其含有治療有效量的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物，其為與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的混合物，用於治療或預防希望一氧化氮合酶的誘導型同功型的活性被抑制的疾病或病症。
19.權利要求17的藥物製劑，用於治療或預防炎性疾病。
20.一種化學式(Ia)的化合物或藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物，所述化學式為 其中X和Y獨立地表示C1-4烷基，C1-4烷氧基，滷素，CF3，OCF3，CN，C≡CH，S(O)mCH3，S(O)pCF3，NO2或NHCHO；m和p獨立地表示0，1或2的整數；Z表示氫或氟；V表示S(O)n或NR3；W表示苯基或一個含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的五元或六元芳香族雜環；所述苯基或芳香族雜環任選被一個或多個獨立選自滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2或NR4R5的取代基取代；所述烷基或烷氧基任選還被一個或多個氟原子取代；R1和R2獨立地表示氫、C1-4烷基或C3-6環烷基；所述烷基任選被C1-4烷氧基、滷素、羥基、NR6R7、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的五或六元芳香族或飽和雜環取代；所述苯基或芳香族雜環任選還被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；或NR1R2基團一起表示一個任選引入一個另外選自O、S或NR8的雜原子的4-8元飽和的氮雜環；所述環任選被C1-4烷基、C1-4烷氧基或OH取代；所述烷基任選被C1-4烷氧基、OH或NR9R10取代；R3表示氫或C1-4烷基；R4、R5、R6、R7、R9和R10獨立地表示氫或C1-4烷基；R8表示氫或C1-6烷基；所述烷基任選被C1-4烷氧基、OH、NR11R12、苯基或含有1-3個獨立選自O、S和N雜原子的五或六元芳香族或飽和雜環取代；所述苯基或芳香族雜環任選還被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；R11和R12獨立地表示氫或C1-4烷基；n表示0、1或2的整數；為其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物時，前提是當V表示S(O)n；R1和R2獨立地表示氫或甲基；W表示苯基，任選被滷素、C1-4烷基，C1-3烷氧基或CF3取代；或W表示噻吩基、滷代噻吩基，(C1-4烷基)-取代噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基；那麼至少X和Y中的一個表示OCF3、CN、C≡CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2或NHCHO。
21.根據權利要求20化學式(1a)的化合物，其中V表示S或NH。
22.根據權利要求20或21的化學式(1a)的化合物，其中X和Y獨立地表示Br，Cl、CH3、CF3或CN。
23.根據權利要求20-22任何一項的的化學式(Ia)的化合物，其中取代基R1和R2獨立地為H或CH3。
24.根據權利要求20的化學式(Ia)的化合物，其是2-[[3-(二甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-4-(三氟甲基)-苄腈；4-氯-2-[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；4-氯-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈；4-溴-2-{[3-(甲氨基)-1-苯丙基]硫}-苄腈；(1R)-N1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N3-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]氨基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟2-[[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-苯基-3-(嗎啉-1-基)丙胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-氯代苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯丙基]硫]-4-(三氟甲基)苄腈；4-氯-2-[甲基[3-(甲氨基)-1-苯丙基]氨基]-苄腈；γ-[(2，5-二氯苯基)硫]-2-噁唑丙胺；或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物。
25.用作藥物的權利要求20-24任何一項的化學式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物。
26.一種藥物組合物，其含有權利要求20-24任何一項的化學式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物，其為與一種藥學上可接受的助劑、稀釋劑載體的混合物的形式。
27.製備權利要求20-24任何一項所定義的化學式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物的方法、其中所述方法包括(a)將化學式(II)的化合物 其中X、Y、V和Z的定義與權利要求20中相同，與化學式(III)的化合物反應， 其中，W、R1和R2的定義與權利要求20中相同；或(b)將化學式(IV)的化合物 其中X、Y和Z的定義與權利要求20中相同，L1表示離去基團，與化學式(V)的化合物反應， 其中，R1、R2、V和W的定義與權利要求20中相同；或(c)將化學式(VI)的化合物 其中X、Y、V、W和Z與權利要求20中相同，L2是離去基團，與化學式(VII)的化合物反應，HNR1R2(VII)其中，R1和R2的定義與權利要求20中相同；或(d)將化學式(II)的化合物 其中X、Y、V和Z的定義與權利要求20中相同，與化學式(VIII)的化合物反應， 其中，R1、R2和W的定義與權利要求20中相同，L3是離去基團；或(e)將化學式(IX)的化合物還原 其中，X、Y、V、W和Z的定義與權利要求20中相同，G表示還原時轉化為NR1R2基團的基團；並且在需要的時候，將所得化學式(Ia)的化合物或其另一種鹽轉化為其藥學上可接受的鹽；或將所得化學式(Ia)的化合物轉化為化學式(Ia)的另外一種化合物；和在希望的時候，將所得化學式(Ia)的化合物轉化為其旋光異構體。
全文摘要
公開了化學式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、對映異構體或消旋物在製造用於治療或預防希望一氧化氮合酶被抑制的疾病或病症的藥物方面的用途，所述化合物的結構式為其中R
文檔編號A61K31/275GK1404468SQ0180545
公開日2003年3月19日 申請日期2001年2月20日 優先權日2000年2月23日
發明者D·徹希雷, S·康諾利, D·科西, I·米利奇普 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司