9α,21－二滷代－孕甾烷－11β,17α－二醇－20－酮的17－二酯的製備方法
2023-07-12 17:46:11 2
專利名稱：9α,21－二滷代－孕甾烷－11β,17α－二醇－20－酮的17－二酯的製備方法
技術領域：
本發明的領域本發明是涉及9α,21-二滷代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯的新合成方法，特別是涉及治療炎性疾病的一個合成的抗炎甾體化合物糠酸毛他松(Mometasone Furoate)的合成方法。
本發明的背景糠酸毛他松，另外稱作9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)，是一個具有以下結構的有效的抗炎甾體化合物。
它已在USP 4472393中特別是在實施例12中描述過。實施例12描述了兩種製備糠酸毛他松的方法，方法Ⅰ和Ⅱ，分別使用9β,11β-環氧-17α,21-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮和21-氯-17α-羥基-16α-甲基-1,4,9(11)-孕甾三烯-3,20-二酮作原料。只有方法Ⅰ在這裡與本發明有關，可以把它解釋如下在USP 4472393的實施例12中的方法Ⅰ
(這裡4-DMAP是4-二甲氨基吡啶)。實施例12的方法，即方法Ⅰ是以三種獨立和不同的階段進行的，如在上面圖式中所表示的。
對該方法進一步研究表明在每一階段都形成若干個甾族副產物，結果是產率減少並需要精心純化。因此，第一階段(21-氯原子的引入)還產生羥基磺內酯(見下面),9α,11β-氯代醇和21-吡啶鎓鹽(根據NMR分析最後這個化合物總計約佔產物的5％)。第二階段酯化引入17-(2-呋喃甲醯氧代)基團，通常產生約4-6％的烯醇二糠酸酯環氧化物(21-氯-9β,11β-環氧-20(21)-烯-17α,20-二醇17,20-二糠酸酯)。我們已經測定所述磺內酯和烯醇二糠酸酯環氧化物有以下結構
第三階段(打開環氧化物環)通常產生大約7-8％具有9,10鍵斷開的芳香化A環的二個降解產物。因此，所有這些步驟都引入雜質，以致於所期望產物的收率由此而減少，並且最終產物需要精心純化，這也導致進一步的損失。
因此，本發明的一個目標就是提供製備糠酸毛他松和有關的9α,21-二滷代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯，尤其是抗炎甾體化合物的改進方法。
本發明概要本發明提供9α,21-二滷代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯的製備方法，其包括(1)使9β,11β-環氧-孕甾烷-17α,21-二醇-20-酮在三烷基胺和惰性有機溶劑存在下與過量的有機(芳基或烷基)磺醯滷反應生成21-磺酸酯，然後將與過量磺醯滷基本相等的量的醇加入到反應混合物中產生9β,11β-環氧-21-滷代-孕甾烷-17α-醇-20-酮；(2)將生成的9β,11β-環氧-21-滷代-孕甾烷-17α-醇-20-酮在三烷基胺存在下與羧酸的酸酐、羧醯氯或羧醯溴反應形成9β,11β-環氧-21-滷代-孕甾烷-17α-醇-20-酮的17酯；(3)將生成的9β,11β-環氧-21-滷代-孕甾烷-17α-醇-20-酮17-酯在惰性有機溶劑存在下與滷化氫水溶液反應形成9α,21-二滷代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯。
本發明還提供製備式Ⅱ的甾體化合物的方法
其中X為氟、氯或溴原子；Y為氟、氯或溴原子；RCO(或COR)為羧醯基；R1為氫或低級烷基(在α或β-構型中)；以及在1,2位置的虛線表示單鍵或雙鍵；該方法包括A．使式Ⅲ化合物
其中R1和虛線如上所定義，在三烷基胺和惰性有機溶劑存在下與約0.03至3mol當量過量的有機(芳基或烷基)磺醯氟、磺醯氯或磺醯溴反應形成21-磺酸酯，然後將與過量的磺醯滷基本相等的量的低級伯烷醇加入到反應混合物中生成式Ⅳ化合物，
其中R1、Y和虛線如上所定義B．使生成的式Ⅳ化合物在三烷基胺存在下與羧酸RCOOH(其中RCO如以上所定義)的酸酐、醯氯或醯溴反應生成式Ⅴ化合物
其中RCO、R1、Y和虛線如上所定義；C．使生成的式Ⅴ化合物在與水不混溶的惰性有機溶劑存在下與HX水溶液(其中X如前所定義)反應形成如前所定義式Ⅱ化合物。
本發明也提供式ⅡA甾體化合物的製備方法
其中X為氟、氯或溴原子；Y為碘原子；RCO為羧醯基；R1為氫或烷基(在α-或β-構型中)；以及在1,2位的虛線表示單鍵或雙鍵；包括A．使式ⅢA化合物
其中R1和虛線如以前所定義；在三烷基胺和惰性有機溶劑存在下與約0.03至約3mol量過量的有機(芳基或烷基)磺醯氯或溴反應生成21-磺酸酯，然後將與過量的磺醯滷基本相等的量的烷醇和至少1當量的離子碘化物加入到反應混合物中得到式ⅣA化合物
其中R1、Y和虛線如以前所定義；B．使生成的式ⅣA化合物在三烷基胺存在下與羧酸RCOOH(其中RCO如以前所定義)的酸酐、醯氯或醯溴反應得到式ⅤA化合物
其中RCO、R1、Y和虛線如以前所定義；然後C．使生成的式ⅤA化合物在惰性有機溶劑存在下與HX水溶液(其中X如以前所定義)反應形成如前所定義式Ⅱ化合物。
優選實施方案的詳細描述在本發明對9α,21-二滷代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯的製備方法中步驟(1)[9β,11β-環氧-孕甾烷-17α,21-二醇-20-酮與有機(芳基或烷基)磺醯滷化合物的反應]優選與約0.01至約3mol當量過量的磺醯滷進行反應，優選芳香磺醯氟或特別優選磺醯氯或磺醯溴；所述胺優選三(低級烷基)胺；所述惰性有機溶劑優選與水不混溶的；所述烷醇優選低級伯烷醇例如甲醇；步驟(2)(生成的9β,11β-環氧-21-滷代-孕甾烷-17α-醇-20-酮與羧酸的酸酐、醯氯或醯溴反應)優選在三(低級烷基)胺存在下與雜芳基羧酸的醯氯進行反應；和步驟(3)(生成的9β,11β-環氧-21-滷代-孕甾烷-17α-醇-20-酮17-酯在惰性有機溶劑存在下與氫滷化物水溶液反應)優選在與水不相溶的惰性有機溶劑中和在與水互溶的有機共溶劑存在下與HF水溶液、HCl水溶液或HBr水溶液，更特別與HCl水溶液進行反應。
類似的條件分別用於如以前所定義的式Ⅱ或ⅡA甾體化合物的製備方法的步驟A、B和C中。
本發明提供製備9α,21-二滷代-11β,17α-二羥基-20-酮基甾體化合物的17-酯和尤其是製備有抗炎作用的孕甾烷系列的9,21-二滷代-11β,17α-二羥基甾體化合物的17-酯的一種新方法。然而，所述新方法中有若干優點超過已知的方法，尤其超過USP 4472393中實施例12的方法Ⅰ概括的製備糠酸毛他松和具有類似抗炎作用甾體化合物的方法。因此，在本方法中產生產生的副產物的量與前述方法Ⅰ比較有明顯減少，並且所述新方法可以用單一有機溶劑代替三個分開的不同步驟中使用的三種不同溶劑在位(或者一罐)進行反應，耗時較少且溶劑的用量較少。更特別地，糠酸毛他松的製備可以比USP 4472393方法Ⅰ製備的產率高50％，並僅用一半的時間。而且，在方法Ⅰ反應過程中幾種必需的試劑可以省去，並且二氯甲烷的用量，一種潛在的致癌物，可以減少一半。
在本說明書中(除非另加說明)，術語具有以下意義「烷基」代表有1至12個碳原子的飽和脂肪族基團，並且「低級烷基」代表有1至4個碳原子的飽和脂肪族基團，尤其指甲基或乙基；關於『芳基磺醯滷』中的「芳基」代表具有0、1或2個選自滷素原子和低級烷基基團的取代基的苯或萘核，並且具有從所述苯或萘核擴展的連接到磺醯基上的鍵；「滷素」代表氟、氯、溴或碘；羧酸RCOOH的「醯基」是基團RCO(實際上在這裡的化學式中表示為「COR」)，並可以用烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-、環烷基-C(O)-、芳基-C(O)-或雜芳基-C(O)-作舉例說明；「鏈烯基」代表具有至少一個碳-碳雙鍵和具有2至10個碳原子，優選2至6個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基；「芳基」代表具有6至10個碳原子和具有至少一個苯環型的環的碳環基團，所述碳環基團上的所有可取代的碳原子均可作為可能的連接點。所述的碳環基可以用1至3個Q基任意取代，這裡每個Q基獨立選自滷素、烷基、羥基、烷氧基、苯氧基和二烷基氨基。優選的芳基是苯基、取代的苯基、1-萘基、2-萘基和2,3-二氫化茚基；「環烷基」代表具有3至10個碳原子，優選3至6個碳原子飽和的碳環基；「雜芳基」代表具有至少一個O、S和/或N(例如1-4個，優選1-3個，特別1或2個)間斷碳環結構和具有足夠離域π電子提供芳香特性的環芳基，所述芳香雜環基具有2至9個，優選4或5個碳原子，例如2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-或4-噠嗪基、3-、5-或6-[1,2,4-三嗪基]、3-或5-[1,2,4-噻二唑基]、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯並呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、3-、4-或5-吡唑基或2-、4-或5-噁唑基等。優選的雜芳基包括2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-咪唑基或7-吲哚基；「雜芳醯基」代表雜芳基-C(O)-，其中雜芳基如以前所定義並且優選2-、3-或4-吡啶基，3-或尤其2-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-咪唑基或7-吲哚基。
在式Ⅱ或ⅡA化合物中X優選氟或氯；R1優選以α-構型並且尤其為甲基；在1,2-位的虛線優選表示雙鍵；並且所述基團RCO優選雜環-羰基。所述雜環(R在這些優選的化合物中)優選為具有O或S原子的5元雜環。所述雜環-羰基為例如2-或3-呋喃甲醯基，或2-或3-噻吩甲醯基尤其為2-呋喃甲醯基。
在式Ⅱ化合物中，Y優選溴或多數優選氯。
可以通過本發明的方法製備的化合物包括9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮的17-(2-噻吩甲酸酯(thenoate))、17-(3-噻吩甲酸酯)、17-(2-糠酸酯)和尤其17-(3-糠酸酯)；9α-氟-21-氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮的17-(2-噻吩甲酸酯)、17-(3-噻吩甲酸酯)、17-(2-糠酸酯)和17-(3-糠酸酯)；9α-溴-21-氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮的17-(2-噻吩甲酸酯)、17-(3-噻吩甲酸酯)、17-(2-糠酸酯)和17-(3-糠酸酯)；以及它們的6α-氟衍生物。
在下面段落中『第一步』是指前面的步驟(1)或步驟A；
『第二步』是指前面的步驟(2)或步驟B；並且『第三步』是指前面的步驟(3)或步驟C。
在所述第一步中，磺醯滷最好是芳基磺醯滷，目的是為了避免磺內酯(如果當磺醯滷為烷基磺醯滷時一個經常遇到的副產物)形成。所述磺醯滷優選為磺醯氯或溴，特別優選磺醯氯，並且它的芳基可以是苯或萘核。尤其，所述芳基優選可以用氯原子或甲基取代的苯核，優選在4-位取代。這樣所述的芳基磺醯滷可以是苯基磺醯氯、4-氯苯基磺醯氯或尤其是4-甲苯基磺醯氯。其它可以使用的磺醯滷包括甲基和乙基磺醯氯和溴。
所述三烷基胺的功用是作為鹼和酸結合劑。任何能夠滿足那些功用和容易從帶有酸的水溶液的反應混合物中除去的三烷基胺都是合適的。因此，可用於本發明方法中的三烷基胺包括三(低級烷基)胺例如二甲基乙基胺、三乙胺、三丙胺、三(2-丙基)胺、N,N-二(2-丙基)乙胺和三丁胺。三乙胺是有效的並由於其可得性和價格低而特別優選使用。所述芳基磺醯滷反應生成21-磺酸酯，並且它的滷化物可以被結合，例如三(低級烷基)胺鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
所述惰性有機溶劑優選非極性與水不混溶的溶劑，而最方便的是二氯甲烷即CH2Cl2。其它使用的溶劑包括四氯化碳、環己烷和芳香族碳氫化合物例如苯和甲苯。
所述磺醯滷優選使用過量一點，例如共約1.1至2.5當量，更優選約1.3至2當量，例如1.5至1.8當量(也就是說過量約0.5至0.8當量)。所述三烷基胺[優選三(低級烷基)胺]使用時適度過量一點，例如總共約2至6當量，優選約3至4當量。
所述反應優選在適度至低溫下進行，例如在-20℃至室溫，更優選在約-10至10℃，反應1至10個小時。所述反應能夠完成，就是說直到基本上所有式Ⅲ或式ⅢA甾體化合物轉化為它的21-磺酸酯。所述反應通常需要幾個小時，例如約需要3-4小時在-5至+5℃能使9β,11β-環氧-17α,21-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮轉變成它的21-甲苯磺酸酯。
然後將較少量的醇(例如低級伯烷醇如甲醇)加入到反應混合物中，實際上相當於過量磺醯滷的量，儘管優選非常少過量的醇例如0.01至0.2，優選過量0.05至0.1當量，過量的磺醯滷也可以形成磺酸酯，例如低級烷基芳基的磺酸酯。加入醇可以使過量的磺醯滷驟冷並釋放出能夠置換21-磺酸酯基團的滷化物離子。加入甲醇可有效地減少另外生成的雜質的量並增加21-磺酸酯被滷化物(氟化物、氯化物或溴化物)置換的率。在這個改進的方法中沒有任何必要再加更多的滷化物如通過氟化物、氯化物或溴化物影響21-磺酸酯的置換；已經存在於反應混合物中的滷化物足以影響必要的置換反應。因此，加入氯化物或溴化物如LiCl或LiBr(如USP 4472393實施例12方法Ⅰ中的方法)是不必要的。然而，為了生成21-碘化物，需要將可溶性的碘化物如碘化鉀或四烷基碘化銨加入到反應混合物中。
這個反應在適度的溫度下例如在20-50℃，優選在30-40℃可方便地進行幾個小時。當將二氯甲烷作為溶劑使用時，該反應可恰好在回流溫度下(就是說在稍低於40℃)反應4-8小時，優選5-6小時。例如，將9β,11β-環氧-17α,21-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-甲苯磺酸酯轉化成21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮一般需要幾個小時，例如於二氯甲烷中，在稍低於回流溫度下大約需要4-8小時。
然後進行第二步的酯化作用，即引入如前所定義的酯化基團RCO。雖然酸酐RCOOCOR或混合酸酐RCOOR2(這裡R2為一個具有很強立體障礙的酸例如三甲基乙酸)也可以使用，但是優選加入醯基溴RCOBr或特別是醯基氯RCOCl進行反應。優選的形成酯的衍生物為醯氯，例如2-呋喃甲醯氯。酯化作用是在三烷基胺作為鹼的存在下進行的，以便使從第一(前面)步得到的產物可以不經分離或純化而進行反應，同樣的三(低級烷基)胺例如三乙胺優選作為鹼用於第二步。優選使用過量的酯形成衍生物，例如從1.2至2.5mol，優選從1.5至2.0mol，特別是約1.8mol。該反應是在中等至低的溫度下進行數小時，通常是在0-30℃，特別在室溫或低於室溫下進行，例如在5-15℃反應5-15小時。當21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在三乙胺和二氯甲烷(從第一步留下的作為溶劑)存在下與2-呋喃甲醯氯反應轉變為21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)，該反應通常需用10-14小時，例如約12小時在5-15℃，例如約12小時在約10℃溫度下完成。
接下來通過用酸的水溶液洗滌第二步生成的反應液而除去所述鹼[三(低級烷基)胺]。用稀的強無機酸例如硫酸是可行的。當在第三步打開氧環分別製備9α-氯或9α-溴甾體化合物而使用酸時，也可以方便地使用氫氯酸或氫溴酸。
最後或第三步打開9β,11β-環氧化物環生成式Ⅱ或ⅡA 9α-滷-11β-羥基甾體化合物是利用所需的氫滷化物在水溶液中進行的。將濃的氫滷化物(這裡的滷化物是指氟化物、氯化物或溴化物)水溶液與和水相溶的惰性有機溶劑如具有2-4個碳原子的低級鏈烷酸，尤其是冰醋酸，低級酮如丙酮、低級鏈烷醇如乙醇、DMF、DMSO、THF、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷一起加入到式Ⅳ或ⅣA甾體化合物溶液中。所述來自第一和第二步的與水不相溶的有機惰性溶劑，典型例子為二氯甲烷，也用於第三步反應中。該反應優選用大過量(例如10-20當量，優選約15量當時)的氫滷化物，因為本反應實際上為兩相，因此需要攪動例如通過攪拌。它通常需要幾個小時在較低至中等溫度下反應，例如在0-20℃反應1-4小時。當21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)在乙酸和二氯甲烷存在下與12NHCl水溶液(大約15當量)反應轉化成9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)時，該反應優選在約0℃反應1-3小時然後在約20℃溫度反應大約1-3小時。
所述甾體化合物產物可以通過常規方法例如洗滌除去水溶性物質尤其是酸，然後再分離和重結晶。對於9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)的分離，通過蒸餾用甲醇代替二氯甲烷尤其具備優勢；將甾體化合物沉澱物過濾然後從CH2Cl2和CH3OH中重結晶得到藥用純度的糠酸毛他松。
特別地，本發明提供製備9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)的改進方法，它包括A1．使9β,11β-環氧-17α,21-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在三乙胺和二氯甲烷存在下與4-甲苯磺醯氯反應生成21-甲苯磺酸酯，然後加入甲醇生成21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮；B1．使21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮(不用分離)在三乙胺存在下與2-呋喃甲醯氯反應生成21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)，然後用酸(優選用無機酸如HCl水溶液)洗滌除去三乙胺和其它水溶性礦物質；和C1．使21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)(不用分離)在乙酸存在下與濃HCl溶液反應生成9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)。
步驟A1優選用稍過量的4-甲苯磺醯氯(約0.4至1.0當量過量)在約3-5當量三乙胺和足夠的二氯甲烷(例如約6體積，這裡1體積是指1升中含有每千克甾體化合物的量)中於較低溫度如在-5-5℃反應2-4小時。然後將足夠的甲醇，與磺醯氯相比優選過量0.01至0.1當量，加入使過量的4-甲苯磺醯氯驟冷，之後將反應混合物於接近(稍低於)回流溫度例如35-40℃反應4-8小時。在此期間從4-甲苯磺醯氯釋放出的氯置換了21-(4-甲苯磺醯氧基)基團，並且生成21-氯代化合物即21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮，基本上沒有USP 4472393方法Ⅰ實施例12中的雜質生成。
不必分離步驟B1時進行該化合物，將反應混合物冷卻到大約-5至0℃，然後加入少許過量(例如共1.5至2當量)的2-呋喃甲醯氯。雖然期望多加一定量的三乙胺例如1-5當量，優選3-4當量，它在步驟A1中作為鹼，這裡仍然作為鹼。17-酯即21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)生成。酯化作用優選在較低溫度下例如5-15℃進行約10-14小時。
也不必分離出產物(所述17-酯)，在步驟B1結束時，將反應混合物單用稀無機酸(優選HCl溶液)洗滌，除去三乙胺(和其它可溶於水的物質)。然後，在步驟C1，將洗過的反應混合物冷卻到大約0℃，加入大過量(例如10-15當量)的濃(12N)HCl和0.5-2體積的冰醋酸。這個反應優選在攪拌下於0℃進行一個短時間例如約1-3小時，然後於室溫(約20℃)下進行約1-3小時。
該反應過程可以表示如下
在本圖中，TsCl表示4-甲苯磺醯氯，TEA表示三乙胺，2-Fu-Cl表示2-呋喃甲醯氯。
本圖式的方法有若干優點超過在背景部分表述的方法Ⅰ(USP4472393)。4-甲苯磺醯氯在步驟A1中的應用消除了羥基磺內酯的形成(因為在4-甲苯磺醯氯中硫原子的位置上沒有任何活化的甲基或亞甲基)。因此，三乙胺(少許過量)作為鹼使用大大減少了21-季銨鹽的形成；三乙胺與吡啶(作為溶劑大量過量)和4-二甲基氨基吡啶相比形成季銨鹽的趨勢很小。而且，9α-氯-11β-羥基產物(通過過早打開9β,11β-環氧環形成的)的量大大減少。因此，排除了使用氯化鋰取代21-磺酸酯基團。另外，21-氯代化合物的溶液量的生成從約77％提高到約98％。反應混合物可以直接用於下一步反應，不需任何處理或純化。
在步驟B1中，使用三乙胺作為鹼代替4-DMAP大大減少了前面所提的在方法Ⅰ相應步驟中烯醇二糠酸酯副產物(21-氯-20(21)-烯-17α,20-二醇-17,21-二糠酸酯)的生成，從方法Ⅰ中約4-6％到步驟B1中的低於1％(例如約0.5％)。因此，產生的17-(2』-糠酸)酯從約82％提高到約97％。用無機酸洗滌後，反應混合物可以直接用於下一步驟，不需任何處理或純化。
在步驟C1中，兩相體系的應用和精心的溫度控制一起(在約0℃開始反應和在約20℃結束)使9-10鍵斷裂形成具有芳香性A環的副產物的量從大約7-8％減少到小於3％。因此，生成的9α,21-二氯-11β-羥基化合物的溶液量從大約83％增加到大約95％。HPLC表明大約95％轉變成所需的產物。
此外，在步驟A1中與方法Ⅰ相應步驟比較，生成的副產物總量減少意為著有很少副產物產生並被帶入步驟B1和C1；同樣地，在步驟B1中與方法Ⅰ相應步驟比較，生成的副產物的減少意味著有很少副產物產生並被帶入到步驟C1中。最後，本發明提供的較純產物的產率比USP 4472393方法Ⅰ具有顯著的提高；並且該較純的產物可以通過簡單的方法如溶劑置換和重結晶代替柱層析方法純化。所有這些都具有非常明顯的優勢，尤其是當該方法用於商業大規模生產時。
本發明的另一個優勢是可以進行「一罐」反應，即不需要中間體的分離與純化。首先因為新的和有效的反應步驟A1、B1和C1的新發明，重要的是這些都經精心設計並發展到在同一溶劑中進行，多數優選CH2Cl2。本發明提供高效率製備糠酸毛他松的方法。因此，用本方法生產一批所需產物需要的總時間可從8天減少到4天。此外，該方法反應的總收率(對於重結晶產物來說)從大約52％增加到大約80％，並且產物具有很好的質量。再說，該新方法具有環境保護意義，例如本方法避免了吡啶、4-DMAP、氯化鋰和矽膠(用於層析純化)的使用，而且二氯甲烷(一種潛在的致癌物質)的使用量減少了50％。該新方法，尤其在其優選實施例中對9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)[糠酸毛他松]的製備，具有巨大的商業優勢並且在該領域表現出一個極其明顯的進步。
實施例以下實施例對本發明進行說明但不以任何方式對其進行限制實施例121-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮將9β,11β-環氧-17α,21-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮(50.0g，純度約98％)加入帶有溫度計、氮氣導管和機械攪拌器的1L三頸燒瓶中。反應始終用氮氣保護。加入4-甲苯磺醯氯(41.0g，含水量＜0.3％)和CH2Cl2(300ml，含水量＜0.05％)，然後將該批冷卻到-5-5℃並不停攪拌。在有效攪拌和小心將溫度控制在-5-5℃之間，將三乙胺(56.0ml，含水量＜0.3％)慢慢加入該批中(需2-3小時)。將反應溫度保持在-5-5℃之間直到用HPLC檢測9β,11β-環氧-17α,21-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮21-甲苯磺酸酯基本上完全生成(通常需要3-4小時)(＜0.4％9β,11β-環氧-17α,21-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)。然後在-5-5℃慢慢加入甲醇(3.80ml，水含量＜0.2％)，並將反應混合物用30分鐘時間緩慢升至室溫。
將反應混合物加熱到35-40℃，並保持此溫度直到通過HPLC檢測幾利完全生成21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮(例如21-甲苯磺酸酯殘留量＜0.1％，通常需要4-8小時)。然後將該反應溶液冷卻至0-5℃。實施例221-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)將三乙胺(56.0ml)在0-10℃加入到從實施例1中得到的冷卻後的反應液中。在0-10℃慢慢加入呋喃甲醯氯(23.8ml)，該反應為放熱反應，所以加入速度和溫度都需要小心控制。將上述反應液溫度保持在5-12℃之間直至通過HPLC檢測殘留的21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮的量＜1.0％為止(通常需要10-14小時)。然後將反應液冷卻到0-5℃，並在冷卻和攪拌下慢慢加入2N HCl(大約170ml)。上述反應為放熱反應，但是溫度不能超過20℃。一定量的2N HCl是用來將水層溶液的pH值調到1和2之間。將上述溶液轉入分液漏鬥並放置15分鐘。將下面的有機層轉回到1L三頸燒瓶中，並用CH2Cl2(100ml)萃取水溶液層。將有機層[包含21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)]合併後冷卻到-5-5℃。實施例39α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)依次加入濃HCl(160ml,36％或12N)和冰醋酸(50ml)，加入過程中溫度始終保持在-5-+5℃之間。進一步保持此溫度直到用HPLC檢測殘留的21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-17(2』-糠酸酯)含量＜5％為止(通常需要1-3小時)。將反應混合物升溫到20-25℃，並保持此溫度直到烯醇二糠酸氯醇(從烯醇二糠酸環氧化物形成的，在「本發明的背景」部分提到過)的含量小於0.6％為止(通常需要1-3小時)。
加入MeOH(50ml)並攪拌混合物直到所有的固體全部溶解。分離出下面的有機層並用CH2Cl2(25ml)萃取上面的水層，將有機層合併。加入另一份MeOH(50ml)並攪拌混合物直到沒有固體殘留。將水(200ml)加入到所述有機層中並用25％ NaOH(大約18-25ml)調βH為4-7。分離出有機溶液(含有9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)。
將一個1L的三頸燒瓶預先標出300ml刻度線並加入有機溶液。通過蒸餾將溶液濃縮到300ml刻度線。加入另一份MeOH(200ml)並將混合物濃縮到300ml刻度線(在這一步操作結束時可能形成沉澱)。
再加入另一份MeOH(200ml)並將混合物濃縮到300ml刻度線。用30分鐘將反應混合物慢慢冷卻到20-25℃，然後進一步冷卻到5-10℃，在後一溫度下攪拌大約1-2小時。然後過濾出9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)並用冷甲醇(O-10℃,2×50ml)洗滌。實施例49α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)的純化將從實施例3得到的溼濾餅[9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)]加入預先標出300ml刻度的1L三頸燒瓶中。脫色碳(5g,『Darco』)加入CH3OH(200ml)和CH2Cl2(200ml)並攪拌溶解所述甾體化合物。然後將溶液過濾，用CH2Cl2(50ml)衝洗燒瓶和濾紙並將衝洗物和溶液合併。將合併後的溶液蒸餾濃縮到300ml刻度(有時產生一種漿狀物)。加入MeOH(200ml)並將混合物濃縮到300ml。然後用30分鐘時間將上述混合液慢慢冷卻到20-25℃並過一步冷卻到5-10℃，在後一溫度下攪拌大約1-2小時。將9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,2α-二酮17-(2』-糠酸酯)過濾出來並用冷甲醇(0-10℃,2×50ml)洗滌。
將9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)於真空乾燥箱中在65-70℃下乾燥直到最後乾燥失重小於0.2％為止。獲得56g產物(收率80％)。
這裡引用的所有公開和專利申請都結合在此作為參考，就像每一個單獨的公開和專利申請特別地及單獨地表明一樣。
當若干本發明的實施例在這裡描述時，很明顯所述實施例可以修改以提供利用本發明所述的組合物和方法的其他實施例。因此，應該理解本發明的範圍可包括從在前述說明書中所定義的其它實施例和相應的修改；並且本發明不受在這裡作為例子舉出的特定的實施例的限制。
權利要求
1．製備9α,21-二滷代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯的方法，其包括(1)使9β,11β-環氧-孕甾烷-17α,21-二醇-20-酮在三烷基胺和惰性有機溶劑存在下與過量的有機(芳基或烷基)磺醯滷反應生成21-磺酸酯，然後將與過量磺醯滷基本相等的量的醇加入到該反應混合物中產生9β,11β-環氧-21-滷代-孕甾烷-17α-醇-20-酮；(2)使生成的9β,11β-環氧-21-滷代-孕甾烷-17α-醇-20-酮在三烷基胺存在下與羧酸的酸酐、羧醯氯或羧醯溴反應形成9β,11β-環氧-21-滷代-孕甾烷-17α-醇-20-酮的17酯；然後(3)使生成的9β,11β-環氧-21-滷代-孕甾烷-17α-醇-20-酮17-酯在惰性有機溶劑存在下與滷化氫水溶液反應形成9α,21-二滷代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯。
2．權利要求1的方法，其中在步驟1中，所述磺醯滷是指芳基磺醯滷，它以大約0.01至約3mol當量的過量使用，所述三烷基胺是指(低級烷基)胺，所述惰性有機溶劑是指與水不相溶的，所述醇是指低伯烷醇；在步驟2中，羧酸的酸酐、羧醯氯或溴是指雜芳基羧醯氯，所述三烷基胺是指三(低級烷基)胺；和在步驟3中，所述滷化氫水溶液是指HF水溶液、HCl水溶液或HBr水溶液。
3．式Ⅱ甾體化合物的製備方法
其中X為氟、氯或溴原子；Y為氟、氯或溴原子；RCO為羧醯基；R1為氫或低級烷基(在α或β-構型中)；以及在1,2位置的虛線表示單鍵或雙鍵；該方法包括A．使式Ⅲ化合物
其中R1和虛線如上所定義；在三烷基胺和惰性有機溶劑存在下與大約過量0.03至3mol當量的有機(芳基或烷基)磺醯氟、磺醯氯或磺醯溴反應形成21-磺酸酯，然後向反應混合物中加入與所述過量磺醯滷基本相等的量的低級伯烷醇得到式Ⅳ化合物
其中R1、Y和虛線如上所定義B．使生成的式Ⅳ化合物在三烷基胺存在下與羧酸RCOOH的酸酐、醯氯或醯溴反應，其中RCO如上所定義，得到下式化合物
其中RCO、R1、Y和虛線均如上所定義；C．使生成的式Ⅴ化合物在與水不混溶的惰性有機溶劑中與HX水溶液反應，其中X如上所定義，得到如上所定義的式Ⅱ化合物。
4．權利要求3的方法，其中X為F、Cl或Br,Y為Cl或Br,R1為α-甲基，在1,2-位的虛線表示雙鍵，並且RCO為雜環-羰基。
5．權利要求3的方法，其中在步驟A中所述芳基磺醯滷為磺醯氯或磺醯溴，所述三(低級烷基)胺為二甲基乙胺、三乙胺、三丙胺、三(2-丙基)胺或三丁胺，所述惰性有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、環己烷或芳香族碳氫化合物，並且所述芳基磺醯滷為可以用氯原子或甲基取代的苯磺醯氯。
6．權利要求3的方法，其中9β,11β-環氧-17α,21-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在三乙胺和二氯甲烷中於-10至10℃條件下與1.1至2.5當量的4-甲苯磺醯氯反應1-10小時轉化為21-甲苯磺酸酯；通過將甲醇加入到所述反應混合物中，9β,11β-環氧-17α,21-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮21-甲苯磺酸酯轉變成21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮；不用分離21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮，使其在三乙胺和二氯甲烷中於5-15℃條件下與2-糠醯氯反應轉化為21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)；通過用無機酸萃取首先除去三乙胺，然後使21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)在乙酸和二氯甲烷中與大約12N HCl水溶液反應而轉化為9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)，其中所述反應在大約0℃進行1-3小時然後在大約20℃進行2-4小時；通過洗滌反應混合物除去酸後分離出21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)，用甲醇替換二氯甲烷，其後沉澱出21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)。
7．權利要求3的製備9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)的方法，其包括A1)使9β,11β-環氧-17α,21-二羥5-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在三乙胺和二氯甲烷存在下與4-甲苯磺醯氯反應生成21-甲苯磺酸酯，然後加入甲醇後生成21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮；B1)使21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮(不用分離)在三乙胺存在下與2-呋喃甲醯氯反應生成21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)，然後用酸(優選用無機酸如HCl水溶液)洗除去三乙胺和其它水溶性物質；C1)使21-氯-9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)(不用分離)在乙酸存在下與濃HCl水溶液反應生成9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)。
8．權利要求7的方法，其中步驟A1是用大約0.4至1.0當量過量的4-甲苯磺醯氯在大約3-5當量的三乙胺和足夠量的二氯甲烷中於-5至+5℃條件下進行2-4小時；然後通過加入足夠量的甲醇除去過量的4-甲苯磺醯氯，再將該反應混合物在35-40℃加熱4-8小時；步驟B1是在大約5-15℃溫度下和在1.5至2當量的2-呋喃甲醯氯存在下進行的；步驟C1是在0℃攪拌大約1-3小時然後在大約20℃攪拌大約1-3小時來進行的，生成9α,21-二氯-11β,17α-二羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2』-糠酸酯)。
9．所述式ⅡA甾體化合物的製備方法
其中X為氟、氯或溴原子；Y為碘原子；RCO為羧醯基；R1為氫或烷基(在α-或β-構型中)；以及在1,2位的虛線表示單鍵或雙鍵；包括A)使式ⅢA化合物
其中R1和虛線如上所定義；在三烷基胺和惰性有機溶劑存在下與約0.03至3mol量過量的有機(芳基或烷基)磺醯氯或溴反應生成21-磺酸酯，然後將與過量磺醯滷基本相等的量的烷醇和至少1當量的離子碘化物加入到該反應混合物中得到式ⅣA化合物
其中R1、Y和虛線如上所定義；B)使生成的式ⅣA化合物在三烷基胺存在下與羧酸RCOOH的酸酐、醯氯或醯溴反應，其中RCO如上所定義，生成式ⅤA化合物
其中RCO、R1、Y和虛線如上所定義。C)使生成的式ⅤA化合物在惰性有機溶劑存在下與HX水溶液反應，其中X如上所定義，得到上面所定義的式Ⅱ化合物。
全文摘要
本發明提供製備9α,21－二滷代—孕甾烷－11β,17α－二醇－20－酮的17－酯,尤其是按照上面給出的圖式製備具有17－酯的抗炎甾體改進的方法,其中RCO、R
文檔編號C07J7/00GK1228782SQ97197442
公開日1999年9月15日 申請日期1997年6月25日 優先權日1996年6月28日
發明者D·I·A·科克, D·J·S·蔡, 譚宙宏, 傅小勇 申請人:先靈公司