一種地夫可特的製備方法與流程

2023-07-12 04:25:41 1

本發明屬於甾體抗炎藥領域，特別涉及一種地夫可特的製備方法。

背景技術：

地夫可特為甾體抗炎藥，為第三代糖皮質激素。具有消炎、抗過敏、增加糖原異生等作用。作用相當於潑尼龍的10-20倍，氫化可的松的40倍。用於治療原生及和繼發性腎上腺皮質功能減退、風溼病、膠原性疾病、皮膚病、變應性疾病、眼科疾病、爆發性和播散性肺結核、造血系統疾患、潰瘍性結腸炎、特發性腎病綜合症、造血系統惡性腫瘤等症。

目前工業上生產地夫可特的主要方法有二種：一種是以黃姜提取物皂素為起始原料，經過開環水解而得到雙烯，雙烯經過環氧水解、沃氏氧化而得到沃氏氧化物，再經過生物發酵法而得到黴菌脫氫物，黴菌脫氫物再經過氧化反應、保護、氨化、環合、還原、水解、碘化、置換而得到地夫可特。

該方法從雙烯開始合成步驟為十四步化學合成。路線如下：

另一種方法是以17-a羥基黃體酮發酵後的中間體3β羥基-5a-孕甾-16-烯-11，20-二酮-3-乙酸酯為起始原料，經過溴代、環氧、疊氮化、酯化、環合、水解、保護、還原、水解、沃氏氧化、上溴、脫溴、上碘、置換共14步反應而得到地夫可特。(技術來源：《有機藥物合成法》陳芬兒。第174-180頁)。路線如下：

現有生產地夫可特的企業主要採用的是第一種方法。但上述方法都採用的是從黃姜開始，環境汙染重，路線長，收率低，成本高。

技術實現要素：

本發明所要解決的技術問題是提供一種地夫可特的製備方法，該方法克服了現有技術中對黃姜的依賴和對環境的汙染大的缺點。

本發明的一種地夫可特的製備方法，包括如下步驟：

(1)將化合物1與消除劑混合，於-40～0℃脫水反應得到化合物2；其中，化合物1與消除劑的質量比為1:1～3；

(2)將化合物2與丙酮氰醇在鹼性條件、20～50℃下加成反應得到化合物3；其中，化合物2與丙酮氰醇的質量體積比為1g:1～3ml；

(3)將化合物3與氯甲基二甲基氯矽烷於0～20℃反應得到化合物4；其中，化合物3與氯甲基二甲基氯矽烷的質量比為1:0.3～2；

(4)將化合物4與二異丙基氨基鋰LDA於-80～0℃反應，經水解得到化合物5；其中，化合物4與LDA的質量比為1:4～6；

(5)將化合物5與醋酸鈉於0～100℃消除得到化合物6；其中，化合物5與醋酸鈉的質量比為1:0.5～2；

(6)將化合物6與環氧試劑於-20～0℃反應得到環氧化合物7；其中，化合物6與環氧試劑的質量體積比為1g:1～3ml；

(7)將化合物7與肼基甲酸甲酯在酸性條件、0～40℃下反應得到化合物8；其中，化合物7與肼基甲酸甲酯的質量比為1:0.5～2；

(8)將化合物8與NH3於0～40℃鹼性開環得到氨基醇化合物9；

(9)將化合物9與醋酐於0～30℃環合得到化合物10；其中，化合物9與醋酐的質量體積比為1g:0.5～1ml；

(10)將化合物10在酸性條件、0～40℃下，水解得到化合物11；其中，化合物10與酸的質量體積比為1g:0.5～2ml；

(11)將化合物11與溴化試劑於-10～10℃反應得到化合物12；其中，化合物11與溴化試劑的質量比為1:0.2～1；

(12)將化合物12與脫溴試劑於0～40℃反應得到化合物13；其中，化合物12與脫溴試劑的質量比為1:1～3；

(13)將化合物13與醯化試劑於0～10℃反應得到目標產物地夫可特；其中，化合物13與醯化試劑的質量體積比為1g:0.5～2ml。

所述步驟(1)中的消除劑選用硫酸、五氯化磷中的一種或兩種。

所述步驟(2)中的鹼為氫氧化鈉、碳酸鉀中的一種或兩種。

所述步驟(3)中所用溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷中的一種或兩種。

所述步驟(4)、(5)和(6)中所用溶劑為四氫呋喃、二甲基甲醯胺DMF中的一種或兩種。

所述步驟(6)中的環氧試劑為雙氧水。

所述步驟(7)中的酸為醋酸、對甲苯磺酸中的一種或兩種。

所述步驟(8)中所用溶劑為二甲基甲醯胺DMF、三氯甲烷中的一種或兩種。

所述步驟(9)中所用溶劑為醋酐、三氯甲烷中的一種或兩種。

所述步驟(10)中的酸為鹽酸。

所述步驟(11)中的溴化試劑為二溴海因、N-溴代琥珀醯亞胺NBS中的一種或兩種。

所述步驟(12)中的脫溴試劑為氯化鉻、鉻塊中的一種或兩種。

所述步驟(13)中的醯化試劑為醋酐、乙醯氯中的一種或兩種。

本發明的反應方程式如下：

有益效果

本發明以豆油下腳料中提取的植物甾醇發酵得到的產品11-羥基-1,4雄二烯二酮為起始原料，通過消除、氰醇化、矽烷化、轉位酯化、消除、環氧、保護、氨化、環合、水解、溴羥、脫溴、酯化等十三步化學合成反應而得到地夫可特，具有原料易得、反應溫和、工藝路線簡單、汙染低等特點，具有良好的應用前景。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。

實施例1

化合物2的合成

方案A：

100ml二氯甲烷、20ml醋酐以及10ml濃硫酸加入反應瓶。降溫至物料溫度-10℃，攪拌下加入15g化合物1。控制物料溫度-10±2℃，反應2小時至原料基本反應完全。10％氫氧化鈉水溶液中和，靜置，分出有機層。濃縮有機層至幹，甲醇結晶，過濾，乾燥得14g化合物2(含量99％)。

Rf：0.50(TLC，SilicaGF254，石油醚:乙酸乙酯/2:3，uv2537A)；

Ms m/z(％)：282(M+，66.10)，69(base)；

1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，s，18-CH3)，0.97～2.69(12H，m，甾體骨架氫)，1.44(3H，s，19-CH3)，5.59(1H，s，11-H)，6.09(1H，s，4-H)，6.29(1H，dd，J1＝1.88HZ，J2＝10.19Hz，2-H)，7.19(1H，d，J＝10.18Hz，1-H)。

方案B：

100ml二氯甲烷、20ml醋酐以及10ml濃硫酸加入反應瓶。降溫至物料溫度-5℃，攪拌下加入15g化合物1。控制物料溫度0±2℃，反應2小時至原料基本反應完全。10％氫氧化鈉水溶液中和，靜置，分出有機層。濃縮有機層至幹，甲醇結晶，過濾，乾燥得14.1g化合物2(含量98.5％)。

方案C：

100ml四氫呋喃以及15g化合物1加入反應瓶，降溫至物料溫度-40℃，攪拌下緩慢加入30g五氯化磷，並控制物料溫度-40～-30℃，攪拌保溫反應6～7小時至原料基本反應完全。將物料加入到2000ml冰水中，10％氫氧化鈉水溶液中和，攪拌1小時，過濾，水洗，乾燥得13.8g化合物2(含量97.5％)。

實施例2

化合物3的合成

方案A：

20ml甲醇、20ml丙酮氰醇以及10g化合物2加入反應瓶。攪拌升溫至40±2℃，滴加5％碳酸鉀水溶液40ml，保溫反應15小時至原料基本反應完全。降溫至0～5℃，攪拌1小時。過濾，水洗，出料乾燥得10.1g化合物3(含量97％)。

Rf：0.22(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/9:1，uv2537A)；

Ms m/z(％)：309(M+，66.10)，294(M+-CH3)，282(M+-HCN，21.74)

1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，s，18-CH3)，1.10～2.83(12H，m，甾體骨架氫)，1.43(3H，s，19-CH3)，5.61(1H，d，J＝5.89Hz，11-H)，6.08(1H，s，4-H)，6.30(1H，dd，J1＝1.85HZ，J2＝10.19Hz，2-H)，7.22(1H，d，J＝10.18Hz，1-H)。

方案B：

20ml甲醇、20ml丙酮氰醇以及10g化合物2加入反應瓶。攪拌升溫至20±2℃，滴加5％碳酸鉀水溶液40ml，保溫反應25小時至原料基本反應完全。降溫至0～5℃，攪拌1小時。過濾，水洗，出料乾燥得9.8g化合物3(含量98％)。

方案C：

20ml甲醇、20ml丙酮氰醇以及10g化合物2加入反應瓶。攪拌升溫至40±2℃，滴加1％氫氧化鈉水溶液10ml，保溫反應15小時至原料基本反應完全。降溫至0～5℃，攪拌1小時。過濾，水洗，出料乾燥得9.8g化合物3(含量97.5％)。

實施例3

化合物4的合成

方案A：

80ml四氫呋喃、20g化合物3加入到反應瓶，N2保護。攪拌下加入6g咪唑，降溫至物料溫度0℃以下，滴加8g氯甲基二甲基氯矽烷。滴畢，升溫至5±2℃，保溫反應2小時。滴加1％氫氧化鉀水溶液50g，加水1000ml，過濾，甲醇結晶，過濾，乾燥得22.3g化合物4(含量99％)。

Rf：0.63(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/5:1，uv2537A)。

方案B：

60ml二氯甲烷、20g化合物3加入到反應瓶，N2保護。攪拌下加入6g咪唑，降溫至物料溫度0℃以下，滴加8g氯甲基二甲基氯矽烷。滴畢，升溫至5±2℃，保溫反應2小時。滴加1％氫氧化鉀水溶液50g，靜置，分層，分出有機層。二氯甲烷提取，合併有機層。水洗有機層至中性，蒸餾除去二氯甲烷，甲醇結晶，過濾，乾燥得22g化合物4(含量98％)。方案C：

60ml二氯甲烷、20g化合物3加入到反應瓶，N2保護。攪拌下加入6g咪唑，降溫至物料溫度0℃以下，滴加8g氯甲基二甲基氯矽烷。滴畢，升溫至10±2℃，保溫反應2小時。滴加1％氫氧化鉀水溶液50g，靜置，分層，分出有機層。二氯甲烷提取，合併有機層。水洗有機層至中性，蒸餾除去二氯甲烷，甲醇結晶，過濾，乾燥得21.5g化合物4(含量97.5％)。

實施例4

化合物5的合成

方案A：

100ml四氫呋喃、20g化合物4加入到反應瓶，N2保護。降溫至物料溫度-70℃，加入0.5g三甲基氯矽烷。控制物料溫度≤-50℃，緩慢加入LDA四氫呋喃溶液100g(2mol/L)。滴畢，控制物料溫度-70±2℃，保溫反應10小時。保溫畢，緩慢加入24ml鹽酸調節pH至1～2。加畢，升溫至40±2℃，保溫反應2小時。保溫畢，20％氫氧化鈉水溶液調節pH至6～7。靜置，分層。四氫呋喃提取水層，有機層合併。濃縮，乙醇結晶，過濾，乾燥得15.4g化合物5(含量99％)。

Rf：0.52(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/4:1，uv2537A)。

1H-NMR(CDCl3)δ：8.76(3H，s，C18-H)，8.55(3H，s，C19-H)，8.05(CH3COO)。方案B：

100ml四氫呋喃、20g化合物4加入到反應瓶，N2保護。降溫至物料溫度-70℃，加入0.5g三甲基氯矽烷。控制物料溫度≤-50℃，緩慢加入LDA四氫呋喃溶液100g(2mol/L)。滴畢，控制物料溫度-50±2℃，保溫反應8小時。保溫畢，緩慢加入24ml鹽酸調節pH至1～2。加畢，升溫至40±2℃，保溫反應2小時。保溫畢，20％氫氧化鈉水溶液調節pH至6～7。靜置，分層。四氫呋喃提取水層，有機層合併。濃縮，乙醇結晶，過濾，乾燥得15g化合物5(含量98％)。

方案C：

80mlDMF、20g化合物4加入到反應瓶，N2保護。降溫至物料溫度-70℃，加入0.5g三甲基氯矽烷。控制物料溫度≤-50℃，緩慢加入LDA四氫呋喃溶液100g(2mol/L)。滴畢，控制物料溫度-50±2℃，保溫反應8小時。保溫畢，緩慢加入24ml鹽酸調節pH至1～2。加畢，升溫至40±2℃，保溫反應2小時。保溫畢，料液加入到2000ml冰水中，20％氫氧化鈉水溶液調節pH至6～7。過濾，乙醇重結晶，過濾，乾燥得14.9g化合物5(含量99％)。

實施例5

化合物6的合成

方案A：

30ml DMF、10g化合物5加入到反應瓶，攪拌下加入10g醋酸鈉，升溫至物料溫度90～95℃，保溫反應5小時。保溫畢，料液加入到1000ml冰水中水析，過濾，乾燥得9g化合物6(含量97％)。

Rf：0.31(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/5:1，uv2537A)。

方案B：

30ml DMF、10g化合物5加入到反應瓶，攪拌下加入10g醋酸鈉，升溫至物料溫度80～85℃，保溫反應6小時。保溫畢，料液加入到1000ml冰水中水析，過濾，乾燥得9.1g化合物6(含量98％)。

方案C：

100ml四氫呋喃、10g化合物5加入到反應瓶，攪拌下加入10g醋酸鈉，升溫至物料溫度80～85℃，保溫反應6小時。保溫畢，料液加入到1000ml冰水中水析，過濾，乾燥得8.5g化合物6(含量95.5％)。

實施例6

化合物7的合成

方案A：

100ml四氫呋喃、20g化合物6，攪拌溶解。降溫至物料溫度-10℃，滴加40ml 30％雙氧水。滴畢，控制物料溫度-10～-5℃，保溫反應至原料基本反應完全。保溫畢，料液加入到1000ml冰水中，氨水調節pH至8左右，過濾，水洗，出料，乾燥得20.2g化合物7(含量96.5％)。

Rf：0.42(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/5:1，uv2537A)。

方案B：

100ml四氫呋喃、20g化合物6，攪拌溶解。降溫至物料溫度-10℃，滴加40ml 30％雙氧水。滴畢，控制物料溫度-20～-15℃，保溫反應至原料基本反應完全。保溫畢，料液加入到1000ml冰水中，氨水調節pH至8左右，過濾，水洗，出料，乾燥得20g化合物7(含量97.5％)。

方案C：

80mlDMF、20g化合物6，攪拌溶解。降溫至物料溫度-10℃，滴加40ml 30％雙氧水。滴畢，控制物料溫度-20～-10℃，保溫反應至原料基本反應完全。保溫畢，料液加入到1000ml冰水中，氨水調節pH至8左右，過濾，水洗，出料，乾燥得18.5g化合物7(含量95％)。

實施例7

化合物8的合成

方案A：

20ml冰乙酸、20ml飲用水以及10g肼基甲酸甲酯加入到反應瓶。攪拌下加入10g化合物7。控制物料溫度25±2℃，保溫反應20小時至原料基本反應完全。過濾，丙酮重結晶，得12g化合物8(含量98％)。

Rf：0.33(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/5:1，uv2537A)。

方案B：

20ml冰乙酸、20ml飲用水以及10g肼基甲酸甲酯加入到反應瓶。攪拌下加入10g化合物7。控制物料溫度30±2℃，保溫反應20小時至原料基本反應完全。過濾，丙酮重結晶，得11.8g化合物8(含量97.5％)。

方案C：

80ml二氯甲烷、10ml飲用水、10g肼基甲酸甲酯以及10g化合物7加入到反應瓶。攪拌下加入0.5g甲苯磺酸PTS，控制溫度25±2℃，保溫反應10小時至原料基本反應完全。靜置，分層，二氯甲烷提取，有機層合併，水洗有機層。蒸餾除去二氯甲烷，丙酮結晶，過濾，乾燥得12.1g化合物8(含量98.5％)。

實施例8

化合物9的合成

方案A：

100mlDMF、20g化合物8加入到反應瓶，控制物料溫度25±2℃，通入NH3 20小時至原料反應完全。冰乙酸中和，加入100ml飲用水，降溫至物料溫度0～5℃，攪拌析晶1小時，過濾，水洗，出料，乾燥得20g化合物9(含量98％)。

Rf：0.37(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。

方案B：

100mlDMF、20g化合物8加入到反應瓶，控制物料溫度20±2℃，通入NH3 25小時至原料反應完全。冰乙酸中和，加入100ml飲用水，降溫至物料溫度0～5℃，攪拌析晶1小時，過濾，水洗，出料，乾燥得20.2g化合物9(含量98.5％)。

方案C：

200ml三氯甲烷、20g化合物8加入到反應瓶中。控制物料溫度25±2℃，通入NH3 30小時至原料反應完全。冰乙酸中和，加入100ml飲用水。靜置，分層，三氯甲烷提取水層，有機層合併。濃縮幹三氯甲烷，甲醇結晶得19g化合物9(含量99％)。

實施例9

化合物10的合成

方案A：

20ml醋酸、10ml醋酐以及10g化合物9加入到反應瓶中。控制物料溫度20±2℃保溫反應4小時。加20ml飲用水，10％氫氧化鈉水溶液調節pH至6～7，降溫至0～5℃，攪拌析晶1小時，過濾，水洗，乾燥得10.3g化合物10(含量96％)。

Rf：0.31(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。

方案B：

20ml醋酸、10ml醋酐以及10g化合物9加入到反應瓶中。控制物料溫度25±2℃保溫反應4小時。加20ml飲用水，10％氫氧化鈉水溶液調節pH至6～7，降溫至0～5℃，攪拌析晶1小時，過濾，水洗，乾燥得10.2g化合物10(含量95.6％)。

方案C：

40ml三氯甲烷、10ml醋酐以及10g化合物9加入到反應瓶中。控制物料溫度20±2℃保溫反應5小時。加100ml飲用水，10％氫氧化鈉水溶液調節pH至6～7。靜置，分層，三氯甲烷提取水層，有機層合併。濃縮幹三氯甲烷，加水，攪散，過濾，乾燥得10.5g化合物10(含量96.5％)

實施例10

化合物11的合成

方案A：

50ml甲醇、50ml飲用水以及10g化合物10加入到反應瓶中。控制物料溫度≤10℃，緩慢加入10ml 20％鹽酸，並控制物料溫度0～10℃，保溫反應10小時。氨水調節pH至中性，過濾，甲醇重結晶得7g化合物11(含量98.5％)。

Rf：0.52(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。

方案B：

50ml甲醇、50ml飲用水以及10g化合物10加入到反應瓶中。控制物料溫度≤20℃，緩慢加入10ml 20％鹽酸，並控制物料溫度10～20℃，保溫反應10小時。氨水調節pH至中性，過濾，甲醇重結晶得7.3g化合物11(含量98％)。

方案C：

50ml甲醇、50ml飲用水以及10g化合物10加入到反應瓶中。控制物料溫度≤30℃，緩慢加入10ml 20％鹽酸，並控制物料溫度20～30℃，保溫反應10小時。氨水調節pH至中性，過濾，甲醇重結晶得6.5g化合物11(含量95％)。

實施例11

化合物12的合成

方案A：

300ml丙酮、10g化合物11加入到反應瓶，攪拌溶解。降溫至物料溫度5±2℃，滴加1％高氯酸30ml。滴畢，分四次加入5g二溴海因，每次間隔30分鐘。加畢，控制物料溫度0～5℃，攪拌保溫反應2小時至原料基本反應完全。冰乙酸中和，濃縮至小體積，降溫至0～5℃，攪拌析晶1小時，過濾，水洗，乾燥得9.5g化合物12(含量98％)。

Rf：0.22(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。

方案B：

300ml丙酮、10g化合物11加入到反應瓶，攪拌溶解。降溫至物料溫度0±2℃，滴加1％高氯酸30ml。滴畢，分四次加入5g二溴海因，每次間隔30分鐘。加畢，控制物料溫度-5～0℃，攪拌保溫反應2小時至原料基本反應完全。冰乙酸中和，濃縮至小體積，降溫至0～5℃，攪拌析晶1小時，過濾，水洗，乾燥得9.7g化合物12(含量99％)。

方案C：

300ml丙酮、10g化合物11加入到反應瓶，攪拌溶解。降溫至物料溫度0±2℃，滴加1％高氯酸30ml。滴畢，分四次加入4gN-溴代琥珀醯亞胺NBS，每次間隔30分鐘。加畢，控制物料溫度-5～0℃，攪拌保溫反應2小時至原料基本反應完全。冰乙酸中和，濃縮至小體積，降溫至0～5℃，攪拌析晶1小時，過濾，水洗，乾燥得9.3g化合物12(含量97％)。

實施例12

化合物13的合成

方案A：

鉻試劑配製：20g氯化鉻，20ml乙醇、20ml飲用水以及2g鋅粉加入到反應瓶。室溫攪拌，加入10ml鹽酸，攪拌30分鐘，備用。

10g化合物12溶於200ml乙醇中，加入1g巰基乙酸。控制物料溫度10±2℃，加入鉻試劑，並控制物料溫度10±2℃，保溫反應30分鐘。保溫畢，濃縮回收乙醇，降溫至物料溫度0～5℃，攪拌析晶1小時。過濾，水洗，乾燥得8g化合物13(含量96％)。

Rf：0.53(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。

方案B：

鉻試劑配製：20g氯化鉻，20ml乙醇、20ml飲用水以及2g鋅粉加入到反應瓶。室溫攪拌，加入10ml鹽酸，攪拌30分鐘，備用。

10g化合物12溶於200ml乙醇中，加入1g巰基乙酸。控制物料溫度20±2℃，加入鉻試劑，並控制物料溫度20±2℃，保溫反應30分鐘。保溫畢，濃縮回收乙醇，降溫至物料溫度0～5℃，攪拌析晶1小時。過濾，水洗，乾燥得8.1g化合物13(含量97％)。

方案C：

鉻試劑配製：15g氯化鉻，20ml乙醇、20ml應用水加入到反應瓶。升溫至50～60℃，滴加鹽酸30ml，滴畢，保溫攪拌反應1小時。備用。

10g化合物12溶於200ml乙醇中，加入1g巰基乙酸。控制物料溫度20±2℃，加入鉻試劑，並控制物料溫度20±2℃，保溫反應30分鐘。保溫畢，濃縮回收乙醇，降溫至物料溫度0～5℃，攪拌析晶1小時。過濾，水洗，乾燥得7.5g化合物13(含量96.5％)。

實施例13

地夫可特合成

方案A：

20ml醋酐、20g化合物13加入到反應瓶，攪拌下加入1g對甲苯磺酸(PTS)。升溫至物料溫度50～55℃，保溫反應2小時。保溫畢，降溫至物料溫度0～5℃，攪拌析晶2小時。過濾，水洗。甲醇/乙酸乙酯重結晶得17g地夫可特(含量99％)。

Mp：255℃。Rf：0.65(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。

方案B：

20ml醋酐、20g化合物13加入到反應瓶，攪拌下加入1g對甲苯磺酸(PTS)。升溫至物料溫度40～45℃，保溫反應2小時。保溫畢，降溫至物料溫度0～5℃，攪拌析晶2小時。過濾，水洗。甲醇/乙酸乙酯重結晶得17.1g地夫可特(含量99.4％)。Mp：255℃。

方案C：

60ml三氯甲烷、10ml吡啶、20g化合物13加入到反應瓶中。升溫至物料溫度40～45℃，緩慢滴加10ml乙醯氯，滴畢，保溫反應2小時。靜置，分層，三氯甲烷提取，有機層合併，水洗有機層。濃縮三氯甲烷，甲醇/乙酸乙酯重結晶，得16.9g地夫可特(含量99％)。Mp：255℃。