積雪草酸衍生物在製備防治心、腦血管疾病的藥物中的用途的製作方法

2023-07-20 13:51:06

專利名稱：積雪草酸衍生物在製備防治心、腦血管疾病的藥物中的用途的製作方法
技術領域：
本發明是關於將積雪草酸衍生物用於製備防治心、腦血管疾病藥物中的用途。
背景技術：
積雪草Centella asiatica(L.)Urban為傘形科積雪草屬植物，廣泛分布於長江流域以南各地。全草入藥。在我國積雪草外用及內服治病已有兩千多年歷史。其具有清熱利溼，解毒消腫之功能。適用於溼熱黃疸，中暑腹瀉，砂淋血淋，癰腫瘡毒，跌扑損傷。
積雪草的化學成分以三萜類為主，如積雪草苷(asiaticoside)、羥基積雪草苷(madecassoside)、波熱模苷(brahmoside)、波熱米苷(brahminoside)、參枯尼苷(thankuni-side)、異參枯尼苷(isothankuniside)、centelloside等五環三萜型酯苷。積雪草中還含有一些三萜酸類，如積雪草酸(asiatic acid)、羥基積雪草酸(madecassic acid)、波熱米酸(brahmic acid)、馬達積雪草酸(madasiatic acid)、centicacid，centoic acid，cenellic acid，indocentic acid等。此外，積雪草中還有少量的多炔烯類、揮髮油類、beta-谷甾醇、香草酸等。
文獻報導，積雪草酸及其衍生物具有體內外活性(Res Commun Mol Pathol Pharmacol，2000，108(1-2)75-86)。
現有技術中，積雪草酸衍生物具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、治療乳腺增生症、抗肝纖維化、肺纖維化和腎纖維化等活性和用途。但未見積雪草酸衍生物用於防治心絞痛、心肌梗死、腦血栓形成、腦栓塞等冠心病和腦血管病的報導。
冠心病是由於供應心臟營養物質的血管-冠狀動脈發生了粥樣硬化所致。冠狀動脈的粥樣硬化斑塊可使冠狀動脈管腔嚴重狹窄甚至閉塞，導致心肌的血流量減少，供氧不足，表現胸悶，憋氣，心絞痛，心肌梗死甚至猝死等。冠心病在國內平均患病率約為6.49％，且患病率隨著年齡增長而增高，因而冠心病是老年人最常見的一種心血管疾病。目前冠心病的發病趨向低齡化，已成為中老年人的常見病。目前冠心病的治療藥物有硝酸酯製劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、抗血小板藥物和溶血栓藥物等，還有一些中成藥如複方丹參片、通心絡膠囊、地奧心血康與心腦舒通等，有一定的療效。但總體而言，有我國自主智慧財產權、療效確切和無明顯毒副作用的防治冠心病藥物不多。
隨著人口老齡化，腦血管病發病率不斷增高，成為危害人類健康最重要的疾病之一。在聯合國世界衛生組織調查的57個國家中死於腦血管病者佔11.3％，其中40個國家腦血管病佔死因前三位。世界平均發病率為150～200萬/(10萬人口/年)，患病率為500～600萬/(10萬人口/年)，全世界按50億人口算，大約有2500～3000萬病人。在我國死於腦血管病者多於心臟病及癌症，居三大死因首位。我國標化的發病率為120～180萬/(10萬人口/年)，患病率為429萬/(10萬人口/年)，大約有500～600萬病人，其中缺血性腦血管病佔多數，包括腦血栓形成、腦栓塞、腔隙性腦梗塞和短暫性腦缺血發作。腦血栓形成、腦栓塞具有高發病率、高致殘率及高復發率的特點，造成大量的殘疾人群，帶來了沉重的社會及經濟負擔。治療藥物方法包括擴血管、抗凝、抗血小板聚集和溶栓治療。但是缺血性腦病的治療效果還不理想，仍然迫切需要研究新的治療藥物。

發明內容
本發明目的在於提供積雪草酸衍生物用於製備防治心、腦血管疾病的藥物中的用途。
申請人在篩選治療心、腦血管疾病藥物的過程，出人意料地發現積雪草酸衍生物具有顯著的抗心肌梗死活性，對用於防治冠心病、心絞痛、心肌梗死和腦血栓形成、腦栓塞等心、腦血管疾病有特效，進一步研究發現其對大鼠腦缺血性損傷有治療作用。因此，可將積雪草酸衍生物用於製備防治心、腦血管疾病的藥物。其是將積雪草總酸衍生物和醫學上可接受的賦形劑或載體按照常規的製劑工藝，以10-90∶90-10的重量比例製成適於胃腸道途徑給藥或胃腸道外途徑給藥的各種劑型對患者給藥，如加入常規的賦形劑、調味劑、防腐劑、潤滑劑、溼潤劑、粘合劑、溶劑、增稠劑、增溶劑等藥物輔劑，製成任何一種適合於臨床使用的劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、注射劑等。
由於本發明首次公開了積雪草酸衍生物在防治心、腦血管的藥用作用，因此，將積雪草酸衍生物單獨或與其它活性組份或輔料配合製成藥劑，只要是該藥劑用於治療心、腦血管疾病，均屬於本發明的保護範圍。本發明的積雪草酸衍生物在製成任何一種劑型時，均具有防治心腦血管的作用。
本發明所述的積雪草酸衍生物，包括積雪草酸和羥基積雪草酸。實施例中所用積雪草酸或羥基積雪草酸可採用現有的工藝方法製備，或採用市購商品，如可採用廣西昌洲天然產物開發有限公司的產品，其純度均達到95％以上。
積雪草酸衍生物的藥效學試驗方案和結果如下(1)利用離體大鼠心臟缺氧/再灌損傷模型，積雪草甙、羥基積雪草甙、積雪草酸、羥基積雪草酸各5mg/kg，使冠脈流量明顯增加，心率保持不變或減慢，心臟跳動規則，梗塞面積明顯縮小，效果極為顯著。
(2)利用結紮大鼠冠脈引起急性心肌梗塞病理模型，觀察積雪草酸、羥基積雪草酸的抗心肌梗死作用。結果發現，結紮前1h灌服積雪草酸、羥基積雪草酸各20mg/kg，能使冠脈結紮後大鼠比結紮前心率均有所減慢，大鼠心電圖像S-T段、T波下降，大鼠血清中肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)值均比對照組降低，對心肌梗塞面積有明顯的縮小作用，效果非常顯著。
(3)利用結紮犬冠狀動脈左前降支中段引起犬心肌梗死模型，觀察積雪草酸、羥基積雪草酸的心肌保護作用。結果發現，積雪草酸、羥基積雪草酸能明顯減少結紮冠脈造成的心肌梗死區重量，同時使反映心肌損害範圍的生化代謝指標LDH及CK活性明顯下降。
(4)利用大鼠急性局灶性腦缺血模型觀察積雪草酸和羥基積雪草酸的療效。將吸有50％三氯化鐵溶液(1mol/L鹽酸)的小片定量濾紙敷於大鼠大腦中動脈上製備腦血栓形成模型。造模前連續給藥3天，實驗動物分成正常對照組、模型對照組、積雪草酸20mg/kg組、羥基積雪草酸20mg/kg組。結果發現，積雪草酸、羥基積雪草酸均能明顯縮小腦梗死面積，羥基積雪草酸能明顯降低大腦中動脈栓塞大鼠腦的含水量。
在本發明中，若非特指，所有的量、份和百分比均為重量單位，所有的設備和原材料等均可從市場購得或是本行業常用的。
以下結合實施例詳述本發明，但實施例僅用於說明並不能限制本發明的範圍。
具體實施例方式
實施例1 膠囊劑的製備取積雪草酸或羥基積雪草酸原料500克，藥用澱粉1000克，攪拌均勻，裝入0號膠囊，每粒0.3克，每次口服2粒，每日三次。
實施例2 片劑製備取積雪草酸或羥基積雪草酸原料500克，藥用澱粉500克，攪拌均勻，用適量乙醇制粒，經整粒，壓片，每片0.2克，口服，每次2片，每日三次。
實施例3 顆粒劑的製備取積雪草酸或羥基積雪草酸原料200克，藥用澱粉4000克，蔗糖800克，混合均勻，用適量乙醇制粒，乾燥，整粒，分裝即得，每袋5克，每次1袋，每日三次。
實施例4 滴丸的製備稱取300克聚乙醇4000為基質，在水浴上溶化，加入積雪草酸或羥基積雪草酸原料100克，攪拌均勻，傾入保溫管中，用恆溫裝置保溫，使含積雪草酸衍生物的聚乙醇液體在80-90℃條件下滴入預冷的液體石蠟中(4-10℃)，滴完後，將藥丸傾入濾紙上吸乾石蠟油，再加入少量滑石粉，混勻，得積雪草酸或羥基積雪草酸滴丸1000粒。口服，1次2粒，1日3次。
實施例5 注射劑的製備取積雪草酸或羥基積雪草酸原料30克，丙二醇40ml，聚乙二醇-400 100ml，混合，水浴加熱30min，加注射用水至600ml，超聲波中處理20min，再在水浴中加熱，調節pH值7.0-7.2。過濾，灌封，滅菌即得。每支2ml，肌肉注射，1次2ml，每日3次，或與生理鹽水，5％葡萄糖液500ml，混勻後，靜脈滴注，每日1次，每次3支。
實施例6 積雪草酸衍生物對離體大鼠心臟缺氧/再灌注損傷的影響Wistar清潔大鼠，雄性，體重200-240g。動物實驗用積雪草酸(純度大於95％)和羥基積雪草酸(純度大於95％)購自廣西昌洲天然產物開發有限公司。積雪草酸和羥基積雪草酸用生理鹽水溶解，再用生理鹽水稀釋，乙醇終濃度為0.1％(V/V)。紅四氮唑(TTC)由上海試劑三廠生產，磷酸鉀鹽緩衝液(pH7.8)自配，肝素鈉注射液，上海第一生化藥業公司，乳酸脫氫酶(LDH)試劑盒、磷酸肌酸激酶(CK)試劑盒由中生北控生物科技股份有限公司生產。Langendorff灌流裝置，日本光電心電圖儀，SABA-18全自動生化分析儀。
取體重為200-240g的大鼠，腹腔注射500U/kg肝素抗凝，15min後注射異戊巴比妥鈉(30mg/kg)麻醉，迅速在打開胸腔，暴露心臟，剪破心包膜，分離出心臟後輕輕提起，於主動脈根部5-7mm處用彎頭組織剪迅速剪斷上下腔靜脈，肺動脈，主動脈及心臟周圍組織，摘出心臟，置於預冷(4℃)的K-H液中，用手指輕輕擠壓心臟，使心臟內剩餘血液排出，以防止凝血塊形成而堵塞血管，將主動脈用絲線固定於灌流裝置的套管上。以37.5℃的灌流液恆壓(壓力高度為75cm水柱)進行逆行灌流。Krebs-Henseleit(K-H)平衡營養液，組成成分為(mmol/L)NaCl 118，KCl 4.63，MgCl21.2，CaCl24.8，NaHCO325，KH2PO41.17，葡萄糖11.0，實驗前先將營養液通入95％O2和5％CO2的混合氣10min進行充分飽和，氣流量為1.0L/min，pH7.4。在實驗過程中，心臟放在玻璃小室中以保持在38±1℃的外環境中。剪去心臟周圍的附著組織，在肺動脈起始部和右室圓錐部位剪開一小口，有利於冠脈回流液的排出，用刻度量杯測量流出液即冠脈流量。定時收集冠脈流出液，記錄1min冠脈流量(CF)，用全自動生化儀測定流出液的乳酸脫氫酶(LDH)和磷酸肌酶(CK)含量。分別在左心室部和右心房部插入鉑金電極，描記心電圖II導聯，用於觀察心率(HR)、S-T段、T波、R波、Q-T間期的變化。心臟逆行灌流10min為平衡時間，利用恆流泵將5ml生理鹽水或藥液(1mg藥量)以0.5ml/min的速度同灌流液灌入心臟內，給藥10min後於冠狀動脈前降支根部穿一根000號絲線，連同1mm直徑塑料棒一起結紮，缺血時間30min後取出塑料棒，使冠狀動脈前降支支配的心肌再通60min。實驗結束後，將心臟取下切成0.1cm厚的5片，將心肌片放在1％的TTC磷酸緩衝溶液中，pH7.8，在37℃溫孵15min，正常心肌染為紅色，梗死區的心肌不著色或淺著色，染色後將心肌片放入10％甲醛溶液中固定。用電子天平稱取全心重，再剪取未著色區(梗死區心肌)稱重，計算心肌梗塞面積。心肌梗塞面積(％)＝梗塞重(mg)/全心重(mg)×100％。
結果發現，積雪草酸衍生物能使冠脈流量增加，均比對照組高，表明積雪草酸衍生物抗心肌梗死的活性(表1)。
表1積雪草酸衍生物對大鼠離體心臟缺氧再灌注所致冠脈血流量變化的影響組別劑量 冠脈血流量(ml/min)mg/kg 平衡期 給藥期5min 給藥期10min L15min L30minR15min R30min對照組 -10.1±1.6-8.6±1.8 6.6±1.4 5.9±1.0 7.3±1.8 6.4±2.0積雪草酸510.0±1.910.9±2.210.5±2.3*9.6±1.7*9.3±1.3**9.3±2.1*8.4±1.8*羥基積雪草酸511.4±1.410.0±1.810.7±1.2*9.2±1.2*9.0±2.1*9.1±2.1*8.0±1.6*注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。L結紮；R再灌給積雪草酸、羥基積雪草酸後，各組心率均略有所減慢。結紮和再灌後對照組心臟心率變慢(表2)。積雪草酸、羥基積雪草酸均可使心率加快或保持正常。
表2積雪草酸衍生物對大鼠離體心臟缺氧再灌注所致心率變化的影響組別 劑量心率(次/min)mg/k平衡期給 藥 L30min R15min R30min R60ming 10min對照組 - 246±42224±40 184±54 181±25 191±34 173±52積雪草酸 5 233±19220±32 222±35*223±40*225±76 210±27羥基積雪草酸 5 230±38224±42 235±62*232±77*249±53*228±82注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。L結紮；R再灌積雪草酸、羥基積雪草酸均能使心肌梗死面積縮小(表3)。
表3積雪草酸衍生物對大鼠離體心臟缺氧再灌注所致心肌梗塞面積的影響組別 劑量(mg/kg) 全心溼重(mg) 梗死區溼重(mg) 心肌梗死面積％對照組 - 720.3±68.2 247.8±84.9 33.7±9.3積雪草酸 5 663.1±26.0 98.7±45.8**10.1±4.1***羥基積雪草酸 5 621.6±37.3 69.1±44.6***11.3±3.7***注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
實施例7 積雪草酸衍生物對結紮大鼠冠狀動脈引起急性心肌梗塞的影響Wistar清潔大鼠，雄性，體重200～240g。積雪草酸和羥基積雪草酸購自廣西昌洲天然產物開發有限公司，純度大於95％。紅四氮唑(TTC)由上海試劑三廠生產，磷酸鉀鹽緩衝液(pH7.8)自配，戊巴比妥鈉，上海化學試劑公司，乳酸脫氫酶(LDH)試劑盒、磷酸肌酸激酶(CK)試劑盒由中生北控生物科技股份有限公司生產。實驗儀器HXQ-1人工呼吸機，日本光電心電圖儀，SABA-18全自動生化分析儀，IEC離心機。
取200～240g大鼠，分組模型對照組；積雪草酸20mg/kg組；羥基積雪草酸20mg/kg組。用1％羧甲基纖維素鈉混勻灌服給藥，1小時後，戊巴比妥鈉(30mg/kg)腹腔注射淺麻醉，背位固定。用大半個橡皮球(大小正好套住大鼠頭頸部)連接到人工呼吸機，進行人工呼吸。胸部去毛、消毒、沿左鎖骨中線縱行切開皮膚約2cm，在第四或第五肋間鈍性分離肌層，打開胸腔，剪開心包，輕壓右側胸廓，擠出心臟。在動脈圓錐與左心耳之間冠狀靜脈處結紮前降支後，把心臟放回胸腔。迅速關閉胸腔，停止人工呼吸，用食指和拇指輕輕擠壓胸部，使心臟跳動恢復正常，放置動物籠內進行觀察。使用心電圖儀分別記錄結紮前，結紮後2h、4h、6h心電圖，用於觀察S-T段變化。結紮6小時，用戊巴比妥鈉(30mg/kg)腹腔淺麻醉後，打開腹腔，從下腔靜脈抽取5ml靜脈血，用離心機以3000轉/分，離心20分鐘，取血清，利用全自動生化儀測定血清乳酸脫氫酶(LDH)和磷酸肌酶(CK)的含量。實驗結束後，將大鼠心臟取出放置在心肌切片模具內，切成0.1cm厚的5片放入1％的TTC磷酸緩衝溶液中，pH7.8，在37℃溫孵15min，正常心肌染為紅色，梗死區的心肌不著色或淺著色，染色後將心肌片放入10％甲醛溶液中固定，拍攝心肌梗塞影相。用電子天平稱取全心重、左心重，再剪取未著色區(心肌梗死區)稱重，計算心肌梗塞面積。
全心肌梗塞面積(％)＝梗塞重(mg)/全心肌重(mg)×100％左心肌梗塞面積(％)＝梗塞重(mg)/左心肌重(mg)×100％結果發現，積雪草酸、羥基積雪草酸對心臟結紮冠脈大鼠S-T段均有下降作用，其中在結紮2h和4h較為明顯(表4)。
表4積雪草酸衍生物對大鼠心臟結紮冠脈所致S-T段變化的影響組別 劑量 動物數 S-T段抬高(mm)mg/kg(只) 結紮前 結紮2h結紮4h 結紮6h對照組 - 6 03.1±1.5 1.2±0.7 1.2±1.0積雪草酸 20 6 01.3±0.5***0.3±0.1***0.4±0.2**羥基積雪草酸 20 6 01.2±1.6**0.4±0.2**0.5±0.2**注與對照組比，**P＜0.01，***P＜0.001。
積雪草酸、羥基積雪草酸可使得大鼠血清中CK、LDH值降低(表5)。
表5積雪草酸衍生物對大鼠心臟結紮冠脈所致CK、LDH值變化的影響組別 劑 量動物數 LDH(U/L) CK(U/L)(mg/kg)對照組 - 6 1727.3±205.7 4216.6±443.5積雪草酸20 6 1212.6±134.5*2153.2±1127.8*羥基積雪草酸20 6 1101.3±224.2*2082.5±786.8*注與對照組比，*P＜0.05。
積雪草酸和羥基積雪草酸對心臟結紮冠脈大鼠模型心肌梗塞面積有明顯的縮小作用(表6)。
表6積雪草酸衍生物對大鼠心臟結紮冠脈所致心肌梗塞面積的影響組別 給藥劑量動物數心肌梗塞面積(％)(mg/kg) (只) 佔左心室面積 佔左心室面積對照組 -636.5±3.5 31.4±2.2積雪草酸 20 616.8±6.4**14.5±4.1**羥基積雪草酸 20 613.7±4.5**13.1±3.5**注與對照組相比，**P＜0.05，**P＜0.01，實施例8 積雪草酸衍生物對犬急性心肌梗死的影響造擇健康成年家犬36隻，雌雄兼用，禁食過夜，隨機分為6組，每組6隻。分組及給藥劑量見表。灌服給藥3小時後將家犬用烏拉坦麻醉並固定於手術臺，行氣管插管術，連接人工呼吸機，然後於左側第4肋間開胸暴露心臟，剪開心包膜並結紮冠狀動脈左前降支中段。6小時後，取血測定LDH和CK的活性；再取出全心稱重並橫切成若干薄塊，放進1％氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液作大體標本染色10min，正常心肌被染為深紅色，梗死區不著色。仔細剪下不著色的心肌並稱重，計算心肌梗死部分佔全心重量的百分比，見表1。結果表明，積雪草酸和羥基積雪草酸能明顯縮小結紮冠脈造成的心肌梗死範圍，同時使反映心肌缺血損害範圍的生化代謝指標LDH及CK活性明顯下降(表7)。
表7積雪草酸衍生物對冠脈結紮所致犬心肌梗死的影響組別 劑量 梗死區重量百分比 LDH(U/L) CK(U/L)生理鹽水 - 20.1±4.3 387.3±23.2 121.2±23.1積雪草酸10mg/kg 9.2±3.5**245.9±31.5*80.4±17.2**羥基積雪草酸10mg/kg 7.1±3.6**210.2±27.4**66.5±20.3**複方丹參片 1.5片/kg 13.1±3.8*289.0±21.9*82.1±17.9*注與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01實施例9 積雪草酸衍生物對大鼠急性局灶性腦缺血的影響Wistar大鼠，雄性，體重210±20克。二級。分為2批進行。試劑氯代三苯基四氮唑(TTC)北京化工廠生產。每批動物按體重隨機分正常對照組、模型對照組、積雪草酸20mg/kg組、羥基積雪草酸20mg/kg組。每組12隻。按體重灌胃給予各藥液0.5ml/100g體重，正常對照組和模型對照組給予等體積生理鹽水水，均連續給藥3天。於第2天藥後1h，戊巴比妥鈉(35mg/kg)腹腔注射麻醉。按文獻方法，暴露大鼠右側大腦中動脈，將吸有50％三氯化鐵溶液(1mol/L鹽酸)的小片定量濾紙敷於大腦中動脈上，用解剖顯微鏡觀察血栓形成後取下濾紙，縫合創口。對照組除不敷蓋三氯化鐵濾紙外，其餘手術步驟同模型組。造模後23h再灌胃給藥1次。於造模後24h，斷頭取腦。腦梗塞面積的測定大鼠斷頭後迅速取出全腦，除去嗅球、小腦和低位腦幹，剩餘部分在4℃下冠狀切成5片。迅速將腦片置於TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC 1.5ml，1mol/L K2HPO40.1ml)，37℃避光溫孵30min，取出後置於10％甲醛溶液中避光保存。經染色後非缺血區為玫瑰紅色，梗塞區為白色。將白色組織仔細分離稱重，以梗塞組織重量佔總腦重量的百分比作為腦梗塞面積。腦含水量的測定大鼠斷頭後迅速取出全腦，取右半腦球，稱溼重，110℃烘乾24h，稱乾重，計算腦含水量。
結果發現，積雪草酸和羥基積雪草酸均能明顯縮小腦梗死面積，羥基積雪草酸還能明顯降低大腦中動脈栓塞大鼠腦的含水量。
表8積雪草酸衍生物對大鼠急性局灶性腦缺血的影響組 別 劑量(mg/kg)動物腦梗塞面積(％)腦含水量(％)正常對照 - 10 0.01++0.00277.1++0.4模型對照 - 10 5.12++1.34#80.1++1.4#積雪草酸 20 10 2.19++1.76**79.6++1.3羥基積雪草酸 20 10 2.43++1.23*77.2++2.1*注與正常對照組比較，#P＜0.05；與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.0權利要求
1 積雪草酸衍生物在製備防治心、腦血管疾病的藥物中的用途。
2 根據權利要求1所述的積雪草酸衍生物的用途，其特徵在於積雪草酸衍生物在製備防治心血管疾病的藥物中的用途。
3 根據權利要求1所述的積雪草酸衍生物的用途，其特徵在於積雪草酸衍生物在製備防治腦血管疾病的藥物中的用途。
4 根據權利要求1-3之一所述的積雪草酸衍生物的用途，其中所述積雪草酸衍生物用下式I表示 式I其中，R1、R2和R3分別選自氫，C1-C12直鏈或去鏈烷烴，C1-C12直鏈或支鏈烷醯基，取代芳烴烷烴或取代芳烴烷醯基；R4分別選自氫、羥基、胺基，C1-C12直鏈或支鏈烷氧基；X選自氧、硫、氮；R5選自氫，C1-C12直鏈或支鏈烷基或環狀烴基，取代芳烴烷基，單糖或多糖苷。
5 根據權利要求1-3之一所述的積雪草酸衍生物的用途，其特徵是化合物(I)中的取代基是R1＝R2＝R3＝R4＝H，R5＝H或葡萄糖基-葡萄糖基-鼠李糖基，X＝O。
6 根據權利要求1-3之一所述的積雪草酸衍生物的用途，其特徵是化合物(I)中的取代基是R1＝R2＝R3＝H，R4＝OH，R5＝H，或葡萄糖基-葡萄糖基-鼠李糖基，X＝O。
7 根據權利要求1-3之一所述的積雪草酸衍生物的用途，其特徵在於將積雪草酸衍生物和醫學上可接受的賦形劑或載體混合，製成藥物組合物，其形式可為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、注射劑。
8 根據權利要求7所述的積雪草酸衍生物的用途，其特徵在於積雪草酸衍生物和醫學上可接受的賦形劑或載體以10-90∶90-10的重量比例混合。
9 根據權利要求7所述的積雪草酸衍生物的用途，其特徵在於可製成適於胃腸道途徑給藥的劑型對患者給藥。
10 根據權利要求7所述的積雪草酸衍生物的用途，其特徵在於可製成適於胃腸道外途徑給藥的劑型對患者給藥。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，具體是將積雪草酸衍生物用於製備防治心、腦血管疾病藥物中的新用途。本發明所述的積雪草酸衍生物加入輔料可製成膠囊、片劑、顆粒劑和針劑等劑型。
文檔編號A61K31/56GK1582946SQ200410046490
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月9日 優先權日2004年6月9日
發明者崔福貴 申請人:崔福貴